DE3143726C2 - Optisch aktive Prolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung - Google Patents

Optisch aktive Prolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung

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Abstract

Die Erfindung betrifft optisch aktive Prolin-Derivate der allgemeinen Formel I (Formel I) in der X ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe und R ein Wasserstoffatom, einen unsubstituierten oder durch Alkylgruppen substituierten Phenylrest oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen bedeuten, und ein Verfahren zu ihrer Herstellung, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man enantiomerenreines Prolin bzw. 4-Hydroxy-prolin als Lösung in einem Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mit der 0,9- bis 2fachen molaren Menge eines dem Alkanol entsprechenden Alkalimetallalkoholats und der 1- bis 3fachen molaren Menge eines Epoxids der allgemeinen Formel II (Formel II) in der R die bereits angegebene Bedeutung aufweist, umsetzt. Die optisch aktiven Prolin-Derivate der allgemeinen Formel (I) können in Form von Metallionen-Chelatkomplexen als chirale stationäre Phase bei der Trennung von Enantiomeren mittels Flüssigkeits-Chromatographie benutzt werden.

Description

  • Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Ansprüche.
  • Besonders wichtig und wertvoll sind diejenigen optisch aktiven Prolin-Derivate der allgemeinen Formel (I), in denen das Kohlenstoffatom in 2-Stellung (S)-Konfiguration und im Falle X=OH das Kohlenstoffatom in 4-Stellung (R)-Konfiguration aufweist. Für den Fall, daß in der allgemeinen Formel (I) R eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, kann dann das Kohlenstoffatom in 2&min;-Stellung (RS)-, (S)- oder (R)-Konfiguration aufweisen.
  • Zur Herstellung der optisch aktiven Prolin-Derivate wird enantiomerenreines Prolin oder 4-Hydroxy-prolin in einem Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen gelöst und mit einem dem Alkanol entsprechenden Alkalimetallalkoholat und dem Epoxid der allgemeinen Formel (II) umgesetzt.
  • Das eingesetzte Alkanol kann primär, sekundär oder tertiär und geradkettig oder verzweigt sein. Bevorzugt werden Methanol oder Ethanol verwendet. Weitere geeignete Alkanole sind n-Propanol, Isopropylalkohol, n-Butanol, sekundärer Butylalkohol, Isobutylalkohol oder tertiärer Butylalkohol. Das Alkanol wird in einer Menge zwischen 0,5 und 5 Litern, vorzugsweise zwischen 1 und 2 Litern, pro Mol Prolin oder 4-Hydroxy-prolin eingesetzt.
  • Das dem eingesetzten Alkanol entsprechende Alkalimetallalkoholat, vorzugsweise das Natrium- oder Kaliumalkoholat, wird in einer Menge zwischen 0,9 und 2 Mol, vorzugsweise von 1 Mol, pro Mol Prolin oder 4-Hydroxy-prolin eingesetzt. Es kann als solches zugesetzt oder in situ durch Auflösen des Alkalimetalls oder das Alkalimetallhydroxids in dem Alkanol gebildet werden.
  • Das Epoxid der allgemeinen Formel (II) wird in einer Menge zwischen 1 und 3 Mol, vorzugsweise 1 bis 2 Mol, insbesondere von 1 Mol, pro Mol Prolin oder 4-Hydroxy-prolin eingesetzt. Beispiele für einsetzbare Epoxide der allgemeinen Formel (II) sind Ethylenoxid, 1,2-Epoxy- propan, 1,2-Epoxy-butan, 1,2-Epoxy-hexan, 1,2-Epoxy- octan, 1,2-Epoxy-decan, 1,2-Epoxy-dodecan, 1,2-Epoxytetradecan, 1,2-Epoxy-hexadecan, 1,2-Epoxy-octadecan, 1,2-Epoxy-eicosan, Styroloxid oder im Kern durch Methylgruppen substituierte Styroloxide.
  • Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen bei Normaldruck. Die Reaktionstemperatur kann zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise zwischen 15°C und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches liegen.
  • Das gebildete optisch aktive Prolin-Derivat der allgemeinen Formel (I) kann durch Neutralisieren des Reaktionsgemisches, Abtrennen des auskristallisierten Alkalimetallsalzes und Abdestillieren des Alkanols gewonnen werden. Alternativ kann es auch durch Adsorption der Alkalimetallionen an einem schwach sauren Ionenaustauscher und Einengen des neutralen Eluats isoliert werden. In manchen Fällen ist es auch vorteilhaft, das Reaktionsgemisch mit Wasser zu versetzen und das auskristallisierende optisch aktive Prolin-Derivat der allgemeinen Formel (I) abzutrennen.
  • In den gebildeten optisch aktiven Prolin-Derivaten der allgemeinen Formel (I) kann, wenn R eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, das Kohlenstoffatom in 2'- Stellung (RS)-Konfiguration aufweisen. Sie liegen dann - bei einheitlicher Konfiguration der Kohlenstoffatome in 2-Stellung und gegebenenfalls in 4-Stellung - als Gemisch zweier Diastereomerer vor. Beispielsweise erhält man ausgehend von (S)-Prolin und 1,2-Epoxy-tetradecan ein Gemisch der beiden zueinander diastereomeren Verbindungen (2&min;S, 2S)-N-(2-Hydroxy-tetradecyl)-prolin und (2&min;R, 2S)-N-(2-Hydroxy-tetradecyl)-prolin. Ein solches Diastereomerengemisch kann man, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation, trennen und so zu den enantiomerenreinen, sterisch einheitlichen Produkten kommen.
  • Die Trennung eines solchen Diastereomerengemisches ist aber im allgemeinen überhaupt nicht erforderlich, weil auch das Gemisch in Form von Metallionen-Chelatkomplexen als chirale stationäre Phase bei Racemattrennungen überraschenderweise stereoselektiver als bekannte enantiomerenreine Metallionen-Chelatkomplexe ist.
  • Für die erfindungsgemäße Verwendung der optisch aktiven Prolin-Derivate der allgemeinen Formel (I) in Form von Metallionen-Chelatkomplexen als chirale stationäre Phase bei der Trennung von Enantiomeren mittels Flüssigkeits- Chromatographie wird eine Säule mit silanisiertem Kieselgel mit den Prolin-Derivaten belegt. Die Belegung erfolgt auf an sich bekannte Weise, wie sie beispielsweise in Chromatographia 13, Seiten 677 bis 684 (1980), beschrieben ist. Anschließend wird dann durch Adsorption eines geeigneten Metallions ein Chelatkomplex ausgebildet. Als Metallionen kommen in Frage: Cu2+, Ni2+, Zn2+, Cd2+, Hg2+ oder Co2+. Besonders bevorzugt wird Cu2+ verwendet.
  • Die Grundlage der chiralen Ligandenaustauschchromatographie stellen Komplexierungsmodelle von Metallionen und optisch aktiven Chelatbildnern dar, wobei sowohl der Selektor - hier ein optisch aktives Prolin-Derivat der allgemeinen Formel (I) - als auch der Selektand chelatringbildende Strukturmerkmale aufweisen müssen. Es kommt dann zur Ausbildung von gemischten Chelatkomplexen mit zwei ungleichen optisch aktiven Liganden. Dem Gesamtkomplex sind somit diastereomere Eigenschaften zuzuschreiben. Eine gute Enantioselektivität wird dann erreicht, wenn die Kinetik der Assoziations- und Dissoziationsvorgänge beim Ligandenaustausch für die beiden Diastereomerenpaare genügend unterschiedlich ist.
  • Die Metallionen-Chelatkomplexe der optischaktiven Prolin- Derivate der allgemeinen Formel (I) zeigen z. B. bei der Racemattrennung von α-Aminocarbonsäuren sehr hohe Enantioselektivitätswerte (α-Werte). Sie sind in dieser Beziehung den aus Chimia 35, Seiten 294 ff. (1981), bekannten chiralen stationären Phasen überlegen.
  • Ein besonderer technischer Vorteil der optisch aktiven Prolin-Derivate der allgemeinen Formel (I) besteht darin, daß sie sehr leicht zugänglich sind. Die Herstellung der Metallionen-Chelatkomplexe ist daher wesentlich einfacher als die Herstellung anderer zum gleichen Zweck verwendeter Selektoren.
  • Mit Hilfe der Metallionen-Chelatkomplexe der optisch aktiven Prolin-Derivate der allgemeinen Formel (I) läßt sich erstmals auch racemische Thiazolidin-4-carbonsäure mit hervorragender Enantioselektivität in die Antipoden spalten. Auch lassen sich beispielsweise simultan Gemische der Stereoisomeren einer Aminocarbonsäure und deren Acyl-derivat in die (R)-Aminocarbonsäure, die (S)- Aminocarbonsäure, die N-Acyl-(R)-aminocarbonsäure und die N-Acyl-(S)-aminocarbonsäure spalten. Die Metallionen-Chelatkomplexe der optische aktiven Prolin-Derivate der allgemeinen Formel (I) eignen sich somit auch hervorragend als stationäre Phase bei der simultanen flüssigkeitschromatographischen Trennung von Struktur- und Stereoisomeren auch verschiedener Verbindungsklassen. Es können aber auch die Stereoisomeren verschiedener Vertreter ein und derselben Verbindungsklasse, beispielsweise der Aminocarbonsäuren, insbesondere der α-Aminocarbonsäuren, simultan getrennt werden.
  • Bestimmte Metallionen-Chelatkomplexe der optisch aktiven Prolin-Derivate der allgemeinen Formel (I) können außer zur Racemattrennung auch als Katalysatoren für die Herstellung chiraler Verbindungen durch asymmetrische Hydrierung prochiraler Verbindungen Verwendung finden.
  • Die optisch aktiven Prolin-Derivate der allgemeinen Formel (I) selbst haben schließlich, wenn R ausreichend groß ist, um der Seitenkette hydrophobe Eigenschaften zu verleihen, auch eine ausgezeichnete Wirksamkeit als Emulgatoren.
  • Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
    • Beispiel 1
  • 57,6 g (2S)-Prolin (0,5 Mol) werden in 800 ml Methanol, das 0,5 Mol Natriummethylat enthält, gelöst. Nach Zugabe von 106 g (0,5 Mol) 1,2-Epoxy-tetradecan bleibt die Lösung 20 Stunden bei Raumtempertur stehen.
  • Mit methanolischer Salzsäure wird auf pH 6 gestellt, und das auskristallisierte Natriumchlorid wird abfiltriert. Nach dem Abdestillieren des Methanols verbleibt ein öliger Rückstand, der beim Verrühren mit 700 ml Aceton kristallisiert. Man erhält 146,5 g (89,6% der Theorie) farblose Kristalle von (2S, 2&min;RS)-N-(2-Hydroxy-tetradecyl)-prolin. Der Schmelzbereich des Diastereomerengemisches beträgt 99-118°C.
  • Elementaranalyse C&sub1;&sub9;H&sub3;&sub7;NO&sub3;
    • gefunden: C 69,51% H 11,20% N 4,15%
      berechnet: C 69,68% H 11,39% N 4,28%
    • [α] @X:20:°KD°k&udf54; =-30,5° (c = 1; Methanol)

  • Eine handelsübliche Chromatographiesäule für die Hochdruckflüssigkeitschromatographie (4,6×250 mm), gefüllt mit durch Octylsilan modifizierten Kieselgelteilchen einer mittleren Korngröße von 10 µm wird zunächst mit einem Gemisch aus 15 Volumprozent Methanol und 85 Volumprozent Wasser konditioniert. Dann werden 2 ml einer methanolischen Lösung von 50 mg des obigen Diasteromerengemisches bei einem Fluß von 0,5 ml/Minute durch die Säule gespült. Anschließend werden 2 ml einer gesättigten Lösung von Kupfer-II-acetat in einem Gemisch aus 15 Volumprozent Methanol und 85 Volumprozent Wasser durch die Säule gepumpt. Überschüssige Salze werden durch Spülen mit 100 ml eines Gemisches aus 15 Volumprozent Methanol und 85 Volumprozent Wasser, welches 1 · 10-5 Mol Kupfer-II-Acetat enthält, entfernt.
  • Auf die so belegte Säule werden 5 µl einer 0,1gewichtsprozentigen Lösung racemischer Thiazolidin-4-carbonsäure injiziert. Als Laufmittel dient ein Gemisch aus 15 Volumprozent Methanol und 85 Volumprozent einer 10-4-molaren Kupfer-II-acetatlösung. Es wird ein Fluß von 2 ml/ Minute eingestellt. Die Trennung erfolgt bei Raumtemperatur mit einer Selektivität von α = 2,1.
    • Beispiel 2
  • Es wird verfahren wie im Beispiel 1. Als Epoxid werden 120,1 g (0,5 Mol) 1,2-Epoxy-hexadecan eingesetzt. Es werden 164,4 g (92,5% der Theorie) farblose Kristalle von (2S, 2&min;RS)-N-(2-Hydroxy-hexadecyl)-prolin erhalten. Der Schmelzbereich des Diastereomerengemisches beträgt 145-170°C.
    • [α] @X:20:°KD°k&udf54; =-27,7° (c = 1; Methanol)

  • Elementaranalyse C&sub2;&sub1;H&sub4;&sub1;NO&sub3;
    • gefunden: C 70,83% H 11,71% N 3,98%
      berechnet: C 70,94% H 11,62% N 3,94%
    Beispiel 3
  • 2,3 g (0,1 Mol) Natrium werden in 15 ml Methanol gelöst. Nach Zugabe von 11,5 g (0,1 Mol) (2S)-Prolin und 20,2 g 1,2-Epoxy-dodecan (0,1 Mol) wird die Lösung 2 Stunden unter Rückfluß gekocht.
  • Nach dem Erkalten wird die Lösung durch eine Säule mit 100 ml schwachsaurem Ionenaustauscher (Lewatit CNP 80) geleitet, und das neutrale Eluat wird bis auf 55 g eingeengt. Durch fraktionierte Kristallisation durch portionsweise Zugabe von Diethylether erzielt man eine Trennung der beiden Diastereomeren des (2S)-N-(2-Hydroxy-dodecyl)-prolins.
  • Höher schmelzende Form:
    • Fp. = 138-139°C
      [α] @X:25:°KD°k&udf54; =-14,7° (c = 0,5; Ethanol)
      DC: n-Butanol : Methanol : H&sub2;O=4 : 5 : 1,
      Kieselgel Rf = 0,51

  • Niedrig schmelzende Form:
    • Fp. = 118-120°C
      [α] @X:25:°KD°k&udf54; =-35,8° (c = 1; Ethanol)
      DC: n-Butanol : Methanol : H&sub2;O=4 : 5 : 1,
      Kieselgel Rf = 0,42
    Beispiel 4
  • 34,5 (2S)-Prolin (0,3 Mol) werden in 400 ml Methanol, das 16,2 g Natriummethylat (0,2 Mol) enthält, gelöst. Nach Zugabe von 54 g Styroloxyd (0,45 Mol) steigt die Temperatur langsam um 5°C an.
  • Nach 20 Stunden Stehen bei Raumtemperatur wird die klare Lösung durch eine Säule mit 250 ml eines schwach sauren Ionenaustauschers (Lewatit CNP 80) geleitet. Das neutrale Eluat wird bei vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand kristallisert beim Verrühren mit Aceton. Man erhält 28,3 g farblose Kristalle von (2S, 2&min;RS)-N-(2-Hydroxy-2-phenyl ethyl)-prolin. Das Diastereomerengemisch schmilzt bei 165-181°C.
  • Elementaranalyse C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub7;NO&sub3;
    • gefunden: C 66,22% H 7,29% N 5,78%
      berechnet: C 66,36% H 7,28% N 5,95%
    • [α] @X:20:°KD°k&udf54; =-55,8° (c = 0,5; Methanol)
    Beispiel 5
  • 34,5 g (2S)-Prolin (0,3 Mol) und 12 g Natriumhydroxid werden in 600 ml Methanol gelöst und auf 10°C gekühlt. Nach Zugabe von 15,9 g (0,36 Mol) Ethylenoxid bleibt die Lösung 20 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Beim Neutralisieren kristallisiert das Produkt aus und wird nochmals aus Methanol umkristallisiert.
  • Man erhält 29,7 g farblose Kristalle von (2S)-N-(2-Hydroxy-ethyl)-prolin.
  • Fp. = 199-200°C
  • Elementaranalyse C&sub7;H&sub1;&sub4;NO&sub3;
    • gefunden: C 52,89% H 8,11% N 8,69%
      berechnet: C 52,81% H 8,22% N 8,80%
    • [α] @X:20:°KD°k&udf54; =-67,9° (c = 2; Wasser)
    Beispiel 6
  • Es wird nach Beispiel 5 verfahren, aber es werden anstelle des (2S)-Prolins 39,3 g (2S, 4R)-4-Hydroxy-prolin (0,3 Mol) eingesetzt. Man erhält 35,4 g (67,4% der Theorie) farblose Kristalle von (2S, 4R)-N-(2-Hydroxy- ethyl)-4-hydroxy-prolin.
  • Fp. = 202-204°C
  • Elementaranalyse C&sub7;H&sub1;&sub3;NO&sub4;
    • gefunden: C 47,97% H 7,43% N 7,89%
      berechnet: C 47,99% H 7,48% N 8,00%
    • [α] @X:20:°KD°k&udf54; =-78,0° (c = 2; Wasser)
    Beispiel 7
  • 78,6 g (2S, 4R)-4-Hydroxy-prolin (0,6 Mol) werden in 1 Liter Methanol, das 32,4 g Natriummethylat enthält, gelöst. Nach Zugabe von 76,8 g 1,2-Epoxy-octan (0,6 Mol) bleibt die Lösung 20 Stunden stehen. Dann wird mit Salzsäure auf pH 6 gestellt und das Methanol abdestilliert. Der Rückstand wird aus 300 ml Wasser umkristallisiert. Man erhält 130,7 g (84,1% der Theorie) farblose Kristalle von (2S, 4R, 2&min;RS)-N-(2-Hydroxy-octyl)-4-hydroxy-prolin.
  • Der Schmelzbereich des Diastereomerengemisches beträgt 132-140°C.
  • Elementaranalyse C&sub1;&sub3;H&sub2;&sub5;NO&sub4;
    • gefunden: C 60,13% H 9,63% N 5,28%
      berechnet: C 60,20% H 9,72% N 5,40%
    • [a] @X:20:°KD°k&udf54; =-50,5° (c = 1; Methanol)
    Beispiel 8
  • Es wird verfahren wie im Beispiel 7. Als Epoxid werden 93,6 g 1,2-Epoxy-decan (0,6 Mol) eingesetzt. Nach Umkristallisieren aus 900 ml Wasser erhält man 155,3 g (90% der Theorie) farblose Kristalle von (2S, 4R, 2&min;RS) -N-(2-Hydroxy-decyl)-4-hydroxy-prolin.
  • Der Schmelzbereich des Diastereomerengemisches beträgt 145-154°C.
  • [α] @X:20:°KD°k&udf54; =-47,8° (c = 1; Methanol)
  • Elementaranalyse C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub9;NO&sub4;
    • gefunden: C 62,65% H 10,03% N 4,78%
      berechnet: C 62,68% H 10,17% N 4,87%
    Beispiel 9
  • Es wird verfahren wie im Beispiel 7. Als Epoxid werden 110,4 g 1,2-Epoxy-dodecan (0,6 Mol) eingesetzt. Nach erfolgter Umsetzung gibt man 1,5 l Wasser zu und stellt mit Salzsäure pH 6 ein. Das (2S, 4R, 2&min;RS)-N-(2-Hydroxy- dodecyl)-4-hydroxy-prolin kristallisiert dabei aus. Man erhält nach Absaugen, Waschen und Trocknen 177,8 g (93,7% der Theorie) farblose Kristalle.
  • Der Schmelzbereich des Diastereomerengemisches beträgt 98-106°C.
  • [α] @X:20:°KD°k&udf54; =-42,2° (c = 1; Methanol)
  • Elementaranalyse C&sub1;&sub7;H&sub3;&sub3;NO&sub4;
    • gefunden: C 64,69% H 10,49% N 4,39%
      berechnet: C 64,72% H 10,54% N 4,44%

  • Wie im Beispiel 1 beschrieben, wird eine handelsübliche Chromatographiesäule mit dem obigen Diastereomerengemisch belegt.
  • Auf die so belegte Säule werden mittels eines Schleifeninjektors 10 µl einer 0,1gewichtsprozentigen wäßrigen Lösung von racemischer Thiazolidin-4-carbonsäure injiziert. Die Säule wird mittels eines Wasserbadmantels auf 50°C thermostatisiert. Als Laufmittel wird ein Gemisch aus 15 Volumprozent Methanol und 85 Volumprozent einer 10-4-molaren Kupfer-II-acetatlösung mit einem Fluß von 2 ml/Minute durch die Säule gespült. Nach 6 Minuten eluiert die L-Thiazolidin-4-carbonsäure, nach 18 Minute die D-Thiazolidin-4-carbonsäure. Die Detektion der Substanzen erfolgt mit einem UV-Detektor variabler Wellenlänge bei Wellenlängen von 200 bis 254 nm.
  • Mit der gleichen Säule wird eine Mischung von N-Acetyl- DL-methionin und DL-Methionin aufgespalten. Als Laufmittel wird ein Gemisch aus 10 Volumprozent Methanol und 90 Volumprozent einer 10-4-molaren Kupfer-II-acetat-lösung mit einem Fluß von 3 ml/Minute durch die Säule gespült. Es werden folgende Retentionszeiten beobachtet:
    • N-Acetyl-L-methionin 2,4 Minuten
      N-Acetyl-D-methionin 2,7 Minuten
      L-Methionin 6,8 Minuten
      D-Methionin 9,4 Minuten

  • Wie für die Trennung der racemischen Thiazoldidin-4-carbonsäure beschrieben, können unter anderem auch die folgenden racemischen Aminocarbonsäuren aufgespalten werden: Arginin, Asparaginsäure, Asparagin, Alanin, 4,4-Dimethyl-thiazolidin-carbonsäure, Glutamin, Isoleucin, Leucin, Lysin, Phenylalanin, Prolin, Serin und Threonin.
    • Beispiel 10
  • Das Beispiel 1 wird wiederholt mit dem Unterschied, daß anstelle des Methanols 1000 ml Ethanol und anstelle des Natriummethylats 0,5 Mol Natriumethylat eingesetzt werden. Man erhält 150 g (91,7% der Theorie) des Diastereomerengemisches aus (2S, 2&min;S)-N-(2-Hydroxy-tetradecyl)-prolin und (2S, 2&min;R)-N-(2-Hydroxy-tetradecyl)-prolin.
    • Beispiel 11
  • Das Beispiel 10 wird wiederholt mit dem Unterschied, daß anstelle des Ethanols 1000 ml tert.-Butanol und anstelle des Natriumethylats 0,5 Mol Kalium-tert.-butyl eingesetzt werden. Man erhält 141 g (86,2% der Theorie) farblose Kristalle des Diastereomerengemisches.
    • Beispiel 12
  • Das Beispiel 7 wird wiederholt mit dem Unterschied, daß anstelle des 1,2-Epoxy-octans 127,2 g (0,6 Mol) 1,2-Epoxy- tetradecan eingesetzt werden. Nach beendeter Umsetzung gibt man 1,5 l Wasser zum Reaktionsgemisch und stellt mit Salzsäure auf pH 6 ein. Das (2S, 4R, 2&min;RS)-N-(2-Hydroxy-tetradecyl)-4-hydroxy-prolin kristallisiert dabei aus. Man erhält nach dem Abnutschen, Waschen mit Wasser und Trocknen 185,1 g (90% der Theorie) farblose Kristalle.
  • Der Schmelzbereich des Diastereomerengemisches beträgt 136-154°C.
  • [α] @X:20:°KD°k&udf54; =-36,8° (c = 0,5; Methanol)
  • Elementaranalyse C&sub1;&sub9;H&sub3;&sub7;NO&sub4;
    • gefunden: C 66,09% H 10,65% N 4,10%
      berechnet: C 66,43% H 10,68% N 4,07%

  • Wie im Beispiel 1 beschrieben, wird eine handelsübliche Chromatographiesäule mit dem obigen Diastereomerengemisch belegt.
  • Die so belegte Säule trennt unter den im Beispiel 1 angegebenen Bedingungen racemisches Prolin mit einer Selektivität von α = 3.
  • Ebenfalls wie im Beispiel 1 beschrieben wird ferner eine handelsübliche, aber mit durch Octadecylsilan modifizierten Kieselgelteilchen einer mittleren Korngröße von 5 µm gefüllte Chromatographiesäule mit dem obigen Diastereomerengemisch belegt.
  • Auf die so belegte Säule werden 5 µl einer 0,1gewichtsprozentigen racemischen Alaninlösung injiziert. Als Laufmittel dient ein Gemisch aus 15 Volumprozent Methanol und 85 Volumprozent einer 10-4-molaren Kupfer-II- acetatlösung. Es wird ein Fluß von 2 ml/Minute eingestellt. Die Trennung erfolgt bei Raumtemperatur. L-Alanin eluiert nach 5,9 Minuten, D-Alanin nach 8,2 Minuten.
  • In Journal of Chromatography, 155 (1978) 285-293 ist in Fig. 2 die Trennung von D,L-Serin und D,L- Threonin in einer Säule dargestellt, die an einer Polystyrolmatrix fixierte L-Hydroxyprolin-Liganden enthält und mit Kupfer-II-ionen praktisch gesättigt ist. Für die Trennung des Serins sind etwa 2 und für die Trennung des Threonins etwa 2,5 Stunden erforderlich. Es erfolgt jedoch keine saubere Trennung, weil sich die Peaks der beiden Enantiomeren in beiden Fällen beträchtlich überlappen.
  • Um die gegenüber diesem Stand der Technik unter Verwendung der erfindungsgemäßen optisch aktiven Prolin- Derivaten erzielbaren sehr viel besseren Trennergebnisse zu demonstrieren, wurden die nachfolgenden Versuche unternommen. Verwendet wurde jeweils die im obigen Beispiel 12 für die Trennung von D,L-Alanin eingesetzte handelsübliche, mit durch Octadecylsilan modifizierten Kieselgelteilchen einer mittleren Korngröße von 5 µm gefüllte Chromatographiesäule (ODS Hypersil 5 µm), die aber mit dem Diastereomerengemisch aus dem obigen Beispiel 9 belegt wurde.
  • Durch diese Säule wurden wie im obigen Beispiel 1 beschrieben 2 ml einer gesättigten Lösung von Kupfer- II-acetat in einem Gemisch aus 15 Volumprozent Methanol und 85 Volumprozent Wasser gepumpt. Überschüssige Salze wurden durch Spülen mit 100 ml eines Gemisches aus 15 Volumprozent Methanol und 85 Volumprozent Wasser, welches 1 · 10-5 Mol Kupfer-II-acetat enthielt, entfernt.
  • Auf die so vorbereitete Säule wurde 5 µl einer 0,1 gewichtsprozentigen racemischen Lösung von Serin bzw. Threonin injiziert. Als Laufmittel diente ein Gemisch aus 15 Volumprozent Methanol und 85 Volumprozent einer 10-4-molaren Kupfer-II-acetatlösung. Es wurde ein Fluß von 2 ml/Minuten eingestellt. Die Trennung erfolgte bei 45°C. Sie war im Falle des Serins nach etwa 10 und im Falle des Threonins nach etwa 12 Minuten beendet. In beiden Fällen erfolgte eine saubere und vollständige Trennung der beiden Enantiomeren. Die Trennergebnisse sind in der Anlage 1 dargestellt.
  • Auf der gleichen Säule wurde unter den gleichen Bedingungen ein Gemisch aus 99% L-Serin und 1% D-Serin getrennt. Die Trennung erforderte wiederum nur etwa 10 Minuten. Das Trennergebnis ist in der Anlage 2 dargestellt, wo vor dem größeren Peak des L-Enantiomeren der kleinere des D-Enantiomeren deutlich zu erkennen ist.
    • Anlage 1 Chromatographische Enantiomerentrennung von DL-Serin und DL-Threonin
  • Säule: 250×4 mm ODS Hypersil 5 µm belegt mit (2S,4R,&sub2;&min;RS)-4-Hydroxy-1-(2&min;-hydroxydodecyl-)-prolin
    Laufmittel: 10-4 mol/l Kupfer-(II)-acetat
    Fluß: 2 ml/min
    Temperatur: 45 Grad Celsius &udf53;vu10&udf54;&udf53;vz27&udf54; &udf53;vu10&udf54;
    • Anlage 2 Beispiel für die Bestimmung der Enantiomerenreinheit von L-Serin Bedingungen siehe Anlage 1

Claims (3)

1. Optisch aktive Prolin-Derivate der allgemeinen Formel &udf53;np140&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz13&udf54; &udf53;vu10&udf54;in der X ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe und R ein Wasserstoffatom, einen unsubstituierten oder durch Alkylgruppen substituierten Phenylrest oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen bedeuten.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise enantiomerenreines Prolin bzw. 4-Hydroxy-prolin als Lösung in einem Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mit der 0,9- bis 2-fachen molaren Mengen eines dem Alkanol entsprechenden Alkalimetallalkoholats und der 1- bis 3-fachen molaren Menge eines Epoxids der allgemeinen Formel &udf53;np40&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz3&udf54; &udf53;vu10&udf54;in der R die bereits angegebene Bedeutung aufweist, umsetzt.
3. Verwendung der optisch aktiven Prolin-Derivate der allgemeinen Formel (I) in Form von Metallionen- Chelatkomplexen als chirale stationäre Phase bei der Trennung von Enantiomeren mittels Flüssigkeits- Chromatographie.
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