DE3145465C2 - - Google Patents

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Andrzej Dr. Krakow Pl Roszkowski
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KRAKOWSKIE ZAKLADY FARMACEUTYCZNE "POLFA" KRAKOW PL
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-Acylderivaten der Tryptamine und ihrer Salze der allgemeinen Formel (1), in der R₁ ein Wasserstoffatom oder einen Methoxyrest, R₂ ein Wasserstoffatom oder Methylrest, R₃ einen Pyridylrest, Jodmethylpyridylrest, Chlormethylpyridylrest oder N-1(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxyindolyl-2-methyl-3- methylenrest bedeuten.
Die genannten N-Acyltryptamine besitzen eine starke entzündungshemmende sowie eine, verglichen mit Phenylbutazon, stärkere analgetische und antipyretische Wirkung in verschiedenen Entzündungsmodellen (Carrageenin-, Serotonin- Teste, Formalin- sowie Kaolinoedem, auch in Dinitrochlorbenzol sowie Tuberkulin-Teste) bei Tieren. Sie weisen dabei eine geringe akute sowie chronische Toxizität auf, die viel kleiner als die des Phenylbutazons ist.
So beträgt z. B. für N-Pyridoyl-3-tryptamin die LD₅₀ für Mäuse (intraperitoneal) 1250-1450 mg/kg, gegenüber 330 mg/kg für Phenylbutazon, LD₅₀ für Ratten (intraperitoneal) beträgt über 2000 mg/kg, gegenüber 230 mg/kg für Phenylbutazon. N-Pyridoyl-3-tryptamin besitzt auch eine geringe chronische Toxizität bei Langzeitversuchen bei Ratten in der Dosis von 250 mg/kg (intraperitoneal - 7 Tage) verursacht es keine Veränderung der Magenschleimhaut, vergleichsweise geprüftes Phenylbutazon bei einer einmaligen Dosis von 115 mg/kg (intraperitoneal) hat ausgeprägte ulcerogene Wirkung.
Es ist ein Verfahren zur Herstellung von N-Pyridoyltryptamin aus der PL-PS 81 695 bekannt, bei dem man auf Tryptamine Pyridincarbonsäurechloride einwirken läßt. Die Herstellung dieses Säurechlorids ist jedoch bekanntlich sehr beschwerlich und besonders im größeren Maßstab schwer durchführbar.
Die Erfindung erlaubt die leichte und bequeme Herstellung der N-Acyltryptamine mit Hilfe leicht zugänglicher Ausgangsprodukte und Lösungsmitteln bei Zimmertemperatur in guten Ausbeuten.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von N- Acylderivaten der Tryptamine und ihrer Salze der allgemeinen Formel (1), in der R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Methyoxygruppe, R₂ Wasserstoff oder eine Methylgruppe, R₃ einen Pyridylrest, Jodmethylpyridylrest, Chlormethylpyridylrest, oder N-1-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-indolyl- 2-methyl-3-methylenrest bedeuten, besteht darin, daß man eine entsprechende Carbonsäure, z. B. Nikotinsäure, 1-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindolyl- 3-essigsäure, auf Chlorameisensäurealkylester in Gegenwart von Triäthylamin einwirken läßt. Nachher wird in das Reaktionsgemisch ein Tryptamin der allgemeinen Formel (2), in der R₁ und R₂ die oben erwähnte Bedeutung haben, oder Additionssalze des Tryptamins mit einer Mineralsäure, nach vorheriger Zugabe von Triäthylamin eingeführt. Das ausgeschiedene N-Acylderivat des Tryptamins kann man in pharmazeutisch verträgliche, nicht toxische Salze überführen.
Die Reaktion wird in einem Lösungsmittel, zweckmäßig in aromatischen Kohlenwasserstoffen wie Benzol, oder in einem Gemisch von aromatischen Kohlenwasserstoffen und chlorierten Kohlenwasserstoffen, vorteilhaft mit Methylenchlorid, bei einer Temperatur von 15-25°C durchgeführt.
Die nach der Erfindung erhaltenen N-Acylderivate der Tryptamine sind im allgemeinen schwer löslich in Wasser, werden aber vom Verdauungstrakt gut aufgenommen.
Beispiel 1
Zu einer Suspension von 100 g (0,81 Mol) Nikotinsäure in 1000 ml trockenem Benzol werden unter Rühren bei Zimmertemperatur 150 ml (1,0 Mol) Triäthylamin zugegeben. Nachdem die Lösung klar wird, gibt man eine Lösung von 97 ml (1 Mol) Chlorameisensäureäthylester oder eine äquivalente Menge Chlorameisenmethyl- oder -propylester in 400 ml trockenem Benzol während einer Zeitdauer von etwa 10 Minuten zu.
Das Reaktionsgemisch wird eine halbe Stunde bei 15-25°C gerührt und das ausgeschiedene Triäthylaminhydrochlorid abfiltriert. Das Filtrat, das eine Lösung von gemischtem Nikotinsäure- und Alkoxyameisensäureanhydrid darstellt, gießt man in ein Gemisch aus 100 g (0,5 Mol) reinem Tryptaminhydrochlorid und 150 ml Triäthylamin in 800 ml Benzol ein. Das Reaktionsgemisch wird braun, nach 10-20 Minuten wieder hell und bekommt einen beigen Farbton. Zur Beendigung der Reaktion rührt man noch 8-10 Stunden bei Zimmertemperatur. Das abfiltrierte rohe Reaktionsprodukt wird aus einem Gemisch von Äthanol/Wasser (1 : 1) umkristallisiert.
Ausbeute: 108-110 g (81%) von N-Nikotinoyltryptamin, mit 99,65% Gehalt an reiner Substanz. Schmelzpunkt 151- 153°C. Summenformel: C₁₆H₁₅ON₃; Molekulargewicht: 265,8.
Das erhaltene N-Nikotinoyltryptamin wird wie folgt in das Hydrochlorid überführt:
40 g N-Nikotinoyltryptamin wird bei Siedetemperatur in Äthanol gelöst. Zu der klaren Lösung gibt man 35%ige Äthanollösung von Chlorwasserstoff (20 ml) hinzu, wobei das Reaktionsgemisch selbsttätig abgekühlt wird. Nach einer halben Stunde filtriert man das abgeschiedene Hydrochlorid ab und wäscht mit Äthanol. Man erhält 45,25 g (d. h. 93,9% Ausbeute) an N-Nikotinoyltryptaminhydrochloridhydrat, dessen Schmelzpunkt (Zersetzung) bei 151-153°C liegt.
Summenformel C₁₇H₁₉ON₃·HCl·H₂O. Molekulargewicht 319,78. N-Nikotinoyltryptamin bildet mit Methyljodid in Aceton ein kristallines Jodmethylat (Summenformel - C₁₇H₁₉ON₃J; Molekulargewicht 406,2; Schmelzpunkt 205-207°C - unter Zersetzung).
Das letztgenannte Salz wurde in einer Säule mit Hilfe von Amberlit® JR-4B oder Wofatit® SBK in Methylochlorid übergeführt. Dieses schmilzt bei 182-185°C (unter Zersetzung). Summenformel - C₁₇H₁₉ON₃Cl. Molekulargewicht 315,8. Beide Salze sind in Wasser leicht löslich.
Beispiel 2
Zu einer Suspension von 1 g Nikotinsäure in 10 ml Benzol wird unter ständigem Rühren bei Zimmertemperatur 1,5 ml Trimethylamin zugegeben. Nach Erhalt einer klaren Lösung gießt man 1 ml Chlorameisensäureäthylester in 10 ml Benzol zu. Nach ½ Stunde und Rühren wird das abgeschiedene Triäthylaminhydrochlorid abfiltriert und zu dem Filtrat, das eine Lösung eines gemischten Säureanhydrids der Nikotin- und Äthoxyameisensäure darstellt, werden 0,5 g 5-Methoxytryptamin zugegeben.
Die Reaktion wird dann 4 Stunden unter Rühren bei Zimmertemperatur weitergeführt. Das rohe Reaktionsprodukt wird abfiltriert. Nach Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 0,5 g (d. h. 64,9% Ausbeute, bezogen auf 5-Methoxytryptamin) N-Nikotinoyl-5-methoxytryptamin -(Schmelzpunkt 159-162°C).
Summenformel C₁₇H₁₈O₂M₃. Molekulargewicht 295,3.
Beispiel 3
Aus N-Methyltryptamin und Nikotinsäure im analogen Verfahren wie in Beispiel 2, unter Benutzung von Benzol/ Methylenchlorid (2 : 1) als Reaktionsmedium wurde N-Methyl-N- nikotinoyltryptamin erhalten und in Form eines Oxalatdihydrates (Schmelzpunkt 151-153°C) (unter Zersetzung) isoliert.
Summenformel C₁₇H₁₈ON₃·C₂H₂O₄·2 H₂O. Molekulargewicht 405,4.
Beispiel 4
In analoger Weise wie im Beispiel 1 erhält man aus N₁- Methyltryptaminhydrochlorid und 3,4,5-Trimethoxybenzolsäure: das N-3,4,5-Trimethoxybenzoyltryptamin, dessen Schmelzpunkt bei 159-162°C liegt, in einer Ausbeute von 65%.
Summenformel: C₂₀H₂₂O₄N₂. Molekulargewicht 355,5.
Beispiel 5
Aus Tryptaminhydrochlorid und 1-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy- 2-methylinolyl-3-essigsäure (Indomethacin) in analoger Weise wie im Beispiel 1 wurde N-1-(p-Chlorbenzoyl)-5- methoxy-2-methylindolyl-3-acetyl-tryptamin erhalten vom Schmelzpunkt 154-156°C. Ausbeute über 50%.
Summenformel: C₂₉N₂₆O₃N₃Cl. Molekulargewicht 499,96.

Claims (2)

1. Verfahren zur Herstellung von N-Acylderivaten der Tryptamine der allgemeinen Formel (1), in der R₁ Wasserstoff oder einen Methoxyrest, R₂ Wasserstoff oder eine Methylgruppe, R₃ einen Pyridylrest, Jodmethylpyridylrest, Chlormethylpyridylrest oder N-1-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxyindolyl-2- methyl-3-methylenrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine entsprechende Carbonsäure mit Chlorameisensäurealkylester in Gegenwart von Triäthylamin umsetzt und in das Reaktionsgemisch ein Tryptamin der allgemeinen Formel (2), in der R₁ und R₂ die obengenannte Bedeutung haben, oder ein Additionssalz des Tryptamins mit einer Mineralsäure nach vorheriger Zugabe von Triäthylamin zuführt, worauf man das Reaktionsprodukt, nach Abscheidung in pharmazeutisch verträgliches Salz überführen kann.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in einem Medium aus aromatischen Kohlenwasserstoffen, vorzugsweise in Benzol, oder in einem Gemisch aus aromatischen und chlorierten Kohlenwasserstoffen, vorzugsweise in Methylenchlorid bei 15-25°C durchführt.
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