DE3208505C2

DE3208505C2 -

Info

Publication number: DE3208505C2
Application number: DE3208505A
Authority: DE
Inventors: Bruce Edwin Highland Mills N.Y. Us Haeger
Original assignee: American Cyanamid Co
Current assignee: Wyeth Holdings LLC
Priority date: 1981-03-26
Filing date: 1982-03-09
Publication date: 1991-11-28
Also published as: HK39189A; IL64924A0; BE892541A; DK157976B; NL8201251A; AU7986582A; ES8302455A1; ATA92982A; SE453153B; IT1147916B; FR2502624A1; CH652306A5; DK48382A; GB2095551B; DE3208505A1; IT8248034A0; FR2502624B1; AU549784B2; JPS57159708A; PL130564B1

Description

Die Erfindung betrifft die Herstellung eines pharmazeutischen Mittels, für parenterale Verabreichung in Dosiseinheitsform mit einem Gehalt an einem Penicillinderivat, nämlich dem Natriumsalz der 6-[2-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-2-phenyl acetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2- carbonsäure (im folgenden als "Natriumpiperacillin" bezeichnet). Diese Verbindung wurde in der US-PS 41 12 090 beschrieben. Es handelt sich dabei um einen vorzüglichen antibakteriellen Wirkstoff. Die vorliegende Erfindung be trifft ein Verfahren zur Bereitung einer parenteralen Dosisheinheit.

Das herkömmliche Verfahren zur Herstellung einer lyophili sierten, parenteralen Dosiseinheit eines Penicillinderi vats besteht darin, daß man eine wäßrige Lösung mit 200 mg des Penicillinderivats/1 ml der wäßrigen Lösung bereitet und 5 ml dieser Lösung in eine Ampulle abfüllt und sodann den Inhalt lyophilisiert. Der getrocknete Ku chen liegt sodann in einer Menge von 1 g des Derivats vor. Wenn nun der Arzt das Arzneimittel verabreichen will, so wird der Ampulleninhalt mit 3,3 ml Wasser oder einem an deren zweckentsprechenden, parenteralen Verdünnungsmittel rekonstituiert. Das Penicillinderivat verdrängt 0,7 ml des Verdünnungsmittels/1 g des Derivats. Das Endprodukt nach der Rekonstituierung des Derivats hat somit ein Volu men von 4,0 ml und die Konzentration beträgt 250 mg/ml. Nun zieht der Arzt eine zweckentsprechende Menge der Lö sung mit Hilfe einer Injektionsspritze aus der Ampulle und verabreicht diese Dosis dem Patienten.

Die Schwierigkeit bei einem parenteralen Mittel des obigen Typs besteht nun darin, daß der Arzt 4 ml der Lösung/1 g- Dosis verabreichen muß. Piperacillin ist, wie viele andere Penicillinderivate, hypertonisch und verursacht daher bei der intramuskulären Injektion Schmerzen. Darüber hinaus be trägt die Dosisgrenze für die Injektion in den Arm an nähernd 2 ml, da die Muskulatur einfach keine größeren interstitiellen Volumina verträgt. Die zu einem Volumen von 4 ml führende Dosis gemäß dem Stand der Technik be dingt somit die weniger günstige Injektion in das Gesäß. Selbst in diesem Falle bedeutet aber die große Dosis von 4 ml, daß die Verteilungszeitdauer erhöht ist.

Es ist Aufgabe der Erfindung, eine parenterale Dosisein heit für Natriumpiperacillin zu schaffen, welche in einem verringerten Injektionsvolumen im Vergleich zum herkömmlichen Injektionsvolumen verbunden ist, und zwar durch eine höhere Konzentration des Endpro dukts.

Die Schwierigkeit bei der Herstellung eines höherkonzen trierten, rekonstituierten Präparats eines lyophilisierten Penicillinderivats liegt nun darin, daß mit steigender Konzentration des rekonstituierten Endprodukts auch die Rekonstituierungszeit steigt. Bei einer endgültigen Kon zentration von 400 mg/ml beträgt die Rekonstituierungszeit mehrere Minuten, selbst bei ständigem Schütteln. Die für die Rekonstituierung solcher Produkte erforderliche lange Zeit führt dazu, daß Ärzte weniger geneigt sind, Mittel mit einer derartigen Konzentration zu verabreichen. Dies führt dazu, daß in der Regel stärker verdünnte Präparate verabreicht werden, wobei die oben erwähnten Nachteile auf treten.

Es ist somit Aufgabe der Erfindung, eine lyophilisierte, parenterale Dosiseinheit für Na-Piperacillin zu schaffen, welche auf einfache Weise zu einem hochkonzentrierten Endprodukt rekonstituierbar ist.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch das im Patentanspruch gekennzeichnete Verfahren gelöst.

Die erfindungsgemäße parenterale Dosiseinheit liegt in Form eines losen, aufgeblähten und expandierten Kuchens des lyophilisierten Penicillinderivats vor, wobei es sich um das Natriumsalz der 6-[2-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-2-phenyl-aceta mido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]-heptan-2-car bonsäure handelt, welches auch als Natriumpiper acillin bezeichnet wird. Der Ausdruck "aufgeblähter Ku chen" bedeutet, daß der lyophilisierte Kuchen ein größeres Volumen einnimmt als ein "Standardkuchen" gemäß dem Stand der Technik.

Natriumpiperacillin wird in Wasser bis zu einer Konzen tration von 125 mg/ml aufgelöst. 8 ml dieser Lösung werden sodann in eine Ampulle eingefüllt, so daß die Gesamtmenge von Natriumpiperacillin pro Ampulle 1 g beträgt. Die Ampullen werden ausgewählt entsprechend ihrer Befähigung, dem Lyo philisierungsverfahren standzuhalten. Ferner müssen solche Ampullen gewählt werden, die mit einem Stöpsel versehen werden können, der das Entnehmen des Inhalts mit Hilfe einer Injektionsspritze gestattet.

Das Natriumpiperacillin wird sodann in der Ampulle nach Standardverfahren, welche dem Fachmann bekannt sind, ge froren und lyophilisiert. Während der Lyophilisierungs stufe behält der gefriergetrocknete Kuchen das Volumen bei, welches von der flüssigen Einfülldosis eingenommen wurde. Man erhält eine kristalline, lose zusammenhängende Masse unter dem angewendeten negativen Druck. Da das Volu men der flüssigen Füllung 8 ml beträgt, ist somit der lyophilisierte Kuchen wesentlich voluminöser und lockerer (expandierter Kuchen) als der übliche 5 ml Kuchen des Standes der Technik. Nach der Lyophilisierung werden die Ampullen mit zweckentsprechenden Verschlüssen für die Entnahme mit Hilfe der Injektionsspritze verschlossen.

Wenn nun der Arzt eine Dosis verabreichen will, so wird zunächst der lyophilisierte Kuchen mit 2,5 ml eines zweck entsprechenden Verdünnungsmittels rekonstituiert. Beispie le solcher Verdünnungsmittel sind z. B. Wasser oder Lido cain-hydrochlorid, ein Lokalanästhetikum, welches zuge setzt werden kann, um dem Schmerz entgegenzuwirken, der mit der Injektion verbunden ist und auf der hypertonischen Wirkung des Piperacillins, beruht. Die Zeitdauer, welche zur Rekonstituierung von 1 g de lyophilisierten Derivats erforderlich ist, beträgt etwa 35 sec unter Schütteln. Das endgültige Produkt hat ein Volumen von 2,5 ml. Die Konzentration von Na-Piperacillin beträgt 400 mg/ml der Lösung. Die In jektionsdosis beträgt 2,5 ml/g im Vergleich zu 4 ml/g der herkömmlichen Dosis.

Das obige Verfahren kann modifiziert werden im Sinne der Einstellung größerer oder kleinerer Mengen des Endprodukts. Hierzu wird eine Erhöhung oder eine Verringerung der Menge der vor der Lyophilisierung in die Ampullen eingefüllten Flüssigkeit vorgenommen, und zwar im Vergleich zu der Men ge von 125 mg/ml. Ferner wird naturgemäß die Menge des Ver dünnungsmittels, welche für die Rekonstituierung zum End produkt erforderlich ist, entsprechend erhöht oder gesenkt, so daß man eine Endkonzentration von 400 mg/ml erhält.

Das obige Verfahren kann auch in dem Sinne modifiziert werden, daß man eine Konzentration der Flüssigfüllung wählt, welche über 125 mg/ml liegt oder darunter, obgleich solche Konzentrationen weniger günstig sind. Bei einer höheren Konzentration der Flüssigfüllung steigt die Dichte des lyophilisierten Kuchens und die für die Rekonstituierung erforderliche Zeitdauer bis zur Solubilisierung des Penicil linderivats bei einer Konzentration von 400 mg/ml steigt an, jedoch in einem überproportionalen Maß. Wenn man z. B. die Konzentration der Flüssigfüllung um 15% erhöht, so führt dies zu einer Verlängerung der Rekonstituierungszeit um mehr als 100%. Dies wird in Beispiel 3 belegt. Alter nativ kann eine geringere Konzentration der Flüssigfüllung gewählt werden. Je geringer jedoch die Konzentration der ursprünglich eingefüllten Flüssigkeit ist, umso größer muß das Volumen der ursprünglich eingefüllten Flüssigkeit sein, um zu einer vorbestimmten Menge des lyophilisierten Derivats zu kommen. Umso größer muß aber auch die Lyophi lisierungsampulle sein. Wenn eine verdünntere Flüssigkeit mit einer geringeren Konzentration eingesetzt wird, so sind sehr große Ampullen erforderlich, damit diese das entsprechend höhere Einfüllvolumen aufnehmen können. Nach der Rekonstituierung auf 400 mg/ml nimmt nun aber das End produkt nur einen relativ geringen Anteil des Gesamt- Ampullenvolumens ein. Aus praktischen Gründen sollte daher die Konzentration der ursprünglichen Füllung im Bereich von 100 bis 135 mg/ml liegen, wobei eine Konzentration von etwa 125 mg/ml bevorzugt ist.

Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen näher erläutert.

Beispiel 1 Bestimmung der optimalen Konzentration des Endprodukts (2 g/Ampulle)

Das Natriumsalz der 6-[2-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazin carboxamido)-2-phenylacetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia- 1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carbonsäure wird in Wasser bis zu einer Endkonzentration von 200 mg/ml aufgelöst. 10 ml dieser Lösung werden in jeweils fünf Ampullen eingefüllt und nach Standardverfahren lyophilisiert. Jeder der er haltenen, lyophilisierten Kuchen wird nun mit verschiede nen Mengen Wasser rekonstituiert. Dabei erhält man eine Reihe von Endkonzentrationen des Natriumpiperacillins. Dabei wird berücksichtigt, daß je 1 g des Natriumpiper acillins 0,7 ml Wasser verdrängt. Die Produkte werden hinsichtlich pH, Dichte und Viskosität getestet, und zwar nach Standardverfahren. Die Solubilisierungszeit wird ge messen, wobei die Ampullen mit dem lyophilisierten Kuchen und dem Rekonstituierungswasser von Hand geschüttelt wer den. Es wird dabei die Zeitdauer gemessen, welche erforder lich ist, bis das Natriumpiperacillin in Lösung gegangen ist. Die Injizierbarkeit wird ebenfalls abgeschätzt, und zwar anhand der Messung der Zeitdauer, welche erforderlich ist, um 1 ml der Lösung aus einer Ampulle mit dem Endpro dukt zu ziehen. Die Ergebnisse sind in der folgenden Ta belle zusammengestellt.

Beispiel 2 Bestimmung der optimalen Konzentration des Endprodukts (1 g/Ampulle)

Das Verfahren des Beispiels 1 wird wiederholt, wobei man jeweils 5 Ampullen mit jeweils 5 ml einer Lösung füllt. Die Lösung enthält 200 mg Natriumpiperacillin/ml. Sodann erfolgt die Lyophilisierung, wobei in den Ampullen 1 g/Ampulle verbleibt. Die Ampullen werden sodann, wie oben erläutert, verdünnnt und die gleichen Tests werden durchgeführt. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt.

Aufgrund der drastischen Steigerung der Solubilisierungs zeit und der Dichte sowie der drastischen Senkung der Geschwindigkeit, mit der die Lösung in die Injektions spritze eingezogen werden kann (im Bereich zwischen 400 und 500 mg/ml), wird aus den Beispielen 1 und 2 der Schluß gezogen, daß 400 mg/ml die oberste praktische Kon zentration für die Rekonstituierung sind.

Beispiel 3 Relation zwischen Einfüllkonzentration und Rekonstituierungszeit

Natriumpiperacillin wird in Wasser bis zu vier verschiede nen Konzentrationen aufgelöst, nämlich bis zu den Konzen trationen 200 mg/ml, 166,7 mg/ml, 142,9 mg/ml und 125 mg/ ml. Eine zweckentsprechende Menge einer jeden flüssigen Füllung mit der jeweiligen Konzentration zur Bildung eines Rückstandes von 1 g des Natriumpiperacillins wird in die Ampullen eingefüllt. Dabei wird eine Anzahl von jeweils vier Ampullen verwendet. Sodann erfolgt die Lyophilisie rung. Nach der Lyophilisierung wird jeweils der Kuchen in einer Menge von 1 g mit 1,8 ml Wasser rekonstituiert, wobei man ein Endvolumen von 2,5 ml mit einer Konzentra tion von 400 mg/ml erhält. Die Rekonstituierungszeit wird gemessen. Die Ergebnisse sind nachfolgend zusammen gestellt.

Beispiel 3

Die folgende Tabelle zeigt die Menge der Flüssigfüllung bei einer Konzentration von 125 mg/ml Lösung, welche er forderlich ist, damit man ein lyophilisiertes Produkt er hält, welches bei der Rekonstituierung eine Endkonzentra tion von 400 mg/ml liefert. Dabei wird die USP-Überschuß menge in Rechnung gestellt.

Claims

Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen, parenteralen Dosiseinheit von lyophilisiertem Na-Piperacillin, gekennzeichnet durch die folgenden Stufen:
- (a) Herstellung einer Lösung von Na-Piperacillin in Wasser mit einer Konzentration von 125 mg/ml;
- (b) Einfüllen der Lösung in einen Behälter in der zweckentsprechenden Menge; und
- (c) Gefrieren und Lyophilisieren des Na-Piperacillins in dem Behälter,
wobei man ein leichtes, lockeres, lyophilisiertes Produkt erhält, welches bei Rekonstituierung auf eine Konzentration von 400 mg/ml mit einem pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsmittel rasch und vollständig in Lösung, geht.