JPS5817728B2 - アンピシリンナトリウムエン ノ セイホウ - Google Patents
アンピシリンナトリウムエン ノ セイホウInfo
- Publication number
- JPS5817728B2 JPS5817728B2 JP48130502A JP13050273A JPS5817728B2 JP S5817728 B2 JPS5817728 B2 JP S5817728B2 JP 48130502 A JP48130502 A JP 48130502A JP 13050273 A JP13050273 A JP 13050273A JP S5817728 B2 JPS5817728 B2 JP S5817728B2
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- Japan
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- ampicillin
- methylene chloride
- solution
- sodium salt
- diisopropylamine
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は含水量０．２〜１．０％のアンピシリンジイソ
プロピルアミン塩塩化低級アルキレン溶液と２−エチル
ヘキサン酸ナトリウムとを反応させることを特徴とする
アンピシリンナトリウム塩の製法に関する。
プロピルアミン塩塩化低級アルキレン溶液と２−エチル
ヘキサン酸ナトリウムとを反応させることを特徴とする
アンピシリンナトリウム塩の製法に関する。
本発明によって得られるアンピシリンナトリウム塩は高
純度で、かつ水溶性が高いので粉末注射薬として用いる
と好適である。
純度で、かつ水溶性が高いので粉末注射薬として用いる
と好適である。
アンピシリンは世界的に汎用されている抗生物質であり
、遊離の状態では水に難溶である為に通常ナトリウム塩
が用いられている。
、遊離の状態では水に難溶である為に通常ナトリウム塩
が用いられている。
しかもアンピシリンナトリウム塩は水溶液とした時には
不安定である為に用時調製せざるを得すアンピシリンナ
トリウム塩の結晶もしくは粉末と溶解液をそれぞれ別個
に調製するいわゆる粉末注射剤の形態が採用されている
。
不安定である為に用時調製せざるを得すアンピシリンナ
トリウム塩の結晶もしくは粉末と溶解液をそれぞれ別個
に調製するいわゆる粉末注射剤の形態が採用されている
。
粉末注射剤の備えなければならない性質としては使用直
前まで安定に保存され得ることは勿論であるが、用時溶
解液例えば生理食塩水あるいは注射用蒸留水等にすみや
かに溶解し、不溶物の残存しないことが必要であり、そ
のような製剤が診療の迅速化、操作の簡素化等の面から
強く要望されている。
前まで安定に保存され得ることは勿論であるが、用時溶
解液例えば生理食塩水あるいは注射用蒸留水等にすみや
かに溶解し、不溶物の残存しないことが必要であり、そ
のような製剤が診療の迅速化、操作の簡素化等の面から
強く要望されている。
しかし、現在一般に用いられている公知のアンピシリン
ナトリウム塩の粉末注射薬の場合は、たとえ溶解液を加
えてもそのまま放置しては極端に溶解がおくれ、いちい
ちふりまぜてもその溶解に１５秒以上を要するものが多
い。
ナトリウム塩の粉末注射薬の場合は、たとえ溶解液を加
えてもそのまま放置しては極端に溶解がおくれ、いちい
ちふりまぜてもその溶解に１５秒以上を要するものが多
い。
これを解決しようとして凍結乾燥を行う方法も考えられ
るが、凍結乾燥製剤の場合は溶解はすみやかでも微量の
不溶分を生成することがあるので好ましくない。
るが、凍結乾燥製剤の場合は溶解はすみやかでも微量の
不溶分を生成することがあるので好ましくない。
又、粉末もしくは結晶粒子の微細化によって溶解し易い
製品を得る方法も考えられるがアンピシリンナトリウム
塩の場合は微細化により逆に溶解速度が低下する。
製品を得る方法も考えられるがアンピシリンナトリウム
塩の場合は微細化により逆に溶解速度が低下する。
これは一部の溶解したアンピシリンナトリウム塩が被膜
状となって表面を覆うためと考えられる。
状となって表面を覆うためと考えられる。
本発明者等はこれらの欠点を除き水にすみやかに溶ける
アンピシリンナトリウム塩を得るために種々研究の結果
、従来室温もしくはそれ以下（例えば特公昭４６−９３
４２号では１５〜２５℃、英国特許１２１２７９８号で
は０〜５°Ｃ）で行われ、しかもその際０．２％以上の
含水塩化メチレン中でアンピシリントリエチルアミン塩
を経由してナトリウム塩を生成させた場合には充分高い
効力を示すものが得られない（特公昭４６−９３４２号
公報参照）とされていたにも拘らず２８〜４０℃におい
て０．２％以上の含水塩化低級アルキレン中ジイソプロ
ピルアミン塩を経由して製した場合予想外に効力を維持
しながら、かつ水に対する溶解度が高く、高純度にして
ｐ取、遠心分離等による単離の容易なアンピシリンナト
リウム塩の得られることを見出した。
アンピシリンナトリウム塩を得るために種々研究の結果
、従来室温もしくはそれ以下（例えば特公昭４６−９３
４２号では１５〜２５℃、英国特許１２１２７９８号で
は０〜５°Ｃ）で行われ、しかもその際０．２％以上の
含水塩化メチレン中でアンピシリントリエチルアミン塩
を経由してナトリウム塩を生成させた場合には充分高い
効力を示すものが得られない（特公昭４６−９３４２号
公報参照）とされていたにも拘らず２８〜４０℃におい
て０．２％以上の含水塩化低級アルキレン中ジイソプロ
ピルアミン塩を経由して製した場合予想外に効力を維持
しながら、かつ水に対する溶解度が高く、高純度にして
ｐ取、遠心分離等による単離の容易なアンピシリンナト
リウム塩の得られることを見出した。
本発明による時は粉末注射薬とした場合、投与前溶解液
を加えると特にふりまぜたすせずども１０秒以内に完全
に溶解するので診療の際に極めて有利である。
を加えると特にふりまぜたすせずども１０秒以内に完全
に溶解するので診療の際に極めて有利である。
本発明を実施するにはアンピシリンの無水物あるいは一
〜三水和物を塩化低級アルキレン例えば塩化メチレン、
塩化エチレン、クロロホルム等に分散懸濁させ等モルな
いしやや過剰のジイソプロピルアミンを加えてアンピシ
リンのジイソプロピルアミン塩を生成させる。
〜三水和物を塩化低級アルキレン例えば塩化メチレン、
塩化エチレン、クロロホルム等に分散懸濁させ等モルな
いしやや過剰のジイソプロピルアミンを加えてアンピシ
リンのジイソプロピルアミン塩を生成させる。
この際無水のアンピシリンを用いた時にはアンピシリン
イソプロピルアミン塩溶液の含水量が０．２〜：１．、
ＯＷ／Ｗ％となる様に水を加えて溶解させる。
イソプロピルアミン塩溶液の含水量が０．２〜：１．、
ＯＷ／Ｗ％となる様に水を加えて溶解させる。
又、アンピシリンの水和物を用いた時には無水硫酸ナト
リウム、無水硫酸マグネシウム、モレキュラーシーブ等
の脱水剤を用いて含水量を０．２〜１．０ Ｗ／Ｗ％に
調整するとよい。
リウム、無水硫酸マグネシウム、モレキュラーシーブ等
の脱水剤を用いて含水量を０．２〜１．０ Ｗ／Ｗ％に
調整するとよい。
ここに得られたアンピシリンジイソプロピルアミン塩溶
液をナトリウム塩に変換するには溶液をやや加温好まし
くは２８〜４０℃に加温し２−エチルヘキサン酸ナトリ
ウムを加えればよい。
液をナトリウム塩に変換するには溶液をやや加温好まし
くは２８〜４０℃に加温し２−エチルヘキサン酸ナトリ
ウムを加えればよい。
反応温度を２６℃以下とするときは結晶粒子が微細とな
るので好ましくない。
るので好ましくない。
２−エチルヘキサン酸ナトリウムは通常ｎ−酢酸ブチル
、ｎ−ブタノール、塩化メチレン等の有機溶媒の溶液と
して用いられる。
、ｎ−ブタノール、塩化メチレン等の有機溶媒の溶液と
して用いられる。
これらの溶媒は単一もしくは混合して用いられるが、塩
化メチレンの場合は混合溶媒が殊に好適である。
化メチレンの場合は混合溶媒が殊に好適である。
ここに生成したアンピシリンナトリウム塩は直ちにある
いはしばらく放置した後に沢取あるいは遠心分離するこ
とによって単離される。
いはしばらく放置した後に沢取あるいは遠心分離するこ
とによって単離される。
単離された生成物は不溶性の溶媒例えば塩化メチレン等
で洗浄した後乾燥される。
で洗浄した後乾燥される。
洗浄に際して少量のジイソピロピルアミン等を洗液に加
えることは副生ずる２−エチルヘキサン酸を除くのに好
適である。
えることは副生ずる２−エチルヘキサン酸を除くのに好
適である。
得られたアンピシリンナトリウム塩は例えば特公昭４６
−９３４２号方法の場合は２μの大きさであるに対し、
その粒子の大きさが２〜５μ×２５〜１２５μの棒状で
あり、単離が容易である。
−９３４２号方法の場合は２μの大きさであるに対し、
その粒子の大きさが２〜５μ×２５〜１２５μの棒状で
あり、単離が容易である。
そして粒子が大きいにも拘らず粉末注射薬とした際には
速やかに溶解し、不溶分を残さない。
速やかに溶解し、不溶分を残さない。
以下に本発明によって得られたアンピシリンナトリウム
塩と特公昭４６−９３４２号方法によって得られた製品
との溶解速度を比較した実験及びその結果を示す。
塩と特公昭４６−９３４２号方法によって得られた製品
との溶解速度を比較した実験及びその結果を示す。
実験１
アンピシリンナトリウム塩の結晶４００ｍ９を高さ４．
５ＣｆｒＬ 内径２．５ｃＩｒＬの円筒型ガラスびんに
秤取し、器底を軽く３回叩き表面をならした後、蒸留水
１．２ｍｌを器壁沿いに静かに加え５秒間振盪（振盪数
１７回、振幅１０ＣｒｒＬ）シて観察する。
５ＣｆｒＬ 内径２．５ｃＩｒＬの円筒型ガラスびんに
秤取し、器底を軽く３回叩き表面をならした後、蒸留水
１．２ｍｌを器壁沿いに静かに加え５秒間振盪（振盪数
１７回、振幅１０ＣｒｒＬ）シて観察する。
不溶の際は新たに試料を調製して同様に１０秒間振盪す
る。
る。
同様な方法で５秒間隔で振盪時間を延長して観察する。
本願方法 ５秒 溶解特公昭４６
−９３４２号方法 １５秒 不溶２０秒 溶解 実験２ アンピシリンナトリウム塩の結晶４００ｍ９を高さ５．
５（Ｘ 内径］、、５ｃｍの円筒型ガラスびんに秤取し
、器底を軽く１０回叩き表面をならした後、蒸留水１．
２ｍｌを器壁沿いに静かに加え結晶が水と接触してから
完全に溶解するまでの時間を観察する。
−９３４２号方法 １５秒 不溶２０秒 溶解 実験２ アンピシリンナトリウム塩の結晶４００ｍ９を高さ５．
５（Ｘ 内径］、、５ｃｍの円筒型ガラスびんに秤取し
、器底を軽く１０回叩き表面をならした後、蒸留水１．
２ｍｌを器壁沿いに静かに加え結晶が水と接触してから
完全に溶解するまでの時間を観察する。
本願方法 ５〜２０秒特公昭４６
−９３４２号方法 ４〜５ 秒以下に本発明の実施例
を示すが実施例中のアンピシリンナトリウム塩の純度は
予防衛生研究新製「常用標準アンピシリン」を標準とし
、その純度を１００％としてヨウ素法によって求めた。
−９３４２号方法 ４〜５ 秒以下に本発明の実施例
を示すが実施例中のアンピシリンナトリウム塩の純度は
予防衛生研究新製「常用標準アンピシリン」を標準とし
、その純度を１００％としてヨウ素法によって求めた。
実施例 １
アンピシリン三水和物３．２２Ｓ’と無水硫酸ナトリウ
ム３グとを塩化メチレン３２ＴＬｌ中に懸濁させジイソ
プロピルアミン１．２１：ｌ’を加えて２５°Ｃで３０
分間かきまぜた後沢過する。
ム３グとを塩化メチレン３２ＴＬｌ中に懸濁させジイソ
プロピルアミン１．２１：ｌ’を加えて２５°Ｃで３０
分間かきまぜた後沢過する。
硫酸ナトリウムは塩化メチレン２７ｍ１で洗浄し涙液と
洗液とを合する。
洗液とを合する。
得られた塩化メチレン溶液（含水量０．３％）を３０℃
に加温し３５Ｗ／Ｗ％２−エチルヘキサン酸ナトリウム
酢酸ブチル溶液３．９９Ｓ’と酢酸ブチル７ｍｌとの泥
液をかきまぜながら３０分間で滴下する。
に加温し３５Ｗ／Ｗ％２−エチルヘキサン酸ナトリウム
酢酸ブチル溶液３．９９Ｓ’と酢酸ブチル７ｍｌとの泥
液をかきまぜながら３０分間で滴下する。
滴下後１時間放置した後結晶を沢取し５％ジイソプロピ
ルアミン塩化メチレン溶液及び塩化メチレンで順次洗浄
し４５℃で窒素気流中で通風乾燥するとアンピシリンナ
トリウム塩を得る。
ルアミン塩化メチレン溶液及び塩化メチレンで順次洗浄
し４５℃で窒素気流中で通風乾燥するとアンピシリンナ
トリウム塩を得る。
収率８８％ 純度１０１．８％
実施例 ２
アンピシリン三水和物３．２２Ｐと無水硫酸ナトリウム
３１とを塩化メチレン２２ｍ１中に懸濁させジイソプロ
ピルアミン１．２１２Ｐを加えて２５℃で２０分間かき
まぜた後沢過する。
３１とを塩化メチレン２２ｍ１中に懸濁させジイソプロ
ピルアミン１．２１２Ｐを加えて２５℃で２０分間かき
まぜた後沢過する。
硫酸ナトリウムは塩化メチレン５ＴＬｌで洗浄しＦ液と
洗液とを合する。
洗液とを合する。
得られた塩化メチレン溶液（含水量０．５％を３６℃に
加温し３５Ｗ／Ｗ％２−エチルヘキサン酸ナトリウム酢
酸ブチル溶液３．９９ｆ？と酢酸ブチル７ｍｌとの混液
をかきまぜながら２０分間で滴下する。
加温し３５Ｗ／Ｗ％２−エチルヘキサン酸ナトリウム酢
酸ブチル溶液３．９９ｆ？と酢酸ブチル７ｍｌとの混液
をかきまぜながら２０分間で滴下する。
滴下後析出した結晶を沢取し５％ジイソプロピルアミン
塩化メチレン溶液及び塩化メチレンで順次洗浄し常温で
減圧乾燥チるとアンピシリンナトリウム塩を得る。
塩化メチレン溶液及び塩化メチレンで順次洗浄し常温で
減圧乾燥チるとアンピシリンナトリウム塩を得る。
収率８７．８％ 純度１０１．９％
実施例 ３
アンピシリン三水和物６４４グと無水硫酸ナトリウム６
？とを塩化メチレン３０ｍ１中に懸濁させジイソプロピ
ルアミン２．４２４Ｐを加えて２５°Ｃで３０分間かき
まぜた後沢過する。
？とを塩化メチレン３０ｍ１中に懸濁させジイソプロピ
ルアミン２．４２４Ｐを加えて２５°Ｃで３０分間かき
まぜた後沢過する。
硫酸ナトリウムは塩化メチレン１０ｍ１で洗浄し泥液と
洗液とを合する。
洗液とを合する。
得られた塩化メチレン溶液を３２°Ｃに加温し３５Ｗ／
Ｗ％２−エチルヘキサン酸ナトリウム酢酸ブチル溶液７
．９８Ｐと塩化メチレン７ｍｌとの泥液をかきまぜなが
ら２０分間で滴下する。
Ｗ％２−エチルヘキサン酸ナトリウム酢酸ブチル溶液７
．９８Ｐと塩化メチレン７ｍｌとの泥液をかきまぜなが
ら２０分間で滴下する。
滴下後２時間水冷下（約２０°Ｃ）に放置した後に析出
した結晶を沢取し５％ジイソプロピルアミン塩化メチレ
ン溶液及び塩化メチレンで順次洗浄し４５°Ｃで窒素気
流中で乾燥するとアンピシリンナトリウム塩を得る。
した結晶を沢取し５％ジイソプロピルアミン塩化メチレ
ン溶液及び塩化メチレンで順次洗浄し４５°Ｃで窒素気
流中で乾燥するとアンピシリンナトリウム塩を得る。
収率８７．５％ 純度９８．８％実施例 ４
無水アンピシリン１３．９５５’を塩化メチレン１６０
ｍ１中に懸濁させ、ジイソプロピルアミン６．０６Ｐを
加えて２５℃で２０分間かきまぜた後沢過する。
ｍ１中に懸濁させ、ジイソプロピルアミン６．０６Ｐを
加えて２５℃で２０分間かきまぜた後沢過する。
使用した器具類は塩化メチレン１３５ｍ１で洗浄しｆ液
と洗液とを合する。
と洗液とを合する。
得られた塩化メチレン溶液に水０．８８ｍ１を加えて溶
解させる（含水量０．２％）。
解させる（含水量０．２％）。
ついで３５℃に加温し３５Ｗ／Ｗ％２−エチルヘキサン
酸ナトリウム酢酸ブチル溶液２０７を酢酸ブチル４０ｍ
１との混液を４０分間で滴下する。
酸ナトリウム酢酸ブチル溶液２０７を酢酸ブチル４０ｍ
１との混液を４０分間で滴下する。
滴下後析出した結晶を沢取し５％ジイソプロピルアミン
塩化メチレン溶液及び塩化メチレンで順次洗浄し４５℃
で窒素気流中で乾燥するとアンピシリンナトリウム塩を
得る。
塩化メチレン溶液及び塩化メチレンで順次洗浄し４５℃
で窒素気流中で乾燥するとアンピシリンナトリウム塩を
得る。
収率８．７％ 純度１０１．９％
実施例 ５
無水アンピシリン１３．９５Ｐを塩化メチレン１６０ｍ
１中で懸濁させジイソプロピルアミン６．０６Ｐを加え
て２５℃で２０分間かきまぜた後沢過する。
１中で懸濁させジイソプロピルアミン６．０６Ｐを加え
て２５℃で２０分間かきまぜた後沢過する。
器具類は塩化メチレン５０ｍ１で洗浄し泥液と洗液とを
合する。
合する。
得られた塩化メチレン溶液に水１８ｍ１を加えて溶解さ
せる（含水量０．６％尤ついで３８°Ｃに加温し３５Ｗ
／Ｗ％２−エチルヘキサン酸す） ＩＪウム酢酸ブチル
溶液２０′？と酢酸ブチル４０ＴＩＬｌとの混液を２０
分間で滴下する。
せる（含水量０．６％尤ついで３８°Ｃに加温し３５Ｗ
／Ｗ％２−エチルヘキサン酸す） ＩＪウム酢酸ブチル
溶液２０′？と酢酸ブチル４０ＴＩＬｌとの混液を２０
分間で滴下する。
滴下後析出した結晶を沢取し５％ジイソプロピルアミン
塩化メチレン溶液及び塩化メチレンで順次洗浄し４５℃
で窒素気流中で乾燥するとアンピシリンナトリウム塩を
得る。
塩化メチレン溶液及び塩化メチレンで順次洗浄し４５℃
で窒素気流中で乾燥するとアンピシリンナトリウム塩を
得る。
収率８７％ 純度１０１．８％
Claims (1)
- １ 含水量０．２〜１．０％のアンピシリンジイソプロ
ピルアミン塩塩化低級アルキレン溶液と２−エチルヘキ
サン酸す） ＩＪウムとを２８〜４０℃で反応させるこ
とを特徴とするアンピシリンナトリウム塩の製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP48130502A JPS5817728B2 (ja) | 1973-11-20 | 1973-11-20 | アンピシリンナトリウムエン ノ セイホウ |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP48130502A JPS5817728B2 (ja) | 1973-11-20 | 1973-11-20 | アンピシリンナトリウムエン ノ セイホウ |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5077524A JPS5077524A (ja) | 1975-06-24 |
| JPS5817728B2 true JPS5817728B2 (ja) | 1983-04-09 |
Family
ID=15035792
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP48130502A Expired JPS5817728B2 (ja) | 1973-11-20 | 1973-11-20 | アンピシリンナトリウムエン ノ セイホウ |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5817728B2 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1209477A (en) * | 1981-03-26 | 1986-08-12 | Bruce E. Haeger | Composition of matter comprising a lyophilized preparation of a penicillin derivative |
| CN100384854C (zh) * | 2004-03-12 | 2008-04-30 | 河北张药股份有限公司 | 一种氨苄西林钠的制备方法 |
| CN103880863B (zh) * | 2014-03-27 | 2015-10-28 | 哈药集团制药总厂 | 一种氨苄西林钠的制备方法 |
-
1973
- 1973-11-20 JP JP48130502A patent/JPS5817728B2/ja not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5077524A (ja) | 1975-06-24 |
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