DE3214942C2

DE3214942C2 -

Info

Publication number: DE3214942C2
Application number: DE19823214942
Authority: DE
Inventors: Bela Dipl.-Ing.-Chem. Dr. Zsadon; Geb. Bukovecz Margit Barta; Lajos Dipl.-Chem. Decsei; Geb. Otta Klara Dipl.-Chem. Horvath; Maria Dipl.-Chem. Dr. Szilasi; Tibor Dipl.-Chem. Dr. Keve; Gyoergy Dr. Fekete; Lajos Dipl.-Chem. Budapest Hu Dancsi; Janos Dipl.-Ing.-Chem. Erd Hu Galambos; Ferenc Dipl.-Chem. Vezekenyi; Gabor Dipl.-Ing.-Chem. Dr. Szepesi; Maria Dipl.-Pharm. Dr. Gazdag; Csaba Dipl.-Pharm. Loerincz; Lajos Dipl.-Ing.-Chem. Kovacs; Gyoergy Dipl.-Chem. Dobo; Bela Budapest Hu Szarvady
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT
Current assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Nyrt
Priority date: 1981-04-23
Filing date: 1982-04-22
Publication date: 1992-01-02
Also published as: FR2504531B1; HU185255B; BE892908A; DE3214942A1; FR2504531A1

Description

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Eburnanderivaten, und zwar von Vincaminsäure- und 17,18-Didehydrovincaminsäureestern durch oxydative Umlagerung von Tabersonin oder Dihydrotabersonin (Vincadifformin). Insbesondere betrifft die Erfindung ein neues Verfahren zur Herstellung von Vincaminsäurederivaten der allgemeinen Formel I

worin
R¹ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R² und R³ je ein Wasserstoffatom oder beide zusammen eine weitere Bindung zwischen den beiden benachbarten Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie der entsprechenden 14-Epivincaminsäurederivate durch oxydative Umlagerung der entsprechenden Tabersoninderivate der allgemeinen Formel II

worin R¹, R² und R³ die bei der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man Säureadditionssalze von Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R¹, R² und R³ die oben angegebenen Bedeutungen haben, in wäßrigen organischen Lösungsmittel in Gegenwart von Säuren mit mindestens äquimolekularen Mengen von Ammonium-peroxydisulfat, Bis-succinyl-peroxyd, Bis-glutaryl-peroxyd oder Succinyl-glutaryl-peroxyd oder mit einem Salz davon behandelt.

Es ist bekannt, daß Tabersoninderivate unter Einwirkung von gewissen Oxydationsmitteln eine Umlagerung erleiden und in Eburnanderivate übergeführt werden. E. Wenkert und B. Wickberg [J. Am. Chem. Soc. 87, 1580-1589 (1965)] haben bei der Untersuchung der Biosynthese der Indolalkaloide vom Eburnamonin-Typ schon im Jahr 1964 diesen von Tabersonin ausgehenden Syntheseweg vorausgesetzt, welcher dann von J. P. Kutney und Mitarbeitern [J. Am. Chem. Soc. 93, 255-257 (1971)] auch experimentell nachgewiesen wurde. Zur industriellen Verwirklichung dieses an sich schon bekannten Biosynthesewegs wurden schon seit 1971 zahlreiche Versuche gemacht, und es wurden in der Literatur mehrere praktisch anwendbare Verfahren zur Herstellung von Vincaminderivaten auf diesem Weg beschrieben. So wurde nach der belgischen Patentschrift 7 61 628 das Dihydrotabersonin mit der äquimolekularen Menge eines Peroxyds zu N-Oxy dihydrotabersonin und dieses dann durch eine 3 bis 5 Tage dauernde Behandlung mit einer weiteren äquimolekularen Menge des Peroxyds zu 1,2-Dehydro-16-carbomethoxy- 16-hydroxy-N-oxy-aspidospermindin oxydiert; diese letztere Verbindung wurde dann mit einem Reduktionsmittel, zweckmäßig mit Triphenylphosphin, behandelt, wobei ein Gemisch von Vincamin, 14-Epivincamin und Apovincamin als Reaktionsprodukt erhalten wurde. Die als Oxydationsmittel verwendbaren Peroxyverbindungen können nach der zitierten Patentschrift organische Persäuren, wie Peressigsäure, Perameisensäure, Perbenzoesäure oder substituierte Derivate der letzteren, z. B. m-Chlor- oder p-Nitro-perbenzoesäure sein.

Nach der belgischen Patentschrift 7 63 730 (Zusatzpatent zum belgischen Patent 7 61 628) können zum obigen Verfahren auch Alkylperoxyde, Bleitetraacetat oder Sauerstoff in Gegenwart eines Katalysators (z. B. von Platinoxyd) als Oxydationsmittel verwendet werden.

Nach der belgischen Patentschrift 7 65 795 wird bei demselben Verfahren (+)-Dihydrotabersonin als Ausgangsstoff verwendet, wobei mit 1 bis 5 Tage lang dauernden Reaktionszeiten die (3β,16β)-Epimeren von Vincamin, 14-Epivincamin und Apovincamin als Produkte erhalten werden.

Eine weitere Fortbildung dieses Verfahrens wurde in der belgischen Patentschrift 8 37 049 beschrieben, nach welcher das Dihydrotabersonin in der Form eines mit einer organischen Carbonsäure gebildeten Säureadditionssalzes mit einer organischen Persäure (mit p-Nitroperbenzoesäure) oxydiert wird; in diesem Fall wird bei der Oxydation kein N-Oxyd gebildet, sondern die molekulare Umlagerung in die entsprechenden Vincaminverbindungen findet schon mit 1,1 Mol Persäure statt, wobei als Zwischenprodukt das entsprechende Carbonsäuresalz von 1,2-Dehydro-16-hydroxy-16-methoxycarbonyl- aspidospermindin gebildet wird.

Nach der belgischen Patentschrift 8 48 475 wird ein Säureadditionssalz, z. B. das Hydrochlorid oder das Perchlorat von Tabersonin, als Ausgangsstoff eingesetzt; dieses wird durch Hydrierung in das entsprechende Salz von Dihydrotabersonin übergeführt; aus dem letzteren wird dann durch Behandlung mit einer äquimolekularen Menge einer organischen Persäure bei Reaktionszeiten von 1 bis 3 Tagen unmittelbar ein Gemisch von Vincamin und 14-Epivincamin als Produkt erhalten.

Nach der belgischen Patentschrift 8 56 723 wird das Tabersonin oder Dihydrotabersonin mit einem carbanionbildenden Mittel, z. B. mit Natriumhydrid oder Natriumamid umgesetzt, dann wird durch Behandlung mit Sauerstoff die oxidative Umlagerung durchgeführt und schließlich wird das erhaltene Zwischenprodukt reduziert. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur durchgeführt; nach dem Ansäuern des Reaktionsgemisches werden Vincamin und 14-Epivincamin, bzw. (wenn Tabersonin als Ausgangsstoff eingesetzt wurde) die entsprechenden 17,18-Dehydroverbindungen in Ausbeuten von etwa 35% als Produkte erhalten.

Nach der belgischen Patentschrift 8 70 978 werden Säureadditionssalze von Dihydrotabersonin in Gegenwart von Vanadium-, Chrom-, Molybdän- oder Wolframsalzen mit Wasserstoffperoxyd oxydiert; so vollzieht sich die Umlagerung bei Raumtemperatur in 4 Tagen, und es wird hauptsächlich Vincamin neben wesentlich kleineren Mengen von 14-Epivincamin erhalten.

Von den oben beschriebenen bekannten Verfahren können die älteren, über das N-Oxyd verlaufenden Konversionen wegen der verhältnismäßig niedrigen Ausbeuten nicht mehr als wirtschaftliche Methoden betrachtet werden. Außerdem sind die außerordentlich langen, 1 bis 5 Tage betragenden Reaktionszeiten ein gemeinsamer Nachteil der meisten bekannten Verfahren. Die bei den meisten bekannten Verfahren als Oxydationsmittel empfohlenen organischen Persäuren sind zwar im Laboratorium vorteilhaft anwendbar, ihre Empfindlichkeit gegenüber Schwermetallionen bringt aber bei ihrer großbetrieblichen Anwendung technologische Probleme mit sich und erschwert die Handhabung der in größerem Maßstab ausgeführten Reaktionen.

Es wurde nun auf überraschende Weise gefunden, daß die erwähnten Schwierigkeiten weitgehend eliminiert werden und die oxidative Umlagerungsreaktion mit kurzer Reaktionszeit (einige Stunden) und hohem Konversionsgrad (80 bis 90%) abläuft, wenn man das Tabersonin oder Dihydrotabersonin (Vincadifformin) in der Form eines entsprechend gewählten Säureadditionssalzes mit Ammonium-peroxydisulfat, Bis-succinyl-peroxyd, Bis-glutaryl-peroxyd oder Succinyl-glutaryl-peroxid oder mit einem Salz davon in wäßrig-organischen Medien behandelt.

Das als Ausgangsstoff einzusetzende Säureadditionssalz von Tabersonin bzw. Dihydrotabersonin kann ein mit einer anorganischen Säure gebildetes Salz, z. B. das Hydrochlorid oder Sulfat, oder ein mit einer organischen Säure gebildetes Salz, z. B. das Tartrat sein; besonders vorteilhaft können die Perchlorate zu diesem Zweck verwendet werden. Als Reaktionsmedium wird zweckmäßig ein mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel, z. B. ein niederes Alkanol, wie Methanol oder Äthanol oder Aceton im Gemisch mit Wasser verwendet; man kann aber auch in einem zweiphasigen System aus einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel und Wasser arbeiten. Zur Sicherung der erwünschten Acidität des Reaktionsgemisches kann irgendeine Mineralsäure, z. B. Salzsäure, oder gegebenenfalls, besonders wenn man einer mit einer organischen Säure gebildetes Salz als Ausgangsstoff verwendet, eine organische Säure, z. B. Weinsäure, der Lösung des als Ausgangsstoff verwendeten Säureadditionssalzes zugesetzt werden.

Die Anwendung der genannten organischen oder anorganischen Diacylperoxyde bzw. von Salzen davon als Oxydationsmittel im erfindungsgemäßen Verfahren ist nicht nur deshalb vorteilhaft, weil diese Diacylperoxyde keine Empfindlichkeit gegenüber Schwermetall-Verunreinigungen zeigen, sondern vor allem deshalb, weil die Oxydation mit diesen Oxydationsmitteln in wesentlich kürzerer Zeit (bei 40°C in 3 bis 6 Stunden, aber auch bei Raumtemperatur innerhalb von 12 bis 48 Stunden) verläuft, was neben den daraus folgenden technologischen Vorteilen auch zu einer größeren Selektivität der Oxydation führt und höhere Ausbeuten mit sich bringt. Die durch das erfindungsgemäße Verfahren erreichbaren kürzeren Reaktionszeiten stehen teilweise auch mit einem weiteren Vorteil der Anwendung von Diacylperoxyden als Oxydationsmittel im Zusammenhang: während bei der in bekannter Weise mit organischen Persäuren durchgeführten oxydativen Umlagerungsreaktion bei höheren Temperaturen, z. B. bei 40°C, die die Ausbeute herabsetzenden und das Endprodukt verunreinigenden Nebenreaktionen schon stark in den Vordergrund treten und somit die Anwendung von solchen erhöhten Reaktionstemperaturen bedenklich machen, treten bei der Anwendung von Diacylperoxyden als Oxydationsmittel Nebenreaktionen nur in praktisch ganz unerheblichem Maß auf, so daß der Anwendung von höheren, kürzere Reaktionszeiten ermöglichenden Temperaturen (etwa um 40°C) auch aus diesem Gesichtspunkt keine Hindernisse im Wege stehen.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die nachstehenden Beispiele näher veranschaulicht; die Erfindung ist aber in keiner Weise auf den Inhalt dieser konkreten Beispiele beschränkt.

Beispiel 1

43,85 g (0,1 Mol) Dihydrotabersonin-perchlorat wurden in 3000 ml Methanol gelöst und dann mit 900 ml Wasser, 100 ml 2n Salzsäurelösung und 25,76 g (0,11 Mol) Bis-succinyl-peroxyd (auf den durch Titrieren bestimmten aktiven Peroxydgehalt berechnet) versetzt. Das Gemisch wurde auf 40°C erwärmt und bei dieser Temperatur 6 Stunden lang gerührt. (Nach der Beendigung der Reaktion wurde in einer aus dem Reaktionsgemisch entnommenen Probe der Konversionsgrad chromatographisch ermittelt; die Konversion war 82,2%ig, davon entfallen 71,5% auf Vincamin und 10,7% auf 14-Epivincamin. Nach dem Abtrennen der ersten Kristallgeneration des Produkts wurde der Rückstand einer Epimerisierung unterworfen, wodurch auch dieses Epivincamin in Vincamin übergeführt wurde.)

Das auf obige Weise erhaltene Reaktionsgemisch wurde auf 1 Liter eingeengt, mit konzentrierter Ammoniumhydroxydlösung bis pH=8,5 alkalisch gemacht und dann mit 500 ml Benzol einmal und mit je 250 ml Benzol sechsmal ausgeschüttelt. Die Benzolphasen wurden vereinigt, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, auf 150 ml eingeengt und über Nacht im Kühlschrank stehengelassen. Die erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert, mit kaltem Benzol gewaschen und bei Raumtemperatur getrocknet (21,2 g). Die beim Kristallisieren erhaltene Mutterlauge wurde zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde mit 50 ml Methanol und 1 g Kalium-tert.-butylat versetzt, 3 Stunden unter Rückfluß gekocht und über Nacht im Kühlschrank stehengelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert, mit kaltem Methanol gewaschen und bei Raumtemperatur getrocknet (6,8 g). Es wurden auf diese Weise ingesamt 28,0 g Vincamin (79,1% d. Th.) erhalten.

Beispiel 2

4,39 g (0,01 Mol) Dihydrotabersonin-perchlorat wurden in 300 ml Methanol gelöst und dann mit 90 ml Wasser, 10 ml 2n Salzsäurelösung und 2,58 g (0,011 Mol) Bis- succinyl-peroxyd (auf den durch Titrieren bestimmten aktiven Peroxydgehalt berechnet) versetzt. Das Gemisch wurde bei 20°C 16 Stunden gerührt und dann unter vermindertem Druck auf 100 ml eingeengt. Der pH-Wert der Lösung wurde mit konzentrierter Ammoniumhydroxydlösung auf 8,5 eingestellt, dann mit 50 ml Benzol einmal und mit je 25 ml Benzol sechsmal ausgeschüttelt. Die vereinigten Benzolphasen wurden mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde an Brockmannschem Aluminiumoxyd (Aktivität II) chromatographiert und mit Benzol eluiert. Aus den entsprechenden Eluatfraktionen wurden 0,42 g 14-Epivincamin (11,9% d. Th.) und 2,83 g Vincamin (79,9% d. Th.) erhalten; die Gesamtausbeute beträgt also 91,8%.

Beispiel 3

43,85 g (0,1 Mol) Dihydrotabersonin-perchlorat wurden in 3000 ml Methanol gelöst und dann mit 900 ml Wasser, 100 ml 2n Salzsäurelösung und 25,76 g (0,11 Mol) Bis- succinyl-peroxyd (auf den durch Titrieren ermittelten aktiven Peroxydgehalt berechnet) versetzt. Das Gemisch wurde bei 40°C 6 Stunden gerührt. Der in einem aus dem Reaktionsgemisch entnommenen Muster durch Hochdruck- Flüssigkeitschromatographie ermittelte Konversionsgrad betrug 81,8%, davon entfielen 72,0% auf Vincamin und 9,8% auf 14-Epivincamin.

Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 1 Liter eingeengt, mit 15 ml 60%iger Perchlorsäure versetzt, und das ausgeschiedene Vincamin-perchlorat wurde abfiltriert. Das auf diese Weise erhaltene rohe Produkt wurde mit 300 ml Wasser und 300 ml Dichlormethan versetzt, und der pH-Wert des Gemisches wurde mit konzentrierter Ammoniumhydroxydlösung auf 9 eingestellt. Nach dem Ausschütteln wurden die Phasen getrennt; die wäßrige Phase wurde mit je 50 ml Dichlormethan zweimal extrahiert; die organischen Phasen wurden vereinigt, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck auf 50 ml eingeengt, dann mit 500 ml Methanol versetzt und wieder auf 50 ml eingeengt. Die auf diese Weise erhaltene Methanollösung wurde auf 0°C abgekühlt, die ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert, mit kaltem Methanol gewaschen und bei Raumtemperatur getrocknet. Es wurden auf diese Weise 25,1 g Vincamin 70,9% d. Th.) erhalten; das bei der Konversion ebenfalls entstandene 14-Epivincamin ist in der Mutterlauge der Kristallisation geblieben.

Beispiel 4

Es wurde auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise gearbeitet, mit dem Unterschied, daß zu der Oxydation von 43,85 g (0,1 Mol) Dihydrotabersonin anstatt Bis-succinyl-peroxyd 28,84 g (0,11 Mol) Bis-glutarylperoxyd eingesetzt wurden. In diesem Fall betrug der im Reaktionsgemisch der Oxydation gemessene Konversionsgrad 73,5% (64,0 Vincamin und 9,5% 14-Epivincamin); bei der Kristallisation wurden als primäres Produkt 19,1 g Vincamin und nach der Epimerisierung weitere 5,8 g Vincamin erhalten, so daß insgesamt 24,9 g Vincamin (70,3% d. Th.) erhalten wurden.

Beispiel 5

Es wurde auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise gearbeitet, mit dem Unterschied, daß zu der Oxydation von 43,85 g (0,1 Mol) Dihydrotabersonin anstatt Bis-succinyl-peroxyd 27,30 g (0,11 Mol) Glutaryl-succinyl- peroxyd eingesetzt wurden. In diesem Fall betrug der im Reaktionsgemisch der Oxydation gemessene Konversionsgrad 70,2% (61,6% Vincamin und 8,6% 14-Epivincamin); bei der Kristallisation wurden als primäres Produkt 18,0 g Vincamin, und nach der Epimerisierung noch weitere 5,8 g Vincamin erhalten, so daß die Gesamtausbeute 23,8 g Vincamin (67,3% d. Th.) betrug.

Beispiel 6

43,85 g (0,1 Mol) Dihydrotabersonin-perchlorat wurden in 3000 ml Methanol gelöst und dann mit 900 ml Wasser, 100 ml 2n Salzsäurelösung und 25,76 g (0,11 Mol) Bis- succinyl-peroxyd (auf den durch Titration bestimmten aktiven Peroxydgehalt berechnet) versetzt. Das Gemisch wurde auf 40°C erwärmt und bei dieser Temperatur 6 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 1 Liter Volumen eingeengt, mit konzentrierter Ammoniumhydroxydlösung bis pH=8,5 alkalisch gemacht und anschließend einmal mit 500 ml und sechsmal mit je 250 ml Benzol extrahiert. Die Benzolphasen wurden vereinigt, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, dann auf 150 ml Volumen eingeengt und über Nacht im Kühlschrank stehengelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert, mit kaltem Benzol gewaschen und getrocknet (20,2 g). Die Mutterlauge wurde zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit 50 ml Methanol und 1 g Kalium-tert.-butylat versetzt und das Gemisch 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch im Kühlschrank stehengelassen; die ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert, mit kaltem Methanol gewaschen und getrocknet (6,3 g). So wurden insgesamt 26,5 g Vincamin (74,9% d. Th.) erhalten. Der im Reaktionsgemisch der Oxydation durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie ermittelte Konversionsgrad betrug 77,8% (davon Vincamin: 67,8%; 14-Epivincamin: 10,0%).

Beispiel 7

21 g (0,056 Mol) Tabersonin-hydrochlorid wurden in 2000 ml 75%igem Methanol gelöst, mit 30 ml 2n Salzsäurelösung und 14,52 g (0,062 Mol) Bis-succinyl- peroxyd (auf den durch Titrieren ermittelten aktiven Peroxydgehalt berechnet) versetzt. Die erhaltene Lösung wurde bei Raumtemperatur unter Lichtausschluß 48 Stunden stehengelassen. Die blaßgelbe, saure, wäßrig-methanolische Lösung wurde dann mit 500 ml Wasser verdünnt, mit 25%iger wäßriger Ammoniumhydroxydlösung alkalisch gemacht und anschließend mit 400 ml Benzol einmal und mit je 100 ml Benzol dreimal extrahiert. Die Benzolphasen wurden vereinigt, mit 200 ml Wasser ausgeschüttelt, dann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und auf eine 100 g Aluminiumoxyd enthaltene Säule gebracht. Von der Säule wurde zuerst mit Benzol das nicht umgesetzte Tabersonin eluiert; aus diesem Eluat wurden 4,0 g (21%) Tabersonin zurückgewonnen. Anschließend wurde mit 2 Vol.-% Äthanol enthaltendem Benzol eluiert; der Verdampfungsrückstand dieses Eluats enthielt die Produkte der oxydativen Umlagerungsreaktion: ein Gemisch von 17,18-Didehydro-vincamin und 17,18-Didehydro-14-epivincamin (13,4 g). Dieses rohe Alkaloidgemisch wurde in 200 ml wasserfreiem Chloroform gelöst und mit 20 g wasserfreier Ameisensäure und 11,3 g Acetylchlorid versetzt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden stehengelassen. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit 200 ml Chloroform verdünnnt, mit 550 ml eiskalter n Natriumhydroxydlösung und anschließend mit 100 ml Wasser ausgeschüttelt, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Als Rückstand wurden 11,9 g 17,18-Didehydro-apovincamin (80,7% der auf das als Ausgangsverbindung eingesetzte Tabersonin-hydrochlorid unter Berücksichtigung der zurückgewonnenen Ausgangsverbindung berechneten theoretischen Ausbeute) erhalten.

Beispiel 8

0,71 g (1,77 Mol) Dihydrotabersoninsäure-isopropylester- hydrochlorid wurden im Gemisch von 53,1 ml Methanol und 15,9 ml Wasser gelöst, und anschließend wurden 1,77 ml 2n Salzsäurelösung und 0,456 g (1,95 Mol) Bis-succinyl-peroxyd zugesetzt. Das Gemisch wurde 6 Stunden lang bei 40°C gerührt und dann unter vermindertem Druck auf 20 ml Volumen eingeengt. Der pH-Wert der Lösung wurde mit konzentrierter Ammoniumhydroxydlösung auf 8,5 eingestellt und die Lösung einmal mit 15 ml und sechsmal mit je 8 ml Benzol extrahiert. Die Benzolphasen wurden vereinigt, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde an 20 g Brockmannschem Aluminiumoxyd (Aktivität II) chromatographiert und mit Benzol eluiert. Aus den entsprechenden Eluatfraktionen wurden 0,38 g Vincaminsäure- isopropylester und 0,03 g 14-Epivincaminsäure- isopropylester erhalten (Gesamtausbeute: 65,4% d. Th.).

Das im obigen Beispiel als Ausgangsverbindung eingesetzte Dihydrotabersonin-isopropylester-hydrochlorid wurde auf folgende Weise hergestellt:

In 50 ml wasserfreiem Isopropanol wurde 0,1 g Natriummetall gelöst, die Lösung wurde mit 1,0 g Tabersoninbase versetzt und unter Einleitung von Stickstoffgas 5 Stunden lang bei 80°C erwärmt. Das Fortschreiten der Umesterungsreaktion wurde durch Dünnschichtchromatographie (auf Aluminiumoxydschicht, Laufmittel: Benzol; Tabersonin: R_f=0,60; Tabersonin-isopropylester: R_f=0,71) verfolgt. Nach der Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit 30 ml Wasser verdünnt und mit je 25 ml Benzol dreimal extrahiert. Die Benzolphasen wurden vereinigt, mit 10 ml Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Es wurde 1,0 g rohes Produkt von gelber Farbe als Rückstand erhalten; dieses wurde in Benzol gelöst und die Lösung mit 10 g Aluminiumoxyd geklärt und abfiltriert, und das auf dem Filter gebliebene Adsorbens wurde mit Benzol ausgewaschen. Das vereinigte Filtrat wurde eingedampft; als Rückstand wurden 0,92 g Tabersoninsäure-isopropylester (84% d. Th.) in Form eines chromatographisch reinen, öligen Produkts erhalten; [α] =-308° [c=l, in Methanol].

0,782 g (2 mMol) des auf obige Weise erhaltenen Tabersoninsäure- isopropylesters wurden in 60 ml Äthanol gelöst und nach der Zugabe von 0,14 g 10%igem Palladium/ Aktivkohle-Katalysator bis zur Sättigung hydriert. Der Katalysator wurde dann abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Es wurden 0,73 g [-]-Dihydrotabersoninsäure- isopropylester als Rückstand erhalten; [α] =-540°C [c=l, in Methanol]. Dieses Produkt wurde in 5 ml Äthanol gelöst und mit 25 ml n Salzsäurelösung versetzt, und das Gemisch wurde zur Kristallisierung im Kühlschrank stehengelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert, mit kaltem Äthanol gewaschen und getrocknet. Es wurden auf diese Weise 0,71 g kristallines [-]-Dihydrotabersoninsäure-hydrochlorid (1,77 mMol; 88% d. Th.) erhalten; F. 144-146°C; [α] =-388° [c=l, in Methanol].

Beispiel 9

4,39 g (0,01 Mol) Dihydrotabersonin-perchlorat wurden in 300 ml Methanol gelöst und die Lösung mit 90 ml Wasser und 10 ml 2n Salzsäurelösung versetzt; dann wurden 2,5 g (0,011 Mol) Ammonium-peroxydisulfat zugesetzt und das Gemisch bei 40°C 4 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 100 ml Volumen eingeengt und mit 15 ml 60%iger Perchlorsäurelösung versetzt. Das ausgeschiedene Vincaminperchlorat wurde abfiltriert, mit 300 ml Wasser und 300 ml Dichlormethan versetzt und das zweiphasige Gemisch mit 25%iger Ammoniaklösung bis pH=9 alkalisch gemacht. Nach Ausschütteln wurde die wäßrige Phase abgetrennt und mit je 50 ml Dichlormethan noch zweimal extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum auf 50 ml Volumen eingeengt, dann mit 500 ml Methanol versetzt und wieder auf 50 ml eingeengt. Die auf diese Weise erhaltene Lösung wurde bei 0°C 2 Stunden stehengelassen, und dann wurden die ausgeschiedenen Kristalle durch Filtrieren abgetrennt. Es wurden auf diese Weise 2,63 g Vincamin (74,3% d. Th.) erhalten; das in kleinerer Menge gebildete 14-Epivincamin ist in der Mutterlauge geblieben. Der im Reaktionsgemisch durch Hochdruck- Flüssigkeitschromatographie ermittelte Konversionsgrad betrug 86,2%, wovon 78,2% auf Vincamin und 8,0% auf 14-Epivincamin entfielen.

Beispiel 10

4,39 g (0,01 Mol) Dihydrotabersonin-perchlorat wurden in 300 ml Methanol gelöst, mit 90 ml Wasser, 10 ml 2n Salzsäurelösung und zuletzt mit 2,5 g (0,011 Mol) Ammonium- peroxydisulfat versetzt. Das Gemisch wurde bei 40°C 4 Stunden lang gerührt, dann auf 100 ml Volumen eingeengt und mit 25%iger Ammoniumhydroxydlösung bis pH=8,5 alkalisch gemacht, und die alkalische Lösung wurde mit 50 ml Benzol einmal und mit je 25 ml Benzol sechsmal extrahiert. Die Benzolphasen wurden vereinigt, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und auf 15 ml Volumen eingeengt. Die Lösung wurde zur Kristallisation bei +10°C 6 Stunden lang stehengelassen, dann wurden die ausgeschiedenen Kristalle durch Filtrieren abgetrennt. Es wurden so 2,2 g Vincamin (62,1% d. Th.) erhalten. Die Mutterlauge wurde eingedampft und der Rückstand mit 5 ml Methanol und 0,1 g Kalium-tert.-butylat versetzt und 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Gemisch wurde bei 0°C 2 Stunden stehengelassen. Durch Abtrennung der ausgeschiedenen Kristalle wurden weitere 0,78 g Vincamin (22,0% d. Th.) erhalten, so daß die Gesamtausbeute 84,1% d. Th. betrug. Der im Reaktionsgemisch durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie ermittelte Konversionsgrad war 86,2%, wovon 78,2% auf Vincamin und 8,0% auf Epivincamin entfielen; das ursprünglich entstandene Epivincamin wurde durch Epimerisierung in Vincamin übergeführt.

Beispiel 11

4,39 g (0,01 Mol) Dihydrotabersonin-perchlorat wurden auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise aufgearbeitet, mit dem Unterschied, daß anstatt Methanol Aceton als Lösungsmittel verwendet wurde. Als primäres Produkt wurden 2,0 g (56,5% d. Th.) und als sekundäres Produkt 0,71 g (20,0% d. Th.) kristallines Vincamin (Gesamtausbeute 76,5% d. Th.) erhalten. Der im Reaktionsgemisch durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie ermittelte Konversionsgrad betrug 79,1%, davon Vincamin 70,4% und 14-Epivincamin 8,7%. Das ursprünglich entstandene 14- Epivincamin wurde vollständig zu Vincamin epimerisiert.

Beispiel 12

4,39 g (0,01 Mol) Dihydrotabersonin-perchlorat wurden auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise aufgearbeitet, mit dem Unterschied, daß die Reaktion bei Raumtemperatur (25°C) mit einer Reaktionszeit von 8 Stunden durchgeführt wurde. Als primäres Produkt wurden auf diese Weise 2,25 g kristallines Vincamin (63,6% d. Th.) und als sekundäres Produkt 0,74 g kristallines Vincamin (20,9% d. Th.) erhalten, so daß eine Gesamtausbeute von 84,5% d. Th. erreicht wurde. Der im Reaktionsgemisch durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie ermittelte Konversionsgrad betrug 87,0%, wovon auf Vincamin 79,0% und auf 14-Epivincamin 8,0% entfielen. Das ursprünglich entstandene 14-Epivincamin wurde durch Epimerisierung vollständig in Vincamin übergeführt.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von Vincaminsäurederivaten der allgemeinen Formel I worin
R¹ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R² und R³ je ein Wasserstoffatom oder beide zusammen eine weitere Bindung zwischen den beiden benachbarten Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie der entsprechenden 14-Epivincaminsäurederivate durch oxydative Umlagerung der entsprechenden Tabersoninderivate der allgemeinen Formel II worin R¹, R² und R³ die bei der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, daß man Säureadditionssalze von Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R¹, R² und R³ die oben angegebenen Bedeutungen haben, in wäßrigen organischen Lösungsmitteln in Gegenwart von Säuren mit mindestens äquimolekularen Mengen von Ammonium-peroxydisulfat, Bis-succinyl-peroxyd, Bis-glutaryl-peroxyd oder Succinyl-glutaryl-peroxyd oder mit einem Salz davon behandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein wäßriges niedrigmolekulares Alkanol oder wäßriges Aceton als Reaktionsmedium verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung von Vincamin, dadurch gekennzeichnet, daß man Dihydrotabersonin-perchlorat oder Dihydrotabersonin-hydrochlorid als Ausgangsverbindung einsetzt.