DE3442065C2 - Nifedipin-Zusammensetzung und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft neue pharmazeutische Zusammensetzungen,
in denen Nifedipin (d. h. 1,4-Dihydro-2,4-dimethyl-4-(2′-
nitrophenyl)-3,5-dicarbomethoxypyridin) enthalten ist. Insbe
sondere bezieht sich die Erfindung auf eine Nifedipin enthaltende
Zusammensetzung, die leicht absorbiert wird, eine langanhal
tende Wirkung hat und für die rektale Verabreichung geeignet
ist.
Nifedipin hat eine koronargefäßerweiternde und hypotensive
Wirkung und ist eine wichtige Verbindung als Arzneimittel für
die Therapie von Angina pectoris und Bluthochdruck. Nifedipin
ist schwer wasserlöslich. Folglich wird es kaum absorbiert,
wenn es in festem Zustand oral verabreicht wird. Um deshalb
die Absorption in den Verdauungsorganen zu erhöhen und seine
biologische Wirksamkeit zu verbessern, wurden zahlreiche
pharmazeutische Modifikationen vorgenommen. Diese können in
zwei Hauptmethoden eingeteilt werden.
Eine davon ist ein Verfahren, bei dem Nifedipin solubilisiert
wird. Es ist beispielsweise in den japanischen Offenlegungs
schriften 53/121921, 54/20127, 54/44034, 54/55713, 54/55714,
54/95721 und 56/115726 offenbart. Ein anderes Verfahren besteht
darin, daß Nifedipin in einem Träger, wie Polymeren, gelöst
oder dispergiert wird, so daß die Löslichkeit von Nifedipin
verbessert und als Folge davon seine biologische Wirksamkeit verbes
sert wird. Solch ein Verfahren ist beispielsweise in den
japanischen Offenlegungsschriften 54/46837, 56/68619 und
57/85136 erläutert.
Nach solchen Verfahren hergestellte pharmazeutische Zuberei
tungen weisen eine ausreichende Absorption und sofortige
Wirksamkeit auf, weil das Nifedipin umgehend in den Verdauungs
organen gelöst wird. Zu gleicher Zeit sinkt jedoch manchmal
der Blutdruck infolge eines raschen Anstiegs der Nifedipin
konzentration im Blut rapide ab, und dies führt zu unerwünsch
ten Nebenwirkungen, wie Schwindelanfällen beim Aufstehen und
Aufrichten. Außerdem haben solche leicht absorbierbaren Zube
reitungen den weiteren Nachteil, daß das Nifedipin sofort
abgebaut und ausgeschieden wird, woraufhin der Blutspiegel
rapide absinkt und nur eine kurzzeitige Wirkung erzielt wird.
Wenn folglich solche Zubereitungen vor dem Schlafengehen
gegeben werden, kann die Verhütung von Angina-pectoris-
Anfällen während des Schlafes nicht garantiert werden, und
deshalb sind Zubereitungen mit Langzeitwirkung seit langem
erwünscht. Außerdem gibt es Berichte, gemäß denen Nifedipin-
Zubereitungen für die orale Anwendung Nebenwirkungen auf die
Verdauungsorgane zeigen. Zur Zeit sind keine anderen Zuberei
tungen als die oral Verabreichbaren auf dem Markt, und ein
weiterer Nachteil ist, daß bei Patienten, die infolge schwerer
Erkrankung nicht in der Lage sind zu schlucken, eine Therapie
mit Nifedipin nicht möglich ist. Auf jeden Fall wartet man
schon lange auf parenteral verabreichbare Zubereitungen des
Nifedipins.
Aus Chemical Abstracts, Vol. 99(13), 98723 g ist bekannt, daß
Nifedipin beinahe vollständig im Verdauungstrakt nach
sublingualer, oraler und rectaler Verabreichung absorbiert
wird. Nähere Angaben sind dieser Druckschrift nicht zu
entnehmen.
In Chemical Abstracts, Vol. 97, 44 327 u ist eine Nifedipin
enthaltende Zusammensetzung beschrieben, bei der durch
Zugabe von Polyethylenglykol die Aufnahme über den Ver
dauungstrakt beschleunigt und die Nebenwirkungen erniedrigt
werden. Da Nifedipin in Form kleiner Teilchen und nicht in
Form von Kristallen in Polyethylenglykol dispergiert ist,
ist die Aufnahme von Nifedipin signifikant erhöht.
Aufgabe der Erfindung ist es daher, neue Nifedipin enthaltende
Zusammensetzungen anzugeben, bei denen das Nifedipin leicht absor
biert wird, ein ausreichender Blutspiegel für die Therapie über
einen langen Zeitraum aufrechterhalten werden kann und die
nicht-orale Gabe möglich ist, und ein Verfahren zur Herstellung solcher Zusammensetzungen.
Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe durch die
Merkmale der Patentansprüche 1 und 4 gelöst.
Bevorzugte Weiterbildungen der Erfindung sind den Unteransprüchen zu entnehmen.
Die Erfindung bezieht sich folglich auf eine Nifedipin enthaltende
Zusammensetzungen mit der gewünschten Absorbierbarkeit und
Langzeitwirkung, die
Nifedipin in einem Grundstoff enthalten, der aus 5 bis
50 gew.-Teilen Polyalkylenglykol und 50 bis 95 gew.-
Teilen Fett und/oder Öl besteht.
Beispiele für erfindungsgemäß anwendbare Polyalkylenglykole
sind Polyethylenglykol und Polypropylenglykol, wobei Poly
ethylenglykol mit einem Molekulargewicht von 200 bis
20 000 am meisten zu bevorzugen ist. Beispiele für erfindungs
gemäß anwendbare Fette und/oder Öle sind Fettsäureglyceride,
insbesondere solche mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte
Beispiele für solche Glyceride sind Adeps solidus (deutsche
Arzneimittelliste) und diesem entsprechende Zubereitungen,
wie beispielsweise die Suppositorienmasse Witepsol® der
Typen H, W, S und E. Außerdem sind auch Kakaobutter und andere
pflanzliche Fette und Öle und deren gehärtete Öle ebenfalls
anwendbar.
Bei der vorliegenden Erfindung ist das Mischungsverhältnis
von Polyalkylenglykol und Fett und/oder Öl von grundlegender
Bedeutung, und Zubereitungen mit ausreichender Absorption
und Langzeitwirkung werden nur erhalten, wenn das Nifedipin
in einem aus 5 bis 50 Gewichtsteilen Polyalkylenglykol und
50 bis 95 Gewichtsteilen Fett und/oder Öl bestehenden Grund
stoff enthalten ist.
In dem vorstehend bezeichneten gemischten Grundstoff ist
Nifedipin in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 5%, vorzugs
weise 0,25 bis 2%, enthalten. Es ist natürlich möglich, daß
das erfindungsgemäße Gemisch auch andere Substanzen enthalten
kann, wie nichtionische grenzflächenaktive Mittel, feinpulverige
Kieselsäureverbindungen und Cellulosederivate.
Die Zusammensetzung nach der Erfindung wird wie folgt zube
reitet: Nifedipin wird in Polyalkylenglykol gelöst und dann
mit warmem und geschmolzenem Fett und/oder Öl vermischt, oder
Nifedipin wird einem warmen und geschmolzenen Gemisch von
Polyalkylenglykol und Fett und/oder Öl zugesetzt und darin
gelöst. Dann wird das Gemisch in Formen oder Behälter für
Suppositorien gegossen und abkühlen gelassen. Da das Nifedipin
instabil gegenüber Licht ist, ist es angebracht, diesen Vorgang
im Dunklen auszuführen. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung
wird parenteral verabreicht, am vorteilhaftesten ist die
rektale Verabreichung.
Die Erfindung wird nachfolgend anhand der
Beispiele näher erläutert.
Zu 21 g Polyäthylenglykol (MG 400) werden 1 g Nifedipin gegeben
und das Gemisch gerührt und zum Auflösen gebracht. Dann werden
84 g bei 45°C geschmolzenes Witepsol H-15® zugesetzt, das
Gemisch gerührt, in Suppositorienformen (für 2-g-
Zubereitungen, Erweka Co.) gegossen und abkühlen gelassen.
Es werden Nifedipin-Suppositorien für die rektale Anwendung
erhalten.
Ein Gemisch aus 73,5 g Witepsol W-35® und 32 g Polyethylen
glykol (MG 1500) wird bei 50°C geschmolzen, 0,5 g Nifedipin
zugesetzt, das Gemisch gerührt und zum Auflösen
gebracht und gemäß Beispiel 1 zur Gewin
nung von Nifedipin-Suppositorien behandelt.
42 g Polyethylenglykol (MG 1500) werden bei 50°C geschmolzen,
und 1 g Nifedipin darin gelöst. Dann werden 63 g bei
50°C geschmolzenes Witepsol S-55® zugesetzt, das Gemisch
gerührt und gemäß Beispiel 1 zu
Nifedipin-Suppositorien verarbeitet.
31,5 g Polyethylenglykol (MG 1500) werden bei 50°C geschmolzen,
und 1 g Nifedipin darin gelöst. Dann werden 73,5 g bei
50°C geschmolzenes Witepsol S-55® zugesetzt, das Gemisch
gerührt, und gemäß Beispiel 1
Nifedipin-Suppositorien hergestellt.
21 g Polyethylenglykol (MG 1500) werden bei 50°C geschmolzen,
und 1 g Nifedipin darin gelöst. Dann werden 84 g bei
50°C geschmolzenes Witepsol S-55® zugesetzt, das Gemisch
gerührt und gemäß Beispiel 1 zu
Nifedipin-Supositorien verarbeitet.
52,5 g Witepsol W-35® und 52,5 g Polyethylenglykol (MG 1540)
werden bei 50°C geschmolzen, 1 g Nifedipin zugesetzt,
das Gemisch gerührt und zum Auflösen gebracht und
gemäß Beispiel 1 zu Nifedipin-Suppositorien
verarbeitet.
26,25 g Polyethylenglykol (MG 1500) werden bei 50°C geschmolzen,
und 2 g Nifedipin darin gelöst. Dann werden 78,75 g
bei 50°C geschmolzenes Witepsol S-55® zugesetzt, das Gemisch
gerührt und gemäß Beispiel 1 zu
Nifedipin-Suppositorien verarbeitet.
42 g Polyethylenglykol (MG 1000) werden bei 50°C geschmolzen,
1 g Nifedipin zugesetzt und unter Rühren gelöst.
Dann werden 63 g bei 50°C geschmolzene Kakaobutter zugesetzt,
das Gemisch gerührt und gemäß Beispiel 1
zu Nifedipin-Suppositorien verarbeitet.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung wird
nachstehend erläutert.
Suppositorien werden hergestellt durch Auflösen von Nifedipin
in einem aus Polyethylenglykolen (PEG-400 : PEG-1500 : PEG-6000=
3 : 3 : 4) bestehenden Grundstoff (20 mg Nifedipin/2 g), durch
Dispergieren von Nifedipin in Witepsol® S-55-Grundstoff (20 mg
Nifedipin/2 g) und gemäß den Beispielen 3, 4 und 5. Diese
wurden an Beagles (10 bis 11 kg Körpergewicht, 4 Hunde pro
Gruppe) in einer Dosis von 2 mg/kg rektal verarbreicht. Von
Zeit zu Zeit wurde Blut abgenommen und die Nifedipin
konzentrationen im Blutserum bestimmt. Es wurde das
folgende Bestimmungsverfahren angewendet: Zu dem abgenommenen
Blutserum wurde n-Propyl-p-Hydroxybenzoat als interner
Standard zugesetzt, dann zum Entfernen der Proteine
Trichloressigsäure zugesetzt, zentrifugiert, die überstehende
Flüssigkeit mit Ethylacetat extrahiert und durch Hochdruck
flüssigkeitschromatographie bestimmt. Die Ergebnisse sind
der Fig. 1 zu entnehmen.
Fig. 1 zeigt die Mittelwerte von Nifedipinspiegeln im Blut
serum, wenn die folgenden Nifedipin-Suppositorien in einer
Dosis von 2 mg/kg rektal an Beagles (Körpergewicht 10 bis 11 kg,
4 Hunde pro Gruppe) gegeben werden. Ordinate und Abszisse
zeigen den Blutserumspiegel (ng/ml) bzw. den Zeitverlauf (h).
○ - - - - ○ Suppositorien hergestellt aus Polyäthylenglykol allein
∆ - - - - ∆ Suppositorien hergestellt aus Witepsol® allein
⚫ - - - - ⚫ Suppositorien hergestellt nach Beispiel 3
∎ - - - - ∎ Suppositorien hergestellt nach Beispiel 4
▲ - - - - ▲ Suppositorien hergestellt nach Beispiel 5
∆ - - - - ∆ Suppositorien hergestellt aus Witepsol® allein
⚫ - - - - ⚫ Suppositorien hergestellt nach Beispiel 3
∎ - - - - ∎ Suppositorien hergestellt nach Beispiel 4
▲ - - - - ▲ Suppositorien hergestellt nach Beispiel 5
Ebenso wurde die Fläche unter der Blutserumspiegelkurve für
jede Zubereitung acht Stunden nach der Verabreichung gemessen,
und die Fläche (AUC) wurde mit einer anderen Fläche (AUC)
verglichen, die erhalten wurde, als 2 mg/kg einer Injektions
lösung (hergestellt duch Auflösen von Nifedipin in 50%iger
wäßriger Polyethylenglykollösung) intravenös verabreicht
wurden, und das Verhältnis berechnet. Das Ergebnis ist
in der folgenden Tabelle 1 angegeben.
Aus den Ergebnissen der Fig. 1 und der Tabelle 1 wird ganz
deutlich, daß die Nifedipin-Zubereitungen gemäß der Erfindung
einen hohen Blutserumspiegel für lange Zeit vergli
chen mit den nur mit Polyethylenglykol- bzw. Witepsol-Grundstoff
hergestellten Zubereitungen aufweisen. Was die biologische Wirksamkeit
angeht, so sind die Zubereitungen nach der Erfindung zwei-
bis dreimal so stark wie die Vergleichszubereitungen. Auf
jeden Fall ist der erfindungsgemäß erzielbare Effekt ganz
bemerkenswert.
Claims (4)
1. Zusammensetzung für die rektale Verabreichung,
enthaltend Nifedipin, dadurch gekennzeichnet, daß sie
Nifedipin in einem aus 5 bis 50 Gew.-Teilen
Polyalkylen-glykol und 95 bis 50 Gew.-Teilen Fett
und/oder Öl bestehenden Grundstoff enthält.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekenn
zeichnet, daß das durchschnittliche Molekulargewicht
des Polyalkylenglykols 200 bis 20 000 ist.
3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekenn
zeichnet, daß das Fett und/oder Öl ein Fettsäure
glycerid ist.
4. Verfahren zur Herstellung von Nifedipin-Zusammen
setzungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch
gekennzeichnet, daß
- a) Nifedipin in Polyalkylenglykol gelöst, dann das warme und geschmolzene Fett und/oder Öl zugesetzt und die Mischung homogen durchmischt wird, oder
- b) Nifedipin zu einem warmen und geschmolzenen Gemisch von Polyalkylenglykol und Fett und/oder Öl zugesetzt und damit vermischt und dann das erhaltene homogene Gemisch in geeignete Formen oder Behälter gegossen und schließlich abgekühlt wird.
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