DE3446992A1 - 2-arylbenzothiazolin-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents

2-arylbenzothiazolin-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen

Info

Publication number
DE3446992A1
DE3446992A1 DE19843446992 DE3446992A DE3446992A1 DE 3446992 A1 DE3446992 A1 DE 3446992A1 DE 19843446992 DE19843446992 DE 19843446992 DE 3446992 A DE3446992 A DE 3446992A DE 3446992 A1 DE3446992 A1 DE 3446992A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
benzothiazoline
acetyl
piperidyl
compound
butoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
DE19843446992
Other languages
English (en)
Inventor
Tadashi Sakai Osaka Iso
Jun-ichi Takarazuka Hyogo Iwao
Masayuki Ibaraki Osaka Oya
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Santen Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Santen Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Santen Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Santen Pharmaceutical Co Ltd
Publication of DE3446992A1 publication Critical patent/DE3446992A1/de
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

SANTEN PHARMACEUTICAL CO., LTD. Osaka/Japan
2-Arylbenzothiazolin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
Beschreibung
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I) und deren Salze
I ι ο R R
R Formyl oder Niedrigalkanoyl ist;
R Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy oder Nitro ist;
R^ Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy oder Halogen ist;
A Niedrigalkylen ist;
B -C0-(CH2)m- oder -CH(OH)- ist; m für 0 oder 1 steht, und wenn m für 0 steht, Fr nicht Wasserstoff ist.
Die Bezeichnung "Niedrigalkanoyl" soll C2_g-Alkanoyl, wie es durch Acetyl, Propanoyl und Hexanoyl veranschau licht wird, bezeichnen.
Der Ausdruck "Halogen" soll Fluor, Chlor oder Brom bezeichnen.
Der Ausdruck "Niedrigalkyl" soll C^g-Alkyl bezeichnen, wie es durch Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl und Hexyl veranschaulicht wird.
Der Ausdruck "Niedrigalkoxy" soll C,, g-Alkoxy bezeichnen, wie es durch Methoxy, Ethoxy, Propoxy und Hexyloxy veranschaulicht wird.
Der Ausdruck "Niedrigalkylen" soll geradkettiges oder verzweigtes C, g-Alkylen bezeichnen, wie es durch Methylen, Ethylen, Propylen, Butylen und Hexylen veranschaulicht wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind neue 2-Phenylbenzothiazolin-Derivate, die für die Behandlung cardiovaskulärer Erkrankungen wertvoll sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine spezifische Struktur, bei der die 2-Stellung des Benzothiazolin-Rings durch eine Phenylgruppe mit einem Heterocyclus in der Seitenkette substituiert ist.
Vor kurzem synthetisierte die Anmelderin 2-Phenylbenzothiazolin-Derivate und offenbarte sie in der am 14.September 1983 veröffentlichten GB-A-2115815.
Die Anmelderin setzte ihre Untersuchungen der 2-Phenylbenzothiazolin-Derivate fort, um wertvollere Verbindungen aufzufinden.
Als Ergebnis ihrer eingehenden Untersuchungen fand sie neue, sehr wertvolle 2-Phenylbenzothiazolin-Derivate der Formel (i).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine überlegene Blutplättchen-Anti-Aggregations-Wirkung und eine
überlegene Calcium-Antagonisierung. Inhibitoren für die Blutplättchen-Aggregation und Calcium-Antagonisten werden als therapeutische Mittel für cardiovaskuläre Erkrankungen, wie Angina pectoris, Arrhythmien, Thrombose, etc., eingesetzt, so daß die erfindungsgemäßen Verbindungen für die Behandlung cardiovaskulärer Erkrankungen wertvoll sind.
Die pharmakologischen Tests zeigen die überlegene Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch Umsetzung eines Halogenids der Formel (II) mit einem Amin-Derivat der Formel (III) hergestellt werden.
[Il
[II] [III]
worin X Halogen bedeutet.
Die vorstehende Umsetzung erfordert keine speziellen Bedingungen, und es können bekannte Methoden, die im allge meinen für eine Umsetzung von Aminderivaten mit Halogeniden verwendet werden, angewandt werden, z.B. das Erhitzen einer Mischung eines Aminderivats und eines Halogenids, eine Umsetzung eines Aminderivats mit einem Halogenid in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, in einem organischen Lösungsmittel.
Die Verbindungen der Formel (II) können, wie in der GB-A-2115815 offenbart, hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (III) können nach bekannten Methoden hergestellt werden, die wie folgt zusammengefaßt werden.
a) CH3CO-NV-COC. +
b) CH3CO-N
3 Friedel-Crafts Reaktion
COCl
CH3CO-N
cOS
H ydrolyse
Die Verbindungen der Formel (III), worin B -CH(OH)- ist, können durch Reduktion der entsprechenden Carbonylverbindung hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) können in saure Salze bzw. Salze mit Säuren überführt werden. Solche Salze werden nach üblichen Methoden unter Verwendung anorganischer oder organischer Säuren erhalten. Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen sind Chlorwasserstoffsäure-, Schwefelsäure-, Phosphorsäure-, Milchsäure-, Maleinsäure-, Fumarsäure-, Oxalsäure-, Bernsteinsäure-, Citronensäure-, Methansulfonsäure- und p-Toluolsulfonsäuresalze etc.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen Stereoisomere aufgrund des Vorliegens von einem oder mehreren asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf, und diese Isomeren sind von der Erfindung umfaßt.
Beispiele werden nachstehend angegeben.
Die Zuordnungen der NMR-Spektren erfolgen nach den Zah len der Formel (IV) und nicht zugeordnete, aromatische
Protonen werden als aromatisches H angegeben. Ist R oder R^ der Formel (I) eine Methoxygruppe, wird die erste als -OCKU(P) und die letztgenannte als -OCH,(A) angegeben.
> 41 61 51
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
3-Acetyl-2-[5-methoxy~2~[4-[4-(4-methoxybenzoyl)-1-piperidyl]-butoxy j-phenyl]-benzothiazolin-oxalat (Verbindung 1)
Man rührt eine Mischung von 1,60 g 3-Acetyl-2-[2-(4-chlorbutoxy)-5-methoxyphenyl]-benzothiazolin und 1,78 g 4-(4-Methoxybenzoyl)-piperidin 2 h bei 110 bis 1200C. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wird die Mischung in 30 ml Chloroform gelöst. Die Lösung wird mit N Chlorwasserstoff säure, N-Natriumhydroxidlösung und dann mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die Lösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Zu dem öligen Rückstand gibt man eine Lösung von 0,36 g Oxalsäure in 5 ml Methanol, um 1,21 g (45%) Titelverbindung zu erzielen, Fp.97 bis 1030C (Methanol-Acetonitril).
IR (KBr, cm"1): 1664, 1597, 1465, 1377, 1276
Γ CH2
NMR (DMSO-dc, δ) : 1.50-2.36 (8H, m, -OCH-(CHJ0CH_N >-),
6 2-2 2 2nc/-
/ii2\
2.22 (3H, s, -COCHJ, 2.73-3.85 (7H, m, -CH-bT ^ CH-),
3.62 (3H, s, -OCH-.iP) ), 3.88 (3H, s, -OCH1(A) ), 3.92-4.32 (2H, m, -OCH2-), 6.36-6.73 (3H, m, Cg'-H und -CO2H χ 2), 6.73-7.39 (BH, m, C3-H ind aromat. H),
H_
7.73-8.22 (3H, rn, C.-H und -CO-O)-OCHj
H^—
Die folgende Verbindung wurde nach einer ähnlichen Methode, wie in Beispiel 1 hergestellt. 2-[2-[4-[4-(4-Fluorbenzoyl)-1-piperidyl ]-butoxy]-5-methoxyphenyl]-3-formylbenzothiazolin-fumarat (Verbindung 2); Ausbeute 45%, Fp.160 bis 161°C (Zers.)(Methanol-Acetonitril).
IR (KBr, cm"1) : 1712, 1671, 1592, 1577, 1497, 1470, 1353,
1274, 1212, 1155, 1033, 744
NMR (DMSO-d , δ ) : 1.27-2.13 (8H, m, -OCH (CH ) CH N
/ä7\
2.30-3.50 (7H, m, -CHN Δ CH-), 3.58 (3H, s, -OCH_(P) ),
CH/ ~ ~3
3.80-4.27 (2H, m, -OCH2-), 6.33-8.20 (12H, m, C3-H und aromat. H), 6.53 (2H, s, -X„ ), 8.23-8.67 (2H, br,
rl
-CO2H χ 2), 8.47 Und 8.93 (IH, jew. s, -CHO)
Beispiel 2
3-Acetyl-2-[5-methoxy-2-[4-[4-(4-raethylbenzoyl)-1-piperidyl ]-butoxy ]-phenyl3-benzothiazolinmaleat (Verbindung 3)
Man rührt eine Mischung von 1,31 g 3-Acetyl-2-[2-(4-brombutoxy)-5-methoxyphenyl]-benzothiazolin und 1,22 g 4-(4-Methylbenzoyl)-piperidin 1 h bei 80 bis 90°C. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wird die Umsetzung nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 1 durchgeführt, um 1,01 g (50%) Titelverbindung zu erzielen;Fp.175 bis 1780C.
IR (KBr, cm"1) : 1671, 1604, 1577, 1493, 1465, 1379,
1275, 1208
NMR (DMSO-dg, δ) : 1.65-2.36 (8H, m, -OCH2(CH2)2CH2N
V-. Ii
2.27 (3H, s, -COCH3), 2.42 (3H, s,
2.87-4.03 (7H, m, -CH_N CH-CO-), 3.67 (3H, s,
~2 XCH/ ~
-OCH3(P) ), 3.97-4.35 (2H, m, -OCH2-), 6.12 (2H, s, -X- )» 6·46 (2H' d' J=2.4Hz, Cg'-H), 6.65-7.40 (5H, m, aromat . H), 6.97 (IH, s, C2-H), 7.31 (2H, d,
H
J=8.0Hz, -(^-CH ), 7.76-8.07 (IH, m, C-H),
7.88 (2H, d, J=8.0Hz, -C
Die folgenden Verbindungen wurden nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 2 hergestellt.
3-Acetyl-2-[2-[4-[4-(4-chlorbenzoyl)-1-piperidyl]-butoxy]-5-methoxyphenyl]-benzothiazolinmaleat (Verbindung 4); Ausbeute 90%, Fp.177,5 bis 179,50C IR (KBr, cm"1) : 1671, 1578, 1498, 1465, 1377, 1278, 1208
NMR (DMSO-dc, δ) : 1.66-2.32 (8H, m, -OCH (CH )2CH N
6 ί /. t δ ^-CH2
2.23 (3H, s, -COCH3), 2.75-4.05 (7H, m, -CH^ ~ ^H-),
3.53 (3H, s, -OCH3(P) ), 4.06 (2H, m, -OCH2-),
6.04 (2H, s, -X-), 6.45 (IH, d, J=3.0Hz, Cg '-H) , 6.67-7.38 (5H, m, aromat. H), 6.93 (IH, s, C3-H),
7.45 (2H, d, J=8.5Hz, -C0-<O>-Cl ), 7.70-8.19 (IH, m,
H
C4-H), 7.97 (2H, d, J=8.5Hz, -CO-<(Q>-C1 )
3-Acetyl-2- [2- [4- [4- (ct-hydroxybenzyl) -1 -piperidyl ]-butoxy]-5-methoxyphenyl ]-benzothiazolinmaleat (Verbindung 5); Ausbeute 45%,Fp.184 bis 1880C (Methanol-Acetonitril). IR (KBr, ein"1) : 3370, 1638, 1571, 1487, 1476, 1457
5L2s NMR (DMSO-dg, δ) : 0.83-2.06 (9H, m, -OCH2 (CH_2) 2CH3N CH-),
C-2
2.20 (3H, S, -COCH,), 2.55-3.47 (6H, m, -CH0N Z V),
" CH
3.54 (3H, s, -OCH3(P) ), 3.80-4.20 (2H, m, -OCH2-), 4.20-4.50 (IH, m, -CH(OH)-), 4.83-5.73 (IH, br, -OH),
5.97 (2H, s, -X- ), 6.35-7.47 (12H , in, C0-H und
aromat. H), 7.60-8.10 (IH, m, C .-H)
Beispiel 5
3-Acetyl-2-[2-[4-[4-(4-Fluorbenzoyl)-1-piperidyl]-butoxy j-5-methoxyphenyl]-benzothiazolinmaleat(Verbindung 6)
Man gibt zu einer Lösung von 1,53 g 3-Acetyl-2-[2-(4-brombutoxy)~5-methoxyphenylj-benzothiazolin und 0,73 g 4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidin in 4 ml Ethanol 0,35 g Triethylamin und kocht die Mischung 1,5 h am Rückfluß. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wird die Mischung in 20 ml Chloroform gelöst. Die Lösung wird mit N Chlorwasserstoff säure, Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und dann gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wird durch Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt. Das ölige Produkt (1,28 g) wird in 5 ml Ethylacetat gelöst. Man gibt eine Lösung von 0,26 g Maleinsäure in 5 ml Ethylacetat zu der Lösung zu, um 1,31 g (55%)Titelverbindung zu erhalten; Fp. 146 bis 1490C (Ethylacetat-Ethanol).
IR (KBr, cm"1) : 1671, 1594, 1494, 1462, 1375, 1348,
1274, 1232, 1208
NMR (DMSO-d6,6) : 1.43-2.40 (8H, m, -OCH2 (CH3) 2 CH 2 N
2.23 (3H, s, -COCH-.), 2.77-3.87 (7H, m, -CH N * CH-),
3.57 (3I-I, s, -OCH3(P) ), 3.87-4.36 (2H, m, -
6.0 3 (2H, S, -Χ- ), 6.4 3 (IH, d, J=2.5Hz, Cg'-H), 6.60-7.22 (7H, m, aromat. H), 7.19 (IH, s, C0-H),
H.
7.60-8.12 (3H, m, C4-H und -CO-C^)-F )
Die folgende Verbindung wurde nach einer ähnlichen Methode wie in Beispiel 3 hergestellt.
3-Acetyl-2-[2-[4-(4-benzylcarbonyl-i-piperidyl)-butoxy]-5-methoxyphenyl]-benzothiazolin-maleat (Verbindung 7); Ausbeute 55%, Fp.152 bis 154°C (Methanol).
IR (KBr, cm"1) : 3400, 1706, 1669, 1571, 1490, 1458
NMR (DMSO-G,, δ) :
^-CH
0.96-2.36 (8H, m, -OCII (CH ) ClI N V), 2.23 ( 3H,
/ ί i X-CH2
s, -COCHJ , 2.58-3.76 (7H, m, -CH N CH-), ~J Δ CH ^
3.57 (3H, s, -OCH3(P) ), 3.79-4.26 (2H, m, -2 3.89 (2H, s, -COCH2-), 6.0 3 (2H, s, -X- ), 6.12 (IH, d, J=2.0Hz, C '-H), 6.26-7.36 (HH, m,
C2-H Und aromat . H), 7.58-8.08 (IH, m, C4-H)
Beispiel 4
3-Acetyl-2-[2-[3-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidyl]-prop-
oxy]-5-nitrophenyl3-benzothiazolin (Verbindung 8)
Man gibt zu einer Lösung von 3,93 g 3-Acetyl-2-[2-(3-chlorpropoxy)-5-nitrophenyl ]-benzothiazolin in 20 ml Aceton 1,50 g Natriumiodid und kocht die Mischung 2 h am Rückfluß. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wird die Re aktionsmischung im Vakuum eingeengt, um das Aceton zu entfernen. Zu dem Rückstand gibt man 20 ml Benzol und 4,20 g 4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidin und kocht die Mischung 9 h am Rückfluß.
Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur gibt man 100 ml Chlo roform zu der Reaktionsmischung. Die Mischung wird mit II Chlorwasserstoff säure, II Natriumhydroxidlösung und
dann mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die Lösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wird durch Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt, um 3,10 g (55%) Titelverbindung zu ergeben, Fp.169 bis 1720C.
IR (KBr, cm"1) : 1665, 1588, 1508, 1489, 1460, 1449, 1376,
1330, 1262 NMR (DMSO-d6, 6) :
/ f*1 TJ \
1.57-3.53 (13H, m, -OCH0CH0CH0N ^CH-),
2.33 (3H, m, -COCH-), 4.25 (2H, t, J=6.0Hz, -OCH--), 6.83-8.30 (12H, m, C2-H Und aromat. H)
Die folgenden Verbindungen können nach einer ähnlichen Methode wie in den vorstehenden Beispielen hergestellt werden.
3-Acetyl-2-[2-[4-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidyl]-methoxy]-5-methoxyphenyl]-benzothiazolin;
3-Acetyl-2-[2-[4-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidyl ]-propoxy]-5-methoxyphenyl]-benzothiazolin;
3-Acetyl-2-[2-[4-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidyl]-hexyloxy]-5-methoxyphenyl ]-benzothiazolin;
3-Acetyl-2-[2-[4-[4-(4-fluorbenzylcarbonyl) -1 piperidyl ]-butoxy]-5-methoxyphenyl]-benzothiazolin;
3-Acetyl-2-[2-[4-[4-(4-fluor-a-hydroxybenzyl)-1-piperidyl]-butoxy]-5-methoxyphenyl]-benzothiazolin;
3-Acetyl-2-[2-[4-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidyl]-butoxy ]-phenyl]-benzothiazolin;
3-Acetyl-2-[2-[4-[4-(4-Fluorbenzoyl)-1-piperidyl ]~butoxy]-5-methylphenyl]-benzothiazolin;
3-Acety1-2-[5-ethyl-2-[4-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidyl]-butoxy ]-phenyl3-benzothiazolin;
15 3U6992
2-[2-[4-[4-(4-Fluorbenzoyl)-1-piperidyl]-butoxy ]-5-methoxyphenyl ]-3-propanoyl-benzothiazolin;
3-Acetyl-2-[2-[4-[4-(4-methoxybenzylcarbonyl)-1 piperidyl]-butoxy]-5-methylphenyl]-benzothiazolin;
3-Acetyl-2-[2-[4-[4-(4-methylbenzylcarbonyl)-1-piperidyl]-butoxy ]-5-nitrophenyl]-benzothiazolin;
3-Acetyl-2-[2-[4-[4-(oc-hydroxy-4-methoxybenzyl)-1 -piperidyl]-butoxy]-5-methylphenyl]-benzothiazolin;
3-Acetyl-2-[2-[4-[4-(a-hydroxy-4-methylbenzoyl)-1-piperidyl]-butoxy ]-5-nitrophenyl]-benzothiazolin.
Pharmakologische Aktivitäten
Calcium-Antagonisten üben nicht nur eine günstige Wirkung bei der Behandlung zahlreicher Erkrankungen aus, sondern dienen auch als wertvolle Forschungsmittel, um die Erregungs-Kontraktions-Kupplung bei verschiedenen Muskeltypen aufzuklären (A.Fleckenstein, Ann.Rev.Pharmacol. , Υϊ_, 149-166, 1977). Aus diesem Grunde wurde die Calcium-antagonistische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen untersucht.
Pharmakologischer Test I
Die Wirkungspotentiale auf die glatten Muskeln des Uterus, Taenia coli und die Vena portae hängen von den Calciumionen ab und daher sind diese glatten Muskelpräparate wertvoll für die Bewertung von Calcium-Antagonisten. Es wurde die Calcium-antagonistische Aktivität der Verbindungen nach der Meerschweinchen-Taenia coli-Präparate verwendenden Methode gemessen.
Isolierte Meerschweinchen-Taenia coli wurde in 20 ml Organbad mit einer Krebs-Lösung bei 320C suspendiert und es wurde 5% Kohlendioxid in Sauerstoff einge-
Ί b
leitet. Nach Gleichgewichtseinstellung wurde der Muskel mit Ca -freier Krebs-Lösung gewaschen und als sich der Muskel auf ein Grundniveau entspannt hatte, wurde er in Ca -freier Hoch-K Krebs-Lösung suspendiert.
Der Muskel wurde den Testverbindungen 5 min vor Zugabe von CaCl2 ausgesetzt und die durch CaCl2 (3 x 10 M) hervorgerufene Kontraktion isotonisch aufgezeichnet. Die Calcium-antagonistische Aktivität wird durch die Konzentration der Testverbindung dargestellt, die zu einer 50%igen Inhib:
(IC50) führte.
50%igen Inhibierung der Ca -erzeugten Kontraktion
Wie in Tabelle 1 gezeigt, besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen Calcium-antagonistische Aktivität.
Die Blutplättchen spielen eine bedeutende Rolle bei der Hämostase ebenso wie bei der Thrombose. Eine Blutplättchen-Hyperaggregierbarkeit führt zu einer Zunahme der Anzahl zirkulierender Blutplättchen-Aggregate, was zu einer Entwicklung von cardialen Arrhythmien, Herzstillstand oder myocardialem Infarkt führen kann. Diese cardiovaskulären Erkrankungen können durch Inhibierung der Blutplättchen-Aggregation verhindert werden.
Daher wurde der Einfluß der Testverbindungen auf die Blutplättchen-Aggregation in vitro untersucht, und es wurde gefunden, daß diese eine Anti-Aggregationswirkung besitzen.
Pharmakologischer Test II
Man entnahm Blut von einem anästhesierten Kaninchen unter Verwendung von 0,1 Volumen J5,8%igem Natriumeitrat als Anti-Koagulans. Plättchenreiches Plasma (PRP) wurde durch
Zentrifugieren bei 650 U/min während 10 min bei Raumtemperatur isoliert. Nach der Präinkubation von PRP (0,25 ml) mit verschiedenen Konzentrationen an Testverbindungen (14/Ul) während 1 min bei 37°C wurde Collagen (3 /Ug/ml : Endkonzentration) oder ADP (3/UM : Endkonzentration) zugegeben, um die Aggregation zu bewirken, und die Aggregationsprofile wurden mit einem RIKADENKI Sechs-Kanal-Aggregometer überwacht. Der Kontrollversuch enthielt Salzlösung anstelle der Testverbindung .
Die Anti-Aggregationswirkung wurde durch die Konzentration der Testverbindungen dargestellt, die zu einer 50?£igen Inhibierung der Kontrollreaktion führte.
Wie in Tabelle 2 gezeigt, besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen Anti-Aggregationswirkung.
Tabelle 1
Calcium-antagonistische Aktivität Verbindung Nr.
-8,7 x 10"b
5 8,2 χ 10"*6
6 1,6 χ 10"6
7 3,2 χ 10~6
Tabelle 2 Anti-Aggregationsaktivität
Verbindung Nr. IC50 (M)
4 3,2 χ 10~6
6 2,9 x 10~7
Die Verbindungen können entweder oral oder parenteral verabreicht werden. Die Dosisformen sind Tabletten, Kapseln, Granulate, Pulver, Suppositorien, Injektionspräparate, etc. Die Dosis wird in Abhängigkeit vom Symptom, der Dosisform, etc. eingestellt, jedoch beträgt die gewöhnliche tägliche Dosis 1 bis 5000 mg, vorzugsweise 10 bis 1000 mg, bei einer oder einigen wenigen aufgeteilten Dosen.
Nachstehend werden Formulierungsbeispiele angegeben. Formulierungsbeispiel
Verbindung Nr. β 30
Lactose 150
kristalline Cellulose 50
Calcium-carboxymethylcellulose 7
Magnesiumstearat 3
insgesamt 240 mg
Verbindung Nr. 6 50
Lactose 120
kristalline Cellulose 60
Calcium-carboxymethylcellulose 7
Magnesiumstearat 3
insgesamt 240 mg
Die Tabletten können mit üblichen Filmüberzügen und
weiter mit Zuckerüberzügen behandelt werden.
(b) Granulat insgesamt (c) Pulver (d) Kapseln mg
Verbindung Nr. 6 Verbindung Nr. 6 Verbindung Nr. 6 30
Polyvinylpyrrolidon Lactose Lactose 25
Lactqse . Stärke kristalline Cellulose 385
Hyqfcroxypropylcellulose kolloidales Siliciumdioxid kolloidales Siliciumdioxid 50
Talkum insgesamt insgesamt 10
500 mg
mg
30
500
440
30
1000 mg
mg
30
102
56
2
190 mg

Claims (13)

Case SAN-25 Patentansprüche
1. Benzothiazolin-Derivateder Formel (I)
(D
R1 Κ"
worin
R Formyl oder Niedrigalkanoyl bedeutet;
ρ
R Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy
oder Nitro bedeutet;
R5 Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy oder Halogen bedeutet;
A Niedrigalkylen ist;
B für -C0-(CH2)m- oder -CH(OH)- steht;
m 0 oder 1 ist; und
wenn m für 0 steht, R? nicht Wasserstoff ist; sowie deren Salze.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R Acetyl bedeutet.
3. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R Methoxy
oder Nitro bedeutet.
4. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Fluor oder Chlor bedeutet.
5. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin A für -(CH2)3- oder -(CH2)^- steht.
6. 3~Acetyl-2-[5-methoxy-2-[4-[4-(4-methyrbenzoyl)-1-piperidyl]-butoxy]-phenyl]-benzothiazolin gemäß Anspruch 1.
7. 3-Acetyl-2-[2-[4-[4-(4-chlorbenzoyl)-1-piperidyl ]-butoxy]-5-methoxyphenyl !-benzothiazolin gemäß Anspruch
8. 3-Acetyl-2-[2-[4-[4-(a-hydroxybenzyl)-i-piperidyl ]-butoxy]-5-methoxyphenyl]-benzothiazolin gemäß Anspiu ch 1.
9. 3-Acetyl-2-[2-[4-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidyl]-butoxy3-5-methoxyphenyl]-benzothiazolin gemäß Anspruch
10. 3-Acetyl-2-[2-[4-(4-benzylcarbonyl-1-piperidyl)-butoxy ]-5-methoxyphenyl ]-benzothiazolin gemäß Anspruch
11. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff zumindest eine Verbindung gemäß Anspruch 1 enthält.
12. Zusammensetzung gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß sie zumindest eine Verbindung gemäß Anspruch 1 in einer für die Behandlung von cardiovaskulären Erkrankungen ausreichenden Menge enthält.
13. Verfahren zur Herstellung von Benzothiazolin-Derivaten der Formel (I) und von deren Salzen
(I)
R Formyl oder Niedrigalkanoyl bedeutet;
ρ
R Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy
oder Nitro ist;
R^ Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy oder Halogen ist;
A Niedrigalkylen ist;
B -C0-(CH2)m oder -CH(OH)- bedeutet; m für 0 oder 1 steht, und
wenn m für 0 steht, R-' nicht Wasserstoff ist; dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III)
0-A-X
R^ R2 [in]
[II]
worin X Halogen bedeutet, umsetzt.
DE19843446992 1983-12-27 1984-12-21 2-arylbenzothiazolin-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen Ceased DE3446992A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP58251934A JPS60139679A (ja) 1983-12-27 1983-12-27 ２−アリ−ルベンゾチアゾリン誘導体

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE3446992A1 true DE3446992A1 (de) 1985-07-04

Family

ID=17230142

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19843446992 Ceased DE3446992A1 (de) 1983-12-27 1984-12-21 2-arylbenzothiazolin-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen

Country Status (8)

Country Link
US (1) US4547513A (de)
JP (1) JPS60139679A (de)
KR (1) KR910004432B1 (de)
DE (1) DE3446992A1 (de)
ES (1) ES8603850A1 (de)
FR (1) FR2557109B1 (de)
GB (1) GB2152046B (de)
IT (1) IT1179549B (de)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62221679A (ja) * 1986-03-19 1987-09-29 Santen Pharmaceut Co Ltd ベンゾチアゾリン誘導体
JPH066581B2 (ja) * 1986-03-19 1994-01-26 参天製薬株式会社 フエノキシアルキルアミン側鎖を有するベンゾチアゾリン誘導体
US5229398A (en) * 1990-02-27 1993-07-20 Adir Et Compagnie Aminomethylpiperidine compounds
NZ535987A (en) 2002-03-29 2006-08-31 Santen Pharmaceutical Co Ltd k-opioid receptor agonist comprising 2-henylbenzothiazoline derivative
WO2005002622A1 (ja) * 2003-07-04 2005-01-13 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. 疼痛閾値低下抑制剤
US7642274B2 (en) 2003-07-04 2010-01-05 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Inhibitor of pain threshold decrease

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3248957T1 (de) * 1981-09-12 1983-10-20 Santen Pharmaceutical Co., Ltd, Osaka Benzothiazolinverbindungen

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB825016A (en) * 1956-11-02 1959-12-09 Crookes Lab Ltd Therapeutic derivatives of aryl-benzthiazoles
US3720683A (en) * 1970-09-02 1973-03-13 Squibb & Sons Inc 2-phenyl-3-acylbenzothiazolines and their oxides

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3248957T1 (de) * 1981-09-12 1983-10-20 Santen Pharmaceutical Co., Ltd, Osaka Benzothiazolinverbindungen

Also Published As

Publication number Publication date
KR850004491A (ko) 1985-07-15
GB8432034D0 (en) 1985-01-30
US4547513A (en) 1985-10-15
IT8424269A0 (it) 1984-12-27
ES539066A0 (es) 1986-01-01
JPS60139679A (ja) 1985-07-24
ES8603850A1 (es) 1986-01-01
KR910004432B1 (ko) 1991-06-27
IT8424269A1 (it) 1986-06-27
IT1179549B (it) 1987-09-16
FR2557109A1 (fr) 1985-06-28
FR2557109B1 (fr) 1987-09-04
JPH0545587B2 (de) 1993-07-09
GB2152046B (en) 1987-06-03
GB2152046A (en) 1985-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60019158T2 (de) Neue oxabispidin-verbindungen zur behandlung von herzarrhythmien
PL116437B1 (en) Process for preparing novel phthalazine derivatives
PL166209B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolu PL
US4843074A (en) 1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl 2-aryl-3-azacyclo-2-hydroxypropionates and their quaternary salts
DE3906920A1 (de) Piperazinderivate oder deren salze, verfahren zur herstellung derselben und pharmazeutische mittel mit einem gehalt derselben als wirkstoff
US4066648A (en) Isochroman derivatives
US4690932A (en) Coumarins with imidazolyl group or pyridyloxy group having plateletes aggregation inhibiting activity
DE3034237C2 (de)
DE69430752T2 (de) Tetracyclische verbindungen
US4704382A (en) Phenylpiperazine phosphonates
DE3248957C2 (de)
DE3145678A1 (de) Dibenzazepine, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE69012650T2 (de) Piperidinderivat, Verfahren zur Herstellung davon und dieses enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung.
US4650874A (en) N-(aralkoxybenzyl)-4(benzhydryl) piperidines
CH417574A (de) Verfahren zur Herstellung therapeutisch wirksamer Dibenzocycloheptanderivate
US4547513A (en) 2-Arylbenzothiazoline derivatives and their use in treating angina cordis
US4477453A (en) Oxime ethers of 1-pyridyl-3-pentanone
EP0073645B1 (de) Derivate von 2-Cyclamino-2-(1,2-benzisoxazol-3-yl)essigsäureestern, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Zusammensetzung
SE438857B (sv) Sett att framstella kromonderivat
US4481207A (en) 1-Phenethyl-alpha-phenyl-piperidine-3-propanenitriles and their pharmaceutical uses
US4076937A (en) Dibenzyl glycolic acid derivatives
Buzas et al. Synthesis and psychoanaleptic properties of new compounds structurally related to diphenhydramine
US4792553A (en) Diene derivatives and vasodilators containing the same
US4029786A (en) Morpholine derivatives for treating depression
US3658958A (en) Method of inhibiting gastric acid secretion with 2 - (2 6 - dichlorophenylimino) pyrrolidines

Legal Events

Date Code Title Description
8110 Request for examination paragraph 44
8131 Rejection