BEREICH DER ERFINDUNG
-
Die Erfindung bezieht sich auf Probleme bei der
entzündungshemmenden Glukokortikoidbehandlung der
Haut.
HINTERGRUND UND ERKLÄRUNG DER ERFINDUNG
-
In den letzten Jahren wurde dem Metabolismus von
essentiellen Fettsäuren, insbesondere in seiner
Beziehung zum Metabolismus von Prostaglandin (PG) und noch
spezieller dem Gleichgewicht von PGs der Reihe 1 und
der Reihe 2 im Körper große Aufmerksamkeit geschenkt.
-
Die im vollkommen gesunden Körper des Menschen
verwendete hauptsächliche essentielle Fettsäure (EFA)
bei der Diät ist Linolsäure, doch weist die Delta-6-
Desaturase, welche diese in die nächste Säure der
Reihe n-6, d. h. Gammalinolensäure (GLS) umwandelt, bei
vielen Krankheiten einen geringen Aktivitätsgrad auf.
Die Verabreichung von Gammalinolensäure ist bei
solchen Krankheiten vorteilhaft und war Gegenstand von
früheren Patentanmeldungen dieses Erfinders, in
welchen die essentiellen Fettsäuren und ihr Verhältnis
zum PG-Metabolismus diskutiert werden.
-
Spezifisch gehören zu den Prostaglandinvorläufern
Linolsäure, Gammalinolensäure und
Dihomogammalinolensäure (DGLS), deren Umwandlung im Körper wie folgt
verläuft:
HAUTERKRANKUNGEN
-
Viele Entzündungskrankheiten der Haut hängen mit
der übermäßigen Bildung von Prostaglandinen und
Zyklo-Oxigenas. und Lipoxygenase von
Arachidonsäureprodukten zusammen. Allgemein wird angenommen,
daß Glukokortikoidsalben u.ä. bei diesen Krankheiten
erfolgreich sind, weil sie (anscheinend durch
Inhibition der betreffenden Phospholipasen) die
Freisetzung von Arachidonsäure aus dem Phospholipid
und aus anderen gebundenen Vorläufern oder Reserven
blockieren. Sie haben eine ähnliche Wirkung auf die
Freisetzung von DGLS. Die Behandlung mit
Glukokortikoiden führt somit zu einer Situation, in der
sowohl DGLS als auch die Arachidonsäure keine
Metabolite verursachen, weil sie nicht aus den Depots
freigegeben werden.
-
Diese Wirkung des Blockierens der EFA-Freisetzung
aus den Depots hält der Erfinder in bezug auf die
Arachidonsäure (von welcher der Körper große Reserven
aufweist) für wünschenswert und wahrscheinlich, um
ihre therapeutischen Wirkungen zu erklären.
Andererseits spielen sowohl freie EFAs als auch PGs
und andere EFA-Metabolite wichtige Rollen in der Haut
und es wird angenommen, daß ihr Fehlen einige der
unerwünschten Nebenwirkungen der langfristigen
äußeren Steroidbehandlung, wie z. B. Hautatrophie
erklärt. Insbesondere die PGs der Reihe 1 haben
wünschenswerte Wirkungen und der Erfinder hat
festgestellt, daß bei Ausgleich der blockierenden
Wirkung der Steroide auf die Bildung aller PGs und
anderer Produkte durch selektive Wiederherstellung
der Bildung von PG der Reihe 1 ein wünschenswertes
therapeutisches Ergebnis eintreten wird, und zwar
insbesondere bei langfristiger Anwendung. Diese
Situation wird durch Kombination einer
Glukokortikoidsalbe oder einer anderen Zusammensetzung mit
einem Vorläufer der PGs der Reihe 1, wie z. B.
Linolsäure, GLS oder DGLS erreicht. Diese Fettsäuren
bewirken eine Zunahme des Vorläufers von PG der Reihe
1, DGLS, in einer Form, die selbst bei Vorhandensein
von Glukokortikoiden in PGE1 umgewandelt werden kann.
-
Von diesen drei Fettsäuren ist GLS am
wünschenswertesten, weil sie im Gegensatz zu DGLS andere
Wirkungen auf die Haut hat, die nicht von ihrer
Umwandlung in PGs abhängen. GLS und Linolsäure, nicht
aber DGLS, können zum Beispiel bei Tieren mit Mangel
an essentiellen Fettsäuren die normale
Wasserpermeabilität der Haut wiederherstellen. Von beiden
ist GLS aufgrund der vielen Faktoren, die bekanntlich
die Δ&sup6;-desaturase verhindern, der Linolsäure
vorzuziehen. Nur wenig von der GLS wird bis zu
Arachidonsäure umgewandelt, weil der Grad der γ&sup5;
desaturase-Wirkung beim Menschen gering ist und auch
aufgrund einer weiteren, für wichtig angesehenen
Wirkung von Glukokortikoiden, nämlich daß berichtet
wird, daß sie tatsächlich die γ&sup5;-desaturase
verhindern (De Gomez Dumm et al, J. Lipid. Res. 20:
834-9, 1979) . Sie würden somit das Verhältnis von
DGLS und ihrer Produkte zu Arachidonsäure und ihren
Produkten erhöhen. Da die aus Arachidonsäure
abgeleiteten Produkte beträchtlich
entzündungsfördernder zu sein scheinen als
diejenigen, die aus DGLS gebildet werden, trägt eine
solche Enzyminhibition zur entzündungshemmenden
Wirkung bei.
ANDERE FETTSÄUREN
-
Die Betonung liegt oben auf dem Verhältnis der EFAs
zu Prostaglandinen. Wie festgestellt, haben sowohl
die EFAs selbst als auch ihre biologischen Zyklo-
Oxygenase- und Lipoxygenaseprodukte jedoch
unabhängige Funktionen in der Haut. Die Wirkung der EFAs
als solche wird von der ungewöhnlichen 18 : 3
Fettsäure, Niobsäure (n-6,9,13 trans) gut
illustriert, die nicht in Prostaglandine umgewandelt
werden kann (Houtsmuller, Progr. Lipid. Res. 20: 889-
96, 1982). Diese Fettsäure ist in der Lage, die
meisten Folgen des EFA-Mangels in der Haut zu
korrigieren, wobei illustriert wird, daß die
Fettsäuren selbst Schlüsselrollen in der Haut
spielen. Ein Übermaß von Niobsäure findet man in den
Samen der Aquileqia vulgaris.
-
Eine weitere Gruppe von Fettsäuren, deren Funktion
in der Haut nicht sicher ist, von denen jedoch
angenommen wird, daß sie eine Rolle spielen, weil sie
in signifikanten Mengen vorhanden sind, ist die Reihe
n-3 der EFAs, die von einer α-Linolensäure abgeleitet
ist.
-
Es wird erwartet, daß die Glukokortikoidinhibition
von Phospholipaseenzymen auch die Verfügbarkeit der
n-3 Säuren auch für die Haut begrenzt. Sie sind
zusammen mit dem Verhältnis ihres Umwandlungspfades
zu dem der n-6 EFAs in folgender Tabelle dargestellt:
-
n-6 n-3
-
18 : 2 Δ9,12 (Linolsäure) 18 : 3 Δ9,12,15 (α-Linolensäure
-
Δ&sup6;desaturase
-
18 : 3 Δ6,9,12
(γLinolensäure) 18 : 4 Δ6,9,12,15
-
Elongation
-
20 : 3 Δ8,11,14 (Dihomo-γ-Linolensäure 20 : 4 Δ8,11,14,17
-
Δ5desaturase
-
20 : 4 Δ5,8,l1,14 (Arachidonsäure 20 : 5 Δ5,8,11,14,17
-
Elongation
-
22 : 4 Δ7,10,13,l6 (Adrensäure) 22 : 5 Δ7,10,13,16,19
-
Δ&sup4;desaturase
-
22 : 5 Δ4,7,10,13,l6 22:6 Δ4,7,10,13,16,19
-
Die Pfade sind normalerweise weder reversibel noch
sind beim Menschen die Säuren der Reihen n-3 und n-6
untereinander konvertibel.
-
Die Säuren, die natürlich die all-cis-
Konfiguration aufweisen, werden systematisch als
Derivate der entsprechenden Oktadekan-, Eikosan- oder
Dokosansäuren bezeichnet, z. B.
Δ(9-12)-Oktadekadiensäure oder Δ(4,7,10,13,16,19)-Dokosahexansäure, doch
ist die numerische Bezeichnung wie zum Beispiel
dementsprechend 18 : 2 n-6 oder 22 : 6 n-3 passend.
Abkürzungen, zum Beispiel, DHA für 22 : 6 n-3
(Dokosahexansäure) werden auch verwendet, allerdings
nicht, wenn n-3- und n-6-Säuren von gleicher
Kettenlänge und Sättigungsgrad existieren. Die mehr
oder weniger gebräuchlichen Trivialnamen in der Reihe
n-6 lauten wie angegeben. Von der Reihe n-3 hat nur
18 : 3 n-3 einen gebräuchlichen Trivialnamen:
α-Linolensäure. Sie wurde früher als die γ-Linolensäure
bestimmt und die Bezugnahme in der Literatur allein
auf Linolensäure, besonders in der früheren
Literatur, ist eine Bezugnahme auf α-säure.
-
Weiterhin läßt sich im Hinblick auf die Bedeutung
der Säuren der Reihe n-3 feststellen, daß wie bei
Säuren der Reihe n-6 und n-3 die
Elongationsreaktionen (d. h. GLS zu DGLS) hochwirksam sind und
bei beiden sehr geringe Konkurrenz besteht. Die
beiden Reihen der Fettsäuren konkurrieren hingegen
in den Entsättigungsprozessen. Die n-3 Fettsäuren
stören sowohl die Δ&sup6; als auch die Δ&sup5; Entsättigung in
der n-6 Reihe. Diese Konkurrenz scheint selbst dann
aufzutreten, wenn die n-3 Fettsäure kein wirkliches
Substrat für die betreffenden Enzyme ist. Zum
Beispiel verhindert 20 : 5 n-3 konkurrierend die Δ&sup6;
Entsättigung mit der Bildung von GLS aus Linolsäure
und insgesamt führt das Vorhandensein von n-3
Fettsäuren in einer Kombination zu einer gewissen
Verhinderung der Umwandlung von DGLS in
Arachidonsäure durch die Δ&sup5; desaturase. Infolge des
Vorhandenseins von n-3 EFAs wird die Wirksamkeit
entweder von GLS oder DGLS bei der Erhöhung des
Verhältnisses der DGLS-Produkte (PGs der Reihe 1) in
Arachidonsäureprodukte (PGs der Reihe 2) demzufolge
gesteigert, so daß Zusammensetzungen, in welchen n-3
Säuren mit GLS oder DGLs vorhanden sind, von
besonderem Wert sind.
VORHERIGE TECHNIK
-
Das Vorstehende wäre eine Darstellung der
vorliegenden Erfindung in groben Zügen. Im Mai 1959 jedoch
veröffentlichte die Chemisch-Pharmazeutische Fabrik
GmbH eine Broschüre, deren englische Übersetzung
lautet:
-
"Linola-H-Fett. Neu
-
0,2% Prednisolon in Wasser-/Ölemulsion mit Linol-
Linolensäure (Vitamin F), 65% Fettgehalt, und einer
Mischung aus Provitamin A, Vitamin D&sub2; und Vitamin E.
-
Dermatosen mit trockener Haut (Neurodermatitis);
-
Ekzeme bei Kindern und Jugendlichen; crusta lactea;
-
Altersekzeme und Hautreizungen aller Art. 10 g Tube
DM 4,90".
DIE ERFINDUNG
-
Angesichts des Vorstehenden wird die Erfindung
beansprucht für:
-
(a) die Verwendung zur Herstellung eines
Medikamentes zur Bekämpfung der Reduzierung der
Produktion von Prostaglandinen der Reihe 1 und des
freien Gammalinolensäuregehalts in der Haut im Laufe
der entzündungshemmenden Behandlung der Haut mit
Glukokortikoiden, des Glukokortikoids zusammen mit
einer oder mehreren essentiellen Fettsäuren, wobei
die oder jede einzelne der genannten essentiellen
Fettsäuren eine Säure der Reihe n-6,
Gammalinolensäure und ihre Metaboliten, und/oder der Reihe
n-3, Delta-6,9,12,15-Oktadekatetraen und ihre
Metaboliten ist und wobei das besagte Medikament eine
Präparation zur äußeren Anwendung ist, die 0,01 bis
30 Gewichtsprozent Fettsäure und 0,01 bis 10
Gewichtsprozent Glukokortikoid auf der Basis einer
äußeren Anwendung enthält.
-
(b) die Verwendung zur Herstellung eines
Medikamentes zur Bekämpfung der Reduzierung der
Produktion von Prostaglandinen der Reihe 1 und des
freien Gammalinolensäuregehalts in der Haut im Laufe
der entzündungshemmenden Behandlung der Haut mit
Glukokortikoiden mit einer Präparation zur äußeren
Anwendung, die zwischen 0,01 und 10 Gewichtsprozent
Glukokortikoid enthält, einer oral oder innerlich
absorptionsfähigen Präparation, die eine oder mehrere
essentielle Fettsäuren der Reihe n-6,
Gammalinolensäure und ihre Metaboliten, und/oder der Reihe n-3,
Delta-6,9,12,15-Oktadekatetraen und ihre Metaboliten
ist und die Menge der besagten essentiellen Fettsäure
zwischen 0,1 und 10 g oder einen ohne Rest teilbarer
Teil von diesen beträgt, der für die tägliche
Verabreichung dieser Menge geeignet ist.
-
Insbesondere können die Fettsäuren ausgewählt
werden aus Gammalinolensäure, Dihomogammalinolensäure,
den essentiellen Fettsäuren 22 : 4 und 22 : 5 n-6, den
essentiellen Fettsäuren 18 : 4, 20 : 4, 20 : 5, 22 : 5 und
22 : 6 n-3 und der Niobsäure.
-
Vorzugsweise sind die Säuren im Hinblick auf die
spezifische Wirkung auf das PG-Gleichgewicht die
früheren n-6 EFAs Linolsäure, GLS und DGLS, von
welchen aus den dargelegten Gründen GLS und DGLS
vorzuziehen sind und GLS am besten geeignet ist.
-
Entzündungshemmende Glukokortikoide sind eine
anerkannte Klasse von natürlichen oder synthetischen
Steroiden mit einer biologischen Wirkung, die dem
natürlich auftretenden Hydrocortison (Cortisol)
ähnlich ist und die vollständig beschrieben sind z. B.
in Martindale's Extra Pharmacopeia, 27. Auflage,
1977, Seite 389 bis 440, oder in Goodman and Gilman
Pharmacological Basis of Therapeutics, 6. Auflage,
Seite 1470 bis 1492, 1980, auf die Bezug genommen
werden kann. Zu den Beispielen gehören Hydrocortison
selbst, Cortison, Betamethason, Dexamethason,
Fluprednisolon, Methylprednisolon, Paramethason,
Prednison, Prednisolon, Triamcinolon, Beclometason,
Clobetasol, Cloprednol, Cortivazol, Desoxycorton,
Desonid, Desoxymethason, Diflucortolon, Fluclorolon,
Fludrocortison, Flumethason, Flunisolid, Flucinolon,
Fluocinoid, Fluocortolon, Fluorometholon, Fluperolon,
Flupredniden, Fluradrenolon, Formocortol, Halcinonid,
Hydrocortamat, Medryson, Methylprednison,
Paramethason, Prednisolamat und Prednyliden.
-
Die entzündungshemmende Glukokortikoidbehandlung
kann zum Beispiel für Kontaktdermatitis, atopische
Dermatitis, Psoriasis oder Dermatitis seborrhoides
erfolgen.
FORMEN DER ESSENTIELLEN FETT SÄURE
-
Die Säuren können als solche oder in ihnen
gleichwertiger physiologisch kompatibler Form verwendet
werden, wie zum Beispiel hier weiter unten für
Gammalinolensäure dargestellt ist, und die Bezugnahme
auf die Säuren hier, einschließlich in den
Ansprüchen, soll so erachtet werden, daß die Bezugnahme
auf solche Derivate eingeschlossen ist. Die
Gleichwertigkeit wird durch Eintragung in den hier
angegebenen Pfaden gezeigt, wie durch die Wirkungen
nachgewiesen wird, die jenen der Säuren selbst oder
von ihren natürlichen Glyzerinestern entsprechen.
Somit erfolgt die indirekte Identifizierung von
nützlichen Derivaten dadurch, daß sie die wertvolle
Wirkung der Säure selbst im Körper besitzen, doch
kann die Umwandlung direkt durch Gas-Chromatographie
der Konzentrationen in Blut, Körperfett oder anderen
Geweben mit Standardtechniken, zum Beispiel jenen von
Pelick et al., Seite 23, "Analysis of Lipids and
Lipoproteins" Ed. Perkins, American Oil Chemists
Society, Champaign, Illinois, USA, gezeigt werden.
-
Im Überblick ist das Verfahren geeignet, bei dem
Plasmaproben (1 ml) mit Chloroform:Methanol (2:1)
extrahiert werden. Der Extrakt wird durch neutrales
Natriumsalz gefiltert, bis zum trockenen Zustand
verdampft und in 0,5 ml Chloroform:Methanol aufgenommen.
Die Lipidanteile werden durch
Dünnschichtchromatographie auf Silikagelplättchen getrennt. Der
Phospholipidanteil, der so erachtet wird, daß er auf den
Gehalt an essentiellen Fettsäuren am empfindlichsten
reagiert, wird unter Verwendung von
Bortrifluoridmethanol methyliert. Die resultierenden
Methylester der Fettsäuren werden getrennt und mit
einem Hewlett-Packard 5880 Gas-Chromatographen mit
einer sechs Fuß (183 cm) Säule gemessen, die mit 10%
Silar auf chromosorben WAW 106/230 gefüllt ist. Das
Trägergas ist Helium (30 ml/Min.). Die Ofentemperatur
wird so programmiert, daß sie mit 2 C/Min. von 165ºC
auf 190ºC ansteigt. Die Detektortemperatur beträgt
220ºC, die Injektortemperatur 200ºC. Stehzeiten und
spitzenbereiche werden automatisch mit dem Hewlett-
Packard Level 4 Integrator berechnet. Die Spitzen
werden durch Vergleich mit
Standardfettsäuremethylestern festgestellt.
PACKUNGEN
-
Wenn Zusammensetzungen aus verschiedenen aktiven
Stoffen nicht erwünscht sind, können Packungen
zusammengestellt werden, welche die vorgestellten Stoffe
zur gesonderten oder teilweise gemeinsamen und
teilweise gesonderten Anwendung in den betreffenden
jeweiligen Mengen enthalten und solche Packungen
liegen im Anwendungsbereich dieser Erfindung.
Insbesondere das Glukokortikoid kann zur Anwendung
auf der Haut bestimmt sein, die EFA jedoch kann zur
gleichen Zeit als orale oder andere Präparation
angewendet werden. Eine solche Verabreichung kann in
einem geeigneten pharmazeutischen Medium erfolgen,
wie detailliert zum Beispiel in Williams British
Patent Specification Nr. 1.082.624, auf die Bezug
genommen werden kann, besprochen ist und das in jedem
Fall für jede einzelne Art der Herstellung sehr gut
bekannt ist. So können zum Beispiel nach Erfordernis
Tabletten, Kapseln, oral einzunehmende Präparate in
flüssiger oder Pulverform präpariert werden. Als
Injektion zu verabreichende Lösungen von
hydrolysiertem Oenatheraöl können unter Verwendung von
Albumin zum Lösen der freien Säure präpariert werden.
Die Mengen der EFA sind solcher Art, daß tägliche
Dosierungen von 0,1 mg bis 10 g, vorzugsweise 30 mg bis
1 g erhalten werden.
ANWENDUNGEN IM VETERINÄRBEREICH
-
Es ist zu verstehen, daß in Fällen, in welchen bei
Tieren eine Störung auftritt, die eine Behandlung
erfordert, die Erfindung, obwohl sie primär aus
humanmedizinischer Sicht beschrieben wird, auch im
Veterinärbereich anwendbar ist.
FORMEN UND QUELLEN VON γ-LINOLEN- UND DIHOMO-º-LINOLENSÄUREN
-
Zu den geeigneten physiologisch funktionalen
Derivaten der γ-Linolensäure und Dihomo-γ-Linolensäure
für die erfindungsgemäße Verwendung gehören Salze,
Amide, Ester einschließlich Glyzeride und Alkyl-
(z. B. C&sub1; bis C&sub4;) Ester und Phospholipide.
-
Wenn gewünscht, können pharmazeutische
Zusammensetzungen zur Verwendung im Rahmen der Erfindung
hergestellt werden, indem die natürlichen oder
synthetischen Säuren als solche oder als Derivate mit
einem akzeptablen pharmazeutischen Medium verbunden
werden. Es ist jedoch zur Zeit passend, mindestens
die γ-Linolensäure in Form eines verfügbaren Öls in
Zusammensetzungen einzubeziehen, das einen hohen γ-
Linolensäuregehalt hat, aus welchem Grund in dieser
Erfindung auf "Öl" Bezug genommen wird.
-
Zum jetzigen Zeitpunkt sind nur wenige natürliche
Quellen für Öle mit hohem γ-Linolensäuregehalt
bekannt (Es gibt keine bekannten natürlichen Quellen
für signifikante Mengen von Dihomo-γ-Linolensäure).
Eine Quelle für Öle, die zur Zeit zur Verfügung
steht, ist jedoch der Samen von Nachtkerzenarten wie
zum Beispiel Oenothera biennis L. und Oenothera
Lamarckiana, deren Ölextrakt γ-Linolensäure (ca. 8%)
und Linolsäure (ca. 72%) in Form ihrer Glyceride
zusammen mit anderen Glyceriden enthält (Prozentsätze
auf der Basis von Fettsäuren insgesamt). Andere
Quellen für γ-Linolensäure sind Borretscharten wie
Boraqo officinalis, die obwohl der derzeitige Ertrag
pro Hektar gering ist, eine reichere Quelle für γ-
Linolensäuren bieten als Oenotheraöl. Jüngere
Untersuchungen an Pilzen, die durch Fermentierung
kultiviert werden können, versprechen eine Ölquelle
pilzlichen Ursprungs.
-
Die obengenannten Ölsamenextrakte können als
solche verwendet oder falls gewünscht z. B. fraktioniert
werden, um eine ölige Zusammensetzung zu ergeben,
welche die Triglyzeride von γ-Linol und Linolen als
Hauptfettsäurekomponenten enthält und wobei der γ-
Linolensäuregehalt falls gewünscht den größeren
Anteil ausmacht. Ölsamenextrakte scheinen eine
stabilisierende Wirkung auf ggf. vorhandene Dihomo-γ
-Linolensäure zu haben.
-
Das Oenotheraöl wird mittels einem der
herkömmlichen Extraktionsverfahren wie zum Beispiel
Kaltpressen, Schraubenpressen nach teilweisem Kochen des
Samens oder Solvent-Extraktion aus den Samen
extrahiert.
-
Die Fraktionierung einer typischen Probe dieses
Öls in Form von Methylestern zeigt die relativen
Anteile:
-
Palmitat 6,15
-
Stearat 1,6
-
Oleat 10,15
-
Linoleat 72,6
-
γ-Linolenat 8,9
-
Als Konservierungsmittel kann dem Öl (x-Tocopherol
einer Konzentration von 0,1% beigegeben werden.
BEISPIELE
-
Folgende Beispiele sind Salben zur Anwendung gegen
Psoriasis und Kontaktdermatitis, atopische Dermatitis
oder Dermatitis seborrhoides, die ein- oder mehrmals
täglich angewandt werden.
-
In jedem dieser Beispiele besteht die
Zusammensetzung zu 100% aus einer Creme, einer Salbe, Lotion oder
sonstigen Basis, die zur äußeren Anwendung als Norm
der Technik geeignet ist.
BEISPIEL 1
-
Hydrocortison 1%
-
GLS 1%
BEISPIEL 2
-
Hydrocortison 2%
-
EPA 1%
BEISPIEL 3
-
Hydrocortison 1%
-
Niobsäure 2%
BEISPIEL 4
-
Hydrocortison 2%
-
GLS 1%
-
EPA 0,1%
-
Niobsäure 1%
BEISPIEL 5
-
Hydrocortison 1%
-
GLS 2%
-
EPA 0,5%
BEISPIEL 6
-
Hydrocortison 2%
-
GLS 2%
-
Niobsäure 1%
-
Bei den obigen Formeln kann Hydrocortison durch
gleichwertige Steroide ersetzt werden, z. B.
Prednisolon 0,5%, Triamcinolon 0,1%, Betamethason
0,1%.
-
Eine Packung kann eine Salbe zur äußeren Anwendung
mit Steroiden in solchen Mengen, zusammen mit Kapseln
des obengenannten Nachtkerzenöls mit einem Gehalt von
0,5 g Ölextrakt = ca. 0,045 g Gammalinolensäure, die
in den erforderlichen Mengen einzunehmen sind.