DE3588103T2 - 5-Fluorouracil-Derivate - Google Patents

5-Fluorouracil-Derivate

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Description

  • Die Erfindung betrifft neue 5-Fluoruracilderivate, ein Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel.
  • Die erfindungsgemäßen 5-Fluoruracilderivate sind neue Verbindungen, die in der Literatur nicht offenbart sind und Antitumorwirkung aufweisen.
  • EP-A-0 129 984 betrifft 2'Deoxy-5-substituierte Uridinderivate, in denen die 5- Stellung mit einem Fluoratom substiuiert sein kann, die 3-Stellung mit einem Wasserstoffatom, einer Benzoyl- oder Tetrahydrofuranylgruppe substituiert sein kann und die O-Substituenten am Zuckerring ein Wasserstoffatom, ein Alkyl, Alkenyl-, substituierter Benzyl- oder phenylsubstituierter Alkyrest sein können. Die Verbindungen wurden als Antitumormittel verwendet.
  • Der Erfinder hat eine Untersuchung zum Versuch der Verbesserung der Antitumorwirkung bekannter 5-Fluoruracile, 2'Deoxy-5-fluoruridine und verwandter Verbindungen unternommen und um sie weniger toxisch zu machen und hatte folglich in der Synthese einer Gruppe neuer 5-Fluoruracilderivate und 5-Fluoruridinderivate, die an der 3' oder 5'Stelle mit einem Phenylniederalkoxyrest substituiert sind, der gegebenenfalls (einen) bestimmten(n) Substituenten aufweist, und verwandten Verbindungen Erfolg. Der Erfinder hat auch festgestellt, daß die so hergestellten Verbindungen ausgezeichnete Antitumorwirkung aufweisen und als Antitumormittel sehr geeignet sind.
  • Die vorliegende Erfindung stellt eine Verbindung der Formel bereit
  • in der einer der Reste R¹ und R² ein Phenylniederalkylrest, der gegebenenfalls einen Substituenten, ausgewählt aus einem Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Halogen-, Carboxyl-, Niederalkoxycarbonyl- und Di(niederalkyl)aminorest, am Phenylring aufweist, ein Phenylniederalkylrest mit einem Alkylendioxyrest oder einer Phenylgruppe als Substituent am Phenylring, ein Phenylniederalkenyl- oder Naphthylniederalkylrest ist, der andere der Reste R¹ und R² ein Wasserstoffatom oder Acylrest ist und R³ ein Wasserstoffatom, Acylrest oder eine Tetrahydrofuranylgmppe ist, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste R¹, R² und R³ ein Acylrest, wiedergegeben durch die Formel
  • RX-O- C-Y- C-
  • ist, in der Rx Pyridylgruppen sind, die gegebenenfalls mit 1 bis 4 Substituenten substituiert sind, ausgewählt aus einer Hydroxyl-, Oxogmppe, einem Halogenatom, einer Amino-, Carboxyl-, Cyano-, Nitro-, Carbamoylgmppe, einem Niederalkylcarbamoyl-, Carboxyniederalkylcarbamoyl-, Niederalkoxycarbonylniederalkylcarbamoyl-, Phenylcarbamoylrest, der gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus einem Halogenatom, Niederalkoxy- und Niederalkylrest am Phenylring substituiert ist, einem Niederalkyl-, Niederalkenyl-, Niederalkoxycarbonyl-, Tetrahydrofuranyl-, Tetrahydropyranyl-, Niederalkoxyniederalkyl-, Niederalkylthioniederalkyl-, Phenylniederalkoxyniederalkyl-, Phthalidyl- und Acyloxyrest, und Y ein Arylenrest ist.
  • Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind durch vorstehende Formel (1a) wiedergegeben, in der der durch R¹, R² und R³ wiedergegebene Acylrest ausgewählt ist aus den Resten, bestehend aus:
  • (i) C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkanoylresten, gegebenenfalls substituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus einem Halogenatom, einer Hydroxylgmppe, einem Niederaikoxy-, Aryloxy-, substituierten oder unsubstituierten Aryl-, Phenylniederalkoxycarbonyl und Niederalkylcarbamoylrest,
  • (ii) Arylcarbonylresten, gegebenenfalls substituiert mit Niederalkylendioxyresten oder mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus einem Halogenatom, Niederaikyl, Niederalkoxy, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Nitro, Cyano, Phenylmederalkoxycarbonyl, Hydroxyl, Guanidyl, Phenylmederalkoxy, Aminound niederalkylsubstituiertem Aminorest,
  • (iii) 5- oder 6-gliedrigen ungesattigten Heteroringcarbonylresten mit einem Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffatom als Heteroatom,
  • (iv) einem Carbonsaureesterrest, wie Aryloxycarbonylresten, linearen oder verzweigten oder cyclischen Alkoxycarbonylresten,
  • (v) substiuierten oder unsubstituierten Cycloalkylcarbonylresten,
  • (vi) Niederalkenyl-(oder Niederalkinyl-)carbonylresten,
  • (vii) Niederalkenyl-(oder Niederalkinyl-)oxycarbonylresten, und
  • (viii) Pyridyloxycarbonylarylencarbonylresten, wiedergegeben durch die Formel
  • RX-O- C-Y C-
  • in der Rx Pyridylgmppen sind, die gegebenenfalls mit 1 bis 4 Substituenten substituiert sind, ausgewählt aus einer Hydroxyl-, Oxogruppe, einem Halogenatom, einer Amino-, Carboxyl-, Cyano-, Nitro-, Carbamoylgruppe, einem Niederalkylcarbamoyl-, Carboxyniederalkylcarbamoyl-, Niederalkoxycarbonylniederalkylcarbamoyl-, Phenylcarbamoylrest, der gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus einem Halogenatom, Niederalkoxy- und Niederalkylrest am Phenylring substituiert ist, einem Niederalkyl-, Niederalkenyl-, Niederalkoxycarbonyl-, Tetrahydrofuranyl-, Tetrahydropyranyl-, Niederalkoxyniederalkyl-, Niederalkylthioniederalkyl-, Phenylniederalkoxyniederalkyl-, Phthalidyl- und Acyloxyrest, wobei der Acylrest vorstehend unter den Punkten (i) bis (vii) in der Acyleinheit definiert wurde und Y ein Arylenrest ist.
  • Ebenfalls von Interesse ist eine Verbindung, ausgewählt aus 3'O-(4-Brombenzyl)-2 -deoxy-5-fluoruridin, 3-O-(4-Chlorbenzyl)-2-deoxy-5-fluoruridin und 3'O-(4- Chlorbenzyl)-5'O-acetyl-2'deoxy-5-fluoruridin.
  • In der Beschreibung sollen die Begriffe "Niederalkyl-" und "Niederalkoxyrest", als solche verwendet oder in verschiedenen funktionellen Gruppen enthalten, lineare oder verzweigte C&sub1;-C&sub6;-Alkylreste, wie Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert-Butyl-, Pentyl-, Hexylgruppen usw., bzw. lineare oder verzweigte C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyreste, wie Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, tert-Butoxy-, Pentyloxy-, Hexyloxygruppen usw. veranschaulichen. Weiter soll in der Beschreibung der Begriff "Halogenatom", als solcher verwendet oder in verschiedenen funktionellen Gruppen enthalten, Fluor-, Chlor-, Brom-, Jodatome usw. veranschaulichen. Auch soll in der Beschreibung der Begriff "Niederalkylendioxyrest", als solcher verwendet oder in verschiedenen funktionellen Gruppen enthalten,C&sub1;-C&sub4;-Alkylendioxyreste, wie Methylendioxy-, Ethylendioxy-, Trimethylendioxy-, Tetramethylendioxygruppen usw. veranschaulichen.
  • In bezug auf die Substituenten fur die substituierten Phenylniederalkylreste schließen Beispiele der Niederalkylreste lineare oder verzweigte C&sub1;-C&sub6;-Alkylreste ein, wie Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert-Butyl-, Pentyl-, Hexylgruppen usw., Beispiele der Niederalkoxyreste sind lineare oder verzweigte C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyreste, wie Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, tert-Butoxy-, Pentyloxy-, Hexyloxygruppen usw., Beispiele der Halogenatome sind Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome, Beispiele der Niederalkoxycarbonylreste sind lineare oder verzweigte C&sub2;-C&sub7;- Alkoxycarbonylreste, wie Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, tert-Butoxycarbonyl-, Pentyloxycarbonyl-, Hexyloxycarbonylgruppen usw. Beispiele der Phenylniederalkylreste, die gegebenenfalls mit den vorstehenden Substituenten oder mit einer Carboxy- oder Di(hlederalkylamino)gruppe am Phenylring substituiert sind, sind Phenylalkylreste, in denen die gegebenenfalls mit einem bis drei der vorstehenden Substituenten substituierte Phenylgruppe mit einem C&sub1;-C&sub6;-Alkylenrest verbunden ist, wie einer Methylen-, Ethylen-, Trimethylen-, 1- Methylethylen-, Tetramethylen-, 2-Methyltriinethylen-, Pentamethylen-, Hexamethylengruppe usw. Beispiele davon sind folgende:
  • Benzyl-, 2-Methylbenzyl-, 3-Methylbenzyl-, 4-Methylbenzyl-, 2-Ethylbenzyl-, 3-Ethylbenzyl-, 4-Ethylbenzyl-, 2-Propylbenzyl-, 3-Propylbenzyl-, 4-Propylbenzyl-, 2-Butylbenzyl-, 3-Butylbenzyl-, 4-Butylbenzyl-, 2-tert-Butylbenzyl-, 3-tert-Butylbenzyl-, 4-tert- Butylbenzyl-, 2-Pentylbenzyl-, 3-Pentylbenzyl-, 4-Pentylbenzyl-, 2-Hexylbenzyl-, 3- Hexylbenzyl-, 4-Hexylbenzyl-, 2,3-Dimethylbenzyl-, 2,4-Dimethylbenzyl-, 2,5-Dimethylbenzyl-, 2,6-Dimethylbenzyl-, 3,4-Dimethylbenzyl-, 3,5-Dimethylbenzyl-, 2,3,4- Trimethylbenzyl-, 2,4,5-Trimethylbenzyl-, 2,3,5-Trimethylbenzyl-, 2,4,6-Trimethylbenzyl-, 3,4,5-Trimethylbenzyl-, 2,3-Diethylbenzyl-, 2,4-Diethylbenzyl-, 2,5-Diethylbenzyl-, 2,6-Diethylbenzyl-, 2,4,6-Triethylbenzyl-, 2,4-Dipropylbenzyl-, 3,4,5-Triethylbenzyl-, 3-Methyl-4-ethylbenzyl-, 1-Phenylethyl-, 2-Phenylethyl-, 2-Phenyl-1-methylethyl-, 1-(2-Methylphenyl)ethyl-, 2-(2-Methylphenyl)ethyl-, 2-(3-Methylphenyl)ethyl-, 2-(4-Methylphenyl)ethyl-, 1-(2,4-Dimethylphenyl)ethyl-, 2-(2,4-Dimethylphenyl)ethyl-, 1-(2,4,6-Trimethylphenyl)ethyl-, 2-(2,4,6-Trimethylphenyl)ethyl-, 3-Phenylpropyl, 3-(4-Methylphenyl)propyl, 4-Phenylbutyl, 4-(2-Methylphenyl)butyl-, 5-Phenylpentyl-, 5-(3-Methylphenyl)pentyl-, 6-Phenylhexyl-, 6-(4-Methylphenyl)hexyl-, 2- Methoxybenzyl-, 3-Methoxybenzyl-, 4-Methoxybenzyl-, 2,3-Dimethoxybenzyl-, 2,4-Dimethoxybenzyl-, 2,5-Dimethoxybenzyl-, 3-Methoxy-4-ethoxybenzyl-, 2,6-Dimethoxybenzyl-, 3,4-Dimethoxybenzyl-, 3,5-Dimethoxybenzyl-, 2,3,4-Trimethoxybenzyl-, 2,4,5-Trimethoxybenzyl-, 2,3,5-Trimethoxybenzyl-, 2,4,6-Trimethoxybenzyl-, 3,4,5- Trimethoxybenzyl-, 2-Ethoxybenzyl-, 4-Propoxybenzyl-, 3-Butoxybenzyl-, 2-tert-Butoxybenzyl-, 3-Pentyloxybenzyl-, 4-Hexyloxybenzyl-, 2,3-Diethoxybenzyl-, 1-(4-Methoxyphenyl)ethyl-, 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl-, 3-(4-Methoxyphenyl)propyl, Methoxyphenyl)butyl-, 5-(4-Methoxyphenyl)pentyl-, 6-(4-Methoxyphenyl)hexyl-, 6- (3,4,5-Tripentyloxyphenyl)hexyl-, 2-Fluorbenzyl-, 3-Fluorbenzyl-, 4-Fluorbenzyl-, 2,3-Difluorbenzyl-, 2,4-Difluorbenzyl-, 2,5-Difluorbenzyl-, 2-Fluor-3-chlorbenzyl-, 2- Fluor-3-brombenzyl-, 2,6-Difluorbenzyl-, 2,3,4-Trifluorbenzyl-, 2,4,5-Trifluorbenzyl-, 2,3,5-Trifluorbenzyl-, 2,4,6-Trifluorbenzyl-, 3,4,5-Trifluorbenzyl-, 1-(2-Fluorphenyl)- ethyl-, 2-(2-Fluorphenyl)ethyl-, 3-(3-Fluotphenyl)propyl-, 4-(2-Fluorphenyl)butyl-, 5(2-Fluorphenyl)pentyl-, 6-(3-Fluorphenyl)hexyl-, 2-Brombenzyl-, 3-Brombenzyl-, 4- Brombenzyl-, 2,3-Dibrombenzyl-, 2-Brom-3-fluorbenzyl-, 2-Fluor-4-brombenzyl-, 2,4- Dibrombenzyl-, 2,5-Dibrombenzyl-, 2,6-Dibrombenzyl-, 2,3,4-Tribrombenzyl-, 2,4,5- Tribrombenzyl-, 2,3,5-Tribrombenzyl-, 2,4,6-Tribrombenzyl-, 3,4,5-Tribrombenzyl-, 1-(2-Bromphenyl)ethyl-, 2-(2-Bromphenyl)ethyl-, 3-(2-Bromphenyl)propyl-, 4-(3-Bromphenyl)butyl-, 5-(2-Bromphenyl)pentyl-, 6-(4-Bromphenyl)hexyl-, 2-Chlorbenzyl-, 3- Chlorbenzyl-, 4-Chlorbenzyl-, 2,3 -Dichlorbenzyl-, 2,4-Dichlorbenzyl-, 2,5-Dichlorbenzyl-, 2,6-Dichlorbenzyl-, 2-Brom-4-chlorbenzyl-, 2-Fluor-4-chlorbenzyl-, 2,3,4-Trichlorbenzyl-, 2,4,5 -Trichlorbenzyl-, 2,3,5-Trichlorbenzyl-, 2,4,6-Trichlorbenzyl-, 3,4,5-Trichlorbenzyl-, 1-(4-Chlorphenyl)ethyl-, 2-(4-Chlorphenyl)ethyl-, 3-(2-Chlorphenyl)propyl-, 4-(4-Chlorphenyl)butyl-, 5-(3-Chlorphenyl)pentyl-, 6-(4-Chlorphenyl)- hexyl-, 2-(3,4-Dichlorphenyl)ethyl-, 2-Jodbenzyl-, 3-Jodbenzyl-, 4-Jodbenzyl-, 3,4-Dijodbenzyl-, 3,4,5-Trijodbenzyl-, 2-(3-Jodphenyl)ethyl-, 6-(2-Jodphenyl)hexyl-, 2-Carboxybenzyl-, 3-Carboxybenzyl-, 4-Carboxybenzyl-, 2,3-Dicarboxybenzyl-, 2,4-Dicarboxybenzyl-, 2,5-Dicarboxybenzyl-, 2,6-Dicarboxybenzyl-, 3,4-Dicarboxybenzyl-, 3,5- Dicarboxybenzyl-, 2,3,4-Tricarboxybenzyl-, 2,4,6-Tricarboxybenzyl-, 3,4,5-Tricarboxybenzyl-, 1-(4-Carboxyphenyl)ethyl-, 2-(4-Carboxyphenyl)ethyl-, 2-(2,6-Dicarboxyphenyl)ethyl-, 3-(3-Carboxyphenyl)propyl-, 5-(2,4,6-Tricarboxyphenyl)pentyl-, 6-(4-Carboxyphenyl)hexyl-, 6-(3,5-Dicarboxyphenyl)hexyl-, 4-Methoxycarbonylbenzyl-, 3- Methoxycarbonylbenzyl-, 2-Methoxycarbonylbenzyl-, 4-Ethoxycarbonylbenzyl-, 3-Ethoxycarbonylbenzyl-, 2-Ethoxycarbonylbenzyl-, 4-Propoxycarbonylbenzyl-, 4-Butoxycarbonylbenzyl-, 4-Pentyloxycarbonylbenzyl-, 4-Hexyloxycarbonylbenzyl-, 3,4-Dimethoxycarbonylbenzyl-, 2,4-Dimethoxycarbonylbenzyl-, 3,5-Dimethoxycarbonylbenzyl-, 2,3,4-Trimethoxycarbonylbenzyl-, 3,4,5-Trimethoxycarbonylbenzyl-, 2-(4-Methoxycarbonylphenyl)ethyl-, 6-(4-Methoxycarbonylphenyl)hexyl-, 2-(N,N-Dimethylamino)benzyl-, 3-(N,N-Dimethylamino)benzyl-, 4-(N,N-Dimethylamino)benzyl-, 4-(N-Methyl-N- ethylamino)benzyl-, 2,4-Di(N,N-dimethylamino)benzyl-, 2,4,6-Tri(N,N-dimethylamino)benzylgruppen usw.
  • Beispiele der Phenylniederalkylreste mit einem Alkylendioxyrest oder einer Phenylgruppe als Substituent, die durch R¹ und R² in der Formel (1a) wiedergegeben werden, sind Phenylalkylreste, in denen die mit einemC&sub1;-C&sub4;-Alkylendioxyrest oder einer Phenylgruppe substituierte Phenylgruppe mit einem C&sub1;-C&sub6;-Alkylenrest verbunden ist, wie 2,3-Methylendioxybenzyl-, 3,4-Methylendioxybenzyl-, 2,3-Ethylendioxybenzyl-, 3,4-Ethylendioxybenzyl-, 3,4-Trimethylendioxybenzyl-, 3,4-Tetramethylendioxybenzyl-, 1-(3,4-Methylendioxyphenyl)ethyl-, 2-(3,4-Methylendioxyphenyl)ethyl-, 3-(3,4- Methylendioxyphenyl)propyl-, 4-(3,4-Methylendioxyphenyl)butyl-, 5-(3,4-Methylendioxyphenyl)pentyl-, 6-(3,4-Methylendioxyphenyl)hexyl-, 3-(3,4-Trimethylendioxyphenyl)propyl-, 2-Phenylbenzyl-, 3-Phenylbenzyl-, 4-Phenylbenzyl-, 2-(3-Phenylphenyl)ethyl-, 1-(4-Phenylphenyl)ethyl-, 2-(4-Phenylphenyl)ethyl- 3-(4-Phenylphenyl)propyl-, 4-(4-Phenylphenyl)butyl-, 5-(4-Phenylphenyl)pentyl-, 6-(4-Phenylphenyl)hexylgruppen usw.
  • Beispiele der durch R¹ und R² wiedergegebenen Phenylniederalkenylreste sind Phenyl-C&sub2;-C&sub6;-alkenyfreste, wie 2-Phenylethylenyl-, 3-Phenyl-1-propenyl-, 3-Phenyl-2- propenyl-, 4-Phenyl-1-butenyl-, 4-Phenyl-2-butenyl-, 4-Phenyl-3-butenyl-, 5-Phenyl-4- pentenyl-, 6-Phenyl-5-hexenylgruppen usw.
  • Beispiele der durch R¹ und R² wiedergegebenen Naphthylniederalkylreste sind Naphthyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylreste, wie α-Naphthylmethyl-, β-Naphthylmethyl-, 2-(α-Naphthyl)ethyl-, 3-(β-Naphthyl)propyl-, 4-(α-Naphthyl)butyl-, 5-(β-Naphthyl)pentyl-, 6-(α- Naphthyl)hexyl-, 3-(α-Naphthyl)-2-methylpropyl-, 1-(α-Naphthyl)ethylgruppen usw.
  • Beispiele der in der Beschreibung und den Patentansprüchen offenbarten und insbesondere durch R¹, R² und R³ wiedergegebenen Acylreste sind zahlreich und schließen die folgenden ein:
  • (i) C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkanoylreste, gegebenenfalls substituiert mit Substituenten, ausgewählt aus einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einem Niederalkoxy-, Aryloxy-, substitiiierten oder unsubstituierten Aryl-, Phenylniederalkoxycarbonyl- und Niederalkylcarbamoylrest,
  • (ii) Arylcarbonylreste, gegebenenfalls substituiert mit einem Niederalkylendioxyrest oder mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus einem Halogenatom, Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Carboxy-, Niederalkoxycarbonyl-, Nitro-, Cyano-, Phenyliiiederalkoxycarbonyl-, Hydroxyl-, Guaiiidyl-, Phenylniederalkoxy-, Aminound mit einem Niederalkylrest substituierten Aminorest,
  • (iii) 5- oder 6-gliedrige ungesättigte Heteroringcarbonylreste mit einem Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffatom als Heteroatom,
  • (iv) einen Carbonsäureesterrest, wie Aryloxycarbonylreste, lineare oder verzweigte oder cyclische Alkoxycarbonylreste,
  • (v) substituierte oder unsubstituierte Cycloalkylcarbonylreste,
  • (vi) Niederalkenyl (oder Niederalkinyl-)carbonylreste,
  • (vii) Niederalkenyl-(oder Niederalkinyl-) oxycarbonylreste, und
  • (viii) Pyridyloxycarbonylarylencarbonylreste, wiedergegeben durch die Formel
  • Rx-O C-Y- C-
  • in der Rx Pyridylgruppen sind, die gegebenenfalls mit 1 bis 4 Substituenten substituiert sind, ausgewählt aus einer Hydroxyl-, Oxogruppe, einem Halogenatom, einer Amino-, Carboxyl-, Cyano-, Nitro-, Carbamoylgruppe, einem Niederalkylcarbamoyl-, Carboxyniederalkylcarbamoyl-, Niederalkoxycarbonylniederalkylcarbamoyl-, Phenylcarbamoylrest, der gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus einem Halogenatom, Niederalkoxy- und Niederalkylrest am Phenylring substituiert ist, einem Niederalkyl-, Niederalkenyl-, Niederalkoxycarbonyl-, Tetrahydrofuranyl-, Tetrahydropyranyl-, Niederalkoxyniederalkyl-, Niederalkylthioniederalkyl-, Phenylniederalkoxyliiederalkyl-, Phthalidyl- und Acyloxyrest, mit einem Acylrest, wie durch R¹, R² und R³ wiedergegeben, vorzugsweise einem vorstehend unter den Punkten (i) bis (vii) in der Acyleinheit veranschaulichten Acylrest, und Y ein Arylenrest ist.
  • Beispiele der in die vorstehenden Punkte (i) bis (vii) eingeschlossenen Acylreste sind folgende:
  • (i) C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkanoylreste, gegebenenfalls substituiert mit Substituenten, ausgewählt aus einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einem Niederalkoxy-, Aryloxy-, substituierten oder unsubstituierten Aryl-, Phenylniederalkoxycarbonyl- und Niederalkylcarbamoylrest:
  • unsubstituierte C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkanoylreste, wie Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Pentanoyl-, Hexanoyl-, Heptanoyl-, Octanoyl-, Nonanoyl-, Decanoyl-, Undecanoyl-, Dodecanoyl-, Tridecanoyl-, Tetradecanoyl-, Pentadecanoyl-, Hexadecanoyl-, Heptadecanoyl-, Octadecanoyl-, Nonadecanoyl-, Eicosanoylgruppen usw., mit 1 bis 3 Halogenatomen substituierteC&sub2;-C&sub6;-Alkanoylreste, wie Monochloracetyl-, Monobromacetyl-, Dichloracetyl-, Trichloracetyl-, 3-Chlorpropionyl-, 4-Chlorbutyryl-, 5- Chlorpentanoyl-, 6-Chlorhexanoylgruppen usw., mit einer Hydroxylgruppe substituierte C&sub2;-C&sub6;-Alkanoylreste, wie Hydroxyacetyl-, 3-Hydroxypropionyl-, 5-Hydroxypentanoyl-, 4 Hydroxybutanoyl, 6 Hydroxyhexanoylgruppen usw., mit einem C&sub1;-C&sub6; Alkoxyrest substituierte C&sub2;-C&sub6;-Alkanoylreste, wie Methoxyacetyl-, Ethoxyacetyl-, 3-Propoxypropionyl, 6 Hexyloxyhexanoyl, 3 Methoxypropionylgruppen usw., mit Phenoxy oder Naphthyloxygruppen substituierte C&sub2;-C&sub6;-Alkanoylreste, wie Phenoxyacetyl-, 2-Phenoxypropionyl, 3-Phenoxypropionyl, 4-Phenoxybutyryl, 5 Phenoxypentanoyl, 6- Phenoxyhexanoyl, α-Naphthyloxyacetylreste usw., C&sub2;-C&sub6; Alkanoylreste, substituiert mit einem Arylrest, der gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewahlt aus einem Halogenatom, Niederalkyl, Niederalkoxy, Carboxy, Niederalkoxycarbonylrest, einer Nitro- oder Cyanogruppe am Arylring (Phenylring, Naphthylring usw.) substituiert ist, wie α-Phenylacetyl, 2-Phenylpropionyl, 3-Phenylpropionyl, 4-Phenylbutyryl, 5 Phenylpentanoyl, 6 Phenylhexanoyl, α-(2-Chlorphenyl)acetyl, α-(4-Methylphenyl)acetyl-, α-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)acetyl-, α-(3,4-Dimethoxyphenyl)acetyl-, 6-(4-Carboxyphenyl)hexanoyl-, 4-(4-Ethoxycarbonylphenyl)pentanoyl-, α-(4-Nitrophenyl)acetyl-, α-(4-Cyanophenyl)acetyl-, α-Naphthylacetyl-, β-Naphthylacetylgruppen usw., mit einem Phenyl-C&sub2;-C&sub7;-niederalkoxycarbonylrest substitiiierte C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkanoylreste, wie α- Benzyloxycarbonylacetyl-, 2-Benzyloxycarbonylpropionyl-, 3-Benzyloxycarbonylpropionyl-, 4-Benzyloxycarbonylbutyryl-, 5-Benzyloxycarbonylpentanoyl-, 6-Benzyloxycarbonylhexanoyl-, 3-(α-Phenethyloxycarbonyl)propionyl-, 3-(β-Phenethyloxycarbonyl)propionyl-, 5-(Benzyloxycarbonyl)hexanoyl-, 7-(Benzyloxycarbonyl)heptanoyl-, 8-(α-Phenethyloxycarbonyl)octanoyl-, 9-(β-Phenethyloxycarbonyl)nonanoyl-, 10-(Benzyloxycarbonyl)decanoyl-, 17-(β-Phenethyloxycarbonyl)tridecanoyl-, 15-(Benzyloxycarbonyl)- pentadecanoyl-, 17-(Benzyloxycarbonyl)heptadecanoyl-, 20-(Benzyloxycarbonyl)eicosanoylgruppen usw., mit einem C&sub2;-C&sub7;-Niederalkylcarbamoylrest substituierte C&sub1;-C&sub2;&sub0;- Alkanoylreste, wie Methylcarbamoylacetyl-, Ethylcarbamoylacetyl-, Propylcarbamoylacetyl-, Butylcarbamoylacetyl-, tert-Butylcarbamoylacetyl-, Pentylcarbamoylacetyl-, Hexylcarbamoylacetyl-, Methylcarbamoylpropionyl-, Ethylcarbamoylbutyryl-, Propylcarbamoylpentanoyl-, Ethylcarbamoylhexanoyl-, Ethylcarbamoylheptanoyl-, Methylcarbamoyloctanoyl-, Ethylcarbamoylnonanoyl-, Methylcarbamoyldecanoyl-, Methylcarbamoyltridecanoyl-, Ethylcarbamoylpentadecanoyl-, Methylcarbamoylheptadecanoyl-, Methylcarbamoyleicosanoylgruppen usw.
  • (ii) Arylcarbonylreste, gegebenenfalls substituiert mit einem Niederalkylendioxyrest oder mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus einem Halogenatom, Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Carboxyl-, Niederalkoxycarbonyl-, Nitro-, Cyano-, Phenylniederalkoxycarbonyl-, Hydroxyl-, Guanidyl-, Phenylniederalkoxy-, Aminound mit einem Niederalkylrest substituierten Aminorest, am Arylring:
  • Arylcarbonylreste, wie Phenylcarbonyl-, Naphthylcarbonylgruppen usw., gegebenenfalls substituiert mit einem Niederalkylendioxyrest oder mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus einem Halogenatom, Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Carboxyl-, Niederalkoxycarbonyl-, Nitro-, Cyano-, Phenylniederalkoxycarbonyl-, Hydroxyl-, Guanidyl-, Phenylniederalkoxy-, Amino- und mit einem Niederalkylrest substituierten Aminorest, wie Benzoyl-, α-Naphthylcarbonyl-, β-Naphthylcarbonyl-, 2-Methylbenzoyl-, 3-Methylbenzoyl-, 4-Methylbenzoyl-, 2,4-Dimethylbenzoyl-, 3,4,5-Trimethylbenzoyl-, 4-Ethylbenzoyl-, 2-Methoxybenzoyl-, 3-Methoxybenzoyl-, 4-Methoxybenzoyl-, 2,4-Dimethoxybenzoyl-, 3,4,5-Trimethoxybenzoyl-, 4-Ethoxybenzoyl-, 2-Methoxy-4-ethoxybenzoyl, 2-Propoxybenzoyl, 3-Propoxybenzoyl, 4-Propoxybenzoyl, 2,4 Dipropoxyben zoyl-, 3,4,5-Tripropoxybenzoyl-, 2- Carboxybenzoyl-, 3- Carboxybenzoyl-, 4- Carboxybenzoyl-, 2-Chlorbenzoyl-, 3-Chlorbenzoyl-, 4-Chlorbenzoyl-, 2,3-Dichlorbenzoyl-, 2,4,6-Trichlorbenzoyl-, 2-Brombenzoyl-, 4-Fluorbenzoyl-, 2-Methoxycarbonylbenzoyl-, 3-Methoxycarbonylbenzoyl-, 4-Methoxycarbonylbenzoyl-, 2-Ethoxycarbonylbenzoyl-, 3-Ethoxycarbonylbenzoyl-, 4-Ethoxycarbonylbenzoyl-, 2-Propoxycarbonylbenzoyl-, 3- Propoxycarbonylbenzoyl-, 4-Propoxycarbonylbenzoyl-, 2-Isopropoxycarbonylbenzoyl-, 3-Isopropoxycarbonylbenzoyl-, 4-Isopropoxycarbonylbenzoyl-, 2-Butoxycarbonylbenzoyl-, 3-Butoxycarbonylbenzoyl-, 4-Butoxycarbonylbenzoyl-, 2-tert-Butoxycarbonylbenzoyl-, 3-tert-Butoxycarbonylbenzoyl-, 4-tert-Butoxycarbonylbenzoyl-, 2-Pentyloxycarbonylbenzoyl-, 3-Pentyloxycarbonylbenzoyl-, 4-Pentyloxycarbonylbenzoyl-, 2-Hexyloxycarbonylbenzoyl-, 3-Hexyloxycarbonylbenzoyl-, 4-Hexyloxycarbonylbenzoyl-, 3,5-Dimethoxycarbonylbenzoyl-, 3,4,5-Trimethoxycarbonylbenzoyl-, β-Meffiyl-α-naphthylcarbonyl-, α-Methoxy-β-naphthylcarbonyl-, β-Chlor-α-naphthylcarbonyl-, 2-Cyanobenzoyl-, 4-Cyanobenzoyl-, 2-Nitrobenzoyl-, 4-Nitrobenzoyl-, 2-Benzyloxycarbonylbenzoyl-, 3-Benzyloxycarbonylbenzoyl-, 4-Benzyloxycarbonylbenzoyl-, 3-(α-Phenylpoxycarbonyl)benzoyl-, 4-(β-Phenethyloxycarbonyl)benzoyl-, 4-(3-Phenylpropoxycarbonyl)benzoyl-, 4-(6-Phenylhexyloxycarbonyl)benzoyl-, 2-Hydroxybenzoyl-, 3-Hydroxybenzoyl-, 2,3-Dihydroxybenzoyl-, 3,4-Dihydroxybenzoyl-, 3,4,5-Trihydroxybenzoyl-, 4- Hydroxybenzoyl-, 2-Guanidylbenzoyl-, 3-Guanidylbenzoyl-, 4-Guanidylbenzoyl-, 2- (Benzyloxy)benzoyl-, 3-(Benzyloxy)benzoyl-, 4-(Benzyloxy)benzoyl-, 2-(α-Phenethyloxy)benzoyl-, 3-(α-Phenethyloxy)benzoyl-, 4-(α-Phenethyloxy)benzoyl-, 2-(β-Phenethyloxy)benzoyl-, 3-(β-Phenethyloxy)benzoyl-, 4-(β-Phenethyloxy)benzoyl-, 4-(3- Phenylpropoxy)benzoyl-, 4-(4-Phenylbutoxy)benzoyl-, 4-(5-Phenylpentyloxy)benzoyl-, 4-(6-Phenylhexyloxy)benzoyl-, 2-Aminobenzoyl-, 3-Aminobenzoyl-, 4-Aminobenzoyl-, 2-Methylaminobenzoyl-, 3-Methylaminobenzoyl-, 4-Methylaminobenzoyl-, 2-Ethylaminobenzoyl-, 3-Propylaminobenzoyl-, 4-Butylaminobenzoyl-, 3-Pentylaminobenzoyl-, 4-Hexylaminobenzoyl-, 2-(N,N-Dimethylamino)benzoyl-, 3-(N,N-Dimethylamino)benzoyl-, 4-(N,N-Dimethylamino)benzoyl-, 3-(N-Methyl-N-ethylamino)benzoyl-, 4- N-Diethylamino)benzoyl-, 3-(N,N-Dipropylamino)benzoyl-, 4-(N,N-Dibutylamino)benzoyl-, 4-(N,N-Dipentylamino)benzoyl-, 4-(N,N-Dihexylamino)benzoyl-, 3-Benzyloxycarbonyl-1-naphthylcarbonyl-, 6-(β-Phenethyloxycarbonyl)-1-naphthylcarbonyl-, 4- Benzyloxycarbonyl-2-naphthylcarbonyl-, 5-(α-Phenethyloxycarbonyl)-2-naphthylcarbonyl-, 2-Hydroxy-1-naphthylcarbonyl-, 3-Hydroxy-1-naphthylcarbonyl-, 4-Hydroxy-1- naphthylcarbonyl-, 5-Hydroxy-1-naphthylcarbonyl-, 6-Hydroxy-1-naphthylcarbonyl-, 7- Hydroxy-1-naphthylcarbonyl-, 8-Hydroxy-1-naphthylcarbonyl-, 1-Hydroxy-2-naphthylcarbonyl-, 4-Hydroxy-2-naphthylcarbonyl-, 5-Hydroxy-2-naphthylcarbonyl-, 7-Hydroxy-2-naphthylcarbonyl-, 2-Guanidyl-1-naphthylcarbonyl-, 3-Guanldyl-1-naphthylcarbonyl-, 5-Guanidyl-1-naphthylcarbonyl-, 6-Guanidyl-1-napthylcarbonyl-, 8-Guanidyl-1-naphthylcarbonyl-, 1-Guanidyl-2-naphthylcarbonyl-, 4-Guanidyl-2-naphthylcarbonyl-, 6-Guanidyl-2-naphthylcarbonyl-, 8-Guanidyl-2-naphthylcarbonyl-, 2-Amino-1-naphthylcarbonyl-, 3-Amino-1-naphthylcarbonyl-, 4-Amino-1-naphthylcarbonyl-, 6-Amino-1- naphthylcarbonyl-, 4-Amino-2-naphthylcarbonyl-, 5-Aniino-1-napthylcarbonyl-, 7- Amino-2-naphthylcarbonyl-, 8-Amino-2-naphthylcarbonyl-, 3-(N,N-Dimethylamino)-2- naphthylcarbonyl-, 4-(N-Methyl-N-ethylamino)-1-naphthylcarbonyl-, 6-(N,N-Dimethylamino)-1-naphthylcarbonyl-, 7-(N-Methyl-N-ethylamino)-2-naphthylcarbonyl-, 8-(N- Methyl-N-ethylamino)-1-naphthylcarbonyl-, 3,4-Methylendioxybenzoyl-, 3,4-Ethylendioxybenzoyl-, 2,3-Methylendioxybenzoylgruppen usw.
  • (iii) 5- oder 6-gliedrige ungesättigte Heteroringcarbonylreste mit einem Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffatom als Heteroatom:
  • Thienylcarbonyl-, Furanylcarbonyl-, Thiazolylcarbonyl-, Chinolylcarbonyl-, Pyrazinylcarbonyl-, Pyridylcarbonylgruppen usw., wie 2-Thienylcarbonyl-, 3-Thienylcarbonyl-, 2-Furanylcarbonyl-, 3-Furanylcarbonyl-, 4-Thiazolylcarbonyl-, 2-Chinolylcarbonyl-, 2-Pyrazinylcarbonyl-, 2-Pyridylcarbonyl-, 3-Pyridylcarbonyl-, 4-Pyridylcarbonylgruppen usw.
  • (iv) Carbonsäureesterreste, wie Aryloxycarbonylreste, lineare oder verzweigte oder cyclische Alkoxycarbonylreste.
  • Gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus einem Halogenatom, Niederalkyl- und Niederalkoxyrest am Arylring (Phenylring, Naphthylring usw.) substituierte Aryloxycarbonylreste, wie Phenoxycarbonyl-, α-Naphthyloxycarbonyl-, β- Naphthyloxycarbonyl-, 2-Methylphenoxycarbonyl-, 3-Methylphenoxycarbonyl-, 4-Methylphenoxycarbonyl-, 2,4-Dimethylphenoxycarbonyl-, 3,4,5-Trimethylphenoxycarbonyl-, 4-Ethylphenoxycarbonyl-, 2-Methoxyphenoxycarbonyl-, 3-Methoxyphenoxycarbonyl-, 4-Methoxyphenoxycarbonyl-, 2,4-Dimethoxyphenoxycarbonyl-, 3,4,5-Trimethoxyphenoxycarbonyl-, 4-Ethoxyphenoxycarbonyl-, 2-Propoxyphenoxycarbonyl-, 3-Propoxyphenoxycarbonyl-, 4-Propoxyphenoxycarbonyl-, 2,4-Dipropoxyphenoxycarbonyl-, 3,4,5-Tripropoxyphenoxycarbonyl-, 2-Chlorphenoxycarbonyl-, 3-Chlorphenoxycarbonyl-, 4-Chlorphenoxycarbonyl-, 2,3-Dichlorphenoxycarbonyl-, 2,4,6-Trichlorphenoxycarbonyl-, 2-Bromphenoxycarbonyl-, 4-Fluorphenoxycarbonyl-, β-Methyl-α-naphthyloxycarbonyl-, α-Methoxy-β-naphthyloxycarbonyl-, β-Chlor-α-naphthyloxycarbonylgruppen usw., lineare oder verzweigte oder cyclische Alkoxycarbonylreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen in der Alkoxyeinheit, wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, tert Butoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl, Cyclopropyloxycarbonyl, Cyclobutyloxycarbonyl-, Cyclopentyloxycarbonyl-, Cyclohexyloxycarbonyl-, Cycloheptyloxycarbonyl-, Cyclooctyloxycarbonylgruppen usw.
  • (v) substituierte oder unsubstituierte Cycloalkylcarbonylreste:
  • Cycloalkylcarbonylreste, gegebenenfalls substituiert mit einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einem Niederalkoxy- oder Niederalkylrest, mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring, wie Cyclopropylcarbonyl-, Cyclobutylcarbonyl-, Cyclopentylcarbonyl-, Cyclohexylcarbonyl-, Cycloheptylcarbonyl-, Cyclooctylcarbonyl-, 2-Chlorcyclohexylcarbonyl-, 3-Hydroxycyclopentylcarbonyl-, 3-Methylcyclohexylcarbonyl-, 4-Methoxycyclohexylcarbonylgruppen usw.
  • (vi) Niederalkenyl-(oder Niederalkinyl)carbonylreste:
  • Carbonylreste mit einem C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl- oder -Alkinylrest, wie Vinylcarbonyl-, AHylcarbonyl-, 2-Butenylcarbonyl-, 3-Butenylcarbonyl-, 1-MethylaHylcarbonyl-, 2- Pentenylcarbonyl-, 3-Hexenylcarbonyl-, Ethinylcarbonyl-, Propinylcarbonyl-, 2-Butinylcarbonyl-, 1-Methyl-3-pentinylcarbonyl-, 4-Hexinylcarbonylgruppen usw. (vii) Niederalkenyl-(oder Niederalkinyl)oxycarbonylreste:
  • Carbonylreste mit einem C&sub2;-C&sub6;-Alkenyloxy- oder -Alkinyloxyrest, wie Vinyloxycarbonyl-, AHyloxycarbonyl-, 2-Butenyloxycarbonyl-, 3-Butenyloxycarbonyl-, 2-Hexenyloxycarbonyl-, 1-MethylaHyloxycarbonyl-, 2-Pentenyloxycarbonyl-, 3-Hexenyloxycarbonyl-, Ethinyloxycarbonyl-, Propinyloxycarbonyl-, 2-Butinyloxycarbonyl-, 1- Methyl-3-pentinyloxycarbonyl-, 4-Hexinyloxycarbonylgruppen usw.
  • (viii) Pyridyloxycarbonylarylencarbonylreste, wiedergegeben durch die Formel (Y):
  • Die durch Rx wiedergegebenen Substituenten an der substituierten Pyridylgruppe werden nachstehend an Beispielen erläutert.
  • Beispiele der Niederalkylcarbamoylreste sind Alkylcarbamoylreste mit einem oder zwei C&sub1;-C&sub6;-Alkylresten, wie N-Methylcarbamoyl-, N-Ethylcarbamoyl-, N-Propylcarbamoyl-, N-Isopropylcarbamoyl-, N-Butylcarbanoyl-, N-tert-Butylcarbamoyl-, N- Pentylcarbamoyl-, N-Hexylcarbamoyl-, N,N-Dimethylcarbamoyl-, N,N-Diethylcarbamoyl-, N,N-Dipropylcarbamoyl-, N-Isopropyl-N-methylcarbamoyl-, N-Ethyl-N-methylcarbamoyl, N-Methyl N-pentylcarbamoyl, N-Propyl N-pentylcarbamoyl, N,N-Dipentylcarbamoyl-, N-Ethyl-N-hexylcarbamoyl-, N-Hexyl-N-pentylcarbamoyl-, N,N-Dihexylcarbamoylgruppen und dgl.
  • Beispiele der Phenylcarbamoylgruppen mit gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten, ausgewahlt aus Halogenatomen, Niederalkyl und Niederalkoxyresten am Phenylring sind Carbamoylreste mit einer oder zwei Phenylgruppen, die gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten, ausgewahlt aus Halogenatomen, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy- und C&sub1;-C&sub6;-Alkylresten, am Phenylring aufweisen konnen, wie N-(2-Chlorphenyl)carbamoyl, N-(3,5 Dichlor)phenylcarbamoyl-, N-(3-Methoxyphenyl)carbamoyl-, N-(4-Propoxyphenyl)carbamoyl-, N- (2-Methylphenyl)carbamoyl, N-(4-Ethylphenyl)carbamoyl-, N-(3-Isopropylphenyl)carbamoyl, N-(4-Hexylphenyl)carbamoyl, N-Phenylcarbamoyl-, N,N-Diphenylcarbamoylgruppen und dgl.
  • Beispiele der Niederalkenylreste sind C&sub1;-C&sub6;-Alkenylreste, wie Vinyl-, AHyl-, 2- Butenyl-, 3-Butenyl-, 1-MethylaHyl-, 2-Pentenyl-, 2-Hexenylgruppen und dgl.
  • Beispiele der Niederalkoxycarbonylreste sind Carbonylreste mit einem C&sub1;-C&sub6;- Alkoxyrest, wie Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, tert-Butoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, Pentyloxycarbonyl-, Hexyloxycarbonylgruppen und dgl.
  • Beispiele der Tetrahydrofuranylgruppen sind 2-Tetrahydrofuranyl-, 3-Tetrahydrofuranylgruppen und dgl.
  • Beispiele der Niederalkoxyniederalkylreste sind Alkoxyalkylreste, in denen die Alkoxyeinheit und die Alkyleinheit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, wie Methoxymethyl-, 3-Methoxypropyl-, 4-Ethoxybutyl-, 6-Propoxyhexyl-, 5-Isopropoxypentyl-, 1,1-Dimethyl-2-butoxyethyl-, 2-Methyl-3-tert-butoxypropyl-, 2-Pentyloxyethyl-, 2-Hexyloxyethylgruppen und dgl.
  • Beispiele der Phenylniederalkoxyniederalkylreste sind Alkoxyalkylreste, die mit einer Phenylgruppe substituiert sind, und in denen die Alkoxyeinheit und Alkyleinheit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, wie Benzyloxymethyl-, 2-Benzyloxyethyl-, 5-(2-Phenylpentyloxy)pentyl-, 6-Benzyloxyhexyl-, 4-Hexyloxyhexyl-, Phenylmethoxymethyl-, 2-Phenylethoxymethyl-, 2-(Phenylmethoxy)ethyl-, 2-(Phenylmethoxy)propyl-, 4-(Phenylmethoxy)butyl-, 5-(Phenylmethoxy)pentyl-, 6-(Phenylmethoxy)hexyl-, 2-(2- Phenylethoxy)ethyl-, 2-(4-Phenylbutoxy)ethyl-, 4-(4-Phenylbutoxy)butyl-, 6- Phenylmethoxyhexylgruppen und dgl.
  • Beispiele der Niederalkoxycarbonylniederalkylcarbamoylreste sind Carbamoylreste, substituiert mit einem Alkoxycarbonylalkylrest, in denen die Alkoxyeinheit und die Alkyleinheit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, wie Methoxycarbonylmethylcarbamoyl-,
  • 3-Methoxycarbonylpropylcarbamoyl-,
  • Ethoxycarbonylmethylcarbamoyl-,
  • Propoxycarbonylmethylcarbamoyl-,
  • Isopropoxycarbonylmethylcarbamoyl-,
  • Butoxycarbonylmethylcarbamoyl-,
  • tert-Butoxycarbonylmethylcarbamoyl-,
  • Pentyloxycarbonylmethylcarbamoyl-,
  • Hexyloxycarbonylmethylcarbamoyl-,
  • 2-Methoxycarbonylethylcarbamoyl-,
  • 2-Methoxycarbonyl-1-methylethylcarbamoyl-,
  • 4-Methoxycarbonylbutylcarbamoyl-,
  • 2-Methoxycarbonyl-1,1-dimethylethylcarbamoyl-,
  • 5-Methoxycarbonylpentylcarbamoyl-,
  • 6-Methoxycarbonylhexylcarbamoyl-,
  • 2-Ethoxycarbonylethylcarbamoyl-,
  • 4-Ethoxycarbonylbutylcarbamoyl-,
  • 6-Propoxycarbonylhexylcarbamoyl-,
  • 5-Isopropoxycarbonylpentylcarbamoyl-,
  • 1,1-Dimethyl-2-butoxycarbonylethylcarbamoyl-,
  • 2-Methyl-3-tert-butoxycarbonylpropylcarbamoyl-,
  • 2-Pentyloxycarbonylethylcarbamoyl-
  • Hexyloxycarbonylethylcarbamoylgruppen und dgl.
  • Beispiele der Carboxyniederalkylcarbamoylreste sind Carboxy-C&sub1;-C&sub6;-alkylcarbamoylreste, wie N-(Carboxymethyl)carbamoyl-, N-(2-Carboxyethyl)carbamoyl-, N-(3- Carboxypropyl)carbamoyl-, N-(2-Methyl-2-carboxyethyl)carbamoyl-, N-(4-Carboxybutyl)carbamoyl-, N-(2-Methyl-3-carboxypropyl)carbamoyl-, N-(2,2-Dimethyl-2-carboxyethyl)carbamoyl-, N-(5-Carboxypentyl)carbamoyl-, N-(6-Carboxyhexyl)carbamoylgruppen und dgl.
  • Beispiele der Tetrahydropyranylgruppen sind 2-Tetrahydropyranyl-, 3-Tetrahydropyranyl-, 4-Tetrahydropyranylgruppen und dgl.
  • Beispiele der Niederalkylthioniederalkylreste sind C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio-C&sub1;-C&sub6;-alkylreste, wie Methylthiomethyl-, Ethylthiomethyl-, Propylthiomethyl-, Butylthiomethyl-, tert-Butylthiomethyl-, Pentylthiomethyl-, Hexylthiomethyl-, Methylthioethyl-, Methylthiopropyl-, Methylthiobutyl-, Methylthiopentyl-, Methylthiohexyl-, Ethylthioethyl-, Ethylthiobutyl-, Propylthiohexylgruppen und dgl.
  • Der Pyridinring ist vorzugsweise an einer der 2- bis 6-Stellungen mit einem bis vier Substituenten, ausgewahlt aus Hydroxyl-, Halogen-, Amino-, Carboxyl-, Cyano-, Nitro-, Oxo-, Niederalkyl-, Niederalkenyl-, Niederalkoxycarbonyl-, Carbamoyl- und Acyloxyresten unter den vorstehend veranschaulichten Substituenten, substituiert oder vorzugsweise an der 1-Stellung mit dem Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl, Phenylcarbamoylrest mit gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten, ausgewahlt aus einem Halogenatom, Niederalkoxy- und Niederalkylrest, am Phenylring, Tetrahydrofuranyl-, Phthalidyl-, Niederalkoxymederalkyl-, Phenylmederalkoxymederalkyl- oder Niederalkoxycarbonylmederalkylcarbamoylrest unter den vorstehend veranschaulichten Substitiienten substituiert.
  • Bevorzugte Beispiele des durch die Formel (Y) wiedergegebenen Rests, sind die durch die Formel
  • wiedergegebenen, in der Rx1 eine Hydroxylgruppe oder ein Acyloxyrest ist, Rx2 und Rx4 jeweils ein Wasserstoff-, Halogenatom, eine Amino-, Carboxyl-, Carbamoyl-, Cyano-, Nitrogruppe, ein Niederalkyl-, Niederalkenyl- oder Niederalkoxycarbonylrest ist, Rx3 und Rx5 jeweils Wasserstoffatome, Hydroxylgruppen oder Acyloxyreste sind; wenn mindestens einer der Reste Rx1, Rx3 und Rx5 eine freie Hydroxylgruppe ist, kann die Struktur der 1-Stellung am Pyridinring durch die Keto-Enol-Tautomerie sein,
  • wobei das an das Stickstoffatom gebundene Wasserstoffatom gegebenenfalls - durch einen Substituenten, ausgewählt aus einem Niederalkyl-, Tetrahydrofuranyl-, Tetrahydropyranyl-, Niederalkoxyniederalkyl-, Phthalidyl-, Carbamoyl-, Niederalkoxycarbonylniederalkylcarbamoyl-, Phenylniederalkoxyniederalkyl-, Phenylcarbamoylrest, der 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus einem Halogenatom, Niederalkoxy- und Niederalkylrest, am Phenylring aufweisen kann, einem Niederalkylcarbamoyl-, Carboxyliiederalkylcarbamoyl-, Niederalkylthioniederalkyl- und Niederalkenylrest ersetzt sein kann, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste Rx1, Rx3 und Rx5 eine Hydroxylgruppe darstellt, und daß das Wasserstoffatom einer durch Rx1, Rx3 oder Rx5 dargestellten
  • Hydroxylgruppe durch einen Rest - C-Y- C- ersetzt ist, in dem Y die vorstehend angegebene Bedeutung hat.
  • Die stärker bevorzugten Reste der Formel (Y) sind die durch die Formel (Y-a) wiedergegebenen, in der Rx4 Halogenatom, eine Amino-, Carboxyl-, Carbamoyl-, Cyano-, Nitrogruppe, ein Niederalkyl-, Niederalkenyl- oder Niederalkoxycarbonylrest ist.
  • Die am stärksten bevorzugten Reste der Formel (Y) sind jene durch die Formel (Y-a) wiedergegebenen, in denen Rx4 ein Halogenatom oder eine Cyanogruppe ist. Beispiele der durch Rx wiedergegebenen Pyridylgruppen, die gegebenenfalls verschiedene Substituenten aufweisen, sind folgende:
  • 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-, 4-Pyridyl-,
  • 2-Hydroxy-3-pyridyl-, 2-Hydroxy-4-pyridyl-,
  • 2-Hydroxy-5-pyridyl-, 2-Hydroxy-6-pyridyl-,
  • 2-Hydroxy-5-chlor-3-pyridyl-,
  • 2 Hydroxy 5 chlor-4-pyridyl-,
  • 4-Hydroxy-5-chlor-2-pyridyl-,
  • 2-Hydroxy-5-chlor-6-pyridyl-,
  • 2-Hydroxy-5-fluor-4-pyridyl-,
  • 4-Hydroxy-5-fluor-2-pyridyl-,
  • 2-Hydroxy-5-fluor-6-pyridyl-,
  • 2-Hydroxy-5-brom-4-pyridyl-,
  • 4-Hydroxy-5-brom-2-pyridyl-,
  • 2-Hydroxy-5-brom-6-pyridyl-,
  • 2-Hydroxy-5-jod-4-pyridyl-,
  • 4-Hydroxy-5-jod-2-pyridyl-,
  • 2-Hydroxy-5-jod-6-pyridyl-,
  • 2-Hydroxy-3-brom-4-pyridyl-,
  • 4-Hydroxy-3-brom-2-pyridyl-,
  • 2-Hydroxy-3-chlor-4-pyridyl-,
  • 4-Hydroxy-3-chlor-2-pyridyl-,
  • 2-Hydroxy-3-chlor-6-pyridyl-,
  • 2-Hydroxy-4-chlor-6-pyridyl-,
  • 1-(2-Tetrahydrofuranyl)-1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridyl-,
  • 1-(2-Tetrahydrofuranyl)-1,2-dihydro-2-oxo-4-pyridyl-,
  • 1-(2-Tetrahydrofuranyl)-1,2-dihydro-2-oxo-5-pyridyl-,
  • 1-(2-Tetrahydrofuranyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-pyridyl-,
  • 1-(3-Tetrahydrofuranyl)-1,2-diliydro-2-oxo-4-pyridyl-,
  • 1-(2-Tetrahydrofuranyl)-1,2-dihydro-2-oxo-5-chlor-4-pyridyl-,
  • 1-(2-Tetrahydrofuranyl)-1,2-dihydro-2-oxo-5-chlor-6-pyridyl-,
  • 1-(2-Tetrhydrofuranyl)-1,2-dihydro-2-oxo-5-fluor-4-pyridyl-,
  • 1-(2-Tetrahydrofuranyl)-1,2-dihydro-2-oxo-5-brom-4-pyridyl-,
  • 1-(2-Tetrahydrofuranyl)-1,2-dihydro-2-oxo-5-jod-4-pyridyl-,
  • 1-(3-Tetrahydrofuranyl)-1,2-diliydro-2-oxo-5-chlor-4-pyridyl-,
  • 1-(2-Tetrahydrofuranyl)-1,2-dihydro-2-oxo-3-chlor-4-pyridyl-,
  • 1-Ethoxymethyl-1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridyl-,
  • 1-Ethoxymethyl-1,2-dihydro-2-oxo-4-pyridyl-,
  • 1-Ethoxymethyl-1,2-dihydro-2-oxo-5-pyridyl-,
  • 1-Ethoxymethyl-1,2-dihydro-2-oxo-6-pyridyl-,
  • 1-Methoxymethyl-1,2-dihydro-2-oxo-4-pyridyl-,
  • 1-(2-Methoxyethyl)-1,2-diliydro-2-oxo-4-pyridyl-,
  • 1-Ethoxymethyl-1,2-dihydro-2-oxo-5-chlor-3-pyridyl-,
  • 1-Ethoxymethyl 1,2 dihydro-2-oxo-5-chlor-4-pyridyl
  • 1-Ethoxymethyl-1,2-dihydro-2-oxo-5-chlor-6-pyridyl-,
  • 1-Ethoxymethyl-1,2-dihydro-2-oxo-5-fluor-4-pyridyl-,
  • 1-Ethoxymethyl-1,2-dihydro-2-oxo-5-brom-4-pyridyl-,
  • 1-Ethoxymethyl-1,2-dihydro-2-oxo-5-jod-4-pyridyl-,
  • 1-Methoxymethyl-1,2-dihydro-2-oxo-5-chlor-4-pyridyl-,
  • 1-(2-Methoxyethyl)-1,2-dihydro-2-oxo-5-chlor-4-pyridyl-,
  • 1-(2-Ethoxymethyl)-1,2-dihydro-2-oxo-3-chlor-4-pyridyl-,
  • 2-Acetyloxy-5-chlor-4-pyridyl-,
  • 2-Acetyloxy-5-fluor-4-pyridyl-,
  • 2-Acetyloxy-5-brom-4-pyridyl-,
  • 2-Acetyloxy-5-jod-4-pyridyl-,
  • 2-Acetyloxy-5-methyl-4-pyridyl-,
  • 2-Acetyloxy-5-cyano-4-pyridyl-,
  • 2-Acetyloxy-5-nitro-4-pyridyl-,
  • 2-Acetyloxy-5-carboxy-4-pyridyl-,
  • 2-Propanoyloxy-5-chlor-4-pyridyl-,
  • 2-Butanoyloxy-5-chlor-4-pyridyl-,
  • 2-Isobutanoyloxy-5-chlor-4-pyridyl-,
  • 2-Pentanoyloxy-5-chlor-4-pyridyl-,
  • 2-Hexanoyloxy-5-chlor-4-pyridyl-,
  • 3-Acetyloxy-5-chlor-4-pyridyl-,
  • 2-Acetyloxy-3-chlor-4-pyridyl-,
  • 4-Acetyloxy-5-chlor-2-pyridyl-,
  • 4-Acetyloxy-5-fluor-2-pyridyl-,
  • 4-Acetyloxy-5-brom-2-pyridyl-,
  • 4-Acetyloxy-5-jod-2-pyridyl-,
  • 4-Acetyloxy-5-methyl-2-pyridyl-,
  • 4-Acetyloxy-5-cyano-2-pyridyl-,
  • 4-Acetyloxy-5-nitro-2-pyridyl-,
  • 4-Acetyloxy-5-carboxy-2-pyridyl-,
  • 6-Acetyloxy-5-chlor-2-pyridyl-,
  • 4-Propanoyloxy-5-chlor-2-pyridyl-,
  • 4-Butanoyloxy-5-chlor-2-pyridyl-,
  • 4-Isobutanoyloxy-5-chlor-2-pyridyl-,
  • 4-Pentanoyloxy-5-chlor-2-pyridyl-,
  • 4-Hexanoyloxy-5-chlor-2-pyridyl-,
  • 4-Acetyloxy-3-chlor-2-pyridyl-,
  • 3-Acetyloxy-5-chlor-2-pyridyl-,
  • 2-Acetyloxy-4-pyridyl-,
  • 2-Propanoyloxy-4-pyridyl-,
  • 2-Hexanoyloxy-4-pyridyl-,
  • 4-Acetyloxy-2-pyridyl-,
  • 4-Propanoyloxy-2-pyridyl-,
  • 4-Hexanoyloxy-2-pyridyl-,
  • 2-Methoxycarbonyloxy-5-chlor-4-pyridyl-,
  • 2-Methoxycarbonyloxy-6-chlor-4-pyridyl-,
  • 2-Ethoxycarbonyloxy-3-chlor-4-pyfldyl-,
  • 2-Ethoxycarbonyloxy-5-chlor-4-pyridyl-,
  • 2-Ethoxycarbonyloxy-5-fluor-4-pyridyl-,
  • 2-Ethoxycarbonyloxy-5-brom-4-pyridyl-,
  • 2-Ethoxycarbonyloxy-6-chlor-4-pyridyl-,
  • 2-Ethoxycarbonyloxy-5-chlor-3-pyridyl-,
  • 2-Ethoxycarbonyloxy-5-chlor-6-pyridyl-,
  • 2-Propoxycarbonyloxy-5-chlor-4-pyridyl-,
  • 2-Hexyloxycarbonyloxy-5-chlor-4-pyridyl-,
  • 2-Benzoyloxy-4-pyridyl-,
  • 3-Benzoyloxy-4-pyridyl-,
  • 4-Benzoyloxy-2-pyridyl-,
  • 3-Benzoyloxy-2-pyridyl-,
  • 2-(2-Methylbenzoyl)oxy-4-pyridyl-,
  • 2-(3-Methylbenzoyl)oxy-4-pyridyl-,
  • 2-(4-Methylbenzoyl)oxy-4-pyridyl-,
  • 2-(4-Ethylbenzoyl)oxy-4-pyridyl-,
  • 2-(2-Chlorbenzoyl)oxy-4-pyridyl-,
  • 2-(3-Chlorbenzoyl)oxy-4-pyridyl-,
  • 2-(4-Chlorbenzoyl)oxy-4-pyridyl-,
  • 2-(4-Fluorbenzoyl)oxy-4-pyridyl-,
  • 2-(4-tert-Butylbenzoyl)oxy-4-pyridyl-,
  • 2-(4-Hexylbenzoyl)oxy-4-pyridyl-,
  • 4-(2-Methylbenzoyl)oxy-2-pyridyl-,
  • 4-(4-Ethylbenzoyl)oxy-2-pyridyl-,
  • 4-(3-Chlorbenzoyl)oxy-2-pyridyl-,
  • 4-(4-Fluorbenzoyl)oxy-2-pyridyl-,
  • 4-(4-tert-Butylbenzoyl)oxy-2-pyridyl-,
  • 2-Benzoyloxy-5-chlor-4-pyridyl-,
  • 2-Benzoyloxy-5-fluor-4-pyridyl-,
  • 2-Benzoyloxy-5-brom-4-pyridyl-,
  • 2-Benzoyloxy-5-jod-4-pyridyl-,
  • 2-Benzoyloxy-5-methyl-4-pyridyl-,
  • 2-Benzoyloxy-5-cyano-4-pyridyl-,
  • 2-Benzoyloxy-5-nitro-4-pyridyl-,
  • 2-Benzoyloxy-5-carboxy-4-pyridyl-,
  • 3-Benzoyloxy-5-chlor-4-pyridyl-,
  • 2-Benzoyloxy-3-chlor-4-pyridyl-,
  • 2-(2-Methylbenzoyl)oxy-5-chlor-4-pyridyl-,
  • 2-(3-Methylbenzoyl)oxy-5-chlor-4-pyridyl-,
  • 2-(4-Methylbenzoyl)oxy-5-chlor-4-pyridyl-,
  • 2-(3,4,5-Trimethylbenzoyl)oxy-5-chlor-4-pyridyl-,
  • 2-(4-Ethylbenzoyl)oxy-5-chlor-4-pyridyl-,
  • 2-(4-tert-Butylbenzoyl)oxy-5-fluor-4-pyridyl-,
  • 2-(4-Hexylbenzoyl)oxy-5-brom-4-pyridyl-,
  • 2-(2-Chlorbenzoyl)oxy-5-chlor-4-pyridyl-,
  • 2-(3-Chlorbenzoyl)oxy-5-chlor-4-pyridyl-,
  • 2-(4-Chlorbenzoyl)oxy-5-chlor-4-pyridyl-,
  • 2-(4-Fluorbenzoyl)oxy-5-chlor-4-pyridyl-,
  • 2-(2,4-Dichlorbenzoyl)oxy-5-chlor-4-pyridyl-,
  • 2-(3,4,5-Trichlorbenzoyl)oxy-5-chlor-4-pyridyl-,
  • 2-(2-Methoxybenzoyl)oxy-5-chlor-4-pyridyl-,
  • 2-(3-Methoxybenzoyl)oxy-5-chlor-4-pyridyl-,
  • 2-(4-Methoxybenzoyl)oxy-5-chlor-4-pyridyl-,
  • 2-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)oxy-5-chlor-4-pyridyl-,
  • 4-Benzoyloxy-5-chlor-2-pyridyl-,
  • 4-Benzoyloxy-5-fluor-2-pyridyl-,
  • 4-Benzoyloxy-5-brom-2-pyridyl-,
  • 4-Benzoyloxy-5-jod-2-pyridyl-,
  • 4-Benzoyloxy-5-methyl-2-pyridyl-,
  • 4-Benzoyloxy-5-cyano-2-pyridyl-,
  • 4-Benzoyloxy-5-nitro-2-pyridyl-,
  • 4-Benzoyloxy-5-carboxy-2-pyridyl-,
  • 3-Benzoyloxy-5-chlor-2-pyridyl-,
  • 6-Benzoyloxy-5-chlor-2-pyridyl-,
  • 6-(2,4-Dichlorbenzoyloxy)-3-cyano-2-pyridyl-,
  • 6-(3,4,5-Trimethoxybenzoyloxy)-3-cyano-2-pyndyl-,
  • 6-(4-Fluorbenzoyloxy)-3-chlor-2-pyridyl-,
  • 6-Benzoyloxy-3-cyano-2-pyridyl-,
  • 4-(4-Methylbenzoyl)oxy-5-chlor-2-pyridyl-
  • 4-(2,4-Dimethylbenzoyl)oxy-5-chlor-2-pyridyl-,
  • 4-(3,4,5-Trimethylbenzoyl)oxy-5-chlor-2-pyridyl-,
  • 4-(2-Chlorbenzoyl)oxy-5-chlor-2-pyridyl-,
  • 4-(2,4-Dichlorbenzoyl)oxy-5-chlor-2-pyridyl-,
  • 4-(4-Methoxybenzoyl)oxy-5-chlor-2-pyridyl-,
  • 1-Phthalidyl-1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridyl-,
  • 1-Phthalidyl-1,2-diliydro-2-oxo-4-pyridyl-,
  • 1-Phthalidyl-1,2-dihydro-2-oxo-5-pyridyl-,
  • 1-Phthalidyl-1,2-diliydro-2-oxo-6-pyridyl-,
  • 1-Carbomethoxymethylcarbamoyl-1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridyl-,
  • 1-Carbomethoxymethylcarbamoyl-1,2-dihydw-2-oxo-4-pyndyl-,
  • 1-Carbomethoxymethylcarbamoyl-1,2-dihydro-2-oxo-5-pyridyl-,
  • 1-Carbomethoxymethylcarbamoyl-1, 2-dihydro-2-oxo-6-pyridyl-,
  • 1-Carboethoxymethylcarbamoyl-1,2-dihydro-2-oxo-4-pyridyl-,
  • 2-Hydroxy-5-methyl-3-pyridyl-,
  • 2-Hydroxy-5-methyl-4-pyridyl-,
  • 2-Hydroxy-5-methyl-6-pyridyl-,
  • 2-Hydroxy-5-ethyl-4-pyridyl-,
  • 2-Hydroxy-3-methyl-4-pyridyl-,
  • 2-Hydroxy-3-cyano-4-pyridyl-,
  • 2-Hydroxy-3-cyano-5-pyridyl-,
  • 2-Hydroxy-3-cyano-6-pyridyl-,
  • 2-Hydroxy-5-cyano-6-pyridyl-,
  • 2-Hydroxy-3-nitro-4-pyridyl-,
  • 2-Hydroxy-3-iiitro-5-pyridyl-,
  • 2-Hydroxy-5-nitro-6-pyridyl-,
  • 2-Hydroxy-6-nitro-4-pyridyl-,
  • 2-Hydroxy-5-carboxy-3-pyridyl-,
  • 2-Hydroxy-5-carboxy-4-pyridyl-,
  • 2-Hydroxy-5-carboxy-6-pyridyl-,
  • 2-Hydroxy-3-carboxy-4-pyridyl-,
  • 2-Hydroxy-5-ethoxycarbonyl-3-pyridyl-,
  • 2-Hydroxy-5-ethoxycarbonyl-4-pyridyl-,
  • 2-Hydroxy-5-ethoxycarbonyl-6-pyridyl-,
  • 2-Hydroxy-3-ethoxycarbonyl-4-pyridyl-,
  • 2-Hydroxy-3,5-dichlor-4-pyridyl-,
  • 2-Hydroxy-3,5-dichior-6-pyridyl-,
  • 2-Hydroxy-3,5-dibrom-4-pyridyl-,
  • 2-Hydroxy-3,5-dibrom-6-pyridyl-,
  • 2-Hydroxy-3-amino-4-pyridyl-,
  • 2-Hydroxy-3-amino-5-pyridyl-,
  • 2-Hydroxy-3-amino-6-pyridyl-,
  • 2-Hydroxy-3-carbamoyl-4-pyridyl-,
  • 2-Hydroxy-3-carbamoyl-5-pyridyl-,
  • 2-Hydroxy-3-carbamoyl-6-pyridyl-,
  • 2,4-Dihydroxy-6-pyridyl-,
  • 2,6-Dihydroxy-4-pyridyl-,
  • 1,2-Dihydro-2-oxo-4-pyridyl-,
  • 1,6-Dihydro-6-oxo-2-pyridyl-,
  • 1-(Benzyloxymethyl)-5-chlor-1,2-dihydro-2-oxo-4-pyridyl-,
  • 1-(Benzyloxymethyl)-5-fluor-1,2-dihydro-2-oxo-6-pyridyl-,
  • 1-(β-Phenethyloxymethyl)-5-brom-1,2-dihydro-2-oxo-4-pyridyl-,
  • 1-(2-Benzyloxyethyl)-5-chlor-1,2-dihydro-2-oxo-4-pyridyl-,
  • 5-Chlor-4-[p-(N,N-dimethylamino)benzoyloxy]-2-pyridyl-,
  • 5-Brom-4-[p-(N,N-dimethylamino)benzoyloxy]-2-pyridyl-,
  • 5-Chlor-4-[p-(N,N-dimethylamino)benzoyloxy]-3-pyridyl-,
  • 5-Chlor-4-[p-(N-methyl-N-ethylamino)benzoyloxy]-2-pyridyl-,
  • 5-Fluor-4-[o-(N,N-dimethylamino)benzoyloxy]-2-pyndyl-,
  • 5-Fluor-4-hexanoyloxy-2-pyridyl-,
  • 5-Brom-4-hexanoyloxy-2-pyridyl-,
  • 5-Jod-4-hexanoyloxy-2-pyridyl-,
  • 5-Fluor-4-octadecanoyloxy-2-pyridyl-,
  • 5-Chlor-4-octadecanoyloxy-2-pyridyl-,
  • 5-Brom-4-octadecanoyloxy-2-pyridyl-,
  • 5-Jod-4-octadecanoyloxy-2-pyridyl-,
  • 5-Fluor-4-(2-furoyloxy)-2-pyridyl
  • 5-Chlor-4-(2-furoyloxy)-2-pyridyl-,
  • 5-Brom-4-(2-furoyloxy)-2-pyridyl-,
  • 5-Jod-4-(2-furoyloxy)-2-pyridyl-,
  • 5-Chlor-4-(3-furoyloxy)-2-pyridyl-,
  • 5-Brom-4-(3-furoyloxy)-2-pyridyl-,
  • 5-Fluor-4-(2-thenoyloxy)-2-pyridyl-,
  • 5-Chlor-4-(2-thenoyloxy)-2-pyridyl-,
  • 5-Brom-4-(2-thenoyloxy)-2-pyridyl-,
  • 5-Jod-4-(2-thenoyloxy)-2-pyridyl-,
  • 5-Chlor-4-(3-thenoyloxy)-2-pyridyl-,
  • 5-Jod-4-(3-thenoyloxy)-2-pyridyl-,
  • 4-(1-Naphthoyloxy)-2-pyridyl-,
  • 4-(2-Naphthoyloxy)-2-pyridyl-,
  • 5-(1-Naphthoyloxy)-2-pyridyl-,
  • 5-(2-Naphthoyloxy)-2-pyridyl-,
  • 6-(2-Naphthoyloxy)-2-pyridyl-,
  • 3-Cyano-6-(2-thenoyloxy)-2-pyridyl-,
  • 3-Cyano-6-(3-thenoyloxy)-2-pyridyl-,
  • 4-Cyano-6-(2-thenoyloxy)-2-pyridyl-,
  • 3-Cyano-6-(2-furoyloxy)-2-pyridylgruppen und dgl.
  • Durch Y wiedergegebene Arylenreste im Pyridyloxycarbonylarylencarbonylrest der Formel (Y) schließen die aus aromatischen Kohlenwassserstoffen oder 5- oder 6gliedrigen aromatischen Heterocyclen, die ein oder zwei Heteroatome enthalten, die gleich oder verschieden sind, und die ausgewählt sind aus Stickstoff- und Sauerstoffatomen, durch Entfernen von zwei Wasserstoffatomen, die jeweils an zwei verschiedene Kohlenstoffatome gebunden sind, gebildeten Reste ein. Beispiele solcher Arylenreste sind Phenylengruppen, wie 1,2-Phenylen-, 1,3-Phenylen-, 1,4-Phenylen- und dgl., Naphthylengrnppen, wie 1,2-Naphthylen-, 1,3-Naphthylen-, 1,4-Naphthylen-, 1,5- Naphthylen-, 1,6-Naphthylen-, 1,7-Naphthylen-, 1,8-Naphthylen- und dgl., Pyridindiylgruppen, wie 2,4-Pyridindiyl-, 2,5-Pyridindiyl-, 2,6-Pyridindiyl-, 3,4-Pyridindiyl-, 3,5- Pyridindiyl- und dgl., Pyrazindiylgruppen, wie 2,3-Pyrazindiyl-, 2,6-Pyrazindiyl-, 2,5- Pyrazindiyl- und dgl., Furandiylgruppen, wie 2,3-Furandiyl-, 3,4-Furandiyl-, 2,5- Furandiyl- und dgl., 4-Pyridon-1-niederalkyldiylreste, wie 4-Pyridon-1-methyl-2,3-diyl-, 4-Pyridon-1-methyl-2,5-diyl-, 4-Pyridon-1-methyl-2,6-diylgmppen und dgl.
  • Die effindungsgemaßen Verbindungen mit dem Substituenten der Formel (Y) schließen Keto Enol Tautomere ein. Die Erfindung schließt diese Tautomeren ein. Die durch die Reaktionsschemata (a) bis (d) wiedergegebenen folgenden Verfahren konnen in die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen einbezogen werden. Reaktionsschema (a)
  • in dem R³ die vorstehend angegebene Bedeutung hat, einer der Reste R&sup4; und R&sup5; ein Wasserstoffatom ist und der andere ein Wasserstoffatom, ein Acylrest oder eine Schutzgruppe ist, R ein Phenylniederalkylrest, der einen Substituenten, ausgewählt aus Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Halogen-, Carboxyl-, Niederalkoxycarbonyl- und Di(niederalkyl)aminoresten, am Phenylring aufweist, ein Phenylniederalkylrest mit einem Alkylendioxyrest oder einer Phenylgruppe als Substituent, ein Phenylniederalkenyl- oder Naphthylniederalkylrest ist, einer der Reste R1a und R2a ein Wasserstoffatom oder Acylrest ist und der andere der gleiche Rest wie R ist und X ein Halogenatom ist.
  • Die durch R&sup4; oder R&sup5; wiedergegebenen Schutzgruppen schließen folgende Reste ein. (A) Triarylsubstituierte Methylgruppen, wiedergegeben durch die Formel
  • in der Ar ein Arylrest ist. Ein Beispiel eines solchen Rests ist eine Methylgruppe, substituiert mit drei Arylresten, wie Phenylgruppen, die ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, einen Niederalkyl- oder Niederalkoxyrest als Substituenten aufweisen können. (B) Cyclische Etherreste, wiedergegeben durch die Formel
  • in der R ein Niederalkylrest ist und n 2 oder 3 ist. Beispiele solcher Reste sind 2-Tetrahydrofuranyl- und 2-Tetrahydropyranylgmppen.
  • (C) Niederalkoxymethylreste, wie Methoxymethyl-, Ethoxymethyl- und Hexyloxymethylgruppen.
  • (D) Tri(niederalkyl)silylreste, wie Trimethylsilyl- und tert-Butyldimethylsilylgruppen.
  • Die vorliegende Umsetzung wird durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (2) (nachstehend als "Verbindung (2)" bezeichnet) mit einem Phenylniederalkylhalogenid, Phenylniederalkenylhalogenid oder Naphthylniederalkylhalogenid (RX) zum Ersetzen des Wasserstoffatoms der Hydroxylgruppe in der 3' oder 5'Stellung der Verbindung (2) durch den gewünschten Rest R, gefolgt von einer Umsetzung zur Entfernung der Schutzgruppe oder des Acylrests, falls erforderlich, zum Erhalt einer Verbindung (3) durchgeführt.
  • Die Umsetzung zur Einführung des Restes R wird unter üblichen Reaktionsbedingungen zur Abspaltung eines Halogenwasserstoffs durchgeführt. Das Halogenwasserstoff-Entfernungsmittel kann jede von verschiedenen basischen Verbindungen sein, die allgemein für solche Umsetzungen verwendet werden. Beispiele geeigneter Verbindungen sind Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Alkalimetalle, wie Natrium und Kalium, Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid und Kaliumhydrid, usw.
  • Die Umsetzung kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Beispiele geeigneter Lösungsmittel sind übliche inerte Lösungsmittel, wie Wasser, Ether, wie Tetrahydrofuran (THF) und Dioxan, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und Chlorbenzol, Ketone, wie Aceton und Methylethylketon, Nitrile, wie Acetonitril und Propionitril, usw.
  • Während das Verhältnis der Verbindung (2) zu dem Phenylniederalkylhalogenid, Phenylniederalkenylhalogenid oder Naphthylniederalkylhalogenid nicht besonders eingeschränkt, sondern über einen weiten Bereich variierbar ist, werden üblicherweise etwa 1 mol, vorzugsweise 1 bis 5 mol, des letzteren pro mol des ersteren verwendet. Die Reaktionstemperatur ist auch nicht besonders eingeschränkt, sondern über einen weiten Bereich variierbar. Sie beträgt jedoch üblicherweise 0 bis 100ºC, vorzugsweise Raumtemperatur bis 80ºC. Die Umsetzung wird üblicherweise für etwa Minuten bis etwa 64 Stunden, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 5 Stunden, durchgeführt.
  • Wenn die durch die vorstehende Reaktion erhaltene Verbindung eine Schutzgruppe in der 3' oder 5'Stellung aufweist, kann die gewünschte Verbindung (3) durch eine anschließende Umsetzung des Produkts zur Entfernung der Schutzgruppe erhalten werden. Diese Umsetzung wird üblicherweise in einem Lösungsmittel unter Verwendung einer geeigneten Menge eines Katalysators, der allgemein für sauere Hydrolysereaktionen verwendet wird, durchgeführt. Beispiele geeigneter Katalysatoren sind anorganische Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure und Perchlorsäure, und organische Säuren, einschließlich Niederalkansäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure und Propionsäure, Benzoesäure, Organosulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure und 4-Methylbenzolsulfonsäure. Beispiele geeigneter Lösungsmittel sind übliche inerte Lösungsmittel, einschließlich Wasser, niederen Alkoholen, wie Methanol, Ethanol und Isopropanol, Ketonen, wie Aceton und Methylethylketon, Ether, wie Diethylether, THF und Dioxan, aromatischer Kohlenwasserstöffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und Chlorbenzol, Niederalkansäuren, wie Essigsäure und Propionsäure, und Gemische solcher Lösungsmittel. Die Umsetzungstemperatur ist nicht besonders eingeschränkt, sondern wird geeigneterweise aus einem weiten Bereich bestimmt. Üblicherweise beträgt sie 0 bis 100ºC, vorzugsweise Raumtemperatur bis etwa 80ºC. Die Umsetzung benötigt etwa 3 Minuten bis etwa Stunden. Die Säure wird üblicherweise in katalystischer Menge bis Überschußmenge, vorzugsweise in Überschußmenge, verwendet.
  • Wenn die mit dem Verfahren des Schemas (a) hergestellte Verbindung (3) einen Acylrest in mindestens einer der 3-, 3' und 5'Stellungen aufweist, kann die Verbindung hydrolysiert werden, wobei einer oder alle Acylreste in ein Wasserstoffatom umgewandelt werden. Die Hydrolysereaktion wird unter üblichen Bedingungen für saure oder basische Hydrolyse durchgeführt. Der für diese Umsetzung zu verwendende Katalysator kann ein Katalysator sein, der allgemein für sauere oder basische Hydrolysen verwendet wird. Tpylsch für diese Katalysatoren sind basische Verbindungen, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und Bariumhydroxid, und anorganische Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure und Salpetersäure. Die Menge des zu verwendenden Katalysators ist nicht besonders eingeschränkt sondern geeignet über einen weiten Bereich variierbar. Eine große Vielzahl üblicher inerter Lösungsmittel ist für diesen Zweck verwendbar. Beispiele geeigneter Lösungsmittel sind Wasser, niedere Alkohole, wie Ethanol, Methanol und Isopropanol, Ketone, wie Aceton und Methylethylketon, und Gemische solcher Lösungsmittel. Die Reaktionstemperatur ist nicht besonders eingeschränkt sondern wird geeignet aus einem weiten Bereich bestimmt. Sie beträgt üblicherweise 0 bis 100ºC, vorzugsweise Raumtemperatur bis etwa 80ºC. Die Umsetzung benötigt etwa Minuten bis etwa Stunden. Reaktionsschema (b)
  • in dem einer der Reste R1' und R²' der gleiche Rest ist wie der vorstehend definierte Rest R, der andere ein Wasserstoffatom, ein Acylrest oder eine Schutzgruppe ist, R3a ein Acylrest ist und R¹ und R² die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
  • Die vorliegende Umsetzung, bei der ein Acylrest in die 3-Stellung der Pyrimidineiiiheit eingeführt wird (Acylierung), kann mit einem üblichen Verfahren, z.B. dem Säurehalogenidverfahren, durchgeführt werden. Bei dem Säurehalogenidverfahren läßt man ein Acylhalogenid (R3aX) auf die Verbindung (4) in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart eines Säurefängers wirken, wobei die gewünschte Verbindung (5) erhalten wird. Beispiele geeigneter Säurefänger sind Natriumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Pyridin, Triethylamin usw. Beispiele geeigneter Lösungsmittel sind Benzol, Chloroform, Dichlormethan, Tetrachlorkohlenstoff, Dioxan, Tetrahydrofuran usw. Das Säurehalogenid wird in einer Menge von mindestens etwa einem mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 3 mol, pro mol der Verbindung (4), verwendet. Die Umsetzungstemperatur beträgt üblicherweise -30 bis 100ºC, vorzugsweise Raumtemperatur bis etwa 80ºC. Die Umsetzung benötigt etwa Minuten bis etwa 20 Stunden.
  • Wenn die umzusetzende Verbindung (4) eine freie Hydroxylgruppe in ihrer 3 oder 5'Stellung aufweist, tritt eine Acylierung an einer solchen Stellung gleichzeitig mit der Acylierung in der 3-Stellung auf. Demgemäß ist es erwünscht, die Hydroxylgruppe in der 3' oder 5'Stellung vor der Acylierung zu schützen und die Schutzgruppe nach der Acylierung zu entfernen. Die Umsetzung zur Einführung der Schutzgruppe wird nachstehend beschrieben. Die Umsetzung zur Entfernung der Schutzgruppe kann mit dem gleichen Verfahren, wie bereits für das Reaktionsschema (a) beschrieben, durchgeführt werden. Reaktionsschema (c)
  • in dem einer der Reste R1b und R2b ein Wasserstoffatom ist, der andere der gleiche wie der vorstehend definierte Rest R ist, einer der Reste R1c und R2c ein Acylrest ist, der andere der gleiche wie der vorstehend definierte Rest R ist, und R³ die vorstehend angegebene Bedeutung hat.
  • Diese Umsetzung acyliert die freie Hydroxylgruppe an der 3' oder 5'Stellung der Verbindung (6), wobei eine Verbindung (7) erhalten wird. Für die Acylierungsreaktion ist jedes übliche Acylierungsverfahren verwendbar, wie das Säurehalogenidverfahren, Säureanhydridverfahren, gemischte Säureanhydridverfahren, N,N-Dicyclohexylcarbodiimid-Verfahren (DCC-Verfahren) usw., von denen das Säureanhydridverfahren und Säurehalogenidverfahren vorteilhaft sind.
  • Das Säureanhydridverfahren wird durch Erhitzen der Verbindung (6) mit einem Säureaiihydrid in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Das zu verwendende Säureanhydrid ist das Anhydrid der der Acylgruppe entsprechenden Säure, die in die 3' oder 5'Stellung einzuführen ist. Beispiele solcher Anliydride sind Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, Buttersäureanliydrid, Benzoesäureanhydrid usw. Diese Säureanhydride werden in einer Menge von mindestens einem mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 3 mol, pro mol der Verbindung (6) verwendet. Beispiele geeigneter Lösungsmittel sind verschiedene inerte Lösungsmittel, einschließlich Pyridin, Halogenkohlenwasserstoffe, wie Chloroform oder Dichlormethan, Ether, wie Dioxan und THF, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol und Toluol, Dimethylforniamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), Acetonitril usw. Die Reaktionstemperatur beträgt üblicherweise etwa -30ºC bis etwa 100ºC, vorzugsweise Raumtemperatur bis etwa 80ºC. Die Umsetzung benötigt etwa Minuten bis etwa Stunden. Die Umsetzung kann vorteilhafterweise in Gegenwart einer basischen Verbindung durchgeführt werden. Beispiele geeigneter basischer Verbindungen sind organische Basen, wie Pyridin, Triethylamin, N,N-Dimethylanilin und ähnliche tertiäre Amine, und anorganische basische Verbindungen, wie Natriunlliydrogencarbonat, Kaliumcarbonat und Natriumacetat.
  • Das Säurehalogenidverfahren wird durchgeführt, indem man ein Acylhalogenid (R3aX) auf die Verbindung (6) in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart eines Säurefängers, genauso wie vorstehend für Reaktionsschema (b) beschrieben, wirken laßt.
  • Wenn das Reagens, d.h. das Säurehalogenid in einer Menge von mindestens zwei mol pro mol der Ausgangsverbindung für die Verfahren der Reaktionsschemata (b) und (c) verwendet wird, kann die Umsetzung eine O- und N-acylierte Verbindung, in der die 3' oder 5'Stellung und die 3-Stellung gleichzeitig acyliert sind, zusätzlich zu einer O- acylierten Verbindung, in der die 3' oder 5'Stellung acyliert ist, und einer N-acylierten Verbindung ergeben, in der die 3-Stellung acyliert ist. Die O- und N-acylierte Verbindung kann leicht von der O-acylierten Verbindung oder N-acylierten Verbindung abgetrennt werden. Reaktionsschema (d)
  • in dem R¹ und R² die vorstehend angegebene Bedeutung haben, A ein Tri(niederalkyl)silylrest ist, B ein Niederalkanoylrest, wie ein C&sub1;-C&sub6;-Alkanoylrest, ist, einer der Reste R1" und R2" der gleiche wie der vorstehend definierte Rest R ist und der andere der gleiche wie der Rest A oder ein Acylrest ist.
  • Gemäß vorstehendem Verfahren wird Bis-N,O-tri(niederalkyl)silylacetamid mit einer Verbindung (8) umgesetzt (Trialkylsilylierung), wobei eine Verbindung (9) erhalten wird, die dann mit 2-Niederalkanoyloxytetrahydrofuran umgesetzt wird (Tetrahydrofuranylierung), wobei eine Verbindung (10) erhalten wird.
  • Die Trialkylsilylierungsreaktion wird in einem geeigneten inerten Lösungsmittel bei etwa 0 bis etwa 100ºC, vorzugsweise Raumtemperatur bis 50ºC, für Minuten bis 6 Stunden durchgeführt. Beispiele geeigneter Lösungsmittel sind Ether, wie Dioxan und THF, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol und Toluol, DMF, DMSO, Acetonitril usw. Das Bis-N,O-tri(niederalkyl)silylacetamid wird in einer Menge von mindestens einem Äquivalent, vorzugsweise 1 bis 2 Äquivalenten, pro damit zu reagierender funktioneller Gruppe verwendet.
  • Die anschließende Tetrahydrofuranylierungsreaktion wird in einem Lösungsmittel, wie vorstehend veranschaulicht, bei etwa 0 bis etwa 100ºC, vorzugsweise Raumtemperatur bis 50ºC, für Minuten bis 6 Stunden durchgeführt. 2-Niederalkanoyloxytetrahydrofuran wird in einer Menge von mindestens einem mol, vorzugsweise 1 bis 2 mol, pro mol der Verbindung (9) verwendet. Diese Reaktion läuft vorteilhaft ab, wenn das Reaktionssystem eine Lewis-Säure enthält, wie Zinn(IV)-chlorid (SnCl&sub4;), Aluminiumchlorid oder Zinkchlorid, üblicherweise in einer Menge von mindestens 0. 1 mol, bezogen auf die Verbindung (9). Wenn die für die Tetrahydrofuranylierungsreaktion verwendete Verbindung (9) einen Tri(niederalkyl)silylrest als R1" oder R2," enthält, wird das Produkt anschließend einer Reaktion unterzogen, um diesen Rest zu entfernen, wobei die gewünschte Verbindung (10) erhalten wird. Diese Reaktion wird genauso, wie bereits für Reaktionsschema (a) zur Entfernung der Schutzgruppe angegeben, durchgeführt.
  • Auf diese Weise wird die erfindungsgemäße Verbindung erhalten. Die Verbindung wird leicht isoliert und mit einem üblichen Verfahren gereinigt wie Umfällung, Umkristallisation, Kieselgelchromatografie, Ionenaustauschchromatografie, Gelchromatografie, Affinitätschromatografie oder dgl.
  • Die für die Verfahren der Reaktionsschemata (a) bis (d) zu verwendenden Ausgangssubstanzen können zum Beispiel mit den durch folgende Reaktionsschemata (e) bis (g) wiedergegebenen Verfahren hergestellt werden. Reaktionsschema (e) Schutzgruppeneinführung Acylierung basische Hydrolyse
  • in dem R&sup6; ein Acylrest ist und R&sup7; eine Schutzgruppe ist.
  • Die Acylierung der Verbindung (11) wird genauso wie die in dem Reaktionsschema (c) gezeigte Acylierung der Verbindung (6) durchgeführt. Stärker bevorzugt wird die Acylierung unter Umsetzung der Verbindung (11) mit einem Säureanhydrid, das dem in die 5'Stellung eir:zuführenden Acylrest entspricht, in einer Menge von etwa 1 bis etwa 1.5 mol pro mol der Verbindung (11) bei einer Temperatur von etwa -30ºC bis etwa 80ºC für etwa 1 bis etwa 6 Stunden im gleichen inerten Lösungsmittel, wie für das durch Schema (c) gezeigte Säureanhydridverfahren verwendet, durchgeführt.
  • Die vorstehende Umsetzung ergibt als Hauptprodukt eine Verbindung (12), in der die 5'Stellung acyliert ist, und auch als zweites Produkt eine Verbindung, in der die 3'Stellung acyliert ist.
  • Die aus der Umsetzung erhaltene Verbindung (12) wird dann umgesetzt, um die Hydroxylgruppe an der 3'Stellung zu schützen. Mit dieser Umsetzung wird die in bezug auf Reaktionsschema (a) erwähnte Schutzgruppe in die 3'Stellung der Verbindung (12) eingeführt. Geeignete Reagenzien zur Einführung der Schutzgruppe sind triarylsubstituierte Methylhalogenide, wobei eine durch Formel (A) wiedergegebene Schutzgruppe erhalten wird, ungesättigte cyclische Ether, wiedergegeben durch die Formel
  • in der R' und n die gleiche Bedeutung wie in Formel (B) haben, wobei eine durch Formel (B) wiedergegebene Schutzgruppe erhalten wird, Niederalkoxymethylhalogenide und Tri(niederalkyl)silylhalogenide.
  • Die Schutzgruppeneinführungsreaktion, in der ein solches Halogenid verwendet wird, wird genauso wie die im Reaktionsschema (a) gezeigte Halogenwasserstoff-Entfernungsreaktion durchgeführt. Jedoch ist erwünscht, daß das Reagens in einer Menge von 1 bis 2 mol, vorzugsweise 1 bis 1.5 mol, pro mol der Verbindung (12) verwendet wird und daß die Umsetzungstemperatur -30ºC bis 80ºC beträgt.
  • Die Schutzgruppeneinführungsreaktion, in der ein ungesättigter cyclischer Ether der Formel (B') verwendet wird, wird in Gegenwart eines saueren Katalysators in einem aprotischen inerten Lösungsmittel, wie THF, Dioxan oder Acetonitril, durchgeführt. Beispiele geeignlter sauerer Katalysatoren sind Halogenwasserstoffsäuren, wie Bromwasserstoff und Chlorwasserstoff, und Lewis-Säuren, wie Aluminiumchlorid, Borfluorid und Zinkchlorid. Die Umsetzung wird unter Verwendung von 1 bis 1.5 mol des Reagens pro mol der Verbindung (12) bei -30ºC bis 60ºC für etwa 2 bis etwa 5 Stunden durchgeführt.
  • Die Umsetzung zur Entfernung der Acylgruppe von der 5'Stellung des entstehenden Produkts (13) wird unter den Bedingungen basischer Hydrolyse durchgeführt, d.h. unter den gleichen Bedingungen wie die Hydrolysereaktion für das Reaktionsschema (a), bei dem eine basische Verbindung verwendet wird. Reaktionsschema (f) Schutzgruppeneinführung
  • in dem R&sup7; die vorstehend angegebene Bedeutung hat.
  • Diese Umsetzung führt eine Schutzgruppe direkt in die Verbindung (11) ein, wobei eine Verbindung (15) mit der Schutzgruppe in der 5'Stellung erhalten wird. Die Umsetzung wird unter den gleichen Bedingungen wie im Reaktionsschema (e) durchgeführt.
  • Die Verfahren der Schemata (e) und (f) liefern Ausgangsverbindungen mit einem Acylrest oder einer Schutzgruppe in der 3' oder 5'Stellung. Reaktionsschema (g)
  • in dem A die vorstehend angegebene Bedeutung hat.
  • Die Trialkylsilylierung der Verbindung (16) wird genauso wie die der im Reaktionsschema (d) gezeigten Verbindung (8) durchgeführt, außer daß mindestens 3 mol Bis- O,N-tri(niederalkyl)silylacetamid pro mol der Verbindung (16) verwendet werden.
  • Die Tetrahydrofuranylierung der 3-Stellung der entstehenden Verbindung (17) und anschließende Umsetzung zur Entfernung des Niederalkylsilylrests von den 3' und 5'Stellungen der Verbindung (18) werden genauso wie die im Reaktionsschema (d) gezeigten entsprechenden Umsetzungen durchgeführt. Schließlich wird eine Verbindung (19) erhalten, die eine Tetrahydrofuranylgruppe in der 3-Stellung aufweist. Wenn sie der Umsetzung von Schema (e) oder (f) unterzogen wird, ergibt die Verbindung (19) eine Ausgangsverbindung mit einer Tetrahydrofuranylgruppe in der 3-Stellung und weiter einem Acylrest oder einer Schutzgruppe in der 3' oder 5'Stellung.
  • Die mit den Verfahren der Reaktionsschemata erhaltenen Ausgangsverbindungen sind direkt als solche oder nach Isolation aus dem Reaktionssystem mit einem üblichen Verfahren verwendbar.
  • Wenn der Acylrest der Formel (Y) durch die beschriebene Acylierungsreaktion einzuführen ist, kann die Acylhalogenidsubstanz mit dem Verfahren des folgenden Reaktionsschemas (h) hergestellt werden. Reaktionsschema (h)
  • in dem Rx, Y und X die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
  • Die vorstehende Umsetzung kann genauso wie das für das Reaktionsschema (c) beschriebene Säurehalogenidverfahren durchgeführt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch mit den Verfahren der folgenden Reaktionsschemata (i) bis (o) hergestellt werden. Reaktionsschema (i)
  • in dem R¹, R², X und Y die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
  • Die vorstehende Umsetzung kann genauso wie das für das Reaktionsschema (b) beschriebene Säurehalogenidverfahren durchgeführt werden. Reaktionsschema (j)
  • in dem R, R1b, R2b, R³, X und Y die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
  • Die vorstehende Umsetzung kann genauso wie im Fall des Schemas (i) durchgeführt werden. Reaktionsschema (k)
  • in dem R¹, R², R³, X, Y, R und Rx die vorstehend angegebene Bedeutung haben und R&sup8; ein Wasserstoffatom oder Tri(niederalkyl)silylrest ist.
  • Gemäß vorstehendem Schema wird eines der mit den Verfahren der Schemata (i) und (j) erhaltenen Säurehalogenide (23), (24) und (25) mit einer Verbindung (26) zur Acylierung umgesetzt. Wenn eine Verbindung (26) verwendet wird, in der R&sup8; ein Wasserstoffatom ist, kann die Umsetzung genauso wie im Schema (c) durchgeführt werden.
  • Weiter wird, wenn die verwendete Verbindung (26) eine Verbindung ist, in der R&sup8; ein Tri(niederalkyl)silylrest ist, die Umsetzung unter Verwendung eines Lösungsmittels, das die Umsetzung nicht negativ beeinträchtigt, in trockenem Zustand, vorzugsweise in wasserfreiem Zustand, durchgeführt. Beispiele der bevorzugten Lösungsmittel sind halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan und Chloroform, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol und Toluol, und aprotische Lösungsmittel, wie Dioxan, Acetonitril, Aceton und Tetrahydrofuran. Üblicherweise wird mindestens etwa ein mol, vorzugsweise 1 bis 3 mol, der Verbindung (26) pro mol des Säurehalogenids (23), (24) oder (25) verwendet. Die Umsetzung wird bei etwa 0 bis etwa 100ºC, vorzugsweise Raumtemperatur bis etwa 80ºC, während 1 bis 6 Stunden, vorzugsweise etwa 2 Stunden, durchgeführt. Wenn R&sup8; ein Wasserstoffatom ist, ist die Verwendung einer Base, wie Triethylamin, Trimethylamin, Dimethylanilin oder Pyridin, für die Umsetzung erwünscht. Weiter ist, wenn R&sup8; ein Tri(niederalkyl)silylrest ist, die Verwendung einer Lewis-Säure, wie Zinn(IV)-chlorid, Zinkchlorid oder Aluminiumchlorid, erwünscht.
  • Die für die vorliegende Umsetzung zu verwendenden Verbindungen (26) sind im allgemeinen bekannt, schließen aber einige neue Verbindungen ein. Solche Verbindungen können leicht mit folgendem Verfahren hergestellt werden. Die mit einer 2-Tetrahydrofuranylgruppe in der 1-Stellung des Pyridinrings substituierte Verbindung kann aus einem entsprechenden bekannten Pyridinderivat mit einem Wasserstoffatom in der 1- Stellung durch Zugabe von Hexamethyldisilazan zum Derivat, Erhitzen des Gemisches für etwa 2 bis etwa Stunden unter Rückfluß, danach Entfernen des Überschusses des Silazans vom Reaktionsgemisch, Lösen des Rückstands in einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan und Chloroform, oder in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Dioxan und Acetonitril, Zugabe von 2-Acetoxytetrahydrofuran in einer Menge von mindestens etwa einem mol bis 2 mol pro mol des Pyridinderivats und einer Lewis-Säure, wie Zinn(IV)-chlorid, Zinkchlorid oder Aluminiumchlorid, zur Lösung und Umsetzung des Gemisches bei etwa 0 bis etwa 100ºC, vorzugsweise etwa Raumtemperatur, für etwa 1 bis etwa Stunden hergestellt werden. Wenn das für die Umsetzung verwendete 2-Acetoxyfetrahydrofuran durch ein Aroylhalogenid, Niederalkanoylhalogenid, Aroyloxycarbonylhalogenid, Niederalkoxycarbonylhalogenid, 2-Halogenphthalidahylhalogenid, Phenylniederalkoxyniederalkylhalogenid oder Niederalkoxyniederalkylhalogenid ersetzt wird, weist die erhaltene Verbindung den Substituenten eines Aroyloxy-, Niederalkanoyloxy-, Aroyloxycarbonyloxy- oder Niederalkoxycarbonyloxyrests in der 2- und/oder 4-Stellung des Pyridinrings oder eines Phthalidyl-, AHyl-, Phenylniederalkoxyniederalkyl- oder Niederalkoxyniederalkylrests in der 1-Stellung des Pyridinrings auf. Weiter kann die mit einem N-(Niederalkoxycarbonylniederalkyl)aminocarbonylrest in der 1-Stellung des Pyridinrings substituierte Verbindung aus einem entsprechenden Pyridinderivat mit einem Wasserstoffatom in der 1-Stellung durch Zugabe von mindestens etwa einem mol eines Niederalkoxycarbonylniederalkylisocyanats pro mol des Derivats in einem Lösungsmittel, wie Dioxan, Dichlormethan, Chloroform, Acetonitril, Aceton oder Pyridin, zu dem Derivat und Umsetzen des Gemisches bei etwa 0 bis etwa 100ºC für etwa Minuten bis etwa 1 Stunde, vorzugsweise etwa 30 Minuten, hergestellt werden. Reaktionsschema (l)
  • in dem R¹, R², R³, R&sup8;, X, Y und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben und R&sup9; ein Niederalkylrest ist.
  • Gemäß dem vorstehenden Schema wird eine Verbindung (30) mit einem der aus den Verfahren der Schemata (i) und (j) erhaltenen Säurehalogenide (23), (24) und (25) umgesetzt. Die Umsetzung wird unter den gleichen Bedingungen wie im Reaktionsschema (k) durchgeführt. Reaktionsschema (m)
  • in dem R¹, R², Rx, X und Y die vorstehend angegebene Bedeutung haben. Reaktionsschema (o)
  • in dem Rx, α, X und Y die vorstehend angegebene Bedeutung haben. Diese Umsetzung kann genauso wie die Umsetzung des Schemas (i) durchgeführt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen (1a) und (1b) weisen außerordenthche Antikrebswirkung auf und sind niedrig in der Toxizität. Zum Beispiel weisen sie verminderte Nebenwirkungen, wie Verlust des Körpergewichts, auf. Die vorliegenden Verbindungen sind daher als Antikrebsmittel zur Behandlung von Krebs beim Menschen und beim Tier sehr nützlich.
  • Unsere Untersuchungen haben ergeben, daß die Antikrebswirkung der vorliegenden Verbindungen (1) weiter verstärkt werden kann, wenn sie in Kombination mit einem Pyridinderivat der nachstehenden Formel (X) verwendet werden.
  • in der einer der Reste Y¹ und Y³ ein Wasserstoffatom ist, der andere eine Hydroxylgruppe ist, Y² ein Wassersioffatom, Halogenatom, Niederalkylrest, eine Cyano- oder Nitrogruppe ist, und die Hydroxylgruppe(n) in der 2-, 4- und/oder 6-Stellung(en) acyliert sein kann (können).
  • Einige der Verbindungen der Formel (X) sind bekannt. Die anderen können leicht mit einem bekannten Verfahren hergestellt werden (Triv. Chem. Rec. 73, 704 (1954)). Die Acylierung der Hydroxylgruppe(n) in der 2-, 4- und/oder 6-Stellung kann genauso wie im Reaktionsschema (b) oder (c) durchgeführt werden.
  • Die gewünschten Produkte der vorliegenden Erfindung werden in Form von allgemein verträglichen Arzneimitteln verwendet, die unter Verwendung von Verdünnungsmitteln und Exzipienten, wie Füllstoffen, Massemitteln, Bindemitteln, Benetzungsmitteln, Auflösungsmitteln, grenzflächenaktiven Mitteln, Gleitmitteln und dgl. hergestellt werden. Die Verabreichungseinlieitsformen dieser Arzneimittel der vorliegenden Erfindung können variiert und so gewählt werden, daß sie verschiedenen therapeutischen Zwecken genügen. Beispiele typischer Formen der Arzneimittel sind Tabletten, Pillen, Pulver, Flüssigkeiten, Suspensionen, Emulsionen, Granalien, Kapseln, Suppositorien, Injektionen (Flüssigkeiten, Suspensionen und andere), Salben und dgl.
  • Beim Formen zur Tablettenform können die auf diesem Fachgebiet als Träger bekannten Substanzen in einem weiten Bereich angewandt werden, zum Beispiel Exzipienten, wie Lactose, gereinigter Zucker, Natriumchlorid, Glucose, Harnstoff, Stärke, Calciumcarbonat, Kaolin, kristalline Cellulose, Kieselsäure und andere, Bindemittel, wie Wasser, Ethanol, Propanol, einfacher Sirup, Glucoselösung, Stärkelösung, Gelatinelösung, Carboxymethylcellulose, Schellack, Methylcellulose, Kaliumphaphat, Polyvinylpyrrolidon und andere, Auflösungsmittel, wie getrocknete Stärke, Natriumalginat, Agar- Agar-Pulver, Laminaranpulver, Natriumhydrogencarbonat, Calciumcarbonat, Fettsäureester von Polyethylensorbitan, Natriumlaurylsulfat, Monoglycerid von Stearinsäure, Stärke, Lactose und andere, Auflösungsinhibitoren, wie gereinigter Zucker, Stearin-Kakaobutter, hydrierte Öle und andere, Absorptionsbeschleuniger, wie quaternäre Ammoniumbase, Natriumlaurylsulfat und andere, Benetzungsmittel, wie Glycerin, Stärke und andere, Adsorptionsbeschleuniger, wie Stärke, Lactose, Kaolin, Bentonit, kolloidale Kiesel saure und andere, und Gleitmittel, wie gereungtes Talkumpulver, Stearinsaure salze, Borsaurepulver, Polyethylenglycol und andere, konnen als Beispiel genannt wer den. Falls erforderlich, konnen die Tabletten weiter mit einem ublichen Beschichtungsfilm zur Herstellung von beschichteten Tabletten beschichtet werden, zum Beispiel zuk kerbeschichtete Tabletten, mit einem Gelatinefilm beschichtete Tabletten, mit einem enterischen Film beschichtete Tabletten, filmbeschichtete Tabletten oder doppelbeschichtete Tabletten, mehrfach beschichtete Tabletten und andere. Beun Formen in Form von Pillen konnen die auf diesem Fachgebiet bekannten Trager in einem weiten Bereich an gewandt werden, zum Beispiel Exzipienten, wie Glucose, Lactose, Starke, Kakaobutter, hydrierte pflanzliche Ole, Kaolin, Talkum und andere, Bindemittel, wie gepulvertes Gummi arabicum, gepulverter Traganthgummi, Gelatine, Ethanol und andere, Auflosungsmittel, wie Laminaran, Agar-Agar-Pulver und andere. Beim Formen in Suppositorienform könnnen die auf diesem Fachgebiet bekannten in einem weiten Bereich angewandt werden, zum Beispiel Polyethylenglycol, Kakaobutter, ein höherer Alkohol, ein Ester eines höheren Alkohols, Gelatine, halbsynthetisiertes Glycerid und andere. Kapsein werden auf übliche Weise durch Mischen der erfindungsgemäßen Verbindung mit den vorstehenden verschiedenen Trägern und Einkapseln des Gemisches in Hartgelatinekapseln, Weichgelatinekapseln usw. hergestellt. Bei der Herstellung von Injektionen, Lösungen, Emulsionen und Suspensionen werden sie sterilisiert hergestellt und sind vorzugsweise isotonisch zum Blut. Bei der Herstellung in Form von Lösungen, Emulsionen und Suspensionen können die auf dem Fachgebiet als Verdünnungsmittel bekannten in einem weiten Bereich angewandt werden, zum Beispiel Wasser, Ethanol, Propylenglycol, ethoxylierter Isostearylalkohol, polyoxylierter Isostearylalkohol, ein Polyoxyethylensorbitanfettsäureester und andere. Bei der Herstellung isotonischer Lösungen kann eine ausreichende Menge Natriumchlorid, Glucose oder Glycerin zugegeben werden, um die Lösung isotonisch zum Blut zu machen. Die Arzneimittel zur Injektionsherstellung können weiter übliche Auflösungsmittel, Pufferlösungen, Analgetika und dgl., falls erforderlich, enthalten. Das erfindungsgemäße Arzneimittel kann auch Farbstoffe, Konservierungsstoffe, Duftstoffe, Würzmittel, Süßstoffe und andere sowie andere Arzneistoffe, falls erforderlich, enthalten. Beim Formen zu Pasten, Cremen und Gelen können Verdünnungsmittel, wie weiße Vaseline, Paraffine, Glycerin, Cellulosederivate, Polyethylenglycole, Silicone, Bentonit und dgl. verwendet werden.
  • Die Menge des als Wirkstoff im Arzneimittel enthaltenen gewünschten Produkts gemäß der vorliegenden Erfindung ist nicht besonders eingeschränkt und kann aus einem weiten Bereich gewählt werden, im allgemeinen können 1 bis 70 Gew.-% verwendet werden.
  • Das Verabreichungsverfahren des vorstehend erwähnten Arzneimittels ist nicht besonders eingeschränkt und kann mit einem geeigneten Verfahren für die jeweiligen Arten der Verabreichungsformen, abhängig vom Alter des Patienten, dem Geschlecht und anderen Bedingungen, dem Zustand des Patienten und anderen verabreicht werden. Zum Beispiel werden Tabletten, Pillen, Flüssigkeiten, Suspensionen, Emulsionen, Granalien und Kapseln oral verabreicht, Injektionen werden einzeln intravenös oder als Gemisch mit üblichen injizierbaren Transfusionen, wie einer Glucoselöung, Aminosäurelösungen und anderen, verabreicht, und falls erforderlich werden Injektionen einzeln intramuskulär, intracutan, subcutan oder intraperitonal verabreicht, und die Suppositorien werden in das Rektum verabreicht.
  • Die Dosierung der gewünschten Produkte der vorliegenden Erfindung kann geeigneterweise abhängig vom Verabreichungsverfahren, dem Alter des Patienten, dem Geschlecht und anderen Bedingungen, und dem Zustand der Symptome gewählt werden und allgemein können die erfindungsgemäßen Arzneimittel in einer Menge von etwa 0.5 bis etwa mg/kg Körpergewicht/Tag, berechnet als erfindungsgemäße Verbindung (Wirkstoff), in 1 bis 4 aufgeteilten Dosen verabreicht werden.
  • Die vorliegende Erfindung wird im einzelnen in bezug auf die folgenden Bezugsbeispiele, Beispiele, pharmazeutischen Tests und Herstellungsbeispiele beschrieben.
  • In Verbindung mit den NMR-Daten in den Bezugsbeispielen und Beispielen werden die als Index an der rechten Seite des Symbols "C", "H" oder "N" verwendeten Nummern als Bezug auf die Stellung in der Verbindung verwendet. So bezieht sich zum Beispiel der Begriff "C&sub6;-H" auf das an das Kohlenstoffatom in 6-Stellung gebundene Wasserstoffatom. Ähnlich bezeichnet der Begriff "C3'.4'.5'H die an die Kohlenstoffatome in den 3', 4' und 5'Stellungen gebundenen Wasserstoffatome. Ebenfalls bezieht sich der Begriff "H&sub1;" zum Beispiel auf das an das Kohlenstoffatom in der 1-Stellung gebundene Wasserstoffatom. Der Begriff "N&sub3;-H" zum Beispiel bezieht sich auf das an das Stickstoffatom in der 3-Stellung des 5-Fluoruracilrings gebundene Wasserstoffatom.
    • Bezugsbeispiel 1 Herstellung von 2'Deoxy-5'O-trityl-5-fluoruridin
  • 9.00 g Natriumchlorid wurden zu einer Lösung von 5.00 g 2'Deoxy-5-fluoruridin in Pyridin bei Raumtemperatur unter Rühren gegeben und die Lösung Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand in Essigsäureethylester gelöst. Die Lösung wurde dreimal mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die Essigsäureethylesterschicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde auf eine Kieselgelsäule aufgetragen, um eine Gradientenelution unter Verwendung von Chloroform und Methanol (bis zu 2 % )-Chloroform-Gemischen durchzuführen, wobei 6.80 g 2'Deoxy-5'O-trityl-5-fluoruridin mit einer Ausbeute von 69 % erhalten wurden.
    • Bezugsbeispiel 2 Herstellung von 2'Deoxy-5-fluor-3-(2-tetrahydrofuranyl)uridin
  • 16.5 g N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid wurden zu einer Suspension von 5.00 g 2'Deoxy-5-fluoruridin in 50 ml trockenem Dichlormethan bei Raumtemperatur unter Rühren gegeben und das Gemisch vier Stunden gerührt. Dann wurde eine Lösung von 4.00 g 2-Acetoxytetrahydrofüran und 1. 17 ml Zinn(IV)-chlorid in ml trockenem Dichiormethan zugegeben und das Gemisch 1.5 Stunden gerührt. Dann wurden 8.0 ml Triethylamin zur Neutralisation des Gemisches zugegeben und das Gemisch mit Wasser gewaschen. Die Dichlormethanschicht wurde konzentriert und der Rückstand in 100 ml Methanol gelöst. 3 ml Essigsäure wurden zugegeben und das Gemisch 3 Stunden bei 40ºC stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand auf eine Kieselgelsäule aufgetragen, um eine Gradientenelution unter Verwendung von Chloroform und Methanol (bis zu 4 %)-Chloroform-Gemischen durchzuführen, wobei 5.g 2'Deoxy-5-fluor-3-(2-tetrahydrofuranyl)uridin als Öl mit einer Ausbeute von 81.7 % erhalten wurden.
    • Bezugsbeispiel 3 Herstellung von 5-Chlor-4-hydroxy-1-(2-tetrahydrofuranyl)-2(1H)-pyridon
  • 10 ml Hexamethyldisilazan wurden zu 1.00 g 5-Chlor-4-hydroxy-2(1H)-pyridon gegeben und das Gemisch 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde der Überschuß an Hexamethyldisilazan abdestilliert und der ölige Rückstand in 50 ml Dichlormethan gelöst. Zur Lösung wurden 1.00g 2-Acetoxytetrahydrofuran und 0. 1 ml Zinn(IV)-chlorid gegeben und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Triethylamin neutralisiert und das Lösungsmittel abdestilliert. Methanol wurde zum Rückstand gegeben und das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand auf eine Kieselgelsäule aufgetragen und mit 2 % Methanol-Chloroform eluiert, wobei 1.07 g der Titelverbindung mit einer Ausbeute von 73.5 % erhalten wurden. Schmp. 170 -173ºC
    • Bezugsbeispiel 4 Herstellung von 5-Chlor-1-ethoxymethyl-4-hydroxy-2(1H)-pyridon
  • Unter Wiederholen des allgemeinen Verfahrens von Bezugsbeispiel 3 und unter Verwendung von Chlormethylethylether statt 2-Acetoxytetrahydrofuran wurde 5-Chlor-1-ethoxymethyl-4-hydroxy-2(1H)-pyridon mit einer Ausbeute von 39 % hergestellt. Schmp. 217 - 219ºC
    • Bezugsbeispiel 5 Herstellung von 2-Benzoyloxy-5-chlor-4-hydroxypyridin
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 51 % unter Wiederholen des allgemeinen Verfahrens von Bezugsbeispiel 3 und unter Verwendung von Benzoylchlorid statt 2-Acetoxytetrahydrofuran hergestellt. Die Titelverbindung wird bei 184ºC weich.
    • Bezugsbeispiel 6 Herstellung von 4-Hydroxy-1-(3-phthalidyl)-2(1H)-pyridon
  • 10 ml Hexamethyldisilazan wurden zu 1.00 g 4-Hydroxy-2(1H)-pyridon gegeben und das Gemisch 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck konzentriert und das Konzentrat in ml Acetonitril gelöst. Zu dieser Lösung wurden 2.29 g 3-Bromphthalid gegeben und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Methanol wurde zum Reaktionsgemisch gegeben und das entstandene Gemisch Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck konzentriert und das Konzentrat auf eine Kieselgelsäule aufgetragen und mit 1 % Methanol-Chloroform eluiert, wobei 0.62 g der Titelverbindung in einer Ausbeute von % erhalten wurden. Schmp. 239 - 241ºC
    • Bezugsbeispiel 7 Herstellung von 1-Carbomethoxymethylcarbamoyl-4-hydroxy-2(1H)-pyridon
  • 2.49 g Carbomethoxymethylisocyanat wurden zu einer Suspension von 2.00 g 4- Hydroxy-2(1H)-pyridon in 60 ml Dioxan gegeben und das Gemisch Minuten bei 90ºC gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und Ether zum Rückstand gegeben. Der so gebildete Niederschlag wurde filtriert, wobei 2.g der Titelverbindung mit einer Ausbeute von 54 % erhalten wurden. Schmp. 124 -126ºC
    • Bezugsbeispiel 8 Herstellung von 1-Benzyloxymethyl-5-chlor-4-hydroxy-2(1H)-pyridon
  • Unter Wiederholen des allgemeinen Verfahrens von Bezugsbeispiel 3 und unter Verwendung von Benzyloxymethylchlorid statt 2-Acetoxytetrahydrofuran und auch unter Verwendung von Acetonitril als Lösungsmittel statt Dichlormethan wurde die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 57 % hergestellt. Schmp. 165 -167ºC
    • Bezugsbeispiel 9 Herstellung von 2,4-Bis(trimethylsilyloxy)-5-chlorpyridin
  • 50 ml Hexamethyldisilazan wurden zu 9.6 g 5-Chlor-4-hydroxy-2(1H)-pyridon gegeben und das Gemisch über Nacht in einem Ölbad bei 140ºC gerührt. Die unlöslichen Substanzen wurden durch Filtration entfernt und das Filtrat unter vermindertem Druck destilliert, wobei 14.4 g der Titelverbindung mit einem Siedepunkt von 120ºC/7 mmhg erhalten wurden. Ausbeute 75 %.
    • Bezugsbeispiel 10 Herstellung von 2-Acetoxy-5-chlor-4-hydroxypyridin
  • 2.09 ml Acetylbromid und 0.10 ml Zinn(IV)-chlorid wurden zu einer Lösung von 2,4-Bis(trimethylsilyloxy)-5-chlorpyridin in 250 ml trockenem Dichlormethan gegeben und das Gemisch 3.5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Triethylamin neutralisiert und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde auf eine Kieselgelsäule aufgetragen und mit 40 % Essigsäureethylester-Benzol als Eluent eluiert, wobei 2.07 g der Titelverbindung in einer Ausbeute von 64 % erhalten wurden. Schmp. 270 - 272ºC
    • Beispiel 1 (Zum Vergleich) Herstellung von 5'O-Benzyl-2'deoxy-5-fluoruridin (R¹ = R³ = H,R² = C&sub6;H&sub5;CH&sub2;)
  • Zu einer Lösung von 1.00 g 5'O-Acetyl-2'deoxy-5-fluor-3'O-trityluridin in 30 ml Methanol wurde 1 n wäßrige Natriumhydroxidlösung gegeben und das Gemisch 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Essigsäure neutralisiert und konzentriert. Das Konzentrat wurde mit Petrolether gewaschen, getrocknet und in einem Gemisch aus ml Benzol und ml Dioxan gelöst. Zur Lösung wurden 0.27 ml Benzylbromid und 0.15 g Kaliumhydroxidpulver gegeben und das Gemisch über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand in 50 ml 80 %iger Essigsäure gelöst und die Lösung 4 Stunden bei 80ºC stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand auf eine Kieselgelsäule aufgetragen, um eine Gradientenelution unter Verwendung von Chloroform und Gemischen von Methanol (bis zu 2 %) und Chloroform durchzuführen. Die 5'O-Benzyl-2'deoxy-5-fluoruridin entsprechenden Fraktionen wurden gesammelt und konzentriert. Das Konzentrat wurde aus Ethanol umkristallisiert, wobei 0.33 g der Titelverbindung mit einer Ausbeute von 52 % erhalten wurden. Schmp. 129 -130ºC Elementaranalyse: Berechnet(%): Gefünden(%): verschwand durch Zugabe von D&sub2;O
    • Beispiel 2 (Zum Vergleich) Herstellung von 3'O-Benzyl-2'deoxy-5-fluornridin (R² = R³ = H, R¹ = C&sub6;H&sub5;CH&sub2;)
  • Zu einem Gemisch von 50 ml Benzol und 50 ml Dioxan wurden 1.00 g 2'Deoxy-5-fluor-5'O-trityluridin, 0.ml Benzylbromid und 0.23 g Kaliumhydroxidpulver gegeben und das Gemisch Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die unlöslichen Substanzen wurden durch Filtration entfernt und das Filtrat konzentriert und das Konzentrat in 5 ml 80 %iger Essigsäure gelöst. Die Lösung wurde 2 Stunden bei 80ºC stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand auf eine Kieselgelsäule aufgetragen, um eine Gradientenelution unter Verwendung von Chloroform und Gemischen von Methanol (bis zu 2 %) und Chloroform durchzuführen. Die 3'O-Benzyl-2'deoxy-5-fluoruridin entsprechenden Fraktionen wurden gesammelt und konzentriert. Das Konzentrat wurde aus Ethanol unikristallisiert, wobei 0.14 g der Titelverbindung mit einer Ausbeute von % erhalten wurden. Schmp. 138 -139ºC Elementaranalyse: für Berechnet(%): Gefunden(%): verschwand durch Zugabe von D&sub2;O Phenyl-H verschwand durch Zugabe von D&sub2;O
    • Beispiel 3 (Zum Vergleich) Herstellung von 2'Deoxy-5-fluor-3'O-(3,4-methylendioxybenzyl)uridin (R² = R³ = H, R¹ = 3,4-Methylendioxybenzyl)
  • Die Titelverbindung wurde mit einer Ausbeute von 23 % genauso wie in Beispiel 1 hergestellt, außer daß Acetonitril statt Dioxan als Reaktionslösungsmittel verwendet wurde. Schmp. 186-188ºC Elementaranalyse: für Berechnet(%): Gefunden(%): verschwand durch Zugabe von
    • Beispiele 4 und 5 (Zum Vergleich) Herstellung von 3'O-Benzyl-2'deoxy-5-fluoruridin (R² = R³ = H, R¹ = C&sub6;H&sub5;CH&sub2;, Beispiel 4) und 5'O-Benzyl-2'deoxy-5-fluoruridin (R¹ = R³ = H, R² = C&sub6;H&sub5;CH&sub2;, Beispiel 5)
  • 11.4 g Kaliumhydroxid wurden in einem Gemisch aus 350 ml Wasser und 100 ml Dioxan gelöst. Zu dem Gemisch wurden 10.0 g 2'Deoxy-5-fluoruridin und 3.0 ml Benzylbromid bei Raumtemperatur unter Rühren gegeben. Dann wurden dreimal alle 24 Stunden 100 ml einer 5 %igen wäßrigen Kaliumhydroxidlösung und 3.0 ml Benzylbromid zum Gemisch gegeben. Dann wurde das entstandene Gemisch über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zweimal mit 200 ml Ether gewaschen und die wäßrige Schicht mit 6 n HCL neutralisiert und auf etwa 200 ml konzentriert. Das Konzentrat wurde mit 6 n HCL auf einen pH-Wert von etwa 3 bis 4 eingestellt und zweimal mit 100 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die Essigsäureethylesterschicht wurde abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der ölige Rückstand wurde auf eine Kieselgelsäule aufgetragen, um eine Gradientenelution unter Verwendung von Chloroform und Gemischen von Methanol (bis zu 2 %) und Chloroform durchzuführen. Die 3'O-Benzyl-2'deoxy-5-fluoruridin entsprechenden Fraktionen wurden gesammelt und konzentriert. Das Konzentrat wurde aus Ethanol umkristallisiert, wobei 3.57 g der gewünschten Verbindung mit einer Ausbeute von 26.1 % erhalten wurden.
    • Schmp. 138 -139ºC
  • Elementaranalyse: für C&sub1;&sub6; H&sub1;&sub7;FN-&sub2;O&sub5;
  • Berechnet(%): C 57.14; H 5.09; N 8.33
  • Gefunden(%): C 57.12; H 5.28; N 8.24
  • Die 5'O-Benzyl-2'deoxy-5-fluoruridin entsprechenden Fraktionen wurden dann gesammelt und konzentriert. Das Konzentrat wurde aus Ethanol umkristallisiert, wobei 0.40 g der gewünschten Verbindung mit einer Ausbeute von 2.9 % erhalten wurden.
    • Schmp. 129 -130ºC
  • Elementaranalyse: für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub7;FN&sub2;O&sub5;
  • Berechnet(%): C 57.14; H 5.09; N 8.33
  • Gefunden(%): C 57.29; H 5.30; N 8.26
  • Die allgemeinen Verfahren der Beispiele 4 und 5 wurden wiederholt, wobei folgende Verbindungen erhalten wurden: Beispiel 6 (Zum Vergleich) 3'O-(2-Fluorbenzyl)-2'deoxy-5-fluoruridin (R² = R³ = H, R¹ = 2-Fluorbenzyl) Ausbeute 34 % Schmp. 121-123ºC verschwand durch Zugabe von D&sub2;O Phenyl Beispiel 7 (Zum Vergleich) 5'O-(2-Fluorbenzyl)-2'deoxy-5-fluoruridin (R¹ = R³ = H, R² = 2-Fluorbenzyl) Ausbeute 5.2 % Schmp. - (ölig) verschwand durch Zugabe von Phenyl Beispiel 8 (Zum Vergleich) 3'O-(3-Fluorbenzyl)-2'deoxy-5-fluoruridin (R² = R³ = H, R¹ = 3-Fluorbenzyl) Ausbeute 27 % Schmp. 113 -115ºC verschwand durch Zugabe von Phenyl Beispiel 9 (Zum Vergleich) 5'O-(3-Fluorbenzyl)-2'deoxy-5-fluoruridin (R¹ = R³ = H, R² = 3-Fluorbenzyl) Ausbeute 5.9 % Sclimp.-(ölig) verschwand durch Zugabe von D&sub2;O Phenyl-H Beispiel 10 (Zum Vergleich) 3'O-(2-Brombenzyl)-2'deoxy-5-fluoruridin (R² = R³ = H, R¹ = 2-Brombenzyl) Ausbeute 33 % Sclunp. 122 -124ºC verschwand durch Zugabe von D&sub2;O Phenyl-H 5'O-(2-Brombenzyl)-2'deoxy-5-fluoruridin (R¹ = R³ = H, R² = 2-Brombenzyl) Ausbeute 5 % Schmp.-(ölig) verschwand durch Zugabe von D&sub2;O Phenyl-H Beispiel 12 (Zum Vergleich) 3'O-(3-Brombenzyl)-2'deoxy-5-fluoruridin (R² = R³ = H, R¹ = 3-Brombenzyl) Ausbeute 19 % Schmp. 166 -168ºC verschwand durch Zugabe von D&sub2;O Phenyl-H Beispiel 13 (Zum Vergleich) 5'O-(3-Brombenzyl)-2'deoxy-5-fluoruridin (R¹ = R³ = H, R² = 3-Brombenzyl) Ausbeute 3 % Schmp.-(ölig) verschwand durch Zugabe von D&sub2;O Phenyl-H Beispiel 14 3'O-(4-Brombenzyl)-2'deoxy-5-fluoruridin (R² = R³ = H, R¹ = 4-Brombenzyl) Ausbeute 12 % Schmp. 214 - 217ºC verschwand durch Zugabe von D&sub2;O Phenyl-H verschwand durch Zugabe von Beispiel (Zum Vergleich) 3'O-(4-tert-Butylbenzyl)-2'deoxy-5-fluoruridin (R² = R³ = H, R¹ = 4-tert-Butylbenzyl) Ausbeute 17 % Schmp.-(Pulver) verschwand durch Zugabe von D&sub2;O Phenyl-H Beispiel 16 (Zum Vergleich) 5'O-(4-tert-Butylbenzyl)-2'deoxy-5-fluoruridin (R¹ = R³ = H, R² = 4-tert-Butylbenzyl) Ausbeute 2 % Schmp.-(ölig) verschwand durch Zugabe von D&sub2;O Phenyl-H Beispiel 17 (Zum Vergleich) 3'O-(4-Phenylbenzyl)-2'deoxy-5-fluoruridin (R² = R³ = H, R¹ = 4-Phenylbenzyl) Ausbeute 12 % verschwand durch Zugabe von Phenyl
    • Beispiele 18 und 19 Herstellung von 3'O-(4-Chlorbenzyl)-2'deoxy-5-fluoruridin (R² = R³ = H, R¹ = 4- Chlorbenzyl, Beispiel 18) und 5'O-(4-Chlorbenzyl)-2'deoxy-5-fluoruridin (R¹- R³ = H, R² = 4-Chlorbenzyl, Beispiel 19 (Zum Vergleich))
  • 4.0 g Kaliumhydroxid wurden in einem Gemisch aus 150 ml Wasser und 40 ml Dioxan gelöst. Zum Gemisch wurden 2.00 g 2' -Deoxy-5-fluoruridin und 5.5 g 4-Chlorbenzylchlorid unter Rühren bei Raumtemperatur gegeben. Zwei Tage später wurde das gleiche nachfolgende Verfahren wie bei den Beispielen 4 und 5 durchgeführt und der entstandene Rückstand auf eine Kieselgelsäule aufgetragen, um eine Gradientenelution unter Verwendung von Chloroform und Gemischen von Methanol (bis zu 2 %) und Chioroform durchzuführen. Die 3'O-(4-Chlorbenzyl)-2'deoxy-5-fluoruridin entsprechenden Fraktionen wurden gesammelt und konzentriert, wobei 0.50 g der gewünschten Verbindung mit einer Ausbeute von 17 % erhalten wurden. Schmp. 196 -198ºC2 verschwand durch Zugabe von D&sub2;O Elementaranalyse: für Berechnet(%): Gefunden(%):
  • Dann wurden die 5'O-(4-Chlorbenzyl)-2'deoxy-5-fluoruridin entsprechenden Fraktionen gesammelt und konzentriert, wobei 0.12 g der gewünschten Verbindung mit einer Ausbeute von 4.0 % als Pulver erhalten wurden. verschwand durch Zugabe von D&sub2;O Phenyl-H Elementaranalyse: für Berechnet(%): Gefünden(%):
    • Beispiele - 22 (Zum Vergleich)
  • Die allgemeinen Verfahren der Beispiele 18 und 19 wurden wiederholt, wobei die folgenden Verbindungen erhalten wurden. Beispiel (Zum Vergleich) 3'O-(2,4-Dichlorbenzyl)-2'deoxy-5-fluoruridin (R² = R³ = H, R¹ = 2,4-Dichlorbenzyl) Ausbeute Schmp. verschwand durch Zugabe von D&sub2;O Phenyl-H Beispiel 21 (Zum Vergleich) 5'O-(2,4-Dichlorbenzyl)-2'deoxy-5-fluoruridin (R¹ = R³ = H, R² = 2,4-Dichlorbenzyl) Ausbeute Schmp. verschwand durch Zugabe von D&sub2;O Phenyl-H Beispiel 22 (Zum Vergleich) 3'O-(4-Methoxybenzyl)-2'deoxy-5-fluoruridin (R² = R³ = H, R¹ = 4-Methoxybenzyl) Ausbeute 8.1 % Schmp. 164 -166ºC verschwand durch Zugabe von D&sub2;O Phenyl-H
    • Beispiel 23 (Zum Vergleich) Herstellung von 2'Deoxy-5-fluor-3'(2-methylbenzyl)uridin (R² = R³ = H, R¹ = 2-Methylbenzyl)
  • 1. 14 g Kaliumhydroxid wurden in einem Gemisch aus 33 ml Wasser und 16 ml Acetonitril gelöst. Zur Lösung wurden 1.00 g 2'Deoxy-5-fluoruridin und 1.50 g 2- Methylbenzylbromid bei Raumtemperatur unter Rühren gegeben. Dann wurden die gleichen nachfolgenden Verfahren wie in den Beispielen 4 und 5 durchgeführt, wobei 0.29 g der Titelverbindung in einer Ausbeute von % erhalten wurden. Schmp. 114-116ºC verschwand durch Zugabe von D&sub2;O Phenyl-H verschwand durch Zugabe von D&sub2;O Elementaranalyse: für Berechnet(%): Gefünden(%):
    • Beispiele 24 und (Zum Vergleich)
  • Das allgemeine Verfahren von Beispiel 23 wurde wiederholt, wobei folgende Verbindungen erhalten wurden. Beispiel 24 (Zum Vergleich) 3'O-(3-Methylbenzyl)-2'deoxy-5-fluoruridin (R² = R³ = H, R¹ = 3-Methylbenzyl) Ausbeute Schmp. verschwand durch Zugabe von D&sub2;O Phenyl-H Beispiel 25 (Zum Vergleich) 53'O-(4-Methylbenzyl)-2'deoxy-5-fluoruridin (R² = R³ = H, R¹ = 4-Methylbenzyl) Ausbeute 21 % Schmp. 178 -180ºC verschwand durch Zugabe von D&sub2;O Phenyl-H)
    • Beispiel 26 (Zum Vergleich) Herstellung von 3'O-Benzyl-2'deoxy-5-fluor-5'O-nicotinoyluridin (R¹ = C&sub6;H&sub5;CH&sub2;, R³ = H, R² = 3-Pyridincarbonyl)
  • 0.21 g Nicotinoylchlorid (Hydrochlorid) wurden zu einer Lösung von 0.g 3' O-Benzyl-2'deoxy-5-fluoruridin in ml Pyridin gegeben und das Gemisch 3 Stunden bei 80ºC stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand in 30 ml Essigsäureethylester gelöst. Die Lösung wurde zweimal mit ml Wasser gewaschen. Die Essigsäureethylesterschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Konzentrat wurde auf eine Kieselgelsäule aufgetragen und mit Chloroform eluiert, wobei 0. 18 g der Titelverbindung mit einer Ausbeute von 69 % erhalten wurden. Schmp. 1-132ºC verschwand durch Zugabe von D&sub2;O Elementaranalyse: für Berechnet(%): Gefunden(%):
    • Beispiele 27 - 38 (Zum Vergleich)
  • Das allgemeine Verfahren von Beispiel 26 wurde wiederholt, wobei die folgenden Verbindungen erhalten wurden. Beispiel 27 (Zum Vergleich) 3'O-Benzyl-5'O-benzoyl-2'deoxy-5-fluoruridin Ausbeute 75 % Schinp. 1-127ºC verschwand durch Zugabe von D&sub2;O Beispiel 28 (Zum Vergleich) 3'O-Benzyl-5'O-phenoxycarbonyl-2'deoxy-5-fluoruridin (R¹ = C&sub6;H&sub5;CH&sub2;, R² = C&sub6;H&sub5;OCO-, R³ = H) Ausbeute Schmp.-(ölig) verschwand durch Zugabe von D&sub2;O Phenyl-H Beispiel 29 (Zum Vergleich) 3'O-Benzyl-5'O-n-hexanoyl-2'deoxy-5-fluoruridin (R¹ = C&sub6;H&sub5;CH&sub2;, R² = CH&sub3;(CH&sub2;)&sub4;CO, R³ = H) Ausbeute Schmp.-(ölig) verschwand durch Zugabe von D&sub2;O Phenyl-H Beispiel (Zum Vergleich) 3'O-Benzyl-5'O-benzylcarbonyl-2'deoxy-5-fluoruridin (R¹ = C&sub6;H&sub5;CH&sub2;, R² = C&sub6;H&sub5;CH&sub2;CO, R³ = H Ausbeute Schmp.-(ölig) verschwand durch Zugabe von D&sub2;O Beispiel 31 (Zum Vergleich) 3'O-Benzyl-5-O-ethoxycarbonyl-2'deoxy-5-fluoruridin (R¹ = C&sub6;H&sub5;CH&sub2;, R² = CH&sub3;CH&sub2;OCO, R³ = H) Ausbeute Schmp.-(ölig) verschwand durch Zugabe von D&sub2;O) Phenyl-H Beispiel 32 (Zum Vergleich) 3'O-Benzyl-5'O-(3-methylbenzoyl)-2'deoxy-5-fluoruridin (R¹ = C&sub6;H&sub5;CH&sub2;, R² = 3-Methylbenzoyl, R³ = H) Ausbeute Schmp. verschwand durch Zugabe von D&sub2;O Beispiel 33 (Zum Vergleich) 3'O-Benzyl-5'O-(4-n-propoxybenzoyl)-2'deoxy-5-fluoruridin (R¹ = C&sub6;H&sub5;CH&sub2;, R² = 4-n-Pwpoxybenzoyl, R³ = H) Ausbeute Schmp.-(ölig) verschwand durch Zugabe von D&sub2;O Beispiel 34 (Zum Vergleich) 3'O-Benzyl-5'O-phenoxymethylcarbonyl-2'deoxy-5-fluoruridin (R¹ = C&sub6;H&sub5;CH&sub2;, R² = Phenoxymethylcarbonyl, R³ = H) Ausbeute Schmp.-(ölig) verschwand durch Zugabe von D&sub2;O) Phenyl-H Beispiel (Zum Vergleich) 3'O-Benzyl-5'O-α-naphthylcarbonyl-2'deoxy-5-fluoruridin (R¹ = C&sub6;H&sub5;CH&sub2;, R² = a-Naphthylcarbonyl, R³ = H) Ausbeute Schmp. verschwand durch Zugabe von D&sub2;O Beispiel 36 (Zum Vergleich) 3'O-(4-Chlorbenzoyl)-5'O-benzyl-2'deoxy-5-fluoruridin (R¹ = 4-Chlorbenzoyl, R² - C&sub6;H&sub5;CH&sub2;, R³ = H) Ausbeute Schmp. verschwand durch Zugabe von D&sub2;O Beispiel 37 (Zum Vergleich) 3'O-Benzyl-5'O-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-2'deoxy-5-fluoruridin (R¹ = C&sub6;H&sub5;CH&sub2;, R² = 3,4,5-Trimethoxybenzoyl, R³ = H) Ausbeute 63 % verschwand durch Zugabe von D&sub2;O gesamt jew. Beispiel 38 3'O-(4-Chlorbenzyl)-5'O-acetyl-2'deoxy-5-fluoruridin (R¹ = 4 Chlorbenzyl, R² = CH&sub3;CO, R³ = H) Ausbeute Phenyl-H
    • Beispiel 39 (Zum Vergleich) Herstellung von 3'O-Benzyl-2'deoxy-5-fluor-3-phenoxycarbonyluridin (R¹ = C&sub6;H&sub5;CH&sub2;, R² = H, R³ = Phenoxycarbonyl)
  • Zu einer Lösung von 0.50 g 3'O-Benzyl-2'deoxy-5-fluoruridin in ml Dioxan wurden 0.38 ml Trimethylchlorsilan und 1.04 ml Triethylamin gegeben und das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das entstandene Gemisch 30 Minuten bei 60ºC stehengelassen. Zum Reaktionsgemisch wurden 0.40 g Phenoxycarbonylchlorid und 1.00 ml Triethylamin gegeben und das Gemisch 3 Stunden bei 60ºC stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand in 50 ml Essigsäureethylester gelöst. Dann wurde die Lösung mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die Essigsäureethylesterschicht wurde abgetrennt und konzentriert. Der Rückstand wurde in ml Methanol gelöst und 0.5 ml Essigsäure zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht stehengelassen und das entstandene Gemisch konzentriert. Der Rückstand wurde auf eine Kieselgelsäule aufgetragen, um eine Gradientenelution unter Verwendung von Chloroform und Gemischen von Methanol (bis zu 2 %) und Chloroform durchzuführen, wobei 0.58 g der Titelverbindung mit einer Ausbeute von 86 % erhalten wurden. Schmp. 110 -112ºC Phenyl-H Elementaranalyse: für Berechnet(%): Gefunden(%): Beispiel 40 (Zum Vergleich) Das allgemeine Verfahren von Beispiel 39 wurde wiederholt, wobei folgende Verbindung erhalten wurde. 3'O-Benzyl-2'deoxy-3-(4-propoxybenzoyl)-5-fluoruridin (R¹ = C&sub6;H&sub5;CH&sub2;, R² = H, R³ = 4-Propoxybenzoyl) Ausbeute Schmp.-(glasartiges Pulver)
    • Beispiel 41 (Zum Vergleich) Herstellung von 3'O-Benzyl-2'deoxy-3-benzoyl-5-fluoruridin (R¹ = C&sub6;H&sub5;CH&sub2;, R² = H, R³ = C&sub6;H&sub5;CO)
  • Zu einer Lösung von 0.50 g 3'O-Benzyl-2'deoxy-5-fluoruridin in ml Dioxan wurden 0.75 ml Trimethylchlorsilan und 2.00 ml Triethylamin gegeben und das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das entstandene Gemisch 30 Minuten bei 60ºC stehengelassen. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 0.42 g Benzoylbromid und 1.00 ml Triethylamin gegeben und das Gemisch 1 Stunde bei 60ºC stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand in 50 ml Essigsäureethylester gelöst. Dann wurde die Lösung mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die Essigsäureethylesterschicht wurde abgetrennt und konzentriert. Der Rückstand wurde in ml Methanol gelöst und 0.5 ml Essigsäure zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand auf eine Kieselgelsäule äufgetragen, um eine Gradientenelution unter Verwendung von Chloroform und Gemischen von Methanol (bis zu 2 %) und Chloroform durchzuführen, wobei 0.g der Titelverbindung als Pulver mit einer Ausbeute von 54 % erhalten wurden.
    • Schmp.-(glasartiges Pulver) Beispiel 42 (Zum Vergleich) Herstellung von 5'O-Acetyl-3'O-benzyl-3-benzoyl-2'deoxy-5-fluoruridin (R¹ = C&sub6;H&sub5;CH&sub2;, R² = CH&sub3;CO, R³ = C&sub6;H&sub5;CO)
  • Zu einer Lösung von 0.g 5'O-Acetyl-3'O-benzyl-2'deoxy-5-fluoruridin in 5ml Dioxan wurden 0.29 g Benzoylchlorid und 0.73 ml Triethylamin gegeben und das Gemisch 2 Stunden bei 80ºC stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand in 50 ml Essigsäureethylester gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen. Die Essigsäureethylesterschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Konzentrat wurde auf eine Kieselgelsäule aufgetragen und mit Chloroform eluiert, wobei 0.2 g der Titelverbindung als Öl mit einer Ausbeute von 78 % erhalten wurden. Phenyl-H Elementaranalyse: für Berechnet(%): Gefünden(%):
    • Beispiele 43 - 53 (Zum Vergleich)
  • Das allgemeine Verfahren von Beispiel 42 wurde wiederholt, wobei folgende Verbindungen erhalten wurden. Beispiel 43 (Zum Vergleich) 3'O-Benzyl-5'O-acetyl-2'deoxy-3-(4-propoxybenzoyl)-5-fluoruridin (R¹ = C&sub6;H&sub5;CH&sub2;, R² = CH&sub3;CO, R³ = 4-Propoxybenzoyl) Ausbeute Schmp.-(ölig) Beispiel 44 (Zum Vergleich) 3'O-Benzyl-5'O-acetyl-2'deoxy-3-(4-chlorbenzoyl)-5-fluoruridin (R¹ = C&sub6;H&sub5;CH&sub2;, R² = CH&sub3;CO, R³ = 4-Chlorbenzoyl) Ausbeute Schmp.-(ölig) Beispiel 45 (Zum Vergleich) 3'O-Benzyl-5'O-acetyl-2'deoxy-3-(2-methylbenzoyl)-5-fluoruridin (R¹ = C&sub6;H&sub5;CH&sub2;, R² = CH&sub3;CO, R³ = 2-Methylbenzoyl) Ausbeute Schmp.-(ölig) Phenyl-H Beispiel 46 (Zum Vergleich) 3'O-Benzyl-5'O-acetyl-2'deoxy-3-(3-methylbenzoyl)-5-fluoruridin (R¹ = C&sub6;H&sub5;CH&sub2;, R² = CH&sub3;CO, R³ = 3-Methylbenzoyl) Ausbeute Schmp.-(ölig) Beispiel 47 (Zum Vergleich) 3'O-Benzyl-5'acetyl-2'deoxy-3-(4-methylbenzoyl)-5-fiuorundin (R¹ = C&sub6;H&sub5;CH&sub2;, R² = CH&sub3;CO, R³ = 4-Methylbenzoyl) Ausbeute Schmp.-(ölig) Beispiel 48 (Zum Vergleich) 3'O-Benzyl-5'O-acetyl-2'deoxy-3-(4-methoxybenzoyl)-5-fluoruridin (R¹ = C&sub6;H&sub5;CH&sub2;, R² = CH&sub3;CO, R³ = 4-Methoxybenzoyl) Ausbeute Schmp.-(Pulver) Beispiel 49 (Zum Vergleich) 3'O-Benzyl-5'O-benzoyl-2'deoxy-3-benzoyl-5-fluoruridin (R¹ = C&sub6;H&sub5;CH&sub2;, R² = R³ = C&sub6;H&sub5;CO) Ausbeute Schmp.-(ölig) Phenyl Beispiel 50 (Zum Vergleich) 53'O-Benzyl-5'O-phenoxycarbonyl-2'deoxy-3-phenoxycarbonyl-5-fluoruridin (R¹ = C&sub6;H&sub5;CH&sub2;, R² = R³ = Phenoxycarbonyl) Ausbeute Schmp.-(ölig) Phenyl-H Beispiel 51 (Zum Vergleich) 3'O-Benzyl-5'O-α-naphthylcarbonyl-2'deoxy-3-α-naphthylcarbonyl-5- fluoruridin (R¹ = C&sub6;H&sub5;CH&sub2;, R² = R³ = α-Naphthylcarbonyl) Ausbeute Schmp.-(ölig) Beispiel 52 (Zum Vergleich) 3'O-Benzyl-5'O-(3-methylbenzoyl)-2'deoxy-3-(3-methylbenzoyl)-5-fluoruridin (R¹ = C&sub6;H&sub5;CH&sub2;, R² = R³ = 3-Methylbenzoyl) Ausbeute 18 % Schmp.-(ölig) Beispiel 53 (Zum Vergleich) 3'O-Benzyl-5'O-acetyl-2'deoxy-3-hexanoyl-5-fluoruridin (R¹ = C&sub6;H&sub5;CH&sub2;, R² = CH&sub3;CO, R³ = Hexanoyl) Ausbeute Schmp.-(ölig) Phenyl
    • Beispiel 54 (Zum Vergleich) Herstellung von 3'O-Benzyl-5'O-acetyl-2'deoxy-5-fluoruridin (R¹ = C&sub6;H&sub5;CH&sub2;, R² = CH&sub3;CO, R³ = H)
  • 3.33 ml Essigsäureanhydrid wurden zu einer Lösung von 3.95 g 3'O-Benzyl-2' deoxy-5-fluoruridin in ml Pyridin gegeben und das Gemisch über Nacht bei 40ºC stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand in ml Essigsäureethylester gelöst. Die Lösung wurde zweimal mit ml Wasser gewaschen. Die Essigsäureethylesterschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Konzentrat wurde auf eine Kieselgelsäule aufgetragen und mit Chloroform eluiert, wobei 3.62 g der Titelverbindung mit einer Ausbeute von 81.5 % erhalten wurden. Schmp. 87 - 88ºC verschwand durch Zugabe von Phenyl-H Elementaranalyse: für Berechnet(%): Gefunden(%):
    • Beispiel 55 (Zum Vergleich) Herstellung von 3'O-Acetyl-5'O-benzyl-2'deoxy-5-fluoruridin (R¹ = CH&sub3;CO, R² =-C&sub6;H&sub5;CH&sub2;, R³ = H)
  • Unter Wiederholen des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 54 und unter Verwendung von 1.00 g 5'O-Benzyl-2'deoxy-5-fluoruridin wurde 1.00 g der Titelverbindung mit einer Ausbeute von 88.9 % hergestellt. Schmp. 114 -116ºC verschwand durch Zugabe von D&sub2;O Phenyl-H Elementaranalyse: für Berechnet(%): Gefunden(%):
    • Beispiel 56 (Zum Vergleich) Herstellung von 3'O-Benzyl-5'O-chloracetyl-2'deoxy-5-fluoruridin (R¹ = C&sub6;H&sub5;CH&sub2;, R² = CH&sub2;c1-CO, R³ = H)
  • Chloressigsäureanhydrid wurde zu einer Lösung von 0.g 3'O-Benzyl-2'deoxy-5-fluoruridin in ml Pyridin gegeben und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wurden die gleichen nachfolgenden Verfahren wie bei Beispiel 54 durchgeführt, wobei 0. 11 g der Titelverbindung als Öl mit einer Ausbeute von 45 % erhalten wurden. verschwand durch Zugabe von D&sub2;O Phenyl-H Elementaranalyse: für Berechnet(%): Gefunden(%):
    • Beispiel 57 (Zum Vergleich) Herstellung von 3'O-Benzyl-2'deoxy-3-(2-tetrahydrofuranyl)-5-fluoruridin (R¹ =-C&sub6;H&sub5;CH&sub2;, R² = H, R³ = 2-Tetrahydrofuranyl)
  • Unter Wiederholen des allgemeinen Verfahrens von Bezugsbeispiel 2 und unter Verwendung von 0.40 g 3'O-Benzyl-2'deoxy-5-fluoruridin wurden 0.37 g der Titelverbindung als Öl mit einer Ausbeute von 77 % hergestellt. Phenyl Elementaranalyse: für Berechnet(%): Gefunden(%):
    • Beispiel 58 Herstellung von 5'O-Acetyl-3'O-benzyl-2'deoxy-5-fluor-3-[3-(2-hydroxy-4-pyridyloxycarbonyl)benzoyl]uridin
  • Zu einer Lösung von 3.00 g 5'O-Acetyl-3'O-benzyl-2'deoxy-5-fluoruridin in 100 ml trockenem Dioxan wurden 2.40 g Isophthaloylchlorid und 8.5 ml Triethylamin gegeben und das Gemisch 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde zum Reaktionsgemisch eine Suspension von 1.77 g 4-Hydroxy-2(1H)pyridon und 9.60 ml Triethylamin in 100 ml trockenem Dioxan gegeben und das Gemisch 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die unlöslichen Substanzen wurden durch Filtration entfernt und das Filtrat konzentriert. Der Rückstand wurde in 100 ml Essigsäureethylester gelöst und die Lösung zweimal mit ml gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die Essigsäureethylesterschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde auf eine Kieselgelsäule aufgetragen, um eine Gradientenelution unter Verwendung von Chloroform und Gemischen von Methanol (bis zu 2 %) und Chloroform durchzuführen. Die der Titelverbindung entsprechenden Fraktionen wurden gesammelt und zur Trockne konzentriert, wobei 1.48 g der Titelverbindung als Pulver mit einer Ausbeute von % erhalten wurden. Phenyl Pyridinrings Pyridinrings koaleszierte zum Teil mit dem Signal des des Pyridinrings
    • Beispiel 59 Herstellung von 5'O-Acetyl-3'O-benzyl-3-[3-(5-chlor-4-hydroxy-2-pyridyloxycarbonyl)benzoyl]-2'deoxy-5-fluoruridin
  • Zu einer Lösung von 1.00 g 5'O-Acetyl-3'O-benzyl-2'deoxy-5-fluoruridin in 50 ml trockenem Dioxan wurden 0.80 g Isophthaloylchlorid und 2.95 ml Triethylamin gegeben und das Gemisch 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die unlöslichen Substanzen wurden durch Filtration entfernt und das Filtrat konzentriert. Der Rückstand wurde in 50 ml trockenem Dichlormethan gelöst. Zur Lösung wurden 1.g 2,4-Bis(trimethylsilyloxy)-5-chlorpyridin gegeben und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand in 50 ml Essigsäureethylester gelöst. Die Lösung wurde dreimal mit gesättigter wäßriger Hydrogencarbonatlösung und dreimal mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die Essigsäureethylesterschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde auf eine Kieselgelsäule aufgetragen, um eine Gradientenelution unter Verwendung von Chloroform und Gemischen von Methanol (bis zu 1 %) und Chloroform durchzuführen. Die der Titelverbindung entsprechenden Fraktionen wurden gesammelt und zur Trockne konzentriert, wobei 0.g der Titelverbindung mit einer Ausbeute von 17 % als Pulver erhalten wurden. Phenyl Pyridinrings des Pyridinrings
    • Beispiel 60 Herstellung von 5'O-Acetyl-3'O-benzyl-2'deoxy-3-[3-(1,2-dihydro-2-oxo-1-(2-tetrahydrofuranyl)-4-pyridyloxycarbonyl)benzoyl]-5-fluoruridin
  • Unter Wiederholen des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 58 und unter Verwendung von 4-Hydroxy-1-(2-tetrahydrofuranyl)-2(1H)-pyridon statt 4-Hydroxy-2(1H)- pyridon wurde die Titelverbindung als Puler mit einer Ausbeute von 41 % herstellt. des Pyridinrings
    • Beispiel 61 Herstellung von 5'O-Acetyl-3'O-benzyl-3-[3-(5-chlor-1,2-dihydro-2-oxo-1-(2-tetrahydrofuranyl)-4-pyridyloxycarbonyl)benzoyl]-2'deoxy-5-fluoruridin
  • Unter Wiederholen des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 58 und unter Verwendung von 3-Chlor-4-hydroxy-1-(2-tetrahydrofuranyl)-2(1H)-pyridon statt 4-Hydroxy-2(1H)-pyridon wurde die Titelverbindung als Pulver mit einer Ausbeute von 72 % hergestellt. des Pyridinrings
    • Beispiel 62 Herstellung von 5-O-Acetyl-3'O-benzyl-2'deoxy-5-fluor-3-[3-(1,2-dihydro-1-ethoxymethyl-2-oxo-4-pyridyloxycarbonyl)benzoyl]uridin
  • Unter Wiederholen des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 58 und unter Verwendung von 1-Ethoxymethyl-4-hydroxy-2(1H)-pyridon statt 4-Hydroxy-2(1H)-pyridon wurde die Titelverbindung als Pulver mit einer Ausbeute von 32 % hergestellt. Phenyl Des pyridinrings
    • Beispiel 63 Herstellung von 5'O-Acetyl-3'O-benzyl-3-[3-(5-chlor-1,2-dihydro-1-ethoxymethyl-2- oxo-4-pyridyloxycarbonyl)benzoyl]-2'deoxy-5-fluoruridin
  • Unter Wiederholen des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 58 und unter Verwendung von 5-Chlor-1-ethoxymethyl-4-hydroxy-2(1H)-pyridon statt 4-Hydroxy-2(1H)- pyridon wurde die Titelverbindung als Pulver mit einer Ausbeute von % hergestellt. des Pyridinrings des Pyridinrings
    • Beispiel 64 Herstellung von 5'O-Acetyl-3-[3-(2-benzoyloxy-5-chlor-4-pyridyloxycarbonyl)benzoyl]-3'O-benzyl-2'deoxy-5-fluoruridin
  • Unter Wiederholen des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 58 und unter Verwendung von 2-Benzoyloxy-5-chlor-4-hydroxypyridin statt 4-Hydroxy-2(1H)-pyridon wurde die Titelverbindung als Pulver mit einer Ausbeute von 27 % hergestellt. des Pyridinrings,
    • Beispiel 65 Herstellung von 5'O-Acetyl-3'O-benzyl-2'deoxy-3-[3-(1,2-dihydro-1-carbomethoxymethylcarbamoyl-2-oxo-4-pyridyloxycarbonyl)benzoyl]-5-fluoruridin
  • Das allgemeine Verfahren von Beispiel 58 wurde unter Verwendung von 4-Hydroxy-1-carbomethoxymethylcarbamoyl-2(1H)-pyridon statt 4-Hydroxy-2(1H)-pyridon wiederholt, wobei die Titelverbindung als Pulver mit einer Ausbeute von 5.7 % erhalten wurde. des Pyridinrings Beispiel 66 Herstellung von 5'O-Acetyl-3'O-benzyl-3-[4-[5-chlor-1,2-dihydro-2-oxo-1-(2-tetrahydrofuranyl)-4-pyridyloxycarbonyl]benzoyl]-2'deoxy-5-fluoruridin
  • Das allgemeine Verfahren von Beispiel 58 wurde unter Verwendung von Terephthaloylchlorid statt Isophthaloylchlorid und unter Verwendung von 5-Chlor-4-hydroxy-1- (2-tetrahydrofuranyl)-2(1H)-pyridon statt 4-Hydroxy-2(1H)-pyridon wiederholt, wobei die Titelverbindung als Pulver mit einer Ausbeute von 38 % erhalten wurde. des Pyridinrings und
    • Beispiel 67 Herstellung von 3-Benzoyl-3'O-benzyl-5'O-[3-(5-chlor-4-hydroxy-2-pyridyloxycarbonyl)benzoyl]-2'deoxy-5-fluoruridin
  • Das allgemeine Verfahren von Beispiel 59 wurde unter Verwendung von 3-Benzoyl-3'O-benzyl-2'deoxy-5-fluoruridin statt 5'O-Acetyl-3'O-benzyl-2'deoxy-5-fluoruridin wiederholt, wobei die Titelverbindung als Pulver mit einer Ausbeute von % hergestellt wurde. und des Pyridinrings des Pyridinrings
    • Beispiel 68 Herstellung von 3-Benzoyl-3'O-benzyl-5'O-[3-[5-chlor-1,2-dihydro-2-oxo-1-(2-tetrahydrofüranyl)-4-pyridyloxycarbonyl]benzoyl]-2'deoxy-5-fluoruridin
  • Das allgemeine Verfahren von Beispiel 58 wurde unter Verwendung von 3-Benzoyl-3'O-benzyl-2'deoxy-5-fluomridin statt 5'O-Acetyl-3'O-benzyl-2'deoxy-5- fluoruridin und unter Verwendung von 5-Chlor-4-hydroxy-1-(2-tetrahydrofuranyl)- 2(1H)-pyridon statt 4-Hydroxy-2(1H)-pyridon wiederholt, wobei die Titelverbindung als Pulver mit einer Ausbeute von 46 % erhalten wurde. und des Pyridinrings
    • Beispiel 69 Herstellung von 5'O-Acetyl-3'O-benzyl-2'deoxy-3-[3-(1,2-dihydro-2-oxo-1-phthalidyl-4-pyridyloxycarbonyl)benzoyl]-5-fluoruridin
  • Das allgemeine Verfahren von Beispiel 58 wurde unter Verwendung von 4-Hydroxy-1-phthalidyl-2(1H)-pyridon statt 4-Hydroxy-2(1H)-pyridon wiederholt, wobei die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 19 % erhalten wurde. und des Pyridinrings
    • Beispiel 70 Herstellung von 5'O-A,cetyl-3'O-benzyl-3-(3-carbomethoxybenzoyl)-2'deoxy-5-fluoruridin
  • Das allgemeine Verfahren von Beispiel 58 wurde unter Verwendung von Methanol statt 4-Hydroxy-2(1H)-pyridon wiederholt, wobei die Titelverbindung als Pulver mit einer Ausbeute von 69 % erhalten wurde.
    • Beispiel 71 Herstellung von 5'O-Acetyl-3'O-benzyl-3-[3-( 1-benzyloxymethyl-5-chlor-1,2-dihydro-2-oxo-4-pyridyloxycarbonyl)benzoyl]-2'deoxy-5-fluoruridin
  • Das allgemeine Verfahren von Beispiel 58 wurde unter Verwendung von 1-Benzyloxymethyl-5-chlor-4-hydroxy-2(1H)-pyridon statt 4-Hydroxy-2(1H)-pyridon wiederholt, wobei die Titelverbindung als Pulver mit einer Ausbeute von 34 % erhalten wurde. des Pyridinrings
    • Beispiel 72 Herstellung von 5'O-Acetyl-3-[3-(2-acetoxy-5-chlor-4-pyridyloxycarbonyl)benzoyl]-3' O-benzyl-2'deoxy-5-fluoruridin
  • Zu einer Lösung von 2.00 g 5'O-Acetyl-3'O-benzyl-2'deoxy-5-fluoruridin in 100 ml trockenem Dioxan wurden 1.609 Isophthaloylchlorid und 1.47 ml Triethylamin gegeben und das Gemisch Minuten unter Rückfluß erhitzt. Dann wurden weiter 4.40 ml Triethylamin zugegeben und das Gemisch 50 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das gebildete Salz wurde abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde in 100 ml Acetonitril gelöst. Zur Lösung wurden 3.66 ml Triethylamin und 1. 19 g 2-Acetoxy-5-chlor-4-hydroxypyridin gegeben und das entstandene Gemisch 1.5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand über eine Kieselgelsäule chromatografiert. Die der Titelverbindung entsprechenden Fraktionen wurden gesammelt und zur Trockne eingedampft, wobei 2.83 g der Titelverbindung als Pulver mit einer Ausbeute von 77 % erhalten wurden. des Pyridinrings amp in der Stellung
    • Beispiel 73 Herstellung von 5'O-Acetyl-3-[3-(4-benzoyloxy-5-chlor-2-pyridyloxycarbonyl)benzoyl]-3'O-benzyl-2'deoxy-5-fluoruridin
  • Zu einer Lösung von 0.60 g 5'O-Acetyl-3'O-benzyl-2'deoxy-5-fluoruridin in 5ml trockenem Dioxan wurden 0.42 g Isophthaloylchlorid und 1.11 ml Triethylamin gegeben und das Gemisch 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurden 0.60 g 4-Benzoyloxy-5-chlor-2(1H)-pyridon und 1.11 ml Triethylamin zugegeben und das entstandene Gemisch 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Der so gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat konzentriert. Der Rückstand wurde auf eine Kieselgelsäule aufgetragen und mit 40 % Essigsäureethylester-Benzol eluiert, wobei 0.45 g der Titelverbindung mit einer Ausbeute von 37 % erhalten wurden. Phenyl des Pyridinrings
    • Beispiel 74 Herstellung von 5'O-Acetyl-3-[3-(4-acetyloxy-5-chlor-2-pyridyloxycarbonyl)benzoyl]- 3'O-benzyl-2'deoxy-5-fluoruridin
  • Das allgemeine Verfahren von Beispiel 73 wurde unter Verwendung von 4- Acetoxy-5-chlor-2(1H)-pyridon statt 4-Benzoyloxy-5-chlor-2(1H)-pyridon wiederholt, wobei die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 51 % hergestellt wurde. Phenyl des Pyridinrings
    • Beispiel 75 Herstellung von 5'O-Acetyl-3-[3-(4-benzoyloxy-2-pyridyloxycarbonyl)benzoyl]-3'O- benzyl-2'deoxy-5-fluoruridin
  • Das allgemeine Verfahren von Beispiel 73 wurde unter Verwendung von 4- Benzoyloxy-2(1H)-pyridon statt 4-Benzoyloxy-5-chlor-2(1H)-pyridon wiederholt, wobei die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 55 % erhalten wurde. Phenyl des Pyridinrings
    • Beispiel 76 Herstellung von 5'O-Acetyl-3-[3-(2-benzoyloxy-4-pyridyloxycarbonyl)benzoyl]-3'O- benzyl-2'deoxy-5-fluoruridin
  • Das allgemeine Verfahren von Beispiel 73 wurde unter Verwendung von 2-Benzoyloxy-4-hydroxypyridin statt 4-Benzoyloxy-5-chlor-2(1H)-pyridon wiederholt, wobei die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 42 % hergestellt wurde. Phenyl des Pyridinrings
    • Beispiel 77 Herstellung von 5'O-Acetyl-3-[3-[2-(2-methylbenzoyloxy)-4-pyridyloxycarbonyl]benzoyl]-3'O-benzyl-2'deoxy-5-fluoruridin
  • Das allgemeine Verfahren von Beispiel 73 wurde unter Verwendung von 2-(2- Methylbenzoyloxy)-4-hydroxypyridin statt 4-Benzoyloxy-5-chlor-2(1H)-pyridon wiederholt, wobei die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 31 % hergestellt wurde. Phenyl des Pyridinrings
    • Beispiel 78 Herstellung von 5'O-Acetyl-3'O-benzyl-3-[3-(5-chlor-2-ethoxycarbonyloxy-4-pyridyloxycarbonyl)benzoyl]-2'deoxy-5-fluoruridin
  • Das allgemeine Verfahren von Beispiel 73 wurde unter Verwendung von 5- Chlor-2-ethoxycarbonyloxy-4-hydroxypyridin statt 4-Benzoyloxy-5-chlor-2(1H)-pyridon wiederholt, wobei die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 52 % erhalten wurde. Phenyl und des Pyridinrings
    • Beispiel 79 Herstellung von 5'O-Acetyl-3-[3-(4-benzoyloxy-5-chlor-2-pyridyloxycarbonyl)benzoyl]-3'O-(4-chlorbenzyl)-2'deoxy-5-fluoruridin
  • Das allgemeine Verfahren von Beispiel 73 wurde unter Verwendung von 5'O- Acetyl-3'O-(4-chlorbenzyl)-2'deoxy-5-fluoruridin statt 5'O-Acetyl-3'O-benzyl-2'deoxy-5-fluoruridin wiederholt, wobei die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 50 % hergestellt wurde. Phenyl des Pyridinrings
    • Beispiel 80 Herstellung von 5'O-Acetyα-3-[3-(2-acetoxy-5-chlor-4-pyridyloxycarbonyl)benzoyl]-3' O-(4-chlorbenzyl)-2'deoxy-5-fluoruridin
  • Das allgemeine Verfahren von Beispiel 73 wurde unter Verwendung von 5'O- Acetyl-3'O-(4-chlorbenzyl)-2'deoxy-5-fluoruridin statt 5'O-Acetyl-3'O-benzyl-2'deoxy-5-fluoruridin und unter Verwendung von 2-Acetoxy-5-chlor-4-hydroxypyridin statt 4-Benzoyloxy-5-chlor-2(1H)-pyridon wiederholt, wobei die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 43 % erhalten wurde. Phenyl und des Pyridinrings
    • Beispiel 81 Herstellung von 5'O-Acetyl-3-[3-(4-acetoxy-5-chlor-2-pyridyloxycarbonyl)benzoyl]-3' O-(4-chlorbenzyl)-2'deoxy-5-fluoruridin
  • Das allgemeine Verfahren von Beispiel 73 wurde unter Verwendung von 5'O- Acetyl-3'O-(4-chlorbenzyl)-2'deoxy-5-fluoruridin statt 5'O-Acetyl-3'O-benzyl-2'deoxy-5-fluoruridin und unter Verwendung von 4-Acetoxy-5-chlor-2(1H)-pyridon statt 4- Benzoyloxy-5-chlor-2(1H)-pyridon wiederholt, wobei die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 52 % erhalten wurde. Phenyl und des Pyridinrings
    • Beispiel 82 Herstellung von 5'O-Acetyl-3-[3-(2-benzoyloxy-5-chlor4-pyridyloxycarbonyl)benzoyl]-3'O-(4-chlorbenzyl)-2'deoxy-5-fluoruridin
  • Das allgemeine Verfahren von Beispiel 73 wurde unter Verwendung von 5'O- Acetyl-3'O-(4-chlorbenzyl)-2'deoxy-5-fluoruridin statt 5'O-Acetyl-3'O-benzyl-2'deoxy-5-fluoruridin und unter Verwendung von 2-Benzoyloxy-5-chlor-4-hydroxypyridin statt 4-Benzoyloxy-5-chlor-2(1H)-pyridon wiederholt, wobei die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 53 % erhalten wurde. Phenyl und des Pyridinrings
    • Beispiel 83 Herstellung von 5'O-Acetyl-3-[5-(2-acetoxy-5-chlor-4-pyridyloxycarbonyl)-3-pyridylcarbonyl]-3'O-benzyl-2'deoxy-5-fluoruridin
  • Zu einer Lösung von 1.00 g 5'O-Acetyl-3'O-benzyl-2'deoxy-5-fluoruridin in 50 ml trockenem Dioxan wurden 3.26 ml Triethylamin und 0.80 g Pyridin-3,5-dicarbonylchlorid gegeben und das Gemisch 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Der so gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde in 50 ml Acetonitril gelöst. Zur Lösung wurden 1.83 ml Triethylamin und 0.59 g 2-Acetoxy-5-chlor-4-hydroxypyridin gegeben und das entstandene Gemisch 2.5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand auf eine Kieselgelsäule aufgetragen und mit Chloroform eluiert, wobei 0.22 g der Titelverbindung mit einer Ausbeute von 12 % erhalten wurden. Phenyl und
    • Beispiel 84 Herstellung von 5'O-Acetyl-3'O-benzyl-3-[4-(5-chlor-4-hydroxy-2-pyridyloxycarbonyl)benzoyl]-2'deoxy-5-fluoruridin
  • Zu einer Lösung von 1.00 g 5'O-Acetyl-3'O-benzyl-2'deoxy-5-fluoruridin in 50 ml trockenem Dioxan wurden 2.88 ml Triethylamin und 0.80 g Terephthaloylchlorid gegeben und das Gemisch 1.5 Stunden unter Rückfiuß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand in 50 ml Acetonitril gelöst. Zur Lösung wurden 1.53 g 2,4-Bis(trimethylsilyloxy)-5-chlorpyridin gegeben und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand auf eine Kieselgelsäule aufgetragen und mit 0.5 % Ethanol-Chloroform eluiert, wobei 0.18 g der Titelverbindung mit einer Ausbeute von % erhalten wurden. des Pyridinrings und
    • Beispiel 85 Herstellung von 3-[3-(4-Acetoxy-5-chlor-2-pyridyloxycarbonyl)benzoyl]-3'O-benzyl-5- fluor-5'O-nicotinoyluridin
  • Das allgemeine Verfahren von Beispiel 73 wurde unter Verwendung von 3'O- Benzyl-2'deoxy-5-fluor-5'O-nicotinoyluridin statt 5'O-Acetyl-3'O-benzyl-2'deoxy-5-fluoruridin und unter Verwendung von 4-Acetoxy-5-chlor-2(1H)-pyridon statt 4-Benzoyloxy-5-chlor-2( 1H)-pyridon wiederholt, wobei die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 41 % erhalten wurde. Phenyl und und
    • Beispiel 86 Herstellung von 3-[3-(4-Acetoxy-5-chlor-2-pyridyloxycarbonyl)benzoyl]-3'O-benzyl-2' deoxy-5-fluor-5'O-(3,4-methylendioxybenzoyl)uridin
  • Das allgemeine Verfahren von Beispiel 73 wurde unter Verwendung von 3'O- Benzyl-2'deoxy-5-fluor-5'O-(3,4-methylendioxybenzoyl)uridin statt 5'O-Acetyl-3'Obenzyl-2'deoxy-5-fluoruridin und unter Verwendung von 4-Acetoxy-5-chlor-2(1H)- pyridon statt 4-Benzoyloxy-5-chlor-2(1H)-pyridon wiederholt, wobei die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 42 % hergestellt wurde. und des Pyridinrings und
    • Beispiel 87 Herstellung von 3-[3-(4-Acetoxy-5-chlor-2-pyridyloxycarbonyl)benzoyl]-3'O-benzyl-5- O-(4-chlorbenzoyl)-2'deoxy-5-fluoruridin
  • Das allgemeine Verfahren von Beispiel 73 wurde unter Verwendung von 3'O- Benzyl-5'O-(4-chlorbenzoyl)-2'deoxy-5-fluoruridin statt 5'O-Acetyl-3'O-benzyl-2' deoxy-5-fluoruridin und unter Verwendung von 4-Acetoxy-5-chlor-2(1H)-pyridon statt 4-Benzoyloxy-5-chlor-2(1H)-pyridon wiederholt, wobei die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 61 % hergestellt wurde. Phenyl und des Pyridinrings
    • Beispiel 88 (Zum Vergleich) Herstellung von 3'O-Benzyl-2'deoxy-5-fluor-5'O-(3,4-methylendioxybenzoyl)uridin
  • Das allgemeine Verfahren von Beispiel 26 wurde wiederholt, wobei die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 72 % hergestellt wurde. Schmp.: 169-171ºC verschwand durch Zugabe von D&sub2;O und
    • Beispiel 89 (Zum Vergleich) Herstellung von 3'O-Benzyl-5'O-(4-chlorbenzoyl)-2'deoxy-5-fluoruridin
  • Das allgemeine Verfahren von Beispiel 26 wurde wiederholt, wobei die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 53 % erhalten wurde. verschwand durch Zugabe von D&sub2;O und
    • Beispiel 90 (Zum Vergleich) Herstellung von 3'O-(3-Chlorbenzyl)-2'deoxy-5-fluoruridin
  • 2.00 g Kaliumhydroxid wurden in einem Gemisch aus 75 ml Wasser und 40 ml Dioxan gelöst. Zur Lösung wurden 1.00 g 2'Deoxy-5-fluoruridin und 2.50 g 3-Chlorbenzylchlorid gegeben und das entstandene Gemisch 3 Tage bei 45 ºC gerührt. Nach der Umsetzung wurde das gleiche nachfolgende Verfahren wie bei den Beispielen 4 und 5 durchgeführt und der Rückstand auf eine Kieselgelsäule aufgetragen, um eine Gradientenelution mit Chloroform und Gemischen von Methanol (bis zu 2 %) und Chloroform durchzuführen, wobei 0.21 g der Titelverbindung mit einer Ausbeute von 14 % erhalten wurden.
    • Schmp. 153 -155ºC Beispiel 91 (Zum Vergleich) Herstellung von 3'O-(2-Chlorbenzyl)-2'deoxy-5-fluoruridin
  • 3.75 g Kaliumhydroxid wurden in einem Gemisch aus 150 ml Wasser und 40 ml Dioxan gelöst. Zur Lösung wurde 1.00 g 2'Deoxy-5-fluoruridin und ml 2-Chlorbenzylchlorid gegeben und das entstandene Gemisch 3 Tage bei 30ºC gerührt. Nach der Umsetzung wurde das gleiche nachfolgende Verfahren wie bei den Beispielen 4 und 5 durchgeführt und der Rückstand auf eine Kieselgelsäule aufgetragen und mit 2 % Methanol-Chloroform eluiert, wobei 0.34 g der Titelverbindung mit einer Ausbeute von 23 % erhalten wurden.
    • Schinp. 78 - 80ºC Beispiel 92 (Zum Vergleich) Herstellung von 2'Deoxy-5-fluor-3'O-(4-fluorbenzyl)uridin
  • 7.5 g Kaliumhydroxid wurden in einem Gemisch aus 300 ml Wasser und 80 ml Dioxan gelöst. Zu der Lösung wurden 2.00 g 2'Deoxy-5-fluoruridin und 4.9 ml 4-Fluorbenzylchlorid gegeben und das entstandene Gemisch 2 Tage bei 35ºC gerührt. Nach der Umsetzung wurde das gleiche nachfolgende Verfahren wie bei den Beispielen 4 und 5 durchgeführt und der Rückstand auf eine Kieselgelsäule aufgetragen und mit 2 % Methanol-Chloroform eluiert, wobei 0.57 g der Titelverbindung mit einer Ausbeute von % erhalten wurden.
    • Schmp. 1-131ºC Beispiel 93 (Zum Vergleich) Herstellung von 2'Deoxy-5-fluor-3'O-(1-naphthylmethyl)uridin
  • Die allgemeinen Verfahren der Beispiele 4 und 5 wurden unter Verwendung von 1.3 g Kaliumhydroxid, 1.00 g 2'Deoxy-5-fluoruridin und 2.7 g 1-Naphthylmethylbromid wiederholt, wobei 0.28 g der Titelverbindung mit einer Ausbeute von 18 % erhalten wurden.
    • Schmp. 159 -160ºC Beispiel 94 (Zum Vergleich) Herstellung von 5'O-Acetyl-3-O-benzoyl-3'O-(4-chlorbenzyl)-2'deoxy-5-fluoruridin
  • Zu einer Lösung von 0.25g 3'O-(4-Chlorbenzyl)-5'O-acetyl-2'deoxy-5- fluoruridin in ml Dioxan wurden 0.26 g Benzoylchlorid und 0.51 ml Triethylamin gegeben und das Gemisch 2 Stunden bei 90ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert und der Rückstand in 50 ml Essigsäureethylester gelöst. Die Lösung wurde dreimal mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Essigsäureethylester wurde abdestilliert und der Rückstand auf eine Kieselgelsäule aufgetragen und mit Chloroform eluiert, wobei 0.29 g der Titelverbindung mit einer Ausbeute von 92 % erhalten wurden. Phenyl und
    • Beispiel 95 (Zum Vergleich) Herstellung von 5'O-Acetyl-3-(4-chlorbenzoyl)-3'O-(4-chlorbenzyl)-2'deoxy-5- fluoruridin
  • Zu einer Lösung von 0.30 g 3'O-(4-Chlorbenzyl)-5'O-acetyl-2'deoxy-5- fluoruridin in ml Dioxan wurden 0.38 g 4-Chlorbenzoylchlorid und 0.61 ml Triethylamin gegeben und das Gemisch 3 Stunden bei 40ºC gerührt. Die unlöslichen Substanzen wurden durch Filtration entfernt und der Rückstand in 50 ml Essigsäureethylester gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Essigsäureethylester wurde abdestilliert und der Rückstand auf eine Kieselgelsäule aufgetragen und mit Chloroform-n-Hexan (3:2) eluiert, wobei 0.33 g der Titelverbindung mit einer Ausbeute von 82 % erhalten wurde. und
    • Beispiel 96 (Zum Vergleich) Herstellung von 5'O-Acetyl-3-(4-n-propoxybenzoyl)-3'O-(4-chlorbenzyl)-2'deoxy-5- fluoruridin
  • Zu einer Lösung von 0.30 g 3'O-(4-Chlorbenzyl)-5'O-acetyl-2'deoxy-5- fluoruridin in ml Dioxan wurden 0.44 g 4-n-Propoxybenzoylchlorid und 0.61 ml Triethylamin gegeben und das Gemisch 3 Stunden bei 70ºC gerührt. Die unlöslichen Substanzen wurden durch Filtration entfernt und der Rückstand in Essigsäureethylester gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Essigsäureethylester wurde abdestilliert und der Rückstand auf eine Kieselgelsäule aufgetragen und mit Chloroform-Petrolether (1:1) eluiert, wobei 0. g der Titelverbindung mit einer Ausbeute von 36 % erhalten wurde. und
    • Beispiel 97 (Zum Vergleich) Herstellung von 3-Benzoyl-3'O-(4-chlorbenzyl)-2'deoxy-5-fluoruridin
  • Das allgemeine Verfahren von Beispiel 41 wurde unter Verwendung von 0.50 g 3'O-(4-Chlorbenzyl)-2'deoxy-5-fluoruridin wiederholt, wobei 0.46 g der Titelverbindung als Pulver mit einer Ausbeute von 72 % erhalten wurde. Schmp.-(Pulver)
    • Beispiel 98 (Zum Vergleich) Herstellung von 3-Benzoyl-5'O-benzoyl-3'O-(4-chlorbenzyl)-2'deoxy-5-fluoruridin
  • 0.23 ml Benzoylchlorid wurden zu einer Lösung von 0.25 g 3'O-(4-Chlorbenzyl)-2'deoxy-5-fluoruridin in Pyridin gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Zum Rückstand wurden Essigsäureethylester und Wasser gegeben, um die Essigsäureethylesterschicht abzutrennen. Die Essigsäureethylesterschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Konzentrat wurde unter Verwendung von Chloroform als Eluenten kieselgelsäulenchromatografiert, wobei 0.27 g der Titelverbindung mit einer Ausbeute von 70 % erhalten wurden. und
    • Beispiel 99 (Zum Vergleich) Herstellung von 3'O-Benzyl-2'deoxy-5-fluor-3-nicotinyl-5'O-nicotinoyluridin
  • 0.40 g Nicotinoylchlorid-Hydrochlorid und 1.0 ml Triethylamin wurden zu einer Lösung von 0.50 g 3'O-Benzyl-2'deoxy-5-fluoruridin in 40 ml Dioxan gegeben. Das Gemisch wurde 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand über eine Kieselgelsäule unter Verwendung von 1 % Methanol-Chloroform als Eluent chromatografiert, wobei 0.23 g der Titelverbindung mit einer Ausbeute von 29 % erhalten wurden. und
    • Beispiel 100 Herstellung von 3-[3-(4-Acetoxy-5-chlor-2-pyridyloxycarbonyl)benzoyl]-3'O-benzyl-5- fluor-2'deoxy-5'O-( 1-naphthoyl)uridin
  • Das allgemeine Verfahren von Beispiel 73 wurde unter Verwendung von 0.50 g 3'O-Benzyl-2'deoxy-5-fluor-5'(1-naphthoyl)uridin wiederholt, wobei 0.05 g der Titelverbindung als Pulver mit einer Ausbeute von 6 % erhalten wurden. und des Pyridinrings
    • Beispiel 101 Herstellung von 3-[3-(4-Acetoxy-5-chlor-2-pyridyloxycarbonyl)benzoyl]-3'O-benzyl-2' deoxy-5-fluoruridin
  • Trimethylchlorsilan (1.50 ml) und 4.20 ml Triethylamin wurden zu einer Lösung von 1.00 g 3'O-Benzyl-2'deoxy-5-fluoruridin in ml getrocknetem Dioxan gegeben. Das Gemisch wurde Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Der erhaltene Niederschlag wurde durch Filtration abgetrennt und das Filtrat konzentriert. Das Konzentrat wurde in ml getrocknetem Dioxan gelöst. Zur Lösung wurden 724 mg Isophthaloylchlorid und 2.47 ml Triethylamin gegeben und das Gemisch 45 Minuten bei 100ºC gerührt.
  • Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und 0.84 g 4-Acetyloxy-5-chlor-2-pyridon zum Reaktionsgemisch gegeben. Das entstandene Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der erhaltene Niederschlag wurde durch Filtration entfernt, das Filtrat konzentriert, das Konzentrat in 50 ml Essigsäureethylester gelöst und die Lösung dreimal mit ml gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung (3 x 30 ml) gewaschen. Die Essigsäureethylesterschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Zum Konzentrat wurden 50 ml Methanol und 1.0 ml Essigsäure gegeben. Das Gemisch wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand über eine Kieselgelsäule unter Verwendung von 1 % Aceton-Chloroform als Eluent chromatografiert, wobei 0.74 g der Titelverbindung mit einer Ausbeute von 38 % erhalten wurden. des Pyridinrings
    • Beispiel 102 Herstellung von 3'O-Benzyl-3-[3-(5-chlor-1,2-dihydro-2-oxopyridyloxycarbonyl)benzoyl]-2'deoxy-5-fluoruridin
  • Silylierung und Einführung der Isophthaloylgruppe wurden unter Verwendung von 0.50 g 3'O-Benzyl-2'deoxy-5-fluoruridin genauso wie bei Beispiel 101 durchgeführt. Die unlöslichen Substanzen wurden durch Filtration entfernt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand in 100 ml Pyridin gelöst. Zur Lösung wurden 0.35 g 5-Chlor-4-hydroxy-2-pyridon gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Pyridin wurde abdestilliert und der Rückstand über eine Kieselgelsäule chromatografiert, um eine Gradientenelution unter Verwendung von Chloroform und Gemischen von Methanol (bis zu 4 %) und Chloroform durchzuführen, wobei 0.23 g der Titelverbindung mit einer Ausbeute von % erhalten wurden. und des Pyndinrings
    • Beispiel 103 Herstellung von 3-[3-(4-Benzoyloxy-5-chlor-2-pyridyloxycarbonyl)benzoyl]-3 O-benzyl-2-deoxy-5-fluoruridin
  • Das allgemeine Verfahren von Beispiel 101 wurde unter Verwendung von 0.50 g 3'O-Benzyl-2'deoxy-5-fluoruridin wiederholt, wobei 0.29 g der Titelverbindung als Pulver mit einer Ausbeute von 27 % erhalten wurden. und des Pyridinrings
    • Beispiel 104 Herstellung von 3'O-Benzyl-3-[3-(5-chlor-4-hydroxy-2-pyridyloxycarbonyl)benzoyl]- 2'deoxy-5-fluoruridin
  • Silylierung und Einführung der Isophthaloylgruppe wurden unter Verwendung von 0.50 g 3'O-Benzyl-2'deoxy-5-fluoruridin genauso wie bei Beispiel 101 durchgeführt. Die unlöslichen Substanzen wurden durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde in 50 ml Dichlormethan gelöst. Zur Lösung wurden 0.57 g 2,4-Bis(trimethylsilyloxy)-5-chlorpyridin und 0.10 ml Zinn(IV)-chlorid gegeben. Das Gemisch wurde 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Triethylamin neutralisiert und konzentriert. Das Konzentrat wurde mit Essigsäureethylester extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Das Konzentrat wurde in 40 ml Methanol suspendiert und die Suspension über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand über eine Kieselgelsäule unter Verwendung von 1 % Methanol-Chloroform als Eluenten chromatografiert, wobei 0.19 g der Titelverbindung als Pulver mit einer Ausbeute von 21 % erhalten wurden. des Pyridinrings, Phenyl
    • Beispiel 105 Herstellung von 3-[3-(4-Benzoyloxy-5-chlor-2-pyridyloxycarbonyl)benzoyl]-3'O-(4- chlorbenzyl)-2'deoxy-5-fluoruridin
  • Die gleiche Umsetzung wie bei Beispiel 101 wurde unter Verwendung von 3'O- (4-Chlorbenzyl)-2'deoxy-5-fluoruridin und 4-Benzoyloxy-5-chlor-2-pyridon wiederholt.
  • Eine Umsetzung zur Entfernung der Silylgruppe wurde durch Lösen des Rückstands des Reaktionsgemisches in 5 ml Chloroform, Zugabe von ml Methanol zur Lösung und 16 Stunden Stehenlassen des Gemisches bei Raumtemperatur durchgeführt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand über eine Kieselgelsäule unter Verwendung von 1 % Aceton-Chloroform als Eluenten chromatografiert, wobei 0.24 g der Titelverbindung als Pulver mit einer Ausbeute von 24 % erhalten wurden. und des Pyridinrings
    • Beispiel 106 Herstellung von 3'O-Benzyl-3-[3-(5-chlor4-dimethylaminobenzoyloxy-2-pyüdyloxycarbonyl)benzoyl]-2-deoxy-5-fluoruridin
  • Das allgemeine Verfahren von Beispiel 101 wurde unter Verwendung von 1.00 g 3'O-Benzyl-2'deoxy-5-fluoruridin wiederholt, wobei 0.48 g der Titelverbindung als Pulver mit einer Ausbeute von 21 % erhalten wurden. des Pyridinrings
    • Beispiel 107 Herstellung von 3-[3-(4-Acetoxy-2-pyridyloxycarbonyl)benzoyl].-5'O-acetyl-3'O-benzyl-2'deoxy-5-fluoruridin
  • Das allgemeine Verfahren von Beispiel 73 wurde wiederholt, wobei die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 46 % erhalten wurde. Phenyl und des Pyridinrings
    • Beispiel 108 Herstellung von 5'O-Acetyl-3'O-benzyl-3-[3-(5-chlor-1,2-dihydro-2-oxo-4-pyridyloxycarbonyl)benzoyl]-2'deoxy-5-fluoruridin
  • Isophthaloylchlorid (0.40 g) und 1.0 ml Triethylamin wurden zu einer Lösung von 0.50 g 5'O-Acetyl-3'O-benzyl-2'deoxy-5-fluoruridin in 50 ml Dioxan gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nachdem das Gemisch zum Abkühlen stehengelassen wurde, wurden die unlöslichen Substanzen durch Filtration entfernt und das Filtrat konzentriert. Das Konzentrat wurde in 100 ml Pyridin gelöst. Zur Lösung wurden 0.38 g 5-Chlor-4-hydroxy-2-pyridon gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand über eine Kieselgelsäule unter Verwendung von 2 % Methanol-Chloroform eluiert, wobei 0.23 g der Titelverbindung mit einer Ausbeute von 27 % erhalten wurden. und des Pyridinrings
    • Beispiel 109 Herstellung von 5'O-Acetyl-3'O-benzyl-3-[3-(5-chlor-4-n-hexanoyloxy-2-pyridyloxycarbonyl)benzoyl]-2'deoxy-5-fluoruridin
  • Das allgemeine Verfahren von Beispiel 73 wurde wiederholt, wobei die Titelverbindung als Pulver mit einer Ausbeute von 75 % erhalten wurde. und des Pyridinrings des Pyridinrings
    • Beispiel 110 Herstellung von 5'O-Acetyl-3'O-benzyl-3-[3-(5-chior-4-octadecanoyloxy-2-pyridyloxycarbonyl)benzoyl]-2'deoxy-5-fluoruridin
  • Das allgemeine Verfahren von Beispiel 73 wurde wiederholt, wobei die Titelverbindung als Pulver mit einer Ausbeute von 17 % erhalten wurde. und des Pyridinrings
    • Beispiel 111 Herstellung von 5'O-Acetyl-3'O-benzyl-3-[3-[5-chlor-4-(2-füroyloxy)-2-pyridyloxycarbonyl]benzoyl]-2'deoxy-5-fluoruridin
  • Das allgemeine Verfahren von Beispiel 73 wurde wiederholt, wobei die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 57 % erhalten wurde.
    • des Pyridinrings und des Furanrings Beispiel 112 Herstellung von 5'O-Acetyl-3'O-benzyl-3-[3-[5-chlor-4-(2-thenoyloxy)-2-pyridyloxycarbonyl]benzoyl]-2'deoxy-5-fluoruridin
  • Das allgemeine Verfahren von Beispiel 73 wurde wiederholt, wobei die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 59 % erhalten wurde. des Pyridinrings, H&sub3; des Thiophenrings, H&sub5; des
    • Beispiel 113 Herstellung von 5'O-Acetyl-3'O-benzyl-3-[3-[5-chlor-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyloxy)2-pyridyloxycarbonyl]benzoyl]-2'deoxy-5-fluoruridin
  • Das allgemeine Verfahren von Beispiel 73 wurde wiederholt, wobei die Titelverbindung als Pulver mit einer Ausbeute von 71 % erhalten wurde. des Pyridinrings des Pyridinrings
    • Beispiel 114 (Zum Vergleich) Herstellung von 2'Deoxy-5-fluor-3'O-(4-carboxybenzyl)uridin [R² = R³ = H, R¹ = 4-Carboxybenzylgruppe]
  • Kaliumhydroxid (4.g) und 1.70 g 4-Methoxycarbonylbenzylbromid wurden zu einer Lösung von 3.00 g 2'Deoxy-5-fluor-5'O-trityluridin in 200 ml Dioxan gegeben. Das Gemisch wurde einen Tag bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Zum Konzentrat wurden 200 ml Wasser gegeben und das Gemisch Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Essigsäure sauer gemacht und mit Essigsäureethylester extrahlert. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde in 50 ml einer 80 %igen wäßrigen Lösung von Essigsäure gelöst. Die Lösung wurde 2 Stunden auf 100ºC erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand auf eine Kieselgelsäule aufgetragen und unter Verwendung von 3 % Methanol-Chloroform chromatografiert, wobei 650 mg der Titelverbindung mit einer Ausbeute von 28 % erhalten wurden. verschwanddurnh Zugabe von verschwand durch Zugabe von
    • Beispiel 115 (Zum Vergleich) Herstellung von 2'Deoxy-3'O-benzyl-5-fluoruridin [R = C&sub6;H&sub5;CH&sub2;, R² = R³ = H]
  • In 50 ml Dioxan wurden g 2'Deoxy-5'O-trityl-5-fluoruridin gelöst. Zur Lösung wurden 2.9 ml Benzylbromid und 14.6 g Kaliumhydroxid-Teilchen gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dazu wurden 40 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wurde auf einen pH-Wert von etwa 3 bis etwa 4 eingestellt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die Essigsäureethylesterschicht wurde mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Natriumsulfat wurde durch Filtration abgetrennt und das Lösungsmittel abdestilliert, wobei als Zwischenprodukt 16.0 g 2'Deoxy-3'O-benzyl-5'O-trityl-5-fluoruridin erhalten wurden.
  • Die so erhaltene Verbindung wurde in 80 ml einer 80 %igen Lösung von Essigsäure gelöst, um 2 Stunden bei 50 bis 60ºC zu reagieren. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde mit Eis gekühlt und 5.1 g Tritylalkohol durch Filtration entfernt. Die Mutterlauge wurde konzentriert und Ethanol zum Konzentrat gegeben. Das Gemisch wurde gerührt und die so ausgefallenen Kristalle durch Filtration abgetrennt und getrocknet, wobei 5.3 g der Titelverbindung mit einer Ausbeute von 75.7 % erhalten wurden.
  • Schmp. 138 -139ºC
  • Die Analyse mit ¹H-NMR zeigte, daß die vorstehend erhaltene Verbindung identisch mit der in Beispiel 2 hergestellten Verbindung war.
    • Beispiel 116 (Zum Vergleich) Herstellung von 2'Deoxy-3'O-benzyl-5-fluoruridin [R¹ = C&sub6;H&sub5;CH&sub2;, R² = R³ = H]
  • Das allgemeine Verfahren von Beispiel 115 wurde unter Verwendung von 2' -Deoxy-5'O-(diphenyl-p-methoxyphenyl)methyl-5-fluoruridin wiederholt, wobei die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 63 % erhalten wurde.
  • Schmp. 138 -139ºC
  • Die Analyse mit ¹H-NMR zeigte, daß die vorstehend erhaltene Verbindung identisch mit der in Beispiel 115 hergestellten Verbindung war.
    • Beispiel 117 (Zum Vergleich) Herstellung von 2'Deoxy-3'O-benzyl-5-fluoruridin [R¹ = C&sub6;H&sub5;CH&sub2;, R² = R³ = H]
  • 10g 2'Deoxy-5'O-trityl-5-fluoruridin wurden in 100 ml Dioxan gelöst. Zur Lösung wurden 2.9 ml Benzylchlorid, 6.9 g Kaliumhydroxidteilchen und 3.56 g Natriumjodid gegeben. Das Gemisch wurde 4 Stunden bei 40ºC gerührt und 2.9 ml Benzylchlorid und 1. g Kaliumhydroxid zugegeben und 1 Stunde gerührt. Dazu wurde Wasser gegeben, um das Kaliumhydroxid in Wasser zu lösen. Die Lösung wurde mit Essigsäure auf einen pH-Wert von etwa 3 eingestellt und mit Dichlorethan extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und die Dichlorethanschicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Natriumsulfat wurde durch Filtration abgetrennt und das Lösungsmittel abdestilliert, wobei 8 g 2' -Deoxy-3'O-benzyl-5'O-trityl-5-fluoruridin als Öl erhalten wurden.
  • Die so erhaltene Verbindung wurde in 80 ml einer 80 % igen Lösung von Essigsäure gelöst, um 2 Stunden bei 50 bis 60ºC zu reagieren. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde mit Eis gekühlt. Der Tritylalkohol wurde durch Filtration abgetrennt und das Filtrat konzentriert. Das Konzentrat wurde aus Ethanol umkristallisiert, wobei eine erste Ausbeute von Kristallen der Titelverbindung mit einer Ausbeute von 70.6 % erhalten wurde.
  • Die Ethanolmutterlauge wurde konzentriert und das Konzentrat aus einer kleinen Menge Ethanol umkristallisiert, wobei eine zweite Ausbeute von Kristallen der Titelverbindung mit einer Ausbeute von 15.9 % erhalten wurde.
  • Gesamtausbeute 86.5 %
  • Schmp. 138 -139ºC
  • Die Analyse mit ¹H-NMR zeigte, daß das Produkt identisch mit der in Beispiel 115 hergestellten Verbindung war.
    • Beispiel 118 (Zum Vergleich) Herstellung von 2'Deoxy-3'O-benzyl-5-fluoruridin [R¹ = C&sub6;H&sub5;CH&sub2;, R² = R³ = H]
  • In 50 ml Dioxan wurden g 2'Deoxy-5'O-trityl-5-fluoruridin gelöst. Zur Lösung wurden 2.9 ml Benzylbromid und 14.6 g Kaliumhydroxidteilchen gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand in 80 ml einer 80 %igen Lösung von Essigsäure gelöst, um 2 Stunden bei 50 bis 60ºC zu reagieren. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde mit Eis gekühlt und der Tritylalkohol durch Filtration abgetrennt und die Mutterlauge konzentriert. Zum Konzentrat wurde Ethanol gegeben und das Gemisch gerührt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und getrocknet, wobei 5.0 g der Titelverbindung mit einer Ausbeute von 72 % erhalten wurden. Schmp. 138 -139ºC
  • Die Analyse mit ¹H-NMR zeigte, daß die so hergestellte Verbindung identisch mit der in Beispiel 115 erhaltenen Verbindung war.
    • Beispiele 119 bis 147 (Zum Vergleich)
  • Das allgemeine Verfahren von Beispiel 115 wurde wiederholt, wobei Verbindungen hergestellt wurden, die zu den in den Beispielen 1, 3 bis 25, 90 bis 93 bzw. 114 hergestellten identisch waren.
    • Beispiele 148 bis 176 (Zum Vergleich)
  • Das allgemeine Verfahren von Beispiel 117 wurde wiederholt, wobei Verbindungen hergestellt wurden, die zu den in den Beispielen 1, 3 bis 25, 90 bis 93 bzw. 114 hergestellten identisch waren.
    • Beispiel 177 (Zum Vergleich) Herstellung von 3'O-Benzyl-2'deoxy-5-fluor-5'O-stearoyluridin
  • Die Titelverbindung wurde als Öl unter Durchführen der gleichen Umsetzung und anschließenden Behandlung wie in Beispiel 26 hergestellt. Ausbeute 78 %. Phenyl-H
    • Beispiel 178 (Zum Vergleich) Herstellung von 5'O-Cyclohexanoyl-2'deoxy-3'O-(2,4-dichlorbenzyl)-5-fluoruridin
  • Die Titelverbindung wurde als Öl unter Durchführen der gleichen Umsetzung und anschließenden Behandlung wie in Beispiel 26 hergestellt. Ausbeute 77 %. Phenyl-H und Cyclohexyl-H)
    • Beispiel 179 (Zum Vergleich) Herstellung von 2' -Deoxy-5-fluor-3'O-(4-methoxybenzyl)-5'O-(2-thenoyl)uridin
  • Die Titelverbindung wurde als Pulver unter Durchführen der gleichen Umsetzung und anschließenden Behandlung wie in Beispiel 26 hergestellt. Ausbeute 91 %.
    • Beispiel 180 (Zum Vergleich) Herstellung von 2'Deoxy-5-fluor-3'(3-methylbenzyl)-5'O-(2-furoyl)uridin
  • Die Titelverbindung wurde als Pulver unter Durchführen der gleichen Umsetzung und anschließenden Behandlung wie in Beispiel 26 hergestellt. Ausbeute 85 %. Furanyl-H
    • Beispiel 181 (Zum Vergleich) Herstellung von 3'O-Benzyl-5'O-crotonoyl-2'deoxy-5-fluoruridin
  • Die Titelverbindung wurde als Pulver in einer Ausbeute von 75 % unter Durchführen der gleichen Umsetzung und Behandlung wie in Beispiel 54 hergestellt. Phenyl-H
    • Beispiel 182 (Zum Vergleich) Herstellung von 3'(2-Brombenzyl)-2'deoxy-5'O-ethoxyacetyl-5-fluoruridin
  • 1.24 g DCC wurden zu einer Lösung von 1 g 3'(2-Brombenzyl)-2'deoxy-5- fluoruridin und 0.63 g Ethoxyacetat in ml Pyridin gegeben. Das Gemisch wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die unlöslichen Substanzen wurden durch Filtration abgetrennt und das Filtrat konzentriert. Das Konzentrat wurde mit Isopropanol- Ether gereinigt, wobei 1.06 g der Titelverbindung als Pulver mit einer Ausbeute von 80 % erhalten wurden. Phenyl-H
    • Beispiel 183 (Zum Vergleich) Herstellung von 2'Deoxy-5'fluor-3'O-(2,4,6-trimethylbenzyl)uridin
  • 1.66 g 2,4,6-Trimethylbenzylchlorid wurden zu einer Lösung von 4.00 g 2'Deoxy-5-fluor-5'O-trityluridin, 2.g Kaliumhydroxid und 1.47 g Natriumjodid in 50 ml getrocknetem Dioxan gegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei 60ºC gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und Essigsäureethylester und Wasser zum Rückstand gegeben. Die Essigsäureethylesterschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Essigsäureethylester wurde abdestilliert und der Rückstand in 50 ml einer 80 %igen Essigsäurelösung gelöst. Die entstandene Lösung wurde 2 Stunden bei 70ºC stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert und Wasser zum Konzentrat gegeben. Das Gemisch wurde mit einer wäßrigen Natriumhydroxidlösung schwach basisch gemacht und mit Ether gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit einer 6 n Salzsäurelösung schwach sauer gemacht und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die Essigsäureethylesterschicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Ether wurde zum Konzentrat gegeben, um die Feststoffe auszufällen, und die Feststoffe wurden aus Ethanol umkristallisiert, wobei 1.69 g der Titelverbindung mit einer Ausbeute von 55 % erhalten wurden.
    • Beispiel 184 Herstellung von 2'Deoxy-3-[3-[6-(2,4-dichlorbenzoyloxy)-2-pyndyloxycarbonyl]benzoyl]-5-fluor-3'O-(3-methylbenzyl)-5'O-(2-füroyl)uridin
  • Die Titelverbindung wurde als Pulver unter Durchführen der gleichen Umsetzung und anschließenden Behandlung wie in Beispiel 73 hergestellt. Ausbeute 24 %. des Pyridinrings von Furanyl) Pyridinrings und C&sub3;-H von Furanyl Beispiel 185 Herstellung von 5'O-Cyclohexanoyl-2'deoxy-3'O-(2,4-dichlorbenzyl)-5-fluor-3-[3-[3- cyano-6-(3-methylbenzoyloxy-2-pyridyloxycarbonyl]benzoyl]uridin
  • Die Titelverbindung wurde als Pulver unter Durchführen der gleichen Umsetzung und anschließenden Behandlung wie in Beispiel 73 hergestellt. Ausbeute 13 %. Pyridinrings Cyclohexyl
    • Beispiel 186 Herstellung von 3'O-Benzyl-3-[3-(5-chlor-1,2-dihydro-1-ethoxymethyl-2-oxo-4-pyridyloxycarbonyl)benzoyl]-2'deoxy-5-fluoruridin
  • Die Titelverbindung wurde als Pulver unter Durchführen der gleichen Umsetzung und anschließenden Behandlung wie in Beispiel 101 hergestellt. Ausbeute 49 %. des Pyridinrings
    • Beispiel 187 Herstellung von 3-[3-(6-Benzoyloxy-3-chlor-2-pyridyloxycarbonyl)benzoyl]-3'O-benzyl-2'deoxy-5-fluoruridin
  • Die Titelverbindung wurde als Pulver unter Durchführen der gleichen Umsetzung und anschließenden Behandlung wie in Beispiel 101 hergestellt. Ausbeute 39 %. des Pyridinrings
    • Beispiel 188 Herstellung von 3-[3-(6-Benzoyloxy-3-chlor-2-pyridyloxycarbonyl)benzoyl]-3'O-(4chlorbenzyl)-2'deoxy-5-fluoruridin
  • Die Titelverbindung wurde als Pulver unter Durchführen der gleichen Umsetzung und anschließenden Behandlung wie in Beispiel 101 hergestellt. Ausbeute 45 %. des Pyridinrings
    • Beispiel 189 Herstellung von 3-[4-(6-benzoyloxy-3-cyano-2-pyridyloxycarbonyl)-3-furoyl]-3'O-benzyl-2'deoxy-5-fluoruridin
  • Die Titelverbindung wurde als Pulver unter Durchführen der gleichen Umsetzung und anschließenden Behandlung wie in Beispiel 101 hergestellt. Ausbeute 31 %. des Pyridinrings und
    • Beispiel 190 Herstellung von 3-[3-(6-Benzoyloxy-3-cyano-2-pyridyloxycarbonyl)benzoyl]-3'O-benzyl-2'deoxy-5-fluoruridin
  • Die Titelverbindung wurde als Pulver unter Durchführen der gleichen Umsetzung und anschließenden Behandlung wie in Beispiel 101 hergestellt. Ausbeute 33 %. des Pyridinrings und
    • Beispiel 191 Herstellung von 3-[³-(&sup6;-Benzoyloxy-3-cyano-2-pyridyloxycarbonyl)benzoyl]-3'O-(2- chlorbenzyl)-2'deoxy-5-fluoruridin
  • Die Titelverbindung wurde als Pulver unter Durchführen der gleichen Umsetzung und anschließenden Behandlung wie in Beispiel 101 hergestellt. Ausbeute 43 %. des Pyridinrings
    • Beispiel 192 Herstellung von 3-[3-(6-Benzoyloxy-3-cyano-2-pyridyloxycarbonyl)benzoyl]-2'deoxy- 5-fluor-3'O-(4-fluorbenzyl)uridin
  • Die Titelverbindung wurde als Pulver unter Durchführen der gleichen Umsetzung und anschließenden Behandlung wie in Beispiel 1Q1 hergestellt. Ausbeute 57 %. des Pyridinrings
    • Beispiel 193 Herstellung von 3-[3-(6-Benzoyloxy-3-chlor-2-pyridyloxycarbonyl)benzoyl]-2'deoxy-5- fluor-3'O-(2,4,6-trimethylbenzyl)uridin
  • Die Titelverbindung wurde als Pulver unter Durchführen der gleichen Umsetzung und anschließenden Behandlung wie in Beispiel 101 hergestellt. Ausbeute 47 %. des Pyridinrings
    • Beispiel 194 Herstellung von 3'O-Benzyl-2'deoxy-5-fluor-3-[3-( 1,6-dihydroxy-6-oxo-2-pyridyloxy)benzoyl]uridin
  • Die Titelverbindung wurde als Pulver unter Durchführen der gleichen Umsetzung und anschließenden Behandlung wie in Beispiel 104 hergestellt. Ausbeute 33 %. des Pyridonrings
    • Beispiel 195 Herstellung von 3-[3-(6-Benzoyloxy-3-cyano-2-pyridyloxycarbonyl)benzoyl]-3'O-benzyl-2'deoxy-5-fluoruridin
  • Triethylamin (2.88 ml) und 1.01 g Isophthaloylchlorid wurden zu einer Lösung von 1.00 g 6-Benzoyloxy-3-cyano-2-hydroxypyridin in 50 ml Dioxan gegeben. Das Gemisch wurde 1.5 Studen bei Raumtemperatur gerührt.
  • Neben dem vorstehenden Verfahren wurden 2.88 ml Triethylamin und 0.69 ml Trimethylsilylchlorid zu einer Lösung von 1.40 g 3'O-Benzyl-2'deoxy-5-fluoruridin in 50 ml Dioxan gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde zum vorstehend hergestellten Reaktionsgemisch gegeben und das entstandene Gemisch Minuten bei 80ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde in ml Aceton gelöst. Dazu wurden 5 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei 75ºC gerührt. Das Aceton wurde abdestilliert und der Rückstand mit 50 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Konzentrat wurde über eine Florisilsäule unter Verwendung von Benzol-Essigsäureethylester (4:1) als Eluent chromatografiert, wobei 80 mg der Titelverbindung mit einer Ausbeute von 3 % erhalten wurden.
  • Eine Analyse mit Dünnschichtchromatografie und Flüssigchromatografie zeigte, daß die erhaltene Verbindung mit der in Beispiel 190 hergestellten Verbindung identisch war.
    • Beispiel 196 (Zum Vergleich) Herstellung von 2' -Deoxy-5-fluor-3'O-(4-methoxycarbonylbenzyl)uridin
  • Das allgemeine Verfahren von Beispiel 114 wurde wiederholt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    • Beispiel 197 (Zum Vergleich) Herstellung von 2'Deoxy-3'O-cinnamyl-5-fluoruridin
  • Das allgemeine Verfahren von Beispiel 114 wurde wiederholt, wobei die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 23 % erhalten wurde. Beispiel 198 (Zum Vergleich) Herstellung von 2' -Deoxy-3'O-(4-dimethylaminobenzyl)-5-fluoruridin 0.86 ml Pyridin und 1. 19 ml Phosphortribromid wurden zu einer Lösung von 1.60 g 4-Dimethylaminobenzylalkohol in ml Benzol gegeben und das Gemisch 1 Stunde bei 80ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert und das Konzentrat in 50 ml eines 2: 1-Gemisches von Wasser und Acetonitril gelöst. Das entstandene Gemisch wurde durch Zugabe von Kaliumhydroxid auf einen pH-Wert von 11 eingestellt. Dazu wurde 1.00 g 2' -Deoxy-5-fluoruridin gegeben und das Gemisch 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt.
  • Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Konzentrat wurde auf eine Kieselgelsäule aufgetragen und mit 1 % Methanol-Chloroform eluiert, wobei 70 mg der Titelverbindung mit einer Ausbeute von 5 % erhalten wurden.
    • Beispiel 199 (Zum Vergleich) Herstellung von 2'Deoxy-5-fluor-3'O-(3-phenylpropyl)uridjn
  • Zu einer Lösung von 500 mg 2'Deoxy-3'O-cinnamyl-5-fluor-5'O-trityluridin, hergestellt als Zwischenprodukt in Beispiel 197, in ml Methanol wurden 50 mg 5 % Palladium auf Aktivkohle gegeben und die katalytische Reduktion 1 Stunde bei Raumtemperatur durchgeführt.
  • Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde in ml 80 %iger Essigsäure gelöst und die Lösung 2 Stunden bei 65ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert und das Konzentrat auf eine Kieselgelsäule aufgetragen und mit 1 % Methanol-Chloroform eluiert, wobei 190 mg der Titelverbindung mit einer Ausbeute von 63 % erhalten wurden.
    • Pharmakologischer Test I
  • (a) Sarkom-180, gezüchtet im Aszites von ICR-Mäusen, wurde mit pharmakologischer Salzlösung verdünnt und subcutan in den Rücken von ICR-Mäusen in einer Menge von jeweils 2 x 10&sup7; eingepflanzt. Vierundzwanzig Stunden nach der Transplantation wurde die Testverbindung, suspendiert in einer 5 %igen Lösung von Gummi-arabicum, jeder Maus einmal täglich für 7 hintereinanderfolgende Tage oral verabreicht.
  • Der feste Tumor wurde unter der Rückenhaut der Mäuse am 10. Tag nach der Transplantation entnommen, um das Gewicht des Tumors zu messen. Es wurde das Verhältnis (T/C) des Gewichts des aus der Gruppe der mit der Testverbindung behandelten Mäuse geschnittenen Tumors (T) zum Gewicht des Tumors (C) aus der nicht damit behandelten Gruppe bestimmt. Die 50 %ige Tumorhemmungsdosis (ED&sub5;&sub0;-Wert), bei der T/C 0.5 ist, wurde aus der Dosis-Reaktions-Kurve der Dosierung und des Verhältnisses (T/C) bestimmt. Tabelle 1 zeigt die Ergebnisse. Tabelle 1 Testverbindung (Formel (1a)) * (Zum Vergleich) Tabelle 1 (Fortsetzung) Testverbindung (Formel (1a)) * (Zum Vergleich) Tabelle 1 (Fortsetzung) Testverbindung (Formel (1a)) * (Zum Vergleich) Tabelle 1 (Fortsetzung) Testverbindung (Formel(1a)) * (Zum Vergleich) Tabelle 1 (Fortsetzung) Testverbindung (Formel (1a)) * (Zum Vergleich) Tabelle 1 (Fortsetzung) Testverbindung (Formel (1a)) Tabelle 1 (Fortsetzung) Testverbindung (Formel (1a)) Tabelle 1 (Fortsetzung) Testverbindung (Formel (1a)) Tabelle 1 (Fortsetzung) Testverbindung (Formel (1a)) Tabelle 1 (Fortsetzung) Testverbindung (Formel (1a)) * (Zum Vergleich) Tabelle 1 (Fortsetzung) Testverbindung (Formel (1a)) Tabelle 1 (Fortsetzung) Testverbindung (Formel (1a)) (Kontrolle)
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können unter Wiederholen der Herstellungsbeispiele, wie nachstehend angegeben, formuliert werden. Tabelle 2 Testverbindung Verbindung von Beispiel 2 Verbindung von Beispiel 54 (zum Vergleich) über Herstellungsbeispiel 1 (Zum Vergleich) Verbindung von Beispiel 54 (Zum Vergleich) Lactose Kristalline Cellulose Magnesiumstearat
  • Kapseln (jeweils 200 mg) wurden hergestellt, die jeweils die vorstehende Zusammensetzung aufwiesen. Herstellungsbeispiel 2 (Zum Vergleich) Verbindung von Beispiel 54 (Zum Vergleich) Lactose Kristalline Cellulose Magnesiumstearat
  • Kapseln (jeweils 300 mg) wurden hergestellt, die jeweils die vorstehende Zusammensetzung aufwiesen. Herstellungsbeispiel 3 (Zum Vergleich) Verbindung von Beispiel 54 (Zum Vergleich) Lactose Maisstärke Hydroxypropylcellulose
  • Ein Granulat (600 mg pro Briefchen) wurde hergestellt, das jeweils die vorstehende Zusammensetzung aufwies. Herstellungsbeispiel 4 Verbindung von Beispiel 54 Macrogol 300 Destilliertes Wasser für Injektionen (geeignete Menge)
  • Eine Injektionslösung (5 ml pro Ampulle) wurde hergestellt, die die vorstehende Zusammensetzung aufwies.
    • Herstellungsbeispiel 5
  • Tausend Tabletten für orale Verabreichung wurden hergestellt, die jeweils mg der in Beispiel 54 erhaltenen Verbindung enthielten und die jeweils folgende Zusammensetzung aufwiesen. Verbindung von Beispiel 54 ; Lactose (Japanische Pharmacopeia) Maisstärke (Japanische Pharmacopeia) Kristalline Cellulose (Japanische Pharmacopeia) Methylcellulose (Japanische Pharmacopeia) Magnesiumstearat (Japanische Pharmacopeia)
  • Die Verbindung von Beispiel 54, Lactose, Maisstärke und kristalline Cellulose wurden gründlich gemischt und das Gemisch mit einer 5 %igen wäßrigen Lösung von Methylcellulose granuliert. Die so erhaltenen Granalien wurden durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 200 mesh gesiebt und sorgfältig getrocknet. Die trockenen Granalien wurden durch ein Sieb mit 200 mesh gesiebt und mit Magnesiumstearat gemischt. Das Gemisch wurde zu Tabletten gepreßt.

Claims (26)

1. Verbindung der Formel
in der einer der Reste R¹ und R² ein Phenylniederalkylrest, der gegebenenfalls einen Substituenten, ausgewählt aus einem Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Halogen-, Carboxyl-, Niederalkoxycarbonyl- und Di(niederalkyl)aminorest, am Phenylring aufweist, ein Phenylniederalkylrest mit einem Alkylendioxyrest oder einer Phenylgruppe als Substituent am Phenylring, ein Phenylniederalkenyl- oder Naphthylniederalkylrest ist, der andere der Reste R¹ und R² ein Wasserstoffatom oder Acylrest ist und R³ ein Wasserstoffatom, Acylrest oder eine Tetrahydrofuranylgruppe ist, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste R¹, R² und R³ ein Acylrest, wiedergegeben durch die Formel
Rx-O C-Y- C-C
ist, in der Rx Pyridylgruppen sind, die gegebenenfalls mit 1 bis 4 Substituenten substituiert sind, ausgewählt aus einer Hydroxyl-, Oxogruppe, einem Halogenatom, einer Amino-, Carboxyl-, Cyano-, Nitro-, Carbamoylgruppe, einem Niederalkylcarbamoyl-, Carboxyniederalkylcarbamoyl-, Niederalkoxycarbonylniederalkylcarbamoyl-, Phenylcarbamoylrest, der gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus einem Halogenatom, Niederalkoxy- und Niederallrylrest am Phenylring substituiert ist, einem Niederalkyl-, Niederalkenyl-, Niederalkoxycarbonyl-, Tetrahydrofuranyl-, Tetrahydropyranyl-, N-iederalkoxyniederalkyl-, N-iederalkylthioniederalkyl-, Phenylniederalkoxyniederalkyl-, Phthalidylund Acyloxyrest, und Y ein Arylenrest ist.
2. Verbindung nach Anspruch 1, in der der durch R¹, R² und R³ wiedergegebene Acylrest ausgewählt ist aus den Resten, bestehend aus:
(i) C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkanoylresten, gegebenenfalls substituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus einem Haiogenatom, einer Hydroxylgruppe, einem Niederalkoxy-, Aryloxy-, substituierten oder unsubstituierten Aryl-, Phenylniederalkoxycarbonyl- und Niederalkylcarbamoylrest,
(ii) Arylcarbonylresten, gegebenenfalls substituiert mit Niederalkylendioxyresten oder mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus einem Halogenatöm, Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Carboxy-, Niederalkoxycarbonyl-, Nitro-, Cyano-, Phenylniederalkoxycarbonyl-, Hydroxyl-, Guanidyl-, Phenylniederalkoxy-, Aminound niederalkylsubstituiertem Aminorest,
(iii) 5- oder 6-gliedrigen ungesättigten Heteroringcarbonylresten mit einem Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffatom als Heteroatom,
(iv) einem Carbonsäureesterrest, wie Aryloxycarbonylresten, linearen oder verzweigten oder cyclischen Alkoxycarbonylresten,
(v) substituierten oder unsubstituierten Cycloalkylcarbonylresten,
(vi) Niederalkenyl-(oder N-iederalkinyl-)carbonylresten,
(vii) Niederalkenyl-(oder Niederalkinyl-)oxycarbonylresten, und
(viii) Pyridyloxycarbonylarylencarbonylresten, wiedergegeben durch die Formel
Rx-O C-Y- C-C
in der Rx Pyridylgruppen sind, die gegebenenfalls mit 1 bis 4 Substituenten substituiert sind, ausgewählt aus einer Hydroxyl-, Oxogruppe, einem Halogenatom, einer Amino-, Carboxyl-, Cyano-, Nitro-, Carbamoylgruppe, einem Niederalkylcarbamoyl-, Carboxyniederalkylcarbamoyl-, Niederalkoxycarbonylniederalkylcarbamoyl-, Phenylcarbamoylrest, der gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus einem Halogenatom, Niederalkoxy- und Niederalkylrest am Phenylring substituiert ist, einem Niederalkyl-, Niederalkenyl, Niederalkoxycarbonyl, Tetrahydrofuranyl-, Tetrahydropyranyl-, Niederalkoxymederalkyl, Niederalkylthiomederalkyl, Phenylmederalkoxymederalkyl-, Phthalidylund Acyloxyrest, wobei der Acylrest vorstehend unter den Punkten (i) bis (vii) in der Acyleinheit definiert wurde und Y ein Arylenrest ist.
3. Verbindung nach Anspruch 2, in der R¹ ein Phenylniederalkylrest, der gegebenenfalls einen Substituenten, ausgewählt aus einem Niederalkyl-, Niederalkoxyrest, Halogenatom, einer Carboxylgruppe, einem Niederalkoxycarbonyl- und Di(niederalkyl)aminorest am Phenylring aufweist, ein Phenylniederalkylrest mit einem Niederalkylendioxyrest oder einer Phenylgruppe als Substituenten am Phenylring, ein Phenylniederalkenyl- oder Naphthylniederalkylrest ist.
4. Verbindung nach Anspruch 2, in der R² ein Phenylniederalkylrest, der gegebenenfalls einen Substituenten, ausgewählt aus einem Niederalkyl- Niederalkoxyrest, Halogenatom, einer Carboxylgruppe, einem Niederalkoxycarbonyl- und Di(niederalkyl)aminorest am Phenylring aufweist, ein Phenylniederalkylrest mit einem Niederalkylendioxyrest oder einer Phenylgruppe als Substituenten am Phenyl ring, ein Phenyl niederalkenyl- oder Naphthylniederalkylrest ist.
5. Verbindung nach Anspruch 3, in der R³ ein Acylrest, ausgewählt aus den vorstehend unter den Punkten (i) bis (viii) definierten ist.
6. Verbindung nach Anspruch 3, in der R³ ein Wasserstoffatom oder eine Tetrahydrofuranylgruppe ist.
7. Verbindung nach Anspruch 4, in der R³ ein Acylrest, wiedergegeben durch die Formel
Rx-O C-Y- C-C
ist, in der Rx und Y die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
8. Verbindung nach Anspruch 5, in der R³ ein Acylrest, ausgewählt aus den vorstehend unter den Punkten (i) bis (vii) definierten, ist.
9. Verbindung nach Anspruch 8, in der R¹ eine Benzylgruppe, die gegebenenfalls einen Substituenten, ausgewählt aus einem Niederalkyl-, Niederalkoxyrest, Halogenatom, einer Carboxylgruppe, einem Niederalkoxycarbonyl- und Di(niederalkyl)aminorest am Phenylring aufweist, oder eine Benzylgruppe mit einem Niederalkylendioxyrest oder einer Phenylgruppe als Substituent am Phenylring ist.
10. Verbindung nach Anspruch 5, in der R³ ein Acylrest, wiedergegeben durch die Formel
Rx-O C-Y- C-C
ist, in der Rx eine Pyridylgruppe ist, die gegebenenfalls mit 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus einer Hydroxyl-, Oxogruppe, einem Halogenatom, einer Amino-, Carboxyl-, Cyano-, Nitro-, Carbamoylgruppe, einem Niederalkylcarbamoyl-, Carboxyniederalkylcarbamoyl-, Niederalkoxycarbonyl niederalkylcarbamoyl-, Phenylcarbamoylrest, der gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus einem Haiogenatom, Niederalkoxy- und Niederalkylrest am Phenylring substituiert ist, einem Niederalkyl-, Niederalkenyl-, Niederalkoxycarbonyl-, Tetrahydrofuranyl-, Tetrahydropyranyl-, Niederalkoxyniederalkyl-, Niederalkylthioniederalkyl-, Phenylniederalkoxymederalkyl-, Phthaidylund Acyloxyrest, wobei der Acylrest vorstehend unter den Punkten (i) bis (vii) in der Acyleinheit definiert wurde und Y ein Arylenrest ist.
11. Verbindung nach Anspruch 10, in der R² ein Wasserstoffatom ist.
12. Verbindung nach Anspruch 10, in der R² ein Acylrest, ausgewählt aus den vor- stehend unter den Punkten (i) bis (vii) definierten, ist.
13. Verbindung nach Anspruch 11 oder 12, inderder Rest Rx-O C-Y- C-C ein Rest, wiedergegeben durch die Formel
ist, in der Rx1 eine Hydroxylgruppe oder ein Acyloxyrest ist. Rx2 und Rx4 jeweils Wasserstoff-, Halogen-, Amino-, Carboxyl-, Carbamoli-, Cyano-, Nitro-, Niederalkyl-, Niederalkenyl- oder Niederalkoxycarbonylreste sind, Rx3 und Rx5 jeweils ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder ein Acyloxyrest sind, wenn mindestens einer der Reste Rx1, Rx3 und Rx5 eine freie Hydroxylgruppe ist, die Struktur der 1-Stellung am Pyridinring durch die Keto-Enol-Tautomerie sein kann, wobei das an das Stickstoffatom gebundene Wasserstoffatom
gegebenenfalls durch einen Substituenten ersetzt ist, ausgewählt aus einem Niederalkyl-, Tetrahydrofuranyl-, Tetrahydropyranyl-, Niederalkoxyniederalkyl-, Phthalidyl-, Carbamoyl-, Niederalkoxycarbonylniederalkylcarbamoyl-, Phenylniederalkoxyniederalkyl-, Phenylcarbamoylrest, der 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus einem Halogenatom, Niederalkoxy- und Niederalkylrest am Phenylring aufweisen kann, einem N-iederalkylcarbamoyl-, Carboxyniederalkylcarbamoyl-, Niederalkylthioniederalkyl- und Niederalkylenrest, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste Rx1, Rx3 und Rx5 eine Hydroxylgruppe darstellt und daß das Wasserstoffatom der einen durch, oder Rx1, Rx3 Rx5 wiedergegebenen
Hydroxylgruppe durch einen Rest - C-y- C- ersetzt ist, in dem Y die vorstehend angegebene Bedeutung hat.
14. Verbindung nach Anspruch 13, in der der Rest RX-O C-Y- C- ein durch Formel
wiedergegebener Rest ist, in der Rx1 eine Hydroxylgruppe oder ein Acyloxyrest ist, Rx2 und Rx4 jeweils Wasserstoff-, Halogen-, Amino-, Carboxyl-, Carbamoyl-, Cyano-, Nitro-, Niederalkyl-, Niederalkenyl- oder Niederalkoxycarbonylreste sind, Rx3 und Rx5 jeweils ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder ein Acyloxyrest sind, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste Rx1, Rx3 und Rx5 eine Hydroxylgruppe darstellt und daß das Wasserstoffatom der einen durch Rx1, Rx3 oder Rx5 wiedergegebenen Hydroxylgruppe durch einen Rest - C-Y- C- ersetzt ist, in dem Y die vorstehend angegebene Bedeutung hat.
15. Verbindung nach Anspruch 14, in der Rx1 eine Hydroxyl-, Benzoyloxy-, C&sub1;-C&sub6;- Alkanoyloxy- oder Furoyloxygruppe ist, Rx2 ein Wasserstoffatom ist, einer der Reste Rx3 und Rx5 ein Wasserstoffatom ist und der andere der Reste Rx3 und Rx5 eine Hydroxyl-, Benzoyloxy-, C&sub1;-C&sub6;-Alkanoyloxy- oder Furoyloxygruppe ist und Rx&sup4; eine Cyanogruppe oder ein Halogenatom ist, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste Rx1, Rx3 und Rx5 eine Hydroxylgruppe ist und daß das Wasserstoffatom der einen durch Rx1, Rx3 oder Rx5 wiedergegebenen
Hydroxylgruppe durch einen Rest - C-Y- C- ersetzt ist, in dem Y die vorstehend angegebene Bedeurung hat, und R¹ eine Benzylgruppe, die gegebenenfalls einen Subst iruenten, ausgewählt aus einem Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Halogen-, Carboxy -, Niederalkoxycarbonyl- und Di(niederalkyl)aminorest am Phenylring aufweist. oder eine Benzylgruppe mit einem Niederalkylendioxyrest oder einer Phenylgruppe als Substituenten am Phenylring ist.
16. Verbindung nach Anspruch 15, in der R¹ eine gegebenenfalls mit einem Halogtnatorn substituierte Benzylgruppe ist.
17. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 3-[3-(6-Benzoyloxy-3-cyano-2-pyridyloxycarbonyl)berzoyl]-3'O-benzyl-2'deoxy-5-fluoruridin.
18. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus 3-[4-(6-Benzoyloxy-3-cyano-2-pyridyloxycarbonyl)-3-furoyl]-3'O-benzyl-2'deoxy-5-fluoruridin, 3-[3-(6-Benzoyloxy-3-cyano-2-pyridyoxycarbonyl)benzoyl]-3'O-benzyl-2'deoxy-5'O-acetyl- 5-fluoruridin, 3-[3-(6-Benzoyloxy-3-cyano-2-pyridyloxycarbonyl)benzoyl]-3'O- (p-fluorbenzyl)-2'deoxy-5-fluoruridin und 3-[3-(6-Benzoyloxy-3-cyano-2-pyridyloxycarbonyl)benzoyl]-3'O-(o-chlorbenzyl)-2'deoxy-5-fluoruridin.
19. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus 3-[3-(6-Benzoyloxy-3-chlor-2-pyridyloxycarbony)benzoyl]-3'O-(p-chlorbenzyl)-2'deoxy-5-fluoruridin, 3-[3-(6- Benzoyloxy-3-chlor-2-pyridyloxycarbonyl)benzoyl]-3'O-benzyl-2'deoxy-5- fluoruridin, 3-[3-(4-Benzoyloxy-5-chlor-2-pyridyloxycarbonyl)benzoyl]-3'O- benzyl-2'deoxy-5-fluoruridin, 3-[3-(4-Acetyloxy-5-chlor-2-pyridyloxycarbonyl) benzoyl]-3'O-benzyl-2-deoxy-5-fluoruridin und 3-[3-(4-Furoyloxy-5-chlor-2- pyridyloxycarbonyl)benzoyl]-3-O-benzyl-2'deoxy-5-fluoruridin.
20. Verbindung der Formel (1a) gemäß Anspruch 1 zur Verwendung bei der Behandlung von Krebs.
21. Arzneimittel umfassend eine Verbindung der Formel (1a) gemäß Anspruch 1 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
22. Verbindung nach Anspruch 1, in der R³ ein durch die Formel
Rx-O- C-Y- C-
wiedergegebener Acylrest ist, in der Rx und Y die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung haben.
23. Verbindung nach Anspruch 22, in der einer der Reste R¹ und R² ein Acylrest, ausgewählt aus den unter den Punkten (i) bis (viii) von Anspruch 2 definierten Resten, ist.
24. Verbindung nach Anspruch 23, in der R¹ ein Phenylniederalkylrest. der gegebenenfalls einen Substituenten, ausgewählt aus Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Halogen-, Carboxyl-, Niederalkoxycarbonyl- und Di(niederalkyl)aminoresten am Phenylring aufweist, ein Phenylniederalkylrest mit einem Niederalkylendioxyrest oder einer Phenylgmppe als Substituenten am Phenylring, ein Phenylniederalkenyl- oder Naphthylniederalkylrest ist.
25. Verbindung nach Anspruch 23, in der R² ein Phenylniederalkylrest, der gegebenenfalls einen Substituenten, ausgewählt aus Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Halogen-, Carboxyl-, Niederalkoxycarbonyl- und Di(niederalky)aminoresten am Phenylring aufweist, ein Phenylniederallrylrest mit einem Niederalkylendioxyrest oder einer Phenylgruppe als Substituenten am Phenylring, ein Phenylniederalkenyl- oder Naphthylniederalkylrest ist.
26. Verbindung, ausgewählt aus 3'O-(4-Brombenzyl)-2,-deoxy-5-fluoruridin, 3'O- (4-Chlorbenzyl)-2'deoxy-5-fluoruridin und 3'O-(4-Chlorbenzyl)-5'O-acetyl-2' deoxy-5-fluoruridin.
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