DE3686559T2

DE3686559T2 - Verwendung von phenaethanolaminen zum verbessern des fettgehaltes von saumilch.

Info

Publication number: DE3686559T2
Application number: DE8686309206T
Authority: DE
Inventors: David Bennett Anderson; Edward Lee Veenhuizen
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1985-11-27
Filing date: 1986-11-26
Publication date: 1993-03-18
Anticipated expiration: 2006-11-27
Also published as: HUT41621A; EP0225165B1; HU203031B; ATE79726T1; IL80748A; IE863117L; CA1298785C; AU6572386A; IL80748A0; CN86108047A; PH23714A; ZA868891B; NZ218398A; DK562086D0; EP0225165A3; US4904662A; AU591730B2; DE3686559D1; DK562086A; JPH06104037B2

Description

Ferkel werden in besonders schwachen und abwehrlosem Zustand geboren. Ihre Haut und ihr Haar sind dünn und zart, verglichen mit den Jungen anderer Nutztiere, und ihre Reserven an gespeicherten Nahrungsmitteln sind sehr gering. Insbesondere sind die Fettreserven eines Ferkels sehr gering.
Deshalb sind die Glycogenreserven der Ferkel sehr bald nach der Geburt erschöpft. Wenn ein einzelnes Ferkel beim Saugen langsam ist oder weniger als seinen Anteil an Kolostrum und Milch bekommt, wird es bald in einem hoffnungslosen Zustand sein. Das beobachtete Ergebnis ist, daß nur etwa 75% der Ferkel bis zum Erwachsenenalter überleben.
Es wurde gefunden, daß das Überleben von Ferkeln meßbar verbessert werden kann durch Hilfsstoffe, die den Fettgehalt in dem Kolostrum und der Milch der Sau erhöhen. Zum Beispiel berichteten Moser und Lewis in Feedstuffs, 3. März 1980, daß die Zugabe von Fetten zu der Diät für stillende Sauen den Fettgehalt ihres Kolostrums und ihrer Milch erhöht und zu einer Zunahme von etwa 2,6% bei der Überlebensrate ihrer Ferkel führte, verglichen mit normal gefütterten Kontrollen.
Die Zugabe von Fetten zu Tierfutter ist jedoch ziemlich schwierig. Das physikalische Vermischen ist viel schwieriger als das einfache Vermischen von Korn- und Getreideprodukten, das bei üblichen Futterstoffen stattfindet, und das entstehende Fett enthaltende Futter ist schwierig abzumessen, zu transportieren und zu lagern. Die Mengen an Fett, die notwendig sind, um den gewünschten Effekt zu erzielen, tragen erheblich zu den Kosten des Futters für die Sauen bei. Bis jetzt gab es keinen physiologischen Weg, um den Fettgehalt von Kolostrum und Milch von Sauen zu erhöhen.
Die vorliegende Erfindung liefert ein Verfahren zur Erhöhung der Fettkonzentration von Kolostrum und Milch von Sauen, indem man ein Phenethanolamin aus einer kleinen Gruppe von Phenethanolaminen verabreicht. Die Phenethanolamine stellen eine sehr große und komplexe Gruppe von Pharmazeutika dar, die sowohl für die Human- als auch für die Veterinärmedizin nützlich sind. Verschiedene Mitglieder der breiten Klasse der Phenethanolamine haben viele verschiedene Aktivitäten und können somit für eine Anzahl pharmakologischer Zwecke verwendet werden.
Zum Beispiel lehrt die Europäische Patentschrift Nr. 0 117 647, daß eine Gruppe von Phenethanolaminen, einschließlich einigen von denen, die für die vorliegende Erfindung verwendet werden, effektiv an Tiere verabreicht werden kann, um die Futtereffizienz und die Fleischqualität zu verbessern. Das Patent erwähnt Schweine als bevorzugte Tiere und es wird angegeben, daß die Verwendung der Verbindungen verursacht, daß das behandelte Tier mager bleibt verglichen mit unbehandelten Tieren. Die US- Patente 4 407 819 und 4 432 995 von Kiernan et al. lehren, daß andere für die vorliegende Erfindung verwendete Verbindungen die Ablagerung von magerem Fleisch und das Verhältnis von mager zu fett erhöhen ebenso wie die Futtereffizienz und die Wachstumsrate bei Tieren einschließlich Schweinen.
Es wurde festgestellt, daß die einzige Lipidfraktion des Blutes, die in wesentlicher und übereinstimmender Menge von den Brustdrüsen der Sau auf genommen wird, die Triglyceridfraktion ist. Lactation, Larsen und Smith, Vol. 11, Seite 26 (Academic Press, 1974).
Es wurde in der Vergangenheit gezeigt, daß einige Phenethanolamine Fettablagerungen im Körper in Form von freien Fettsäuren freisetzen. Zum Beispiel wird in der oben erwähnten Europäischen Patentanmeldung auf Seite 31 angegeben, daß die Verbindungen, wenn sie an normale Schweine verabreicht werden, die Konzentration nicht-veresterter Fettsäuren im Blut verglichen mit unbehandelten Kontrolltieren erhöhten.
Eine andere Klasse von Phenethanolaminen, die extrem genau bezüglich ihrer Stereochemie definiert wurden, wird in US- Patent 4 391 826 von Mills et al. gelehrt. Diese Verbindungen sollen als Mittel gegen die Fettleibigkeit nützlich sein. Das Patent zeigt oben in Spalte 13, daß die Verabreichung typischer Verbindungen an Ratten einen hohen Anstieg der Konzentration freier Fettsäuren im Blut verursachte.
Die vorliegende Erfindung liefert ein Verfahren zur Erhöhung des Fettgehaltes des Kolostrums oder der Milch von stillende Sauen, umfassend, daß man der Sau 3 Tage vor dem Ferkeln bis 10 Tage nach dem Ferkeln eine milchfetterhöhende Menge einer Verbindung der Formel (I)
verabreicht, worin
R Wasserstoff, ein Hydroxy-, Methoxy- oder Aminorest ist;
R¹ Wasserstoff oder ein Cyanorest ist;
R² ein C&sub2;-C&sub4;-Alkylrest oder eine Gruppe der Formel (II)
ist;
R³ Wasserstoff oder ein Methylrest ist;
R&sup4; Wasserstoff, ein Hydroxyrest, Fluor, ein Nitro- oder Carbamoylrest ist;
mit dem Vorbehalt, daß:
R und R&sup4; nicht beide Wasserstoff sind;
R&sup4; kein Hydroxyrest ist, wenn R Wasserstoff ist;
R Wasserstoff oder ein Aminorest ist, wenn R¹ ein Cyanorest ist;
R Wasserstoff, ein Hydroxy- oder Methoxyrest ist, wenn R¹ Wasserstoff ist;
R² ein C&sub2;-C&sub4;-Alkylrest ist, wenn und nur wenn R¹ ein Cyanorest ist;
oder ein physiologisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
In dem gesamten vorliegenden Dokument beziehen sich alle Angaben von Prozent, Anteilen und dergleichen auf Gewicht.
Die gemäß der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen sind auf den Gebieten der organischen Chemie und der Tierhaltung bekannt. Die Synthese einiger Verbindungen wird in der Europäischen Patentanmeldung 84 300 559.6, veröffentlicht am 5. Sept. 1984 unter der Veröffentlichungsnummer 0 117 647, gelehrt. Andere Verbindungen werden in US-Patent 4 407 819 und US- Patent 4 432 995 gelehrt.
Die Verabreichung bestimmter Klassen der oben beschriebenen Verbindungen ist bevorzugt. Jede der folgenden Beschränkungen beschreibt eine spezifische Klasse bevorzugter Verbindungen.
Es versteht sich, daß die folgenden Begrenzungen kombiniert den können, um weitere Klassen bevorzugter Verbindungen zu schreiben.
a) R ist Wasserstoff oder ein Hydroxyrest;
b) R ist ein Hydroxyrest;
c) R ist ein Aminorest;
d) R¹ ist Wasserstoff;
e) R¹ ist ein Cyanorest;
f) R² ist ein C&sub2;-C&sub4;-Alkylrest;
g) R² ist eine Gruppe der Formel (II)
h) R² ist sekundär oder tertiär;
i) R&sup4; ist ein Hydrbxy-, Fluor-, Nitro- oder Carbamoylrest;
j) R&sup4; ist ein Hydroxy- oder Carbamoylrest.
Die am meisten bevorzugten einzelnen Verbindungen zur Verwendung gemäß der Erfindung sind die folgenden:
1-(4-Hydroxyphenyl)-2-[3-(4-hydroxyphenyl)-1-methylpropylamino]ethanol
2-[3-(4-Aminocarbonylphenyl)-1-methylpropylamino]-1-phenylethanol
2-[1-Methyl-3-4-nitrophenyl)propylamino]-1-phenylethanol
1(4-Amino-3-cyanophenyl )-2-isopropylaminoethanol
1-(4-Amino-3-cyanophenyl)-2-ethylaminoethanol.
Weitere typische Verbindungen zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung sind die folgenden:
2-(1,1-Dimethyl-3-phenylpropylamino)-1-(4-hydroxyphenyl)ethanol
2-[3-(4-Fluorphenyl)-1-methylpropylamino]-1-phenylethanol
2-[1,1-Dimethyl-3-(4-hydroxyphenyl)propylamino]-1(4-hydroxyphenyl) ethanol
2-[1,1-Dimethyl-3-(4-nitrophenyl)propylamino]-1-(4-hydroxyphenyl) ethanol
2-[1,1-Dimethyl-3-(hydroxyphenyl)propylamino]-1-(4-methoxyphenyl)ethanol
2-[1,1-Dimethyl-3-(4-fluorphenyl)propylamino]-1-phenylethanol
2-t-Butylamino-1-(4-amino-3-cyanophenyl)ethanol
2-s-Butylamino-1-(4-amino-3-cyanophenyl )ethanol
1-(3-Cyanophenyl)-2-isopropylaminoethanol.
Die Verbindungen zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung können vorteilhafterweise in Form von Salzen verwendet werden und es versteht sich, daß alle oben spezifisch angegebenen Verbindungen in Form von physiologisch annehmbaren Salzen sein können. Am meisten bevorzugt werden die Verbindungen in Form von Hydrohalogenidsalzen verwendet, insbesondere als Hydrochloride. Jedoch kann jedes gewünschte physiologisch annehmbare Salz verwendet werden. Zum Beispiel können solche typischen Salze wie Sulfate, Acetate, Formiate, Toluolsulfonate, Methansulfonate, Lactate, Citrate, Naphthalinsulfonate, Phosphate, Succinate und dergleichen verwendet werden, falls erwünscht.
Ein organischer Chemiker wird sofort erkennen, daß die gemäß der Erfindung verwendeten Verbindungen ein oder zwei asymmetrische Zentren haben. Die Stereochemie der Verbindungen ist oben nicht angegeben und es ist bevorzugt, die Verbindungen als razemische Mischungen zu verwenden, die alle möglichen Stereoisomeren enthalten. Jedoch wird anerkannt, daß es manchmal vorteilhaft sein kann, die Isomeren zu trennen und zu identifizieren und nur ein Isomer zu verwenden oder die Isomere zu verwenden, die die größte Wirkung liefern. Eine solche Trennung und Identifizierung ist ein bekanntes Verfahren in der organischen Chemie und die Verwendung der getrennten aktiven Isomere wird als eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrachtet.

Test 1

Die Versuchstiere waren Hybridsauen, hauptsächlich durch Yorkshire-Extraktion, die vorher bereits 1 bis 5 Würfe geboren hatten und dabei waren zu ferkeln. Die Sauen wurden in Ferkelkisten gehalten, in einem Betonziegelbau mit Betonleisten, und wurden gefüttert mit einer Mais-Soja-Diät, die 10% Rübenbrei enthielt, was 16% Protein lieferte. Jede Ferkelkiste hatte eine einzelne Füttervorrichtung und eine automatische Wasserzuführvorrichtung und Wärmelampen und Wärmestrahler waren vorhanden, um die Ferkel zu erwärmen, falls notwendig.
Drei Sauen bildeten die unbehandelte Kontrollgruppe und jeweils zwei Sauen wurden in 6 Behandlungsgruppen eingeteilt. Die Testverbindung war dl-1-(4-Hydroxyphenyl)-2-[3-(4-hydroxyphenyl)-1-methylpropylamino]ethanol-hydrochlorid. Die Verbindung wurde an einige Sauen oral verabreicht, indem eine wäßrige Lösung des Arzneimittels in das Futter jeder Sau bei jeder Morgen- und Nachmittagsfütterung pipettiert wurde. Die Verbindung wurde, auch als wäßrige Lösung, subkutan in die hintere Flanke der Sauen, bei denen die Verabreichung durch Injektion erfolgte, injiziert. Die Injektionen wurden um 8, 11.30 und 15.30 Uhr verabreicht.
Die Behandlungen begannen um 8 Uhr am Morgen, nachdem jede Sau geferkelt hatte und wurden 3 Tage fortgesetzt. Milchproben wurden zur Zeit der Morgen- und Nachmittagsfütterung erhalten, indem Oxytocin injiziert wurde und die Sauen von Hand gemolken wurden. Die Milchproben wurden analysiert, um den Fettgehalt durch Infrarotanalyse zu bestimmen.
Die folgende Tabelle gibt die Ergebnisse der Milchfettanalysen an als Durchschnittswerte der Behandlungsgruppen. Eine Sau in der Gruppe, der 0,1 mg/kg subkutan verabreicht wurden, ging ein aus Gründen, die mit dem Test nichts zu tun hatten, so daß die Ergebnisse für diese Behandlung nur auf einer einzigen Sau basieren. Tabelle 1 Behandlungsgruppe Milchfettgehalt Kontrolle oral subkutan

Test 2

Eine Gruppe von 18 jungen Hybridsauen wurde in einem Test verwendet, der im wesentlichen dem Test 1 entsprach. 6 junge Sauen wurden jeweils zu einer Kontrollgruppe, einer Gruppe, die die Verbindung von Test 1 oral mit einer Rate von 0,2 mg/kg zweimal täglich mit dem Futter erhielt, und einer Gruppe, die dieselbe Verbindung mit einer Rate von 0,02 mg/kg subkutan dreimal am Tag erhielt, zusammengefaßt. Die Verabreichung der Testverbindungen begann am 4. Tag, nachdem jede junge Sau geferkelt hatte.
Die Tiere wurden mit einer Maus-Soja-Diät gefüttert, die 16% Rohprotein enthielt, und erhielten Futter und Wasser ad libitum.
Die Milchfettanalysen, als Durchschnittswerte der Behandlungsgruppen, sind in der folgenden Tabelle angegeben. Tabelle 2 Prozent Milchfett Behandlungsgruppe Kontrolle oral subkutan

Test 3

Bei diesem Versuch wurden 14 Sauen in zwei Behandlungsgruppen aufgeteilt, eine Kontrollgruppe und eine Gruppe, die 0,02 mg/kg der Verbindung, die in Test 1 verwendet wurde, in drei täglichen subkutanen Injektionen erhielt, beginnend am Tag des Ferkelns. Die Sauen wurden wie in Test 1 beschrieben behandelt.
Die Milch der Sauen wurde analysiert und es wurde gefunden, daß der durchschnittliche Milchfettgehalt der Milch der Kontrollsauen 5,6% während der ersten drei Tage nach dem Ferkeln war. Der Milchfettgehalt der Sauen in der behandelten Gruppe war 7,7% während desselben Zeitraumes.
Die vorliegende Erfindung wird durchgeführt, indem eine Verbindung der oben beschriebenen Gruppe an eine Sau, die dabei ist zu ferkeln oder gerade geferkelt hat, verabreicht wird. Die Verbindungen können entweder oral verabreicht werden, zum Beispiel indem die Verbindung in das Futter der Sau gemischt wird, oder perkutan. Die Verabreichung sollte nicht mehr als drei Tage vor dem erwarteten Ferkeldatum begonnen werden. Da der Hauptpunkt der Erfindung darin liegt, die neugeborenen Ferkel mit Extraenergie auszustatten, gibt es keinen Grund, die Erfindung mehr als etwa 10 Tage nach dem Ferkeln durchzuführen. Am effektivsten sollte die Verabreichung einer erfindungsgemäßen Verbindung am Tag des Ferkelns begonnen werden und 3 bis 7 Tage fortgesetzt werden.
Wenn eine Verbindung oral verabreicht werden soll, kann sie mit dem Futter oder dem Wasser für die Sau vereinigt werden oder als pharmazeutische Dosierungsform wie zum Beispiel als Arzneimittel verabreicht werden. Es ist bevorzugt, die Verbindung in dem Futter der Sau zu verabreichen.
Für eine derartige Verabreichung ist es üblich und geeignet, eine Futtervormischung der Verbindung herzustellen. Eine Futtervormischung ist eine relativ konzentrierte Mischung der Verbindung in einem eßbaren Verdünnungsmittel, die mit einer geeigneten Menge des fertigen Futters gemischt wird. Vormischungen sind üblicherweise feste teilchenförmige Mischungen, worin die Verbindung mit Reisstroh, Sojamehl, grobgemahlenen Körnern oder ähnlichen Substanzen verdünnt wird. Eine Futtervormischung kann pelletiert werden, um Staubbildung zu kontrollieren, oder das Verdünnungsmittel kann ein Ton sein, wobei dann die Vormischung gemäß üblichen Verfahren granuliert werden kann. Eine typische Vormischung hat einen Gehalt an aktivem Inhaltsstoff im Bereich von etwa 10 bis etwa 80 Gew.-%.
Es ist möglich, aber unüblich, flüssige Futtervormischungen herzustellen, worin die Verbindung in einer wäßrigen oder organischen Flüssigkeit wie Wasser, Propylenglykol und dergleichen gelöst oder suspendiert wird.
Eine Verbindung kann natürlich mit dem Futter der Sau gemischt werden ohne die Verwendung einer Futtervormischung, indem einfach die für eine Dosis richtige Menge der Verbindung abgewogen wird und mit einem Teil des Futters vereinigt wird, von dem sicher ist, daß die Sau es fressen wird. Ein solches Verfahren kann für die vorliegenden Verbindungen geeignet sein, da die Verabreichung nur für eine kurze Zeit fortgeführt wird und zu einem bestimmten Zeitpunkt begonnen wird.
Die Verabreichung einer Verbindung in dem Wasser für die Sau wird durchgeführt, indem eine Formulierung der Verbindung hergestellt wird, die in Wasser gelöst oder suspendiert werden kann und in den Wasservorrat gemischt wird. Zum Beispiel kann eine Verbindung in einem physiologisch annehmbaren Glykol, einer wäßrigen Lösung eines Glykols oder eines Alkohols und dergleichen formuliert werden.
Schließlich kann die Verbindung in einem physiologisch annehmbaren Verdünnungsmittel gelöst oder suspendiert werden und kann oral an die Sau, zum Beispiel als Arzneimitteltrank verabreicht werden. Ein solches Verfahren ist jedoch nicht bevorzugt wegen der schwierigen Verabreichung.
Weiterhin können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung wirksam perkutan verabreicht werden, zum Beispiel durch intramuskuläre oder subkutane Injektion. Die Herstellung injizierbarer Präparate ist wohlbekannt. Im allgemeinen ist es nur notwendig, die Verbindung in einem physiologisch annehmbaren flüssigen Medium, vorzugsweise einem wäßrigen Medium wie Wasser, Propylenglykol, wäßrigem Ethanol und dergleichen, zu lösen oder zu suspendieren und, falls erforderlich, das geeignete Suspensionsmittel zur Verfügung zu stellen.
Der Dosierungsbereich einer gemäß der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindung ist im Bereich von etwa 0,001 bis etwa 2 mg/kg/Tag für die orale Verabreichung und im Bereich von etwa 0,0005 bis etwa 0,5 mg/kg/Tag für die perkutane Verabreichung. Es ist bevorzugt, die Verbindung in mehreren Dosen über den Tag zu verabreichen, statt in einer einzelnen Dosis. Zum Beispiel ist es am meisten bevorzugt, eine Verbindung in dem Futter der Sau zu verabreichen und das Futter für sie zu jeder Zeit verfügbar zu halten, so daß sie ihre tägliche Dosis in Portionen während des Tages und der Nacht verbraucht. Wenn die Verbindung perkutan verabreicht wird, ist es ebenso bevorzugt, die tägliche Dosis aufzuteilen und sie in zwei, drei oder vier Injektionen zu verabreichen.
Genauer ist der bevorzugte Dosierungsbereich für eine Verbindung, worin R² ein Phenylalkylrest ist, 0,05 bis 2 mg/kg/ Tag für die orale Verabreichung und 0,005 bis 0,5 mg/kg/Tag für die perkutane Verabreichung. Im Fall von Verbindungen, worin R² ein Alkylrest ist, liegt der bevorzugte orale Dosierungsbereich bei etwa 0,001 bis etwa 2,0 mg/kg/Tag und der bevorzugte perkutane Dosisbereich ist etwa 0,0005 bis etwa 0,5 mg/kg/Tag.
Am meisten bevorzugt liegt eine orale Dosis einer Verbindung, worin R² ein Phenylalkylrest ist, im Bereich von 0,25 bis 1 mg/kg/Tag und eine perkutane Dosis im Bereich von 0,05 bis 0,2 mg/kg/Tag. Der am meisten bevorzugte orale Dosisbereich einer Verbindung, worin R² ein Alkylrest ist, ist etwa 0,025 bis etwa 1 mg/kg/Tag und der am meisten bevorzugte perkutane Dosisbereich ist etwa 0,005 bis etwa 0,2 mg/kg/Tag.

Claims

1. Verfahren zur Erhöhung des Fettgehaltes des Kolostrums oder der Milch einer stillenden Sau, umfassend, daß man der Sau in dem Zeitraum 3 Tage vor dem Ferkeln bis 10 Tage nach dem Ferkeln eine milchfetterhöhende Menge einer Verbindung der Formel (I)

verabreicht, worin

R Wasserstoff, ein Hydroxy-, Methoxy- oder Aminorest ist;

R¹ Wasserstoff oder ein Cyanorest ist;

R² ein C&sub2;-C&sub4;-Alkylrest oder eine Gruppe der Formel (II)

ist;

R³ Wasserstoff oder ein Methylrest ist;

R&sup4; Wasserstoff, ein Hydroxy-, Fluor-, Nitro- oder Carbamoylrest ist;

mit dem Vorbehalt, daß:

R und R&sup4; nicht beide Wasserstoff sind;

R&sup4; kein Hydroxyrest ist, wenn R Wasserstoff ist;

R Wasserstoff oder ein Aminorest ist, wenn R¹ ein Cyanorest ist;

R Wasserstoff, ein Hydroxy- oder Methoxyrest ist, wenn R¹ Wasserstoff ist;

R² ein C&sub2;-C&sub4;-Alkylrest ist, wenn und nur wenn R¹ ein Cyanorest ist;

oder ein physiologisch annehmbares Säureadditionssalz davon.

2. Verfahren nach Anspruch 1, worin R Wasserstoff, ein Hydroxy- oder Methoxyrest ist; R¹ Wasserstoff ist und R² eine Gruppe der Formel (II), wie in Anspruch 1 definiert, ist.

3. Verfahren nach Anspruch 2, worin die Verabreichung am Tag des Ferkelns begonnen wird und 3 bis 7 Tage nach dem Ferkeln fortgesetzt wird.

4. Verfahren nach Anspruch 3, worin die Verabreichung oral mit einer Dosierungsrate von 0,05 bis 2 mg/kg/Tag erfolgt.

5. Verfahren nach Anspruch 3, worin die Verabreichung perkutan mit einer Dosierungsrate von 0,005 bis 0,5 mg/kg/Tag erfolgt.

6. Verfahren nach Anspruch 4, worin die Dosierungsrate 0,25 bis 1 mg/kg/Tag beträgt.

7. Verfahren nach Anspruch 5, worin die Dosierungsrate 0,05 bis 0,2 mg/kg/Tag beträgt.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 7, worin die Verbindung 1-(4-Hydroxyphenyl)-2-[3-(4-hydroxyphenyl)-1-methylpropylamino]ethanol ist.