DE3687171T2

DE3687171T2 - Kristallines triethylaminsalz von cefbuperazon.

Info

Publication number: DE3687171T2
Application number: DE8686101309T
Authority: DE
Inventors: Murray Arthur Kaplan; Robert Alan Lipper
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1985-02-01
Filing date: 1986-01-31
Publication date: 1993-04-01
Anticipated expiration: 2006-02-01
Also published as: ATE82978T1; CA1242700A; US4754030A; JPS61180789A; EP0189942A2; EP0189942A3; EP0189942B1; DE3687171D1; JPH0631257B2

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft ein stabiles kristallines Triethylaminsalz von Cefbuperazon, einem Cephalosporin- Antibiotikum (Klasse 424, Unterklasse 246).

Beschreibung des Standes der Technik

Cefbuperazon ist ein sogenanntes injizierbares Cephalosporin der zweiten Generation, welches die folgende Struktur aufweist und Gegenstand des US-Patents 4 263 292, erteilt am 21. April 1981, ist.
Das Natriumsalz von Cefbuperazon befindet sich in Japan bei Toyama Chemical Co., Ltd. in der klinischen Entwicklung.
Das obengenannte Patent beschreibt in Spalte 30 injizierbare pharmazeutische Präparate, welche das Natriumsalz von Cefbuperazon verwenden, das durch einen Gefriertrocknungsprozeß hergestellt wird. Das Natriumsalz wird deshalb verwendet, weil das Antibiobikum in Form der freien Säure wasserunlöslich ist. Die einzige kristalline Form des Antibiotikums, die im Patent beschrieben ist, ist das Dihydrat der freien Säure. Das Dihydrat ist in Bezug auf die Verwendung in pharmazeutischen Produkten nicht zufriedenstellend oder zumindest unvorteilhaft, da das Hydratwasser nur sehr locker gebunden ist und sich die Zusammensetzung des Präparates unter Beibehaltung der kristallinen Form bei Umgebungsbedingungen ändert. Das lyophilisierte Natriumsalz weist hinsichtlich seiner pharmazeutischen Eigenschaften ebenfalls suboptimale Eigenschaften auf, da es im trockenen Zustand keine ausreichende Stabilität bei Langzeitlagerung, d. h. in Zeiträumen, die ein Jahr überschreiten, aufweist. Es besteht daher ein Bedarf an einer verbesserten Form von Cefbuperazon zu Zwecken der pharmazeutischen Formulierung sowie an einer Form, die sich zur Lagerung in großen Mengen als Zwischenprodukt bei der Herstellung eignet. Die allgemeine Beschreibung der Familie der Cephalosporine in dem obengenannten Patent umfaßt in Spalte 5, Zeile 23 einen Hinweis auf Triethylaminsalze. Es wird jedoch kein bestimmtes Triethylaminsalz beschrieben und es gibt keinen Hinweis auf die Eigenschaften des vorliegenden Salzes.

Zusammenfassung der Erfindung

Ausgehend von obengenanntem Problem wurden von der Anmelderin die Natrium-, Kalium-, Calcium- und Ammoniumsalze von Cefbuperazon sowie zusätzlich Salze von Cefbuperazon mit den folgenden Basen untersucht: Lidocain, Ethanolamin, Triethanolamin, Tris(hydroxymethyl)aminomethan, Nicotinamid, Ethylendiamin, N-Methylglucamin, L(+)-Lysin und L(+)-Arginin. Keine dieser Substanzen ergab ein kristallines Produkt, und keines der amorphen Materialien besaß Vorteile in Bezug auf die Stabilität im trockenen Zustand gegenüber dem lyophilisierten Natriumsalz. Von all den getesteten Basen ergab Triethylamin als einzige Verbindung ein kristallines Salz, dies aber nur bei Herstellung gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren.
Die folgende Tabelle enthält Stabilitätsdaten aus Tests, welche mit den in der Tabelle angegebenen speziellen Salzformen von Cefbuperazon durchgeführt wurden. Das kristalline TEA(Triethylamin)salz wird wie unten beschrieben hergestellt. Das amorphe Natriumsalz stellt man mit Hilfe eines Lyophilisationsverfahrens her, welches im wesentlichen in dem US-Patent 4 263 292 beschrieben ist. Das amorphe TEA-Salz stellt man her, indem man eine wäßrige Lösung mit einem pH von 6,0, und hergestellt aus dem Antibiotikum mit einem 1,1 molaren Anteil von Triethylamin, lyophilisiert. Stabilität der kristallinen und amorphen Form verschiedener Salze % Verlust Salzform 45ºC (Wochen) 56ºC (Wochen) 70ºC (Tage) 37ºC 4 Monate Kristallines TEA-Salz Amorphes TEA-Salz Amorphes Na-Salz
Daraus ist ersichtlich, daß das kristalline Triethylaminsalz hoch zufriedenstellende Stabilitätseigenschaften bei Lagerung im trockenen Zustand zeigt. Nach 4-monatiger Lagerung bei 37ºC ist kein Verlust zu beobachten. Bei 45ºC beträgt der Aktivitätsverlust im Verlauf einer 2-wöchigen Lagerung für das kristalline Triethylaminsalz 2,8% im Vergleich zu 12% für das amorphe Triethylaminsalz und 27% für das amorphe Natriumsalz. Im Verlauf einer insgesamt 8-wöchigen Lagerung bei dieser Temperatur ergaben sich für das kristalline TEA-Salz keine weiteren Verluste. In ähnlicher Weise ergab sich nach 1 Woche bei 56ºC ein Verlust von 2,9% in der antibiotischen Aktivität des kristallinen Triethylaminsalzes, jedoch ein Verlust von 20,5% für das amorphe Triethylaminsalz und ein Verlust von 32% nach 2 Wochen für das amorphe Natriumsalz. Während der 4-wöchigen Testphase ergab sich kein zusätzlicher Aktivitätsverlust für das kristalline Triethylaminsalz. Nach 3-tägiger Behandlung bei 70ºC trat ein Aktivitätsverlust von 2% beim kristallinen Triethylaminsalz auf, während Verluste von 23,7% bzw. 26,2% beim amorphen Triethylaminsalz und beim amorphen Natriumsalz zu beobachten waren.
Das erfindungsgemäße kristalline Salz wurde charakterisiert anhand der Elementaranalyse, des Schmelzpunktes, bestimmt mit Hilfe eines Differentialkalorimeters, durch Röntgen- Beugungsbilder sowie durch das Infrarotspektrum. Im kernmagnetischen Resonanzspektrum sind die für die CH&sub3;-Protonen von Cefbuperazon charakteristischen chemischen Verschiebungen durch Triethylamin verborgen. Die entsprechenden Daten sind weiter unten angegeben.
Der intraperitoneale LD&sub5;&sub0;-Wert für kristallines Cefbuperazon- TEA, bestimmt in Mäusen, beträgt annähernd 2.000 mg/kg. Dieser Wert ist etwas geringer als der für das amorphe Natriumsalz bestimmte Wert. Der LD&sub5;&sub0;-Wert für letztgenannte Verbindung wurde nicht bestimmt, jedoch konnten keine Todesfälle in einer Gruppe von 10 Mäusen beobachtet werden, welche intraperitoneal mit 2.000 mg/kg behandelt wurden. In ähnlicher Weise beträgt die intrakraniale Toxizität des kristallinen Cefbuperazon- Triethylaminsalzes in Mäusen LD&sub5;&sub0;= 280 mg/ kg. Das gefriertegetrocknete Natriumsalz von Cefbuperazon zeigte im gleichen Test keinerlei Toxizität bei 400 mg/kg. Es wird davon ausgegangen, daß diese Werte eine niedrige Toxizität im Vergleich zu Penicillin-G veranschaulichen.

Beschreibung der speziellen Ausführungsformen

Ein wichtiges Merkmal bei der Herstellung des erfindungsgemäßen kristallinen Triethylaminsalzes ist die Verwendung von Methylenchlorid oder Methylenchlorid enthaltend bis zu 10 Volumen-% eines mit CH&sub2;Cl&sub2;-mischbaren, wasserlöslichen, oxigenierten organischen Lösungsmittels als Reaktionsmedium. Geeignete oxigenierte organische Lösungsmittel sind Ethylacetat, Aceton, Tetrahydrofuran und niedrige Alkanole, wie Ethanol, Isopropanol oder Butanol. Methanol kann ebenfalls verwendet werden, jedoch besitzt dieses Lösungsmittel die Neigung, den β-Lactamring über einen solvolytischen Prozeß auf zubrechen und es ist daher wünschenswert, den Kontakt mit Methanol zu vermeiden. Das Salz bildet sich bei Kontakt der einzelnen Bestandteile bei Zimmertemperatur, 20-25ºC, aus und kann durch Verdünnen des Reaktionsgemisches mit einer weiteren Menge an oxigeniertem organischen Lösungsmittel isoliert werden, vorausgesetzt, das Salz ist in diesem Lösungsmittel unlöslich. Bevorzugt verwendet man Aceton als oxygeniertes organisches Lösungsmittel. Gewünschtenfalls kann eine aseptische Filtration der Reaktionslösung zum Zwecke der Sterilisation und Reinigung durchgeführt werden. Wird der Kristallisationsschritt unter Verwendung des oxigenierten organischen Lösungsmittels aseptisch durchgeführt, so erhält man ein Material, welches für parenterale Formulierungen geeignet ist. Dies wird anhand folgender Prozedur veranschaulicht.

Herstellung des kristallinen, stabilen Triethylaminsalzes

Man mischt 10 g Cefbuperazon mit einem Gemisch aus 40,0 ml Methylenchlorid und 4,0 ml Aceton bei 20-25ºC unter trockenem Stickstoff. Man gibt 2,2 ml Triethylamin (1,05 Mol-Äquivalente) unter sehr schnellem Rühren innerhalb eines 5-minütigen Intervalls hinzu. Man erhält eine Lösung mit leichter Trübung. Man gibt die Lösung aseptisch über einen geeigneten, sterilen Membranfilter mit einer Porengröße von 0,22 Mikrometer. Das Filtrat sammelt man in einem geeigneten, sterilen Behälter. Unter schnellem Rühren gibt man 200 ml steriles Aceton innerhalb eines 15-minütigen Intervalls hinzu. Es bilden sich Kristalle aus. Den Rührvorgang setzt man weitere 10 Minuten fort. Man gibt 200 ml steriles Aceton innerhalb einer 15minütigen Intervalls hinzu. Anschließend rührt man 0,5 Stunden. Die Kristalle isoliert man aseptisch durch Vakuumfiltration. Man wäscht die Kristalle mit 2·40 ml sterilem Aceton. Die Kristalle trocknet man im Hochvakuum 24 Stunden bei 40-45ºC unter aseptischen Bedingungen. Die Kristalle sammelt und lagert man in einem sterilen Glasbehälter. Erwartete Ausbeute: 9,2 g Triethylamincefbuperazonsalz, Schmp. 160-163ºC.
Die als Ausgangsmaterial verwendete Cefbuperazonform ist in der obenbeschriebenen Prozedur nicht von kritischer Bedeutung. Das in der US-PS 4 263 292 beschriebene Dihydrat liefert zufriedenstellende Ergebnisse, jedoch kann auch das dehydratisierte Material ohne zusätzlichen Vorteil verwendet werden.
Die Elementar-Analyse für dieses Material ist im folgenden angegeben: Elementaranalyse Gefunden Trockenbasis Theorie* *Berechnet für: C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub9;H&sub9;O&sub9;S&sub2; · C&sub6;H&sub1;&sub5;N
Das unter Verwendung eines KBr-Pellets des kristallinen Materials erhaltene Infrarotspektrum ist in Fig. 1 gezeigt.
Das NMR-Spektrum lautet wie folgt: δ, ppm (D&sub2;O, TSP als Referenz; 5,16 (Singulett, Integral 1); 4,08 (Singulett, Integrat 3); 3,58 (Singulett, Integral 3; 4,2-4,4 (Quartett, J ca 7 Hz), Integral 6); und 1,0-1,5 (Überlappung, Integral 15).
Das Röntgen-Pulver-Beugungsbild wurde an einem Rigaku Röntgen- Pulver-Diffraktometer unter Verwendung einer Cu 25 kV Lampe, das bei 20 ma bei einer Abtastgeschwindigkeit von 2º pro Minute von 40º bis 5º und einer Schreibergeschwindigkeit von 10 mm pro Minute und einem Nickelfilter betrieben wird. Die aus diesen Messungen berechneten d-Abstände sind im folgenden aufgeführt. Die relativen Intensitäten bestimmt man durch Messung der Peakhöhen nach Abtastung der entsprechenden d-Abstände.
d-Abstand ( ) Geschätzte relative Intensität (%)
9,2 66,7
8,18 14,3
6,96 33,3
6,70 55,6
5,70 17,5
4,82 63,5
4,07 100,0
3,97 27,0
3,67 14,3
3,63 15,9
3,24 17,5

Löslichkeit

Das erfindungsgemäße kristalline Cefbuperazon-TEA-Salz ist über einen großen Anteilsbereich wasserlöslich. Es löst sich leicht in dem üblichen Injektionsvehikel, enthaltend Wasser, 5% Glucose und Kochsalz. Es ist im wesentlichen unlöslich in den üblichen organischen Lösungsmitteln mit Ausnahme von Methylenchlorid und ähnlichen halogenierten Niedrigalkanen.
Die Erfindung betrifft außerdem ein pharmazeutisches Mittel, umfassend das kristalline Triethylaminsalz von Cefbuperazon gemäß Anspruch 1, gegebenenfalls zusammen mit pharmazeutischen Trägern und/oder Verdünnungsmitteln.

Claims

1. Kristallines Triethylaminsalz von Cefbuperazon mit einem Schmelzpunkt von 160-163ºC, einer Elementarzusammensetzung entsprechend der Formel C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub9;N&sub9;O&sub9;S&sub2;·C&sub6;H&sub1;&sub5;N und mit einem Röntgenpulver-Beugungsbild, welches im wesentlichen im folgenden beschrieben wird und mit einem Rigaku Röntgen-Pulver- Diffraktometer bestimmt wurde, das mit einer Cu 25 kV Lampe und einem Nickelfilter bei einer Abtastgeschwindigkeit von 2º pro Minute über einen Bereich von 40º bis 5º betrieben wurde

d-Abstand ( ) Geschätzte relative Intensität (%)

9,2 66,7

8,18 14,3

6,96 33,3

6,70 55,6

5,70 17,5

4,82 63,5

4,07 100,0

3,97 27,0

3,67 14,3

3,63 15,9

3,24 17,5

2. Verfahren zur Herstellung des kristallinen Cefbuperazontriethylaminsalzes gemäß Anspruch 1, wobei man im wesentlichen äquimolare Mengen von Cefbuperazon und Triethylamin in einem Lösungsmittelsystem in Kontakt bringt, welches wenigstens etwa 90 Vol.-% Methylenchlorid und bis zu 10 Vol.-% eines damit mischbaren, oxigenierten, organischen Lösungsmittels umfaßt, ausgewählt unter Ethylacetat, Aceton , Tetrahydrofuran und einem niedrigen Alkohol, und man das kristalline Salz aus der Lösung isoliert.

3. Verfahren nach Anspruch 2, worin als Reaktionsmedium Methylenchlorid/Aceton im Verhältnis 9:1 v/v verwendet wird und das kristalline Salz durch Verdünnen des Reaktionsgemisches mit 5 bis 10 Volumina Aceton, bezogen auf Methylenchlorid, isoliert wird.

4. Pharmazeutisches Mittel, umfassend das kristalline Triethylaminsalz von Cefbuperazon gemäß Anspruch 1, gegebenenfalls zusammen mit pharmazeutischen Trägern und/oder Verdünnungsmitteln.