DE3687601T2

DE3687601T2 - (4-piperidinylmethyl und hetero)purine.

Info

Publication number: DE3687601T2
Application number: DE8686201048T
Authority: DE
Inventors: Gaston Stanislas Marcell Diels; Frans Eduard Janssens
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 1985-06-24
Filing date: 1986-06-17
Publication date: 1993-06-03
Anticipated expiration: 2006-06-18
Also published as: SU1581221A3; DK295286A; CA1267889A; PT82824A; DK169073B1; DE3687601D1; HU199143B; FI85704B; IL79193A0; KR930009356B1; AU588890B2; EP0206415A2; NO163956B; ES8800682A1; JPS62487A; NO862504L; DK295286D0; US5041448A; IE861674L; FI862655A0

Description

In der US-Patentschrift 4 219 559 wird eine Reihe von N-Heterocyclyl-4- -piperidinaminen mit Antihistamineigenschaften beschrieben.
In den europäischen Patentveröffentlichungen 0 099 139; 0 145 037 und 0 144 101 wird ebenfalls eine Reihe von N-Heterocyclyl-4-piperidinaminen als Verbindungen mit nützlichen Antihistamin- und Serotonin-antagonistischen Eigenschaften beschrieben.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung unterscheiden sich von den Verbindungen nach dem Stand der Technik im wesentlichen durch die Art des 4-Piperidinylsubstituenten, bei dem es sich stets um eine Purinylmethyl- oder -heterogruppe handelt.
Die Erfindung befaßt sich mit neuen (4-Piperidinylmethyl- und -hetero)purinen, die strukturell durch die Formel
dargestellt werden können, mit den pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen und den möglichen stereochemisch isomeren Formen hievon, in welcher Formel:
-A¹=A²-A³=A&sup4; - einen zweiwertigen Rest mit der Formel
-N=CH-N=CH- (a-1) oder
-CH=N-CH=N- (a-2)
darstellt, worin ein oder zwei Wasserstoffatome in diesen Resten (a-1) oder (a-2) jeweils unabhängig voneinander durch Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Trifluormethyl oder Hydroxy ersetzt sein können;
R¹ für ein aus der aus Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, Ar¹ und durch ein oder zwei Ar¹-Reste substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bestehenden Gruppe ausgewähltes Glied steht;
R² für ein aus der aus Wasserstoff und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bestehenden Gruppe ausgewähltes Glied steht;
B für CH&sub2;, NR, O, S, SO oder SO&sub2; steht; wobei dieser Rest R für ein aus der aus Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, (C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl) -CO-, (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy) -CO- und Ar²-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bestehenden Gruppe ausgewähltes Glied steht;
L für ein aus der aus einem Rest der Formel
und einem Rest der Formel
bestehenden Gruppe ausgewähltes Glied steht;
wobei ein oder zwei Wasserstoffatome in dem zweiwertigen Rest
-CsH2sunabhängig voneinander durch Halogen, Hydroxy, Mercapto, Isothiocyanato, Isocyanato, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, Ar¹, Ar¹O-, Ar¹S-, Ar¹SO&sub2;- oder NHR³R&sup5; ersetzt sein können; und
n den Wert O oder die ganze Zahl 1 oder 2 bedeutet;
r und s unabhängig voneinander O oder eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 6 darstellen;
T für
steht;
T¹ die Bedeutung
hat oder eine direkte Bindung bezeichnet;
wobei das genannte Y für O, S, NR³ oder eine direkte Bindung steht;
X für O, S, CH-NO&sub2; oder NR&sup4; steht;
Z O, S, NR&sup5; oder eine direkte Bindung ist; und worin der Rest R³ für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, -C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, 2-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy)-1,2-dioxcethyl oder einen Rest der Formel -C (=X)-R&sup6; steht, worin R&sup6; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Ar², Ar²-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Ar²-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Mono- oder Di(C&sub1;&submin;&sub6;alkyl)amino, Ar²-Amino, Ar²-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamino oder Ar²-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)amino bedeutet;
wobei der Rest R&sup4; Wasserstoff C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Cyano, Nitro, Ar²-Sulfonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl oder Ar&sub2;-Carbonyl bedeutet; und
wobei der Rest R&sub5; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl darstellt;
worin L¹ für ein aus der aus Wasserstoff; Halogen; Hydroxy; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio; Cyano; Mercapto; Isocyanato; Isothiocyanato; Ar¹; Ar¹-Carbonyl; Ar¹-Sulfonyl; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl; C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, das gegebenenfalls durch bis zu zwei Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig voneinander aus der aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Cyano und Ar² bestehenden Gruppe ausgewählt sind; [10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden]methyl; Het; und durch substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiert- Furan bestehenden Gruppe ausgewähltes Glied steht; welches substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ein C&submin;&sub6;-Alkyl ist, das mit einem aus der aus Hydroxy, Mercapto, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, Amino-C&submin;&sub6;-alkylthio, Ar²-Oxy und einem Rest der Formel
bestehenden Gruppe ausgewählten Glied substituiert ist,
wobei t den Wert O hat oder eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 6 bedeutet; und
R&sup7; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeutet; mit der Maßgabe, daß dann, wenn in diesem Rest der Formel (c) t den Wert O hat, Z oder Y eine direkte Bindung bedeutet; und
daß dann, wenn r den Wert O hat, L auch für C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, Ar¹-C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl oder für durch zwei C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxyreste substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl stehen kann; und
daß dann, wenn r den Wert O hat und T die Bedeutung NR³ aufweist oder T für -N(R&sup5;)-C(=X)-Y steht oder T¹ die Bedeutung -N(R&sup5;)-C(=X)- hat, L¹ auch Amino, C&sub1;&submin;&sub6; Alkylamino oder Ar¹-Amino bedeuten kann; und daß dann, wenn r den Wert O hat und T für -N(R&sup5;)-C(=X)-Y steht oder T¹ die Bedeutung -N(R&sup5;)-C(=X)- hat, L¹ auch Nitro sein kann; wobei der Rest Het einen fünf- oder sechs-gliedrigen heterocyclischen Ring bezeichnet, der eine von 1 bis 4 variierende Anzahl an Heteroatomen enthält, wobei diese Heteroatome aus der aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff bestehenden Gruppe ausgewählt sind, mit der Maßgabe, daß nicht mehr als zwei Sauerstoff- oder Schwefelatome vorliegen, welcher fünf- oder sechs-gliedrige Ring gegebenenfalls mit eine fünf- oder sechs-gliedrigen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring, der ebenfalls eine von 1 bis 4 variierende Anzahl an Heteroatomen enthält, kondensiert ist, wobei die letztgenannten Heteroatome aus der aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff bestehenden Gruppe ausgewählt sind, mit der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 Sauerstoff- oder Schwefelatome vorliegen, und worin der genannte Rest Het, wenn er ein bicyclisches Ringsystem ist, gewünschtenfalls mit bis zu 6 Substituenten substituiert sein kann, oder, wenn der Rest Het ein monocyclisches Ringsystem ist, dieses gewünschtenfalls mit bis zu 3 Substituenten substituiert sein kann, wobei diese Substituenten von Het aus der aus einem zweiwertigen Rest der Formel =X, welches =X unabhängig die gleiche Bedeutung wie das zuvor definierte X haben kann; Halogen; Isocyanato; Isothiocyanato; Nitro, Cyano, Trifluormethyl; einem Rest der Formel A-Y-, worin A für Wasserstoff, Ar¹ oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Ar¹, C&sub1;&sub3;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Ar¹O, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6; Alkyloxycarbonyl substituiert ist und Y unabhängig die gleiche Bedeutung des zuvor definierten Y aufweist; und eine Rest A-Z-C(=X)-Y- bestehenden Gruppe ausgewählt sind, wobei A wie zuvor definiert ist und Z, X und Y unabhängig die gleichen Bedeutungen wie die zuvor definierten Z, X und Y aufweisen; mit der Maßgabe, daß (I) dann, wenn im Rest A-Y-A für Wasserstoff steht, Y eine andere Bedeutung als eine direkte Bindung aufweist, oder (ii) dann, wenn im Rest A-Z-C(=X)-Y- A Wasserstoff bedeutet und Y für NR³, O oder S steht, Z eine andere Bedeutung als O oder S hat, mit der Maßgabe, daß:
i) dann, wenn L einen Rest der Formel (b-1) bedeutet, worin L¹ Wasserstoff darstellt und worin T für -Z-C(=X)-Y- steht, worin Y eine andere Bedeutung als eine direkte Bindung hat und Z und X unabhängig voneinander O oder S bedeuten, r nicht den Wert O hat; oder dann, wenn L einen Rest der Formel (b-2) darstellt, worin L¹ für Wasserstoff steht und worin T¹ für -Z-C(=X)- steht, worin Z und X jeweils unabhängig O oder S bedeuten, r nicht den Wert O hat;
ii) dann, wenn L einen Rest der Formel (b-1) bezeichnet, worin L¹ für Halogen, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Mercapto, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, Isocyanato, Isothiocyanato oder Het steht, das an einem Stickstoffatom an CrH2r gebunden ist, und worin r den Wert O hat, T eine direkte Bindung bedeutet oder einen Rest -C(=X)-Y- darstellt; oder dann, wenn L einen Rest der Formel (b-2) bezeichnet, worin L für Halogen, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Mercapto, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, Isocyanato, Isothiocyanato oder Het steht, das an einem Stickstoffatom an CrH2r gebunden ist, und worin r den Wert O hat, T¹ einen Rest -C(=X)-, darstellt;
iii) dann, wenn L einen Rest der Formel (b-1) bezeichnet, worin T für Y steht, welches Y eine andere Bedeutung als eine direkte Bindung aufweist, oder worin T für -Z-C (=X) -Y- steht, worin Y eine andere Bedeutung als eine direkte Bindung hat, s nicht den Wert O hat;
worin Ar¹ ein aus der aus Phenyl, substituiertem Phenyl, Naphthalenyl, Thienyl, Halogenthienyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthienyl, Pyridinyl, Mono- und Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyloxy)pyridinyl, Pyrrolyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylpyrrolyl, Furanyl, mit C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiertem Furanyl, Pyrazinyl, Thiazolyl, Imidazolyl und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylimidazolyl bestehenden Gruppe ausgewähltes Glied ist; wobei das substituierte Phenyl ein Phenyl ist, das mit bis zu 3 Substituenten, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, Mercapto, Amino, Mono- und Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)amino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, einem Rest der Formel R&sup8;-CpH2p-Y-, einem Rest der Formel R&sup9;-Z-C(=X)-Y- und einem Rest der Formel R¹&sup0;SO&sub2;Y- bestehenden Gruppe, substituiert ist; worin p eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 6 bedeutet und R&sup8; für ein aus der aus Amino, Cyano, Phenylaminocarbonyl, Mono- und Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)aminocarbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonyl, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyloxycarbonyl, 4-Morpholinylcarbonyl, 1-Piperidinylcarbonyl, 1-Pyrrolidinylcarbonyl und C 2-6 -Alkenyl bestehenden Gruppe ausgewähltes Glied steht; worin R&sup9; für ein aus der aus Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl und Ar² bestehenden Gruppe ausgewähltes Glied steht; mit der Maßgabe, daß dann, wenn R&sup9; Wasserstoff ist und Y eine andere Bedeutung als eine direkte Bindung aufweist, Z nicht für O oder S steht; und worin R¹&sup0; die Bedeutung C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Ar² hat;
worin Ar² ein aus der aus Phenyl, substituiertem Phenyl, Thienyl und Furanyl bestehenden Gruppe ausgewähltes Glied ist, wobei das substituierte Phenyl ein Phenyl ist, das gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, Mercapto, Amino, Amino- und Di (C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)amino, Carboxyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonyl und (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)-CO bestehenden Gruppe, substituiert ist.
In den vorstehenden Definitionen steht der Ausdruck Halogen generisch für Fluor, Chlor, Brom und Iod; der Ausdruck "C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl" soll gerade und verzweigtkettige gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen umfassen, wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, 1-Methylethyl, 1,1-Dimethylethyl, Propyl, 2-Methylpropyl, Butyl, Pentyl, Hexyl und dgl.; "C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl" soll die C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylreste gemäß vorstehender Definition und deren höhere Homologe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen umfassen; der Ausdruck "C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl" soll gerade und verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen umfassen, wie zum Beispiel 2-Propenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Pentenyl und dgl.; der Ausdruck "C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl" steht generisch für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl; und "C&sub1;&submin;&sub6;-Alkandiyl" soll zweiwertige gerade oder verzweigtkettige Alkandiylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen umfassen.
Speziell bevorzugte Verbindungen innerhalb der Erfindung sind jene, worin Het für ein Glied steht, ausgewählt aus der Gruppe, die aus
i) Pyridinyl, das gegebenenfalls durch einen oder zwei Substituenten substituiert ist, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Amino, Mono- und Di-C&sub1;&submin;&sub6;alkylamino, Ar²-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamino, Nitro, Cyano, Aminocarbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C¹ 6-Alkyloxy, C¹ 6-Alkylthio, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonyl, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyloxy, Ar²-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl und -Carboxyl; Pyridinyloxid, gegebenenfalls substituiert durch Nitro; Chinolinyl, das gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiert ist; Pyrimidinyl, das gegebenenfalls durch ein oder zwei Substituenten substituiert ist, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der aus Halogen, Amino, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, C1-6A-Alkylthio und Ar²-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bestehenden Gruppe; Chinazolinyl, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiert ist; Pyridazinyl, das gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Halogen substituiert ist; Chinoxalinyl, das gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl substituiert ist; Pyrazinyl, das gegebenenfalls durch Halogen, Amino oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiert ist; Phthalazinyl, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist; Morpholinyl; Thiomorpholinyl; Piperidinyl; 2,3-Dihydro-3-oxo-4H-benzoxazinyl und 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxinyl, beide gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Halogen substituiert; Dioxanyl, gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiert; 2-Oxo-2H-1-benzopyranyl und 4-Oxo-4H-1-benzopyranyl, beide gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiert; 1,4-Dihydro-2,4-dioxo-3(2H)-pyrimidinyl, gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiert; und 4-Oxo-2(1H)-pyrimidinyl;
ii) 5,6-Dihydro-4H-1,3-thiazin-2-yl, Thiazolyl, 4, 5-Dihydrothiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Tetrazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, 4,5-Dihydro-5-oxo-1H-tetrazolyl, 2-Oxo-3-oxazolidinyl und Indolyl, wobei jeder der Reste Het in Gruppe ii) gegebenenfalls, soweit möglich, mit bis zu 2 Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus der aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Ar¹, Ar¹-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Benzimidazolyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Amino, (Aminoiminomethyl) amino, Mono- und Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)amino, Ar¹-Amino, Nitro, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonyl und Pyrimidinyl bestehenden Gruppe;
iii) einem Rest der Formel
besteht; worin jedes X² unabhängig für O oder S steht;
R¹¹, R¹², R¹&sup4;, R²² und R²&sup4; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Ar²-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonyl bedeuten;
R¹³, R¹&sup6;, R¹&sup7;, R¹&sup8;, R¹&sup9;, R²&sup0;, R²¹ und R²³ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Hydroxy, Mercapto, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, Halogen und (C&sub1;&submin;&sub6; Alkyloxycarbonyl)C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl stehen;
G¹ die Bedeutung -CH=CH-CH=CH-, -S-CH=CH- oder -N=CH-NH- hat;
G² für -CH=CH-CH=CH-, -S-(CH&sub2;)&sub2;-, -S-(CH&sub2;)&sub3;-, -(CH&sub2;)&sub4; oder -S-CH=CH- steht;
G³ für -CH=CH-CH=CH-, -CH&sub2;-NH-(CH&sub2;)&sub2;-, -S-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CHN-, -N=CH-N=CH- oder -CH=N-CH=N- steht;
G&sup4; für -CH&sub2;-NH-(CH&sub2;)&sub2;, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -N=CH-N=CH- oder -CH=N-CH=N- steht;
G&sup5; für -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -N=CH-N=CH- oder -CH=N-CH=N- steht;
G&sup6; für -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -N=CH-N=CH- oder -CH=N-CH=N- steht;
worin ein oder zwei Wasserstoffatome in den Resten G¹, G² G³, G&sup4;, G&sup5; oder G&sup6; oder im Benzolteil der Reste der Formel (e-2), (e-3) oder (e-9) durch C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy oder Halogen ersetzt sein können, wenn dieses Wasserstoffatom an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, oder durch C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonyl, Ar²-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ersetzt sein können, worin dieser Wasserstoff an ein Stickstoffatum gebunden ist.
Es versteht sich, daß R¹¹, R¹², R¹&sup7;, R¹&sup8;, R¹&sup9;, R²&sup0;, R²¹, R²² oder R²³ nicht vorliegen, weg der Rest der Formel (e-1) bzw. (e-4), (e-5), (e-6) oder (e-7) an CsH2s über jenes Atom gebunden ist, das R¹¹, R¹², R¹&sup7;, R¹&sup8;, R¹&sup9;, R²&sup0;, R²¹, R²² oder R²³ trägt.
Weiter besonders bevorzugte Verbindungen im Rahmen der Erfindung sind jene, worin L einen Rest der Formel (b-1) bedeutet.
Speziell bevorzugte Verbindungen innerhalb der Erfindung sind jene weiter besonders bevorzugten Verbindungen, worin Het wie zuvor für die besonders bevorzugten Verbindungen beschrieben ist, worin r den Wert 0 hat und L¹ für Wasserstoff, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, Mercapto, Het, Ar¹, Isocyanato, Isothiocyanato oder Cyano steht.
Weiter speziell bevorzugte Verbindungen innerhalb der Erfindung sind jene speziell bevorzugten Verbindungen, worin R¹ für mit einem Ar¹-Rest substituiertes C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl steht.
Es ist offensichtlich, daß in den Verbindungen der Formel (I), worin L¹ die Bedeutung Het aufweist, dieser Rest Het ungesättigt oder partiell oder vollständig gesattigt sein kann.
Die Verbindungen der Formel (I), worin Het einen Heterocyclus bezeichnet, der mit einem Hydroxy-, Mercapto- oder Aminorest substituiert ist, können in ihrer Struktur ein tautomeres Keto-Enol-System oder ein vinyloges System hievon enthalten, und diese Verbindungen können daher sowohl in ihrer Ketoform als auch in ihrer Enolform vorliegen.
Die Verbindungen der Formel (I) können generell durch Umsetzen eines Piperidins der Formel (II) mit einem Diamin der Formel (III) hergestellt werden.
In einigen Fällen ergibt die Umsetzung von (II) mit (III) zunächst ein Zwischenprodukt der Formel
das in situ oder gewünschtenfalls nach einem Isolieren und weitere Reinigen zu den gewünschten Verbindungen der Formel (I) cyclisiert werden kann.
In (II) und (II-a) steht X¹ für O, S oder NH.
Im vorstehenden und in folgenden Reaktionsschemen stellt W eine geeignete Leaving-Gruppe dar, wie zum Beispiel Halogen, beispielsweise Chlor, Brom oder Iod, eine Sulfonyloxygruppe, beispielsweise Methylsulfonyloxy oder 4-Methylphenylsulfonyloxy, und, wenn W mit einem -C(=X)-, -C(=X¹)- oder -C(=X²)-Rest verbunden ist, so kann W auch für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, Ar²-O- oder Ar²-S- stehen.
Das Piperidin der Formel (II) kann in situ gebildet werden, beispielsweise durch Überführen eines Piperidins, das an seiner 4-Stellung mit einem -B-C (=X¹) -OH-Rest substituiert ist, in ein Piperidin der Formel (II) durch Umsetzen des erstgenannten Piperidins mit Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorylchlorid, Polyphosphorsäure, Phosphoroxychlorid und dgl.
Die Umsetzung von (II) mit (III) kann in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel einem Kohlenwasserstoff, beispielsweise Benzol, Hexan; einem Ether, beispielsweise 1,1'-Oxybisethan, Tetrahydrofuran; einem Keton, beispielsweise 2-Propanon, 2-Butanon; einem Alkohol, beispielsweise Methanol, Ethanol, 2-Propanol, 1-Butanol; einem Halogenkohlenwasserstoff, beispielsweise Trichlormethan, Dichlormethan; einer organischen Säure, beispielsweise Essigsäure, Propionsäure; einem polaren aprotischen Lösungsmittel, beispielweise N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid; und Gemischen solcher Lösungsmittel ausgeführt werden. In Abhängigkeit vom Lösungsmittel und der Art von W kann es zweckmäßig sein, eine geeignete Base und/oder ein Iodidsalz, vorzugsweise ein Alkalimetalliodid, zum Reaktionsgemisch zuzusetzen. Erhöhte Temperaturen können der Reaktionsgeschwindigkeit förderlich sein.
Die Verbindungen der Formel (I) können auch durch Umsetzen eines Zwischenprodukts der Formel (V) mit einem Piperidin der Formel (IV) hergestellt werden, worin E¹ und E² so ausgewählt sind, daß während der Umsetzung ein Rest -B- ausgebildet wird.
Beispielsweise können die Verbindungen der Formel (I) durch setzen eines Piperidins der Formel (IV), worin E¹ einen Rest der Formel -B-M bedeutet, mit einem Zwischenprodukt der Formel (V), worin E² einen Rest der Formel -W darstellt, hergestellt werden.
in (IV-a) steht M, abhängig von der Art von B, für Wasserstoff oder ein entsprechendes Alkalimetall oder Erdalkalimetall, und in (V-a) hat W die zuvor beschriebenen Bedeutungen. Zusätzlich können die Verbindungen der Formel (I) auch durch Umsetzen eines Piperidins der Formel (IV), worin E¹ für W steht, mit einem Zwischenprodukt der Formel (V), worin E² einen Rest der Formel -B- bedeutet, wobei W und M die zuvor angegebenen Bedeutungen aufweisen, hergestellt werden.
Im spezielleren können Verbindungen der Formel (I), worin B für -CH&sub2;steht, auch durch Umsetzen eines Piperidins der Formel (IV), worin E¹ einen Rest der Formel -CH&sub2;-W (IV-c) darstellt, mit einem Zwischenprodukt der Formel (V), worin E² für M (V-c) steht, oder alternativ durch Umsetzen eines Piperidins der Formel (IV), worin E¹ einen Rest der Formel -M (tu-d) darstellt, mit einem Zwischenprodukt der Formel (V), worin E² einen Rest der Formel -CH&sub2;-W (V-d) bedeutet, hergestellt werden.
Die Umsetzung von (IV) mit (V) kann in bequemer weise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel einem aromatischen Kohlenwasserstoff, beispielsweise Benzol, Methylbenzol; einem Ether, beispielsweise 1,4-Dioxan, 1,1'-Oxybisethan, Tetrahydrofuran; einem Halogenkohlenwasserstoff, beispielsweise Trichlormethan; N,N-Dimethylformamid; N,N-Dimethylacetemid; Nitrobenzol; Dimethylsulfoxid; 1-Methyl-2-pyrrolidinon ausgeführt werden, und, falls M Wasserstoff bedeutet, kann dieses Lösungsmittel auch ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanol, beispielsweise Methanol, Ethanol, 1-Butenol; ein Keton, beispielsweise 2-Propanon, 4-Methyl-2-pentanon, sein. In einigen Fällen kann die Zugabe einer geeigneten Base, wie zum Beispiel eines Alkalimetallcarbonats oder -hydrogencarbonats, von Natriumhydrid oder einer organischen Base, wie zum Beispiel N,N-Diethylethanamin oder N-(1-Methylethyl)-2-propanamin, und/oder die Zugabe eines Iodidsalzes, vorzugsweise eines Alkalimetalliodids, zweckmäßig sein. Etwas erhöhte Temperaturen können der Reaktionsgeschwindigkeit förderlich sein.
Die Verbindungen der Formel (I), worin B für NR steht, können auch durch eine Cyclodesulfurierungsreaktion eines entsprechenden Thioharnstoffderivats der Formel
hergestellt werden.
Diese Cyclcdesulfurierungsreaktion kann durch die Umsetzung von (VI-a) mit einem entsprechenden Alkylhalogenid, vorzugsweise Iodmethan, in einem geeigneten reaktionsinerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanol wie Methanol, Ethanol, 2-Propanol und dgl., ausgeführt werden. Anderseits kann die Cyclodesulfurierungsreaktion durch Umsetzung von (VI-a) mit einem entsprechenden Metalloxid oder -salz in einem entsprechenden Lösungsmittel nach bekannten Methoden vorgenommen werden. Beispielsweise können die Verbindungen der Formel (I) leicht durch die Umsetzung von (VI-a) mit einem entsprechenden Hg(II)- oder Pb(II)-Oxid oder -Salz, wie zum Beispiel HgO, HgCl&sub2;, Hg(OAc)&sub2;, PbO oder Pb(OAc)&sub2;, hergestellt werden. In bestimmten Fällen kann es zweckmäßig sein, das Reaktionsgemisch mit einer kleinen Menge Schwefel zu ergänzen. Ebenso können Methandiimine, insbesondere N,N'-Methantetraylbis[cyclohexanamin], als Cyclodesulfurierungsmittel verwendet werden.
In einigen Fällen können Verbindungen der Formel (I), worin B für NR steht, in alternativer Weise durch Cyclodesulfurieren eines Thioharnstoffs der Formel (VI-b) und anschließendes Dehydratisieren des solcherart erhaltenen Oxazol[5,4-d]pyrimidinderivats mit einem geeigneten Dehydratisierungsmittel, beispielsweise Phosphorylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid und dgl., hergestellt werden.
In Formel (VI-b) hat R1-a die gleiche Bedeutung, wie sie zuvor für R¹ beschrieben ist.
Die Verbindungen der Formel (I) können auch ineinander übergeführt werden. Einige Beispiele für derartige Umwandlungsreaktionen werden in der Folge im einzelnen beschrieben.
Zur Vereinfachung der strukturellen Darstellung der Verbindungen der Formel (I) und bestimmter Vorläufer und Zwischenprodukte hievon wird der Rest
in der Folge durch das Symbol D dargestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (I), worin L für L² steht, welche Verbindungen durch die Formel (I-b) dargestellt werden, können durch Alkylieren eines Zwischenprodukts der Formel (VII) mit einer Verbindung der Formel (I), worin L für Q² steht, welche Verbindung durch die Formel (I-c) dargestellt wird, hergestellt werden.
L² gemäß vorstehender Definition ist ein Rest der Formel (b-1) mit einer anderen Bedeutung als Wasserstoff, welcher Rest durch die Formel (b-1-a) dargestellt wird, oder ein Rest der Formel (b-2).
In (VII) und (I-c) werden Q¹ und Q² derart ausgewählt, daß während der Alkylierungsreaktion ein zweiwertiger Rest der Formel (b-1-a) oder (b-2) ausgebildet wird, wobei diese Reste (b-1-a) und (b-2) die zuvor angegebene Bedeutung aufweisen.
Beispielsweise können Verbindungen der Formel (I-b) durch N-Alkylieren eines Piperidins der Formel (I-c), worin Q² für Wasserstoff steht, welches Piperidin durch die Formel (I-c-1) veranschaulicht wird, mit einem Reagens der Formel (VII-a) hergestellt werden.
In einigen Fällen kann das Alkylierungsmittel (VII-a) auch ein reaktives cyclisches Reagens sein, das durch eine intramolekulare Cyclisierungsreaktion gebildet werden kann. Diese cyclische Form von (VII-a) kann in situ gebildet oder gewünschtenfalls isoliert und weiter gereinigt werden, bevor sie mit (I-c-1) umgesetzt wird.
Weiterhin können Verbindungen der Formel (I-b), worin L² einen Rest der Formel (b-1-a) bedeutet, worin T für T² steht, welches T² für 0, S, NR³ oder -Z¹-C(=X)-Y- steht, wobei das erwähnte Z¹ für O, S oder NR&sup5; steht, oder einen Rest der Formel (b-2) bedeutet, worin T¹ für T³ steht, welches T³ für -Z¹-C(=X)- oder für eine direkte Bindung steht, welche Verbindungen durch die Formeln (I-b-1-a) bzw. (I-b-1-b) dargestellt werden, durch Alkylieren eines Piperidins der Formel (I-c-2) mit einem Reagens der Formel (VII-b) hergestellt werden.
In (I-c-2) steht Q2a für einen Rest der Formel HT²-CsH2s- bzw. einen Rest der Formel
und W¹ hat die zuvor für W definierte Bedeutung, und wenn r den Wert O hat und L¹ für Het oder Ar¹ steht, auch die Bedeutung C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio haben kann.
Die Verbindungen der Formel (I-b), worin L² einen Rest der Formel (b-1-a) darstellt, worin T für T&sup4; steht, welches T&sup4; für O, S, NR³ oder -Z-C(=X)-Y¹- steht, welches Y für O, S oder NR³ steht, und welche Verbindungen durch die Formel (I-b-2) veranschaulicht werden, können auch durch Alkylieren eines Piperidins der Formel (I-c), worin Q² für einen Rest der Formel -CsH2s-W steht, welches Piperidin durch die Formel (I-c-3) veranschaulicht wird, mit einem Reagens der Formel (VII), worin Q¹ einen Rest der Formel -CrH2rT&sup4;H bedeutet, welches Reagens durch die Formel (VII-c) veranschaulicht wird, hergestellt werden.
Die Alkylierungsreaktionen werden in bequemer Weise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie zum Beispiel einem aromatischen Kohlenwasserstoff, beispielsweise Benzol, Methylbenzol, Dimethylbenzol und dgl.; einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanol, beispielsweise Methanol, Ethanol, 1-Butanol und dgl.; einem Keton, beispielsweise 2-Propanon, 4-Methyl-2- -pentanon und dgl.: einem Ether, beispielsweise 1,4-Dioxan, 1,1'-Oxybisethan, Tetrahydrofuran und dgl.; N,N-Dimethylformamid (DMF); N,N-Dimethylacetamid (DMA); Dimethylsulfoxid (DMSO); Nitrobenzol; 1-Methyl-2-pyrrolidinon; und dgl. ausgeführt. Die Zugabe einer geeigneten Base, wie zum Beispiel eines Alkalimetallcarbonats oder -hydrogencarbonats, von Natriumhydrid oder einer organischen Base, wie zum Beispiel N,N-Diethylethanamin oder N-(2-Methylethyl)-2-propanamin, kann vorgesehen werden, um die im Laufe der Reaktion freigesetzte Säure aufzunehmen. In einigen Fällen ist die Zugabe eines Iodidsalzes, vorzugsweise eines Alkalimetalliodids, geeignet. Etwas erhöhte Temperaturen können die Reaktionsgeschwindigkeit fördern.
Die Verbindungen der Formel (I-b) können auch durch die reduktive N-Alkylierungsreaktion von (I-c-1) mit einer geeigneten Carbonylverbindung der Formel L2-a=C=O (VIII) hergestellt werden, worin die genannte Verbindung L2-a=C=O eine Verbindung der Formel L²-H bezeichnet, worin ein -CH&sub2;-Rest zu einem Carbonylrest oxidiert ist.
Die Verbindungen der Formel (I-b), worin L² einen Rest der Formel L¹-CrH2r-NR³-CsH2s- darstellt, welche Verbindungen durch die Formel (I-b-3) dargestellt werden, können in alternativer Weise durch die reduktive N-Alkylierungsreaktion einer Verbindung der Formel (I), worin L für einen Rest der Formel HN(R³)-CsH2s- (I-d) steht, mit einer geeigneten Carbonylverbindung der Formel L¹-(CrH2r1)=O (IX), welches L¹-(CrH2r-1)=O eine Verbindung der Formel L¹-CrH2r-H darstellt, worin ein -CH&sub2;-Rest zu einem Carbonylrest oxidiert ist, hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel (I-b-3) können auch durch die reduktive N-Alkylierung eines Amins der Formel (X) mit einer Verbindung der Formel (I), worin L einen Rest der Formel O=(CsH2s-1)- bedeutet, welche Verbindung durch die Formel (I-e) dargestellt wird und welches O=(CsH2s-1)- ein Rest der Formel H-CsH2s- ist, worin ein -CH&sub2;-Rest zu einem Carbonylrest oxidiert ist, hergestellt werden.
Diese reduktive N-Alkylierungsreaktion kann in bequemer Weise durch katalytisches Hydrieren eines Gemisches der Reaktanten in einem geeigneten reaktionsinerten organischen Lösungsmittel nach bekannten katalytischen Hydrierverfahren ausgeführt werden. Das Reaktionsgemisch kann gerührt und/oder erwärmt werden, um die Reaktionsgeschwindigkeit zu erhöhen. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Wasser; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanole, beispielsweise Methanol, Ethanol, 2-Propanol und dgl.; cyclische Ether, beispielsweise 1,4-Dioxan und dgl.; halogenierte Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Trichlormethan und dgl.; N,N-Dimethylformamid; Dimethylsulfoxid und dgl.; oder ein Gemisch von zwei oder mehreren derartiger Lösungsmittel. Der Ausdruck "bekannte katalytische Hydrierverfahren" bedeutet, daß die Umsetzung unter Wasserstoffatmosphäre und in Anwesenheit eines geeigneten Katalysators, wie zum Beispiel Palladium-auf-Kohle, Platin-auf-Kohle und dgl. vorgenommen wird. Zur Vermeidung der unerwünschten weiteren Hydrierung bestiemter funktioneller Gruppen in den Reaktanten und in den Reaktionsprodukten kann es vorteilhaft sein, dem Reaktionsgemisch ein geeignetes Katalysatorgift zuzusetzen, beispielsweise Thiophen und dgl.
Die Verbindungen der Formel (I-b), worin L für einen Rest der Formel (b-1-a) steht, worin T die Bedeutung Z¹-C(=x²)-NH- hat, wobei Z¹ wie zuvor beschrieben ist und X² für O oder S steht, und welche Verbindungen durch die Formel (I-b-4) veranschaulicht werden, können generell durch Umsetzen eines Isocyanats oder Isothiocyanats der Formel (I-f) mit einem Reagens der Formel (XI) hergestellt werden:
Die Verbindungen dar Formel (I-b), worin L² für einen Rest der Formel (b-1-a) steht, worin T die Bedeutung -NH-C(=X²)-Y¹- hat, worin Y¹ wie zuvor beschrieben ist, sowie die Verbindungen der Formel (I-b), worin L² für einen Rest der Formel (b-1-a) steht, worin T für -NH-C(=X²)- steht und s den Wert 0 hat, und die Verbindungen der Formel (I-b), worin L² für einen Rest der Formel (b-2) steht, worin T¹ die Bedeutung -NH-C(=X²)- hat, welche Verbindungen durch die Formel (I-b-5-a), (I-b-5-b) bzw. (I-b-5-c) dargestellt werden, können durch Umsetzen eines Isocyanats oder Isothiocyanats der Formel (XII) mit einem Piperidin der Formel (I-c-4), (I-c-1) bzw. (I-c-5) hergestellt werden.
Die Umsetzung von (XI) mit (I-f) und von (XII) mit (I-c-4), (I-c-1) bzw. (I-c-5) können in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel einem Kohlenwasserstoff, beispielsweise Benzol, einem Keton, beispielsweise Aceton, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, beispielsweise Dichlormethan, Trichlormethan, einem Ether, beispielsweise 1,1'-Oxybisethan, Tetrahydrofuran und dgl. ausgeführt werden. Erhöhte Temperaturen können zweckmäßig sein, um die Reaktionsgeschwindigkeit zu erhöhen.
Die Verbindungen der Formel (I-b), worin L einen Rest der Formel (b-1-a) darstellt, worin T die Bedeutung -C(=X²)-Y¹- hat, und die Verbindungen der Formel (I-b), worin L für einen Rest der Formel (b-1-a) steht, worin s den Wert 0 hat und T einen Rest der Formel -C(= X²)bedeutet, und die Verbindungen der Formel (I-b), worin L² für einen Rest der Formel (b-2) steht, worin T¹ die Bedeutung -C(=X²)- hat, welche Verbindungen durch die Formel (I-b-6-a), (I-b-6-b) bzw. (I-b-6-c) dargestellt werden, können durch -setzen eines Piperidins der Formel (I-c-4), (I-c-1) bzw. (I-c-5) mit einem Reagens der Formel (XIII) hergestellt werden.
Die Umsetzung von (XIII) mit (I-c-4), (I-c-1) bzw. (I-c-5) kann generell nach bekannten Veresterungs- oder Amidierungsverfahren ausgeführt werden. Beispielsweise kann die Carbonsäure in ein reaktionsfähiges Derivat, beispielsweise ein Anhydrid oder ein Carbonsäurehalogenid, übergeführt werden, das anschließend mit (I-c-4), (I-c-1) bzw. (I-c-5) umgesetzt wird; oder durch Umsetzen von (XIII) und (I-c-4) bzw. (I-c-1) und (I-c-5) mit einem geeigneten Reagens, das zur Bildung von Amiden oder Estern befähigt ist, beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid, 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid und dgl. Diese Umsetzungen werden in sehr bequemer Weise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel einem Ether, beispielsweise Tetrahydrofuran, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, beispielsweise Dichlormethan, Trichlormethan, oder in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise N,N-Dimethylformamid, ausgeführt. Der Zusatz einer Base, beispielsweise N,N-Diethylethanamin, kann zweckmäßig sein.
Die Verbindungen der Formel (I-b), worin L² für einen Rest der Formel (b-1-a) steht, worin T die Bedeutung -Z¹-C(=X)-Y¹- hat, die Verbindungen der Formel (I-b), worin L² für einen Rest der Formel (b-1-a) steht, worin s den Wert 0 hat und T die Bedeutung -Z¹-(C=X)- hat, und die Verbindungen der Formel (I-b), worin L² für einen Rest der Formel (b-2) steht, worin T¹ die Bedeutung -Z¹-(C=X)- hat, welche Verbindungen durch die Formel (I-b-7-a), (I-b-7-b) bzw. (I-b-7-c) veranschaulicht werden, können auch durch Umsetzen von (XI) mit (I-c-4), (I-c-1) bzw. (I-c-5) in Gegenwart eines geeigneten, C=X-bildenden Mittels hergestellt werden.
Ein geeigneter C=X-Bildner ist beispielsweise 1,1'-Thiocarbonylbis- [1H-imidazol], 1,1'-Carbonylbis[1H-imidazol], Kohlensäuredichlorid, Thiokohlensäuredichlorid, Harnstoff, Thioharnstoff, Trichloracetylchlorid und dgl. Die Umsetzung von (X2) mit (I-c-4), (I-c-1) oder (I-c-5) wird in bequemer Weise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel einem Kohlenwasserstoff, beispielsweise Benzol, Methylbenzol; einem Ether, beispielsweise 1,1'-Oxybisethan, Tetrahydrofuran; einem halogenierten Kohlenwasserstoff, beispielsweise Dichlormethan, Trichlormethan und dgl., ausgeführt. Die Zugabe einer Base, wie zum Beispiel eines Alkalimetallcarbonats oder -hydrogencarbonats oder einer organischen Base, beispielsweise N,N-Diethylethanamin und dgl., kann zweckmäßig sein.
Die Verbindungen der Formel (I-b), worin L² für einen Rest der Formel (b-1) steht, worin s eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich 6 bedeutet, welche Verbindungen durch die Formel (I-g) veranschaulicht werden, können durch Umsetzen eines entsprechenden Alkens der Formel (XIV) mit einen Piperidin der Formel (I-c-1) dargestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (I-b), worin L² für einen Rest der Formel L¹-CrH2r-T-Cs'-2H2s'-4-CH(Y¹H)-CH&sub2;- steht, worin s' eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich 6 bedeutet, welche Verbindungen durch die Formel (I-h) veranschaulicht werden, können auch durch Umsetzen eines Reagens der Formel (XV) mit einem Piperidin der Formel (I-c-1) hergestellt werden.
Die Umsetzungen von (XIV) mit (I-c-1) und von (XV) mit (I-c-1) können durch gemeinsames Rühren und gewünschtenfalls Erwärmen der Reaktanten ausgeführt werden. Diese Umsetzungen können in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel einem Alkanon, beispielsweise 2-Propanon, 4-Methyl-2-propanon, einem Ether, beispielsweise Tetrahydrofuran, 1,1'-Oxybisethan, einem Alkohol, beispielsweise Methanol, Ethanol, 1-Butanol, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und dgl. ausgeführt werden.
Es ist offensichtlich, daß der Rest "-C&sub2;&submin;&sub6;-Alkendiyl-" der korrespondierende Rest "-C&sub2;&submin;&sub6;-Alkandiyl-" und der Rest C2s'-2H2s'-4 die zuvor für den Rest -CsH2s- beschriebenen Substituenten tragen können.
Die Verbindungen der Formel (I), worin L¹ für Het steht, welche Verbindungen durch die Formel (I-i) veranschaulicht werden, können auch nach in der Technik bekannten Verfahren zur Herstellung von Ringsystemen oder nach analogen Verfahren bereitet werden. Einige derartige Cyclisierungsverfahren werden nachstehend beschrieben.
Der in der Beschreibung dieser Cyclisierungsreaktionen verwendete zweiwertige Rest K hat die folgende Bedeutung:
und die gleichfalls in der Beschreibung dieser Cyclisierungsreaktionen verwendeten Reste (e-1-a), (e-2), (e-3), (e-5-a), (e-6), (e-7) und (e-8) haben die folgende Bedeutungen:
worin X², R¹¹, R¹³, R¹&sup4;, R¹&sup5;, R¹&sup6;, R²&sup0;, R²¹, R²², R²³, R²&sup4;, G¹, G³, G&sup4;, G&sup5; und G&sup6; die gleichen Bedeutungen haben, wie sie zuvor für die speziell bevorzugten Verbindungen definiert worden sind.
Beispielsweise können die Verbindungen der Formel (I-i), worin Het für einen gegebenenfalls substituierten Imidazolylrest steht, welche Verbindungen durch die Formel (I-i-1) veranschaulicht werden, durch die Cyclisierungsreaktion eines entsprechenden N-(2,2-Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyloxyethyl)imidamid-Derivats der Formel (XVI) hergestellt werden.
worin R²&sup5;, R²&sup6; und R²&sup7; jeweils unabhängig voneinander fakultative Substituenten des Imidazolringes bedeuten.
Diese Cyclisierungsreaktion kann in bequemer Weise in einem geeigneten Losungsmittel in Anwesenheit einer entsprechenden Säure, wie zum Beispiel Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure und dgl. Säuren, ausgeführt werden. Erhöhte Temperaturen können die Reaktionsgeschwindigkeit fördern.
Die Verbindungen der Formel (I-i), worin Het einen gegebenenfalls substituierten Thiazolylrest bedeutet, der gegebenenfalls mit einem fünf- oder sechsgliedrigen heterocyclischen oder carbocyclischen Ring kondensiert ist, können durch mehrere Cyclisierungsreaktionen hergestellt werden, die, je nach dem gegebenen Fall, zu Verbindungen führen, die durch die Formel (I-i-2) oder (I-i-3) veranschaulicht werden können.
R²&sup8;, R²&sup9;, R³&sup0; und R³¹ sind jeweils unabhängig voneinander fakultative Substituenten des genannten Thiazolylringes, oder, wenn in den Verbindungen der Formel (I-i-2) dieser Thiazolylring mit einem fünf- oder sechsgliedrigen heterocyclischen oder carbocyclischen Ring kondensiert ist, können R²&sup8; und R²&sup9; zusammen einen zweiwertigen Rest der Formel G&sup4; ausbilden.
Wenn weiterhin Het für einen Rest der Formel (e-1-a) steht, kann dieser Rest Het durch Kondensieren eines Zwischenprodukts (XXI) mit einem C=X²-ausbildenden Mittel gebildet werden, beispielsweise Harnstoff, Thioharnstoff, 1,1'-Carbonylbis[1H-imidazol], C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonohalidat, Phosgen, Thiophosgen, Trichlormethylcarbonohalidat und dgl.
Die Verbindungen der Formel (I-i-4), worin R¹¹ für Wasserstoff steht, können zusätzlich durch Cyclisieren eines Zwischenprodukts der Formel
hergestellt werden, das in situ durch setzen eines Reagens (XXIII) mit einem Amin (XXIV) gebildet werden kann.
Die Umsetzung von (XXI) mit dem C=X²-Bildner und die Cyclisierung von (XXII) kann in bequemer Weise in eine geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel einem Ether, beispielsweise 1,1-Oxybisethan, Tetrahydrofuran, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, beispielsweise Dichlormethan, Trichlormethan, einem Kohlenwasserstoff, beispielsweise Benzol, Methylbenzol, einem Alkohol, beispielsweise Methanol, Ethanol, einem Keton, beispielsweise 2-Propanon, 4-Methyl-2-pentanon, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid oder Gemischen derartiger Lösungsmittel, gewünschtenfalls in Anwesenheit einer geeigneten Base, wie zum Beispiel N,N-Diethylethanamin, eines Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonats oder -hydrogencarbonats, ausgeführt werden. Zur Erhöhung der Reaktionsgeschwindigkeit kann es zweckmäßig sein, das Reaktionsgemisch zu erwärmen.
Wenn weiterhin Het einen Rest der Formel (e-2) darstellt, kann dieser Rest durch Cyclisieren eines Zwischenprodukts (XXV) mit einer Säure (XXVI) oder einem geeigneten funktionellen Derivat hievon gebildet werden, unter Bereitung einer Verbindung der Formel (I-i-5). In alternativer Weise kann ein Zwischenprodukt (XXXII) mit einer aromatischen Aminosäure oder Thioaminosäure der Formel (XXVIII) kondensiert werden, wobei ebenfalls eine Verbindung (I-i-5) erhalten wird.
Die Umsetzung von (XXV) mit (XXVI) und von (XXVII) mit (XXVIII) kann in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel vorgenommen werden, wie zum Beispiel in einem Kohlenwasserstoff, beispielsweise Benzol, Methylbenzol, in einem Alkohol oder in Wasser. In einigen Fällen kann es zweckmäßig sein, höhere Temperaturen anzuwenden, um die Reaktionszeit zu verringern.
Wenn Het für einen Rest der Formel (e-3) steht, worin R¹&sup6; Wasserstoff bedeutet und R¹&sup5; einen Rest der Formel R15-a-CH&sub2;- darstellt, kann dieser Rest Het durch Umsetzen einer Verbindung (XXIX) mit einem entsprechenden Acetylenderivat (XXX) ausgebildet werden, wodurch eine Verbindung der Formel (I-i-6) erhalten wird.
Zusätzlich kann, wenn Het für einen Rest der Formel (e-3) steht, dieses Het durch Umsetzen von (XXIX) mit einem Keton der Formel (XXXI) ausgebildet werden, wodurch eine Verbindung der Formel (I-i-7) erhalten wird.
Die Umsetzung von (XXIX) mit (XXX) kann in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel einem Alkohol, beispielsweise Methanol, Ethanol, ausgeführt werden, wogegen die Umsetzung von (XXIX) mit (XXXI) in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise in Anwesenheit einer organischen Säure, wie zum Beispiel Ethandisäure und dgl., vorgenommen werden kann. Erhöhte Temperaturen können gleichfalls geeignet sein, um die Reaktionszeit abzukürzen.
Wenn Het für einen Rest (e-5-a) steht, kann dieser Rest Het außerdem durch Kondensieren eines Reagens (XXXII) mit einem Zwischenprodukt (XXXIII) ausgebildet werden, wodurch eine Verbindung (I-i-8) erhalten wird.
Wenn Het für einen Rest (e-6) steht, der über den G&sup4; enthaltenden Ring an K gebunden ist und einen 2-Mercaptosubstituenten trägt, kann dieser Rest Het während der Cyclisierung eines Zwischenproduktes (XXXII) mit CS&sub2; ausgebildet werden, wodurch eine Verbindung (I-i-9) hergestellt wird.
Wenn Het einen Rest der Formel (e-7) bedeutet, der an X entweder über den G&sup5; enthaltenden Ring oder über den Imidazolring gebunden ist, wird dieser Rest Het während der Kondensationsreaktion eines Reagens (XXXV) mit einem Zwischenprodukt (XXXVI) bzw. durch die Cyclodesulfurierungsreaktion eines Zwischenproduktes (XXXVII) gebildet, unter Herstellung einer Verbindung (I-i-10) bzw. (I-i-11).
Die Umsetzungen von (XXXII) mit (XXXIII), von (XXXIV) mit CS&sub2; und von (XXXV) mit (XXXVI) können in bequemer Weise in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel in einem der zuvor für die Herstellung von (I-i-4) angegebenen Lösungsmittel, gewünschtenfalls in Anwesenheit einer geeigneten Base, beispielsweise einer jener Basen, die ebenfalls für die Herstellung von (I-i-4) beschrieben worden sind, ausgeführt werden; erhöhte Temperaturen können zur Förderung der Reaktionsgeschwindigkeit angewendet werden.
Die Cyclodesulfurierung von (XXXVII) kann durch die Umsetzung von (XXXVII) mit einem geeigneten Alkylhalogenid, vorzugsweise Iodmethan, in einem entsprechenden reaktionsinerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanol wie Methanol, Ethanol, 2-Propanol und dgl. vorgenommen werden. Anderseits kann die Cyclodesulfurierungsreaktion durch die Umsetzung von (XXXVII) mit einem entsprechenden Metalloxid oder Salz in einem geeigneten Lösungsmittel nach bekannten Methoden ausgeführt werden. Beispielsweise können die Verbindungen der Formel (I) in einfacher Weise durch die Umsetzung von (XXVII) mit einem entsprechenden Hg(II)- oder Pb(II)-Oxid oder -Salz, wie zum Beispiel HgO, HgCl&sub2;, Hg(OAc)&sub2;, PbO oder Pb(OAc)&sub2;, hergestellt werden. In bestimmten Fällen kann es zweckmäßig sein, das Reaktionsgemisch durch eine kleine Menge Schwefel zu ergänzen. In gleicher Weise können Methandiimine, insbesondere N,N'-Methantetraylbis[cyclohexanamin], als Cyclodesulfurierungsmittel verwendet werden.
Wenn Het für einen Rest (e-8) steht, kann dieser Rest Het während der Kondensation eines Zwischenproduktes (XXXVIII) mit einem C=X² ausbildenden Mittel nach den gleichen Methoden erhalten werden, wie sie zuvor für die Herstellung von (I-i-4) aus (XXXIII) beschrieben worden sind.
Die Verbindungen der Formel (I) können auch nach bekannten Verfahren der funktionellen Gruppentransformation ineinander umgewandelt werden. Einige Beispiele werden nachstehend angeführt.
Die Verbindungen der Formel (I), worin -B- für S- steht, können in die entsprechenden Verbindungen der Formel (I), worin -B- für -SO- oder SO&sub2; steht, durch eine entsprechende Oxidationsreaktion umgewandelt werden, beispielsweise durch setzen der erstgenannten Verbindungen mit einem geeigneten Oxidationsmittel, wie zum Beispiel Kaliumperiodat, einem Peroxid, beispielsweise 3-Chlorbenzolcarboperoxosäure, Wasserstoffperoxid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel einem Ether, beispielsweise Tetrahydrofuran, 1,1'-Oxybisethan, einem Kohlenwasserstoff, beispielsweise Benzol, einem Halogenkohlenwasserstoff, beispielsweise Dichlormethan, Trichlormethan. Falls ein Sulfinyl erwünscht ist, wird diese Oxidation vorzugsweise bei niedrigeren Temperaturen mit annähernd einem Äquivalent des Oxidationsmittels ausgeführt, während dann, wenn ein Sulfonyl erhalten werden soll, diese Oxidationsreaktion bei Raumtemperatur oder einer erhöhten Temperatur mit einem Überschuß an Oxidationsmittel ausgeführt werden kann.
Die Verbindungen der Formel (I), die einen Nitrosubstituenten tragen, können durch Rühren und gewünschtenfalls Erwärmen der Ausgangs-Nitroverbindungen in einem wasserstoffhaltigen Medium in Anwesenheit einer geeigneten Menge eines entsprechenden Katalysators, wie zum Beispiel Platin-auf-Kohle, Palladiun-auf-Kohle, Raney-Nickel und dgl. Katalysatoren in die entsprechenden Amine übergeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind zum Beispiel Alkohole, beispielsweise Methanol, Ethanol und dgl.
In einer analogen Vorgangsweise können die Verbindungen der Formel (I), die einen Cyanosubstituenten tragen, in die korrespondierenden, Aminomethyl enthaltenden Verbindungen übergeführt werden.
Die Verbindungen der Formel (I) mit einem Hydroxysubstituenten können nach bekannten Halogenierungsverfahren in die entsprechenden Halogenverbindungen übergeführt werden, beispielsweise durch setzen der erstgenannten Verbindungen mit einem geeigneten Halogenierungsmittel, zum Beispiel Thionylchlorid, Phosphorylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid, Thionylbromid, Phosphortribromid und dgl.
Die Verbindungen der Formel (I) mit einem Gehalt an einer Estergruppe können nach bekannten Verseifungsmethoden zu den entsprechenden Carbonsäuren umgewandelt werden, beispielsweise durch Behandeln der angeführten Verbindungen mit einer wäßrigen alkalischen Lösung oder mit einer wäßrigen sauren Lösung.
Die Verbindungen der Formel (I) mit einem Gehalt an einem Rest Het, der mit einer Thioxogruppe substituiert ist, können nach bekannten Methoden in die entsprechenden Oxoverbindungen übergeführt werden, beispielsweise durch Behandeln der genannten Thioxo-haltigen Verbindungen mit einem Peroxid, zum Beispiel Wasserstoffperoxid, in einem geeigneten alkalischen Medium, beispielsweise einer wäßrigen Alkalimetallhydroxidlösung, die im Gemisch mit einem organischen Lösungsmittel, wie zum Beispiel Methanol, Ethanol und dgl. vorliegen kann.
Die Verbindungen der Formel (I) mit einem Gehalt an einem ungesättigten Rest Het können zur entsprechenden gesättigten Form nach bekannten Reduktionsverfahren übergeführt werden, beispielsweise durch Behandeln der genannten Verbindungen mit Wasserstoff in Anwesenheit eines geeigneten Katalysators, wie zum Beispiel Platin-auf-Kohle, Palladium-auf-Kohle und dgl. Katalysatoren.
Halogenatome, die als Substituenten an Arylgruppen vorliegen, können nach bekannten Hydrogenolyseverfahren durch Wasserstoff ersetzt werden, d. h. durch Rühren und gewünschtenfalls Erwärmen der Ausgangsverbindungen in einem geeigneten Lösungsmittel unter Wasserstoffatmosphäre in Anwesenheit eines entsprechenden Katalysators, beispielsweise von Palladium-auf-Kohle und dgl. Katalysatoren. Diese Halogenatome können auch durch einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy- oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthiosubstituenten durch Umsetzen der Ausgangshalogenverbindung mit einem entsprechenden Alkohol oder Thioalkohol, oder vorzugsweise einem Alkali- oder Erdalkalimetallsalz eines entsprechenden Alkohols oder Thioalkohols in einem geeigneten Lösungsmittel ersetzt werden. Diese Halogenatome können auch durch einen Hydroxysubstituenten ersetzt werden, durch Behandeln der Ausgangsverbindungen mit einer waßrigen sauren Lösung, beispielsweise einer wäßrigen Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstofflösung.
An Aryl als Substituenten vorliegende C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy- und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthioreste können durch Behandeln mit einer wäßrigen sauren Lösung, beispielsweise einer wäßrigen Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstofflösung, in die korrespondierenden Hydroxy- oder Thiolreste übergeführt werden.
In Verbindungen der Formel (I) mit einem Gehalt an einer Aminogruppe, wenn beispielsweise NR¹, NR³, NR&sup4; oder NR&sup5; für NH steht, oder an einer Aminogruppe, wenn beispielsweise AR¹, AR² oder Het durch eine Aminogruppe substituiert ist, kann das Wasserstoffatum in dieser Amino- oder Aminogruppe nach bekannten Methoden durch einen geeigneten Substituenten ersetzt werden, wie zum Beispiel durch N-Alkylierung, reduktive N-Alkylierung, Acylierung und dgl. Methoden. Einige dieser Verfahren werden nachstehend im Detail beschrieben werden. Beispielsweise können C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppen oder substituierte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppen durch Umsetzen der Ausgangsverbindungen mit einem geeigneten N-Alkylierungsmittel nach den Methoden eingeführt werden, die zuvor für die N-Alkylierungsreaktionen von (VII) mit (I-c) beschrieben sind, oder durch setzen der Ausgangsverbindungen mit einer geeigneten Carbonylverbindung, wobei den reduktiven N-Alkylierungsmethoden gefolgt wird, die zuvor für die reduktiven N-Alkylierungen von (I-c-1) mit (VIII), (I-d) mit (IX) und (I-e) mit (X) beschrieben sind.
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl-, Ar²-Carbonylgruppen und dgl. Gruppen können durch setzen des Ausgangsamins mit einer entsprechenden Carbonsäure oder einem Derivat hievon, wie zum Beispiel einem Säurehalogenid, Säureanhydrid und dgl., eingeführt werden.
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonyl- und Ar²-Oxycarbonylgruppen können durch Umsetzen der Ausgangsaminverbindung mit einem entsprechenden Carbonohalidat, beispielsweise Ethylcarbonohalidat, Phenylmethylcarbonohalidat und dgl. eingeführt werden.
Ar²-NH-CO-, Ar²-NH-CS-, (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamino)-CO-, (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamino)-CS- und dgl. Gruppen können in bequemer Weise durch Umsetzen der Ausgangsaminverbindung mit einem entsprechenden Isocyanat oder Isothiocyanat eingeführt werden, wobei den zuvor zur Herstellung von (I-b-4), (I-b-5-a), (I-b-5-b) und (I-b-5-c) beschriebenen Methoden gefolgt wird.
Die Verbindungen der Formel (I) mit einem Gehalt an einem substituierten Stickstoffatem können in die entsprechenden Verbindungen der Formel (I), worin dieser Stickstoff ein Wasserstoffatum trägt, nach bekannten Methoden zur Herstellung von N-H-Gruppen übergeführt werden, zum Beispiel:
1. wenn dieser Stickstoff durch eine Ar²-CH&sub2;-Gruppe substituiert ist, durch Behandeln der Ausgangsverbindungen mit Wasserstoff in Anwesenheit eines geeigneten Katalysators, beispielsweise Palladium-auf- Kohle, Platin-auf-Kohle, in einem geeigneten Lösungsmittel;
2. oder, wenn dieser Stickstoff durch eine Sulfonylgruppe substituiert ist, beispielsweise C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl und Ar²-Sulfonyl, durch Behandeln der Ausgangsverbindungen mit einer wäßrigen sauren Lösung, vorzugsweise in Anwesenheit eines Katalysators, wie zum Beispiel Phenol, Methoxybenzol und dgl.;
3. oder, wenn diese Stickstoffatome durch eine Ar²-Carbonylgruppe substituiert sind, durch Bebandeln der Ausgangsverbindungen mit einer wäßrigen basischen Lösung, beispielsweise einer Alkalimetallhydroxidlösung;
4. wenn dieser Stickstoff durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonyl oder Ar²-Oxycarbonyl substituiert ist, durch Behandeln der Ausgangsverbindungen mit einer wäßrigen sauren oder wäßrigen basischen Lösung, gegebenenfalls im Gemisch mit einem organischen Lösungsmittel, oder, wenn dieses Stickstoffatem durch Ar²-Oxycarbonyl substituiert ist, durch katalytisches Hydrieren der Ausgangsmaterialien in einem geeigneten Lösungsmittel.
Die Verbindungen der Formel (I) mit einem Gehalt an einem Stickstoffatom, das durch Ar²-CH&sub2;- substituiert ist, können in die entsprechenden Verbindungen, worin dieser Stickstoff durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonyl substituiert ist, übergeführt werden, beispielsweise durch Behandeln der erstgenannten Verbindungen mit einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonohalidat in Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels und gewünschtenfalls in Anwesenheit einer entsprechenden Base.
Die Verbindungen der Formel (I) mit einem Gehalt an einer Mercaptogruppe können durch Behandeln der Ausgangsaminoverbindungen mit CS&sub2; in Anwesenheit von N,N'-Methantetraylbis[cyclohexanamin] in die entsprechenden Isothiocyanato enthaltenden Verbindungen übergeführt werden.
Die Verbindungen der Formel (I) mit einem Gehalt an einem -CH&sub2;-C(= O)-Fragment können in die entsprechenden Verbindungen der Formel (I) mit einem Gehalt an einem -CH(Halogen)-C(=O)-Fragment nach bekannten Halogenierungsverfahren übergeführt werden, beispielsweise durch Behandeln der Ausgangsverbindung mit einem Halogen.
In allen vorstehenden und in den folgenden Herstellungen können die Reaktionsprodukte aus dem Reaktionsgemisch isoliert und erforderlichenfalls nach generell in der Technik bekannten Methoden weiter gereinigt werden.
Die Verbindungen der Formel (I) weisen basische Eigenschaften auf und können daher in ihre therapeutisch wirksamen, nicht-toxischen Säureadditionssalzformen durch Behandeln mit geeigneten Säuren, wie zum Beispiel anorganischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäure, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure; oder mit organischen Säuren, wie zum Beispiel Essigsäure, Propionsäure, Hydroxyessigsäure, 2-Hydroxypropionsäure, 2-Oxopropionsäure, Ethandisäure, Propandisäure, Butandisäure, (Z)-2-Butendisäure, (E)-2-Butendisäure, 2-Hydroxybutandisäure, 2,3-Dihydroxybutandisäure, 2-Hydroxy-1,2,3-propantricarbonsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, 4-Methylbenzolsulfonsäure, Cyclohexansulfaminsäure, 2-Hydroxybenzoesäure, 4-Amino-2-hydroxybenzoesäure übergeführt werden. Umgekehrt kann die Salzform durch Behandlung mit Alkali in die freie Basenform übergeführt werden.
Einige Zwischenprodukte und Ausgangsmaterialien in den vorgenannten Herstellungswegen sind bekannte Verbindungen, die nach bekannten Methoden zur Herstellung dieser oder ähnlicher Verbindungen hergestellt werden können, und andere sind neue Verbindungen. In der Folge werden in größerem Detail einige dieser Herstellungsmethoden beschrieben.
Die Zwischenprodukte der Formel (II), worin B für CH&sub2; steht, X¹ die Bedeutung NH hat und W für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy steht, welche Zwischenprodukte durch die Formel (II-c) veranschaulicht werden, können durch Umsetzen eines (Cyanomethyl)piperidins der Formel (XXXIX) mit einem Alkohol, beispielsweise Methanol, Ethanol und dgl., in Anwesenheit einer Säure, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, hergestellt werden.
Die Zwischenprodukte der Formel (IV) können durch eine Reduktionsreaktion eines entsprechenden 4-Piperidinons hergestellt werden, gewünschtenfalls mit anschließender Gruppentransformation in bekannter Weise, beispielsweise dann, wenn eine Verbindung der Formel (V-b) gewünscht wird, durch setzen des erhaltenen Alkohols mit Thionylchlorid, Methylsulfonylchlorid und dgl., um eine entsprechende Leaving-Gruppe zu erhalten.
Die Zwischenprodukte der Formel (VI-a) können nach den Verfahren erhalten werden, die beispielsweise in den europaischen Patentveröffentlichungen mit den Nummern 0 099 139; 0 145 037 und 0 144 101 beschrieben sind.
Die Zwischenprodukte der Formel (VII) können in bequemer Weise nach bekannten Methoden erhalten werden, wie sie zum Beispiel in der US-Patentschrift 4 335 127, US-Patentschrift 4 342 870 und europäischen Patentveröffentlichung Nr. 0 070 053 beschrieben sind.
Aus der Formel (I) ist ersichtlich, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome in ihrer Struktur aufweisen können. Jedes dieser Chiralitätszentren kann in einer R- und einer S-Konfiguration vorliegen, wobei diese R- und S-Notation mit den von R.S. Cahn, C. Ingold und V. Prelog in Angew.Chem., int.Ed.Engl., 5, 385 (1966), beschriebenen Regeln im Einklang steht.
Stereochemisch reine isomere Formen der Verbindungen der Formel (I) können durch Anwendung literaturbekannter Methoden erhalten werden. Diastereoisomere können durch physikalische Trennmethoden wie selektive Kristallisation und durch chromatographische Methoden aufgetrennt werden, beispielsweise durch Gegenstromverteilung, und Enantiomere können voneinander durch die selektive Kristallisation ihrer diastereomeren Salze mit optisch aktiven Säuren getrennt werden.
Stereochemisch reine isomere Formen können auch von den entsprechenden stereochemisch reinen isomeren Formen der entsprechenden Ausgangsmaterialien abgeleitet werden, sofern die Reaktion stereospezifisch verläuft.
Es ist klar, daß die cis- und trans-diastoreomeren Racemate weiter durch Anwendung von dem Fachmann bekannten Methoden in ihre optischen isomeren cis(+), cis(-), trans(+) und trans(-) aufgetrennt werden können.
Die stereochemisch isomeren Formen der Verbindungen der Formel (I) sollen selbstverständlich innerhalb des Rahmens der Erfindung liegen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen nützliche pharmakologische Eigenschaften auf und sind als Antihistaminika und als Serotonin- Antagonisten wirksam. Dies wird eindeutig durch die im Test zum Schutz von Ratten vor der durch die Verbindung 48/80 induzierten Lethalität erhaltenen Ergebnisse bewiesen.
Im Hinblick auf ihre Antihistamineigenschaften sind die Verbindungen der Formel (I) und ihre Säureadditionssalze sehr nützlich in der Behandlung von allergischen Krankheiten, wie zum Beispiel allergischer Rhinitis, allergischer Konjunktivitis, chronischer Urticaria, allergischem Asthma und dgl.
Im Hinblick auf ihre nützlichen pharmakologischen Eigenschaften können die vorliegenden Verbindungen zu verschiedenen pharmazeutischen Formen für Verabreichungszwecke formuliert werden.
Zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung wird eine pharmazeutisch wirksame Menge einer speziellen Verbindung, in Basen- oder Säureadditionssalzform, als wirksamer Bestandteil in ein inniges Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger gebracht, welcher Träger eine große Anzahl verschiedener Formen annehmen kann, die von der für die Verabreichung gewünschten Präparatform abhängig sind. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen liegen wünschenswerterweise in Dosiseinheitsform vor, die vorzugsweise zur Verabreichung auf oralem, rektalem, percutanem Weg oder durch parenterale Injektion geeignet ist. Zum Beispiel kann bei der Herstellung von Zusammensetzungen in oraler Dosisform jedes beliebige der herkömmlichen pharmazeutischen Medien verwendet werden, wie z B. Wasser, Glycole, Öle, Alkohole im Falle von oralen flüssigen Präparaten, wie Suspensionen, Sirupe, Elixiere und Lösungen; oder feste Träger, wie Stärken, Zucker, Kaolin, Gleitmittel, Bindemittel und Sprengmittel im Falle von Pulvern, Pillen, Kapseln und Tabletten. Auf Grund ihrer leichten Verabreichbarkeit stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste orale Dosiseinheitsform dar, in welchem Falle selbstverständlich feste pharmazeutische Träger verwendet werden. Für parenterale Zusammensetzungen wird der Träger normalerweise, zumindest zu einem großen Teil, steriles Wasser enthalten, wenngleich auch andere Bestandteile, beispielsweise zur Erhöhung der Löslichkeit, aufgenommen werden können. Beispielsweise können injizierbare Lösungen hergestellt werden, in welchen der Träger eine Kochsalzlösung, eine Glucoselösung oder ein Gemisch aus Kochsalz- und Glucoselösung umfaßt. Es können auch injizierbare Suspensionen bereitet werden, in welchem Falle geeignete flüssige Träger und Suspendiermittel verwendet werden können. In den zur percutanen Verabreichung geeigneten Zusammensetzungen umfaßt der Träger gewünschtenfalls ein Penetrationshilfsmittel und/oder ein geeignetes Netzmittel, gegebenenfalls in Kombination mit geeigneten Additiven beliebiger Art in geringen Anteilen, welche Additive nicht einen merklichen nachteiligen Effekt auf die Haut ausüben. Diese Additive können die Verabreichung auf die Haut erleichtern und/oder können zur Herstellung der gewünschten Zusammensetzungen beitragen. Diese Zusammensetzungen können in verschiedener Weise verabreicht werden, beispielsweise als ein transdermales Pflaster, als eine Aufsprühung oder als eine Salbe. Zufolge ihrer erhöhten Wasserlöslichkeit gegenüber der entsprechenden Basenform sind Säureadditionssalze von (I) offensichtlich für die Herstellung von wäßrigen Zusammensetzungen besser geeignet.
Es ist besonders vorteilhaft, die zuvor genannten pharmazeutischen Zusammensetzungen auf Grund der erleichterten Verabreichung und der Einheitlichkeit der Dosis in Dosiseinheitsform zu formulieren. Dosiseinheitsform, wie sie in der Beschreibung und in den Patentansprüchen hier verwendet wird, bezieht sich auf physikalisch diskrete Einheiten, die als einheitliche Dosen geeignet sind, wobei jede Einheit gemeinsam mit dem benotigten pharmazeutischen Träger eine vorbestimmte, zur Erzielung des angestrebten therapeutischen Effektes berechnete Menge an wirksamem Bestandteil enthält. Beispiele solcher Dosiseinheitsformen sind Tabletten (einschließlich Spalt- oder beschichteter Tabletten), Kapseln, Pillen, Sachets, Oblatten, injizierbare Lösungen oder Suspensionen, Teelöffel-, Eßlöffelmengen und getrennte Vielfache hievon.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf ein Verfahren zur Behandlung allergischer Krankheiten bei warmblütigen Tieren, die unter diesen allergischen Krankheiten leiden, durch Verabreichung einer wirksamen antiallergischen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes hievon.
Aus den in der Folge angegebenen Versuchsergebnissen können die auf dem Gebiet der Behandlung allergischer Krankheiten bei warmblütigen Tieren tätigen Fachleute leicht die wirksame Menge bestimmen im allgemeinen wird in Betracht gezogen, daß eine wirksame Menge von 0,1 mg bis 100 mg betragen würde, stärker bevorzugt von 1 bis 50 mg.
Die nachfolgenden Beispiele sollen den Rahmen der vorliegenden Erfindung in allen ihren Aspekten veranschaulichen, nicht aber beschränken. Sofern nichts anderes angegeben ist, sind alle darin angegebenen Teile auf das Gewicht bezogen.

EXPERIMENTELLER Teil

A. Herstellung von Zwischenprodukten

Beispiel 1

Ein Gemisch aus 3,7 Teilen 2-Pyridinmethanamin, 4,1 Teilen 4,6-Dichlorpyrimidin-5-amin, 3,03 Teilen N,N-Diethylethanamin und 150 Teilen Wasser wurde 8 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Ganze über Nacht gerührt. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und über Nacht im Vakuum bei 80ºC getrocknet und führte zu 5,35 Teilen (90,8%) 6-Chlor-N&sup4;-(2-pyridinylmethyl)-4,5-pyrimidindiamin; F. 140,3ºC (Zw. = Zwischenverbindung 1).
In ähnlicher Weise wurden ebenfalls hergestellt:
6-Chlor-N&sup4;-[(4-fluorphenyl)methyl]-4,5-pyrimidindiamin; F. 244,4ºC (Zw. 2);
6-Chlor-N&sup4;-(2-furanylmethyl)-4,5-pyrimidindiamin; F. 138,7ºC (Zw. 3);
6-Chlor-N&sup4;-(2-thienylmethyl)-4,5-pyrimidindiamin; F. 165,5ºC (Zw. 4);
6-Chlor-N&sup4;-[(5-methyl-2-furanyl)methyl]-4,5-pyrimidindiamin (Zw. 5);
6-Chlor-N&sup4;-(2-pyrazinylmethyl)-4,5-pyrimidindiamin (Zw. 6);
6-Chlor-N&sup4;-(4-thiazolylmethyl)-4,5-pyrimidindiamin; F. 145,5ºC (Zw. 7);
6-Chlor-N&sup4;-[(4-methoxyphenyl)methyl]-4,5-pyrimidindiamin; F. 183,5ºC (Zw. 8); und
N&sup4;-[(4-Fluorphenyl)methyl]-6-methyl-4,5-pyrimidindiamin; (Zw. 9).
in ähnlicher Weise wurde auch erhalten:
6-Chlor-N&sup4;-[(2,4-dimethylphenyl)methyl]-4,5-pyrimidindiamin; (Zw. 10).

Beispiel 2

Zu einem gerührten Gemisch aus 20,2 Teilen 4,5-Pyrimidindiamin, 40 Teilen Pyridin und 144 Teilen N,N-Dimethylformamid wurde tropfenweise eine Lösung von 24,2 Teilen 4-Fluorbenzoylchlorid in 36 Teilen N,N-Dimethylformamid bei 10ºC zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Rühren 30 min bei Raumtemperatur fortgesetzt. 600 Teile Wasser wurden zugefügt. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und führte zu 30 Teilen (70%) N-(4-Amino-5-pyrimidinyl)-4-fluorbenzamid (Zw. 11).
Zu einem gerührten Gemisch von 30 Teilen N-(4-Amino-5-pyrimidinyl)-4- fluorbenzamid und 360 Teilen Tetrahydrofuran wurden portionsweise 0,86 Teile Lithiumtetrahydroaluminat unter Stickstoffatmosphäre zugesetzt.
Das Gemisch wurde 6 h gerührt. Eine weitere Portion von 10 Teilen Lithiumtetrahydroaluminat wurde portionsweise zugesetzt und das Rühren wurde 2 h bei Raumtemperatur fortgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser zersetzt. Die Phasen wurden getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit Tetrahydrofuran extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Acetonitril kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 18 Teile (63,5%) N&sup5;-[(4-Fluorphenyl)methyl]-4,5-pyrimidiamin (Zw. 12).
Nach der gleichen Vorgangsweise und unter Anwendung äquivalenter Mengen der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurden auch erhalten:
N-(4-Amino-6-hydroxy-5-pyrimidinyl)-4-fluorbenzamid (Zw. 13); und 6-Amino-5-[[(4-fluorphenyl)methyl]amino]-4-pyrimidinol (Zw. 14).

Beispiel 3

Ein Gemisch aus 62,2 Teilen 6-Chlor-N&sup4;-(2-pyridinylmethyl)-4,5- -pyrimidindiamin, 3 Teilen einer 4%igen Lösung von Thiophen in Methanol, 20 Teilen Calciumoxid und 400 Teilen Methanol wurde bei Normaldruck und bei 50ºC mit 5 Teilen 10%igem Palladium-auf-Kohle-Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft und ergab 63,5 Teile (100%) N&sup4;-(2-Pyridinylmethyl)-4,5-pyrimidindiamin als Rückstand (Zw. 15).
In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt:
N&sup4;-[(4-Fluorphenyl)methyl]-4,5-pyrimidindiamin als Rückstand (Zw. 16); N&sup4;-(2-Furanylmethyl)-4,5-pyrimidinamin; F. 116,4ºC (Zw. 17);
N&sup4;-(2-Thienylmethyl)-4,5-pyrimidindiamin (Zw. 18);
N&sup4;-[(5-Methyl-2-furanyl)methyl]-4,5-pyrimidindiamin (Zw. 19);
N&sup4;-(2-Pyrazinylmethyl)-4,5-pyrimidindiamin als Rückstand (Zw. 20);
N&sup4;-[(4-Methoxyphenyl)methyl]-4,5-pyrimidindiamin (Zw. 21); und
N&sup4;-(4-Thiazolylmethyl)-4,5-pyrimidindiamin (Zw. 22).
In ähnlicher Weise wird auch erhalten:
N&sup4;-[(2,4-Dimethylphenyl)methyl]-4,5-pyrimidindiamin (Zw. 23).

Beispiel 4

Ein Gemisch aus 8,72 Teilen N&sup4;-[(4-Fluorphenyl)methyl]-4,5-pyrimidindiamin, 63 Teilen Schwefelkohlenstoff und 45 Teilen N,N-Dimethylformamid wurde 3 h bei Rückflußtemperratur gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen. Das ausgefällte Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 10,1 Teile (78,9%) 9-[(4-Fluorphenyl)methyl]-9H-purin-8-thiol (Zw. 24).
Zu einem gerührten Gemisch von 4,6 Teilen Kaliumhydroxid und 200 Teilen Wasser wurden portionsweise 1,7 Teile Iodmethan zugesetzt, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe von 3,8 Teilen 9-[(4-Fluorphenyl)methyl]- 9H-purin-8-thiol. Nach vollständiger Zugabe wurde das Ganze 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 3,45 Teile (73,9%) 9-[(4-Fluorphenyl)methyl]-8- (methylthio)-9H-purin; F. 167,1ºC (Zw. 25).

Beispiel 5

Ein Gemisch aus 26 Teilen Methyl-3-methyl-4-oxo-1-piperidincarboxylat, 16,5 Teilen Benzolmethanamin, 2 Teilen einer 4%igen Thiophenlösung in Ethanol und 200 Teilen Methanol wurde bei Normaldruck und bei Raumtemperatur mit 3 Teilen 10%igem Palladium-auf-Kohle-Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft und ergab 40,2 Teile Methyl-3-methyl-4-[(phenylmethyl)amino]-1-piperidincarboxylat als Rückstand (Zw. 26).
Ein Gemisch aus 40 Teilen Methyl-3-methyl4-[(phenylmethyl)amino]-1- -piperidincarboxylat und 160 Teilen Methanol wurde bei Normaldruck und bei Raumtemperatur mit 2 Teilen 10%igem Palladium-auf-Kohle-Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde destilliert (Siedepunkt 80ºC bei 0,1 mm Druck). Das Destillat wurde weiter durch Gaschromatographie (bei 215ºC und 10 Pfund/Quadratzoll) gereinigt und führte zu 8,6 Teilen Methyl-4-amino-3- -methyl-1-piperidincarboxylat (Zw. 27).
Zu einem gerührten und auf -10ºC gekühlten Gemisch von 138,6 Teilen Schwefelkohlenstoff, 113,8 Teilen N,N'-Methantetraylbis[cyclohexanamin] und 450 Teilen Tetrahydrofuran wurden tropfenweise 106 Teile Methyl-4- -amino-3-methyl-1-piperidincarboxylat bei dieser niedrigen Temperatur zugeführt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur kommen gelassen. Nach 1 h Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch eingedampft und der Rückstand wurde in 2,2'-Oxybispropan gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft und führte zu 141,1 Teilen (100%) Methyl-cis-4-isothiocyanato-3-methyl-1-piperidincarboxylat als Rückstand (Zw. 28).
Nach der gleichen Vorgangsweise und unter Verwendung äquivalenter Mengen der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurden auch erhalten: Methyl-(cis+trans)-methyl-4-amino-3-methyl-1-piperidincarboxylat; Kp. 136-140ºC (Wasserstrahl) (Zw. 29); und Methyl-(cis+trans)-4-isothiocyaziato-3-methyl-1-piperidincarboxylat als Rückstand (Zw. 30).

Beispiel 6

Ein Gemisch aus 42,5 Teilen N&sup4;-(2-Furanylmethyl)-4,5-pyrimidindiamin, 50,5 Teilen Ethyl-4-isothiocyanato-1-piperidincarboxylat und 630 Teilen Tetrahydrofuran wurde 48 h bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Produkt abfiltriert, mit Tetrahydrofuran und 1,1'-Oxybisethan gewaschen und getrocknet und ergab 86,4 Teile (96,2%) Ethyl-4-[[[[4-[(2-furanylmethyl)amino]-5-pyrimidindinyl]amino]thioxo-methyl] amino]-1-piperidincarboxylat (Zw. 31).
In ähnlicher Weise wurden ebenfalls hergestellt: Nr. Isomerenform
In ähnlicher Weise wurden auch erhalten:
N-(4-Amino-6-hydroxy-5-pyrimidinyl-N-[(4-fluorphenyl)methyl]-N'-[1-(-phenylmethyl)-4-piperidinyl]thioharnstoff; F. 192,9ºC (Zw. 42); und Ethyl-4-[[[(4-amino-6-hydroxy-5-pyrimidinyl)[(4-fluorphenyl)methyl]amino]thioxomethyl]amino]-1-piperidincarboxylat (Zw. 43).
In ähnlicher Weise wurde auch hergestellt:
Ethyl-4-[[[4-[[(2,4-dimethylphenyl)methyl]amino]-5-pyrimidinyl]amino-thioxomethyl]amino]-1-piperidincarboxylat (Zw. 44).

Beispiel 7

Ein Gemisch aus 52,4 Teilen 1-(Phenylmethyl)-4-piperidinessigsäurehydrochlorid, 38,7 Teilen N&sup4;-[(4-Fluorphenyl)methyl]-4,5-pyrimidindiamin und 765 Teilen Phosphorylchlorid wurde 30 min gerührt und zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft. Der Rückstand wurde mit Eiswasser zersetzt. Das Produkt wurde nach Behandlung mit Natriumhydroxid mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol, gesättigt mit Ammoniak (Volumenverhältnis 95:5), als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus Acetonitril kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 37 Teile (61%) N-[4-[[(4-Fluorphenyl)methyl]amino]-5-pyrimidinyl]-1-(phenylmethyl)-4-piperidinacet-emid F. 157,3ºC (Zw. 45).

Beispiel 8

Zu einem gerührten Gemisch aus 14,2 Teilen Isocyanatoethan, 29,2 Teilen Natriumazid und 135 Teilen trockenem Tetrahydrofuran wurde eine Lösung von 39 Teilen Aluminiumchlorid in 225 Teilen trockenem Tetrahydrofuran zugesetzt. Das Rühren wurde über Nacht bei Rückflußtemperatur fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und mit einer 6 N Chlorwasserstoffsäurelösung angesäuert. Das Ganze wurde zur Trockene eingedampft und das Produkt wurde viermal mit 2-Propanon extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde über Nacht getrocknet und führte zu 18 Teilen (65%) 1-Ethyl-1,4- -dihydro-5H-tetrazol-5-on (Zw. 46).
Zu einer gerührten Lösung von 109 Teilen 1,2-Dibromethan und 21,2 Teilen Natriumcarbonat in 5 Teilen Wasser und 18 Teilen N,N-Dimethylformamid wurde tropfenweise eine Lösung von 22,5 Teilen 1-Ethyl-1,4-dihydro-5H- -tetrazol-5-on in 5 Teilen Wasser und 27 Teilen N,N-Dimethylformamid bei etwa 40ºC zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Rühren über Nacht bei 40ºC fortgesetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und destilliert und führte zu 9,8 Teilen (22%) 1-(2-Bromethyl)-4- -ethyl-1,4-dihydro-5H-tetrazol-5-on; Kp. 110ºC bei 0,1 mm Druck (Zw. 47).

Beispiel 9

Ein Gemisch aus 50 Teilen 2-Thiazolamin, 76 Teilen 3-Acetyl-4,5-dihydro-2(3H)-furanon, 1,2 Teilen konz. Chlorwasserstoffsäure und 270 Teilen Methylbenzol wurde 2 h unter Anwendung eines Wasserabscheiders gerührt und zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und 340 Teile Phosphorylchlorid wurden bei einer Temperatur zwischen 20 und 30ºC zugesetzt. Das Ganze wurde langsam auf 100-110ºC erhitzt und das Rühren wurde 2 h bei dieser Temperatur fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde in ein Gemisch aus zerstoßenem Eis und Ammoniumhydroxid eingegossen. Das Produkt wurde mit Trichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 95:5) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus 2-Propanol und 1,1'-Oxybisethan kristallisiert und führte zu 36 Teilen 6-(2-Chlorethyl)-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on (Zw. 48).

B. Herstellung von Endverbindungen

Beispiel 10

Ein Gemisch aus 20,65 Teilen 1-(Phenylmethyl)-4-piperidinessigsäurehydrochlorid, 19,5 Teilen 6-Chlor-N&sup4;-[(4-fluorphenyl)methyl]-4,5- pyrimidindiamin und 510 Teilen Phosphorylchlorid wurde 13 h gerührt und zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Eiswasser eingegossen. Das Ganze wurde mit Natriumhydroxid behandelt. Das Produkt wurde mit 4-Methyl-2-pentanon extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und mit Ammoniak gesättigtem Methanol (Volumenverhältnis 97:3) als Elutionsmittel gereinigt. Die erste Fraktion wurde aufgefangen und das Elutionsmittel wurde verdampft, und es wurden 23,6 Teile (75%) 6-Chlor-9- -[(4-fluorphenyl)methyl]-8-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]--9H- -purin als öliger Rückstand erhalten (Verbindung 1).
In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt:
6-Chlor-7-[(4-fluorphenyl)methyl]-8-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl-]methyl]-7H-purin (Verbindung 2); und
9-[(4-Fluorphenyl)methyl]-6-methyl-8-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidiny-l]methyl]-9H-purin als öliger Rückstand (Verbindung 3).

Beispiel 11

Ein Gemisch aus 36 Teilen N-[4-[[(4-Fluorphenyl)methyl]amino]-5- -pyrimidinyl]-1-(phenylmethyl)-4-piperidinacetamid und 935 Teilen Phosphorylchlorid wurde 8 h gerührt und zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch eingedampft. Der Rückstand wurde in Eiswasser zersetzt. Das Ganze wurde mit einer Natriumhydroxidlösung behandelt. Das Produkt wurde mit 4-Methyl-2-pentanon extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und mit Ammoniak gesättigtem Methanol (Volumenverhältnis 97:3) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in 2,2'-Oxybispropan gerührt. Das Produkt wurde abfiltriert und aus Acetonitril kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 10,6 Teile (30,4%) 9-[(4-Fluorphenyl)methyl]-8-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]--9H- purin; F. 136,4ºC (Verbindung 4).

Beispiel 12

Ein Gemisch aus 12,6 Teilen 1-(Phenylmethyl)-4-piperidinol, 3,2 Teilen einer 50%igen Natriumhydriddispersion und 200 Teilen N,N-Dimethylacetamid wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. 18 Teile 9-[(4-Fluorphenyl)methyl]-8-(methylthio)-9H-purin wurden portionsweise zugesetzt, und nach beendeter Zugabe wurde das Rühren 4 h bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser eingegossen. Das Produkt wurde abfiltriert und in Trichlormethan aufgenommen. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Nach der Kristallisation aus Acetonitril wurde das Produkt abfiltriert und getrocknet und führte zu 16,75 Teilen (61,1%) 9-[(4-Fluorphenyl)methyl]-8-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]oxy]-9H-purin; F. 117,0ºC (Verbindung 5).

Beispiel 13

Zu einem gerührten Gemisch aus 13 Teilen 9-[(4-Fluorphenyl)methyl]-9H-purin-8-thiol und 300 Teilen Wasser wurden 2 Teile Natriumhydroxid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Diatomeenerde filtriert. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand in Methylbenzol aufgenommen und das Lösungsmittel wurde wiederum verdampft (diese Vorgangsweise wurde zweimal wiederholt). Der Rückstand wurde in 270 Teilen N,N-Dimethylacetamid aufgenommen und 19,3 Teile 1-[(4-Methylphenyl)sulfonyl]-4- -piperidinol-methansulfonat (Ester) wurden zugesetzt. Das Ganze wurde über ein Wochenende bei 60ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser eingegossen und das Produkt wurde mit 4-Methyl-2-pentanon extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft und ergab 27 Teile (100%) 4-[[9-[(4-Fluorphenyl)methyl]-9H- -purin-8-yl]thio]-1-[(4-methylphenyl)sulfonyl]piperidin (Verbindung 6).

Beispiel 14

Ein Gemisch von 4 Teilen Ethyl-4-[[[[4-[(2-furanylmethyl)amino]-5- -pyrimidinyl]amino]thioxomethyl]amino]-1-piperidincarboxylat, 6 Teilen Quecksilber(II)oxid und 80 Teilen Ethanol wurde 2 h bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Ganze wurde noch heiß über Hyflo® filtriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Acetonitril und Ethanol kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und führte zu 0,8 Teilen (21,5%) Ethyl-4-[[9-(2-furanylmethyl)-9H-purin-8-yl]amino]-1-piperidincarboxylat; F. 171,9ºC (Verbindung 7).
Nach der gleichen Vorgangsweise wurde unter Verwendung äquivalenter Mengen der entsprechenden Ausgangsmaterialien auch hergestellt:
Ethyl-4-[[9-[(4-fluorphenyl)methyl]-9H-purin-8-yl]amino]-1-piperidin-carboxylat; F. 174,5ºC (Verbindung 8).

Beispiel 15

Ein Gemisch aus 24 Teilen Ethyl-4-[[[[4-[(phenylmethyl)amino]-5- -pyrimidinyl]amino]thioxomethyl]amino]-1-piperidincarboxylat, 24 Teilen Quecksilber(II)oxid und 240 Teilen mit Ammoniak gesättigtem Methanol wurde über Nacht bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde noch heiß abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in einem Gemisch aus Trichlormethan und Ethanol aufgenommen. Nach dem Waschen mit Wasser wurde die organische Phase eingedampft und der Rückstand wurde aus Acetonitril kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und führte zu 20,3 Teilen (92,1%) Ethyl-4-[[9-(phenylmethyl)-9H-purin-8-yl]amino]-1-piperidincarboxylat; F. 156,9ºC (Verbindung 9).
In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt:
Ethyl-4-[[9-(2-thienylmethyl)-9H-purin-8-yl]amino]-1-piperidincarbox-ylat als Rückstand (Verbindung 10);
Ethyl-4-[[9-(2-pyridinylmethyl)-9H-purin-8-yl]amino]-1-piperidincarb-oxylat (Verbindung 11);
Ethyl-4-[[9-[(5-methyl-2-furanyl)methyl]-9H-purin-8-yl]amino]-1-pipe-ridincarboxylat als Rückstand (Verbindung 12);
Ethyl-4-[[9-(2-pyrazinylmethyl)-9H-purin-8-yl]amino]-1-piperidincarb-oxylat als Rückstand (Verbindung 13);
Ethyl-4-[(9-methyl-9H-purin-8-yl)amino]-1-piperidincarboxylat; F. 169,6ºC (Verbindung 14);
Ethyl-4-[[9-[(4-methoxyphenyl)methyl]-9H-purin-8-yl]amino]-1-piperid-incarboxylat; F. 168,1ºC (Verbindung 15); und
N-[1-(Phenylmethyl)-4-piperidinyl]-9H-purin-8-amin; F. 276,1ºC (Verbindung 16).

Beispiel 16

Ein Gemisch aus 15,7 Teilen Ethyl-4-[[[[4-(cyclopropylamino)-5-pyrimidinyl]amino]thioxomethyl]amino]-1-piperidincarboxylat, 20 Teilen Quecksilber(II)oxid, 40 Teilen Ethanol und 135 Teilen N,N-Dimethylacetamid wurde über Nacht bei 80ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde noch heiß über Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wurde in Wasser eingegossen und das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Acetonitril kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 2,2 Teile (14,1%) Ethyl-4-[(9-cyclopropyl-9H-purin-8-yl)amino]-1-piperidincarboxylat; F. 177,0ºC (Verbindung 17).
In ähnlicher Weise wurde auch erhalten:
Ethyl-4-[[9-(4-thiazolylmethyl)-9H-purin-8-yl]amino]-1-piperidincarb-oxylat (Verbindung 18).

Beispiel 17

Ein Gemisch aus 13 Teilen Methyl-cis-4-[[[[4-[[(4-fluorphenyl)methyl]amino]-5-pyrimidinyl]amino]thioxomethyl]amino]-3-methyl-1-piperidinc-arboxylat, 13 Teilen Quecksilber(II)oxid, 0,1 Teilen Schwefel und 160 Teilen Methanol, gesättigt mit Ammoniak, wurde eine halbe Stunde bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde roch heiß über Diatomeenerde filtriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser eingegossen und das Produkt wurde mit Trichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in 1,1'-Oxybisethan erstarren gelassen. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 7 Teile (58,5%) Methyl-cis-4-[[9-[(4-fluorphenyl)methyl]-9H- -purin-8-yl]amino]-3-methyl-1-piperidincarboxylat; F. 152,2ºC (Verbindung 19).
In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt:
7-[(4-Fluorphenyl)methyl]-N-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-7H-puri-n-8- amin; F. 251,1ºC (Verbindung 20);
Methyl-(cis+trans)-4-[[9-1(4-fluorphenyl)methyl]-9H-purin-8-yl]amino-]-3- methyl-1-piperidincarboxylat (Verbindung 21).
In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt:
Ethyl-4-[[9-[(4-fluorphenyl)methyl]-9H-purin-8-yl]methylamino]-1-pip-eridincarboxylat (Verbindung 22); und
Ethyl-4-[[9-[(2,4-dimethylphenyl)methyl]-9H-purin-8-yl]amino]-1-pipe-ridincarboxylat (Verbindung 23).

Beispiel 18

Ein Gemisch aus 88,8 Teilen Ethyl-4-[[[(4-amino-6-hydroxy-5-pyrimidinyl)[(4-fluorphenyl)methyl]amino]athioxomethyl]amino]-1-piperidinc-arboxylat, 88 Teilen Quecksilber(II)oxid, 0,1 Teilen Schwefel und 1200 Teilen Ethanol wurde über Nacht bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde noch heiß über Diatomeenerde filtriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und mit Ammoniak gesättigtem Methanol (Volumenverhältnis 95:5) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 50,7 Teile (66,1%) Ethyl-4-[[7-amino-1-[(4-fluorphenyl)methyl]oxazolo- [5,4-d]pyrimidin-2(1H)-yliden]amino]-1-piperidincarboxylat; F. 174,6ºC (Verbindung 24).
Ein Gemisch aus 50,7 Teilen Ethyl-4-[[7-amino-1-[(4-fluorphenyl)methyl]oxazolo[5,4-d]pyrimidin-2(1H)-yliden]amino]-1-piperidincarboxylat und 3050 Teilen Phosphorylchlorid wurde 90 min bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser eingegossen. Das Ganze wurde mit Ammoniumhydroxid behandelt. Das Produkt wurde mit 4-Methyl-2-pentanon extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und mit Ammoniak gesättigtem Methanol (Volumenverhältnis 95:5) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus Acetonitril kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 21,6 Teile (41,5%) Ethyl-4-[[6-chlor-7-[(4-fluorphenyl)methyl]-7H-purin-8-yl]amino]-1-piperi-dincarboxylat; F. 126,6ºC (Verbindung 25).
Nach der gleichen Vorgangsweise und unter Einsatz äquivalenter Mengen der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurden auch hergestellt:
1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-2,3-dihydro-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperid-inyl]imino]oxazolo[5,4-d]pyrimidin-4-amin; F. 178,5ºC (Verbindung 26); und 6-Chlor-7-[(4-fluorphenyl)methyl]-N-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]--7H- purin-8-amin; F. 248,6ºC (Verbindung 27).

Beispiel 19

Ein Gemisch aus 16 Teilen 6-Chlor-7-[(4-fluorphenyl)methyl]-8- -[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-7H-purin, 4,65 Teilen Ethylcarbonochloridat und 180 Teilen Methylbenzol wurde 2 h bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Ammoniumhydroxid behandelt und das Produkt wurde mit Methylbenzol extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft und führte zu 18,7 Teilen (100%) Ethyl-4-[[6-chlor-7-[(4-fluorphenyl)methyl]-7H-purin-8-yl]methyl]-1-piperidincarboxyl-at als Rückstand (Verbindung 28).
In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt:
Ethyl-4-[[9-[(4-fluorphenyl)methyl]-6-methyl-9H-purin-8-yl]methyl]-1-- -piperidincarboxylat (Verbindung 29); und
Ethyl-4-[[6-chlor-9-[(4-fluorphenyl)methyl]-9H-purin-8-yl]methyl]-1-- -piperidincarboxylat als Rückstand (Verbindung 30).

Beispiel 20

Ein Gemisch aus 24,8 Teilen 4-[[9-[(4-Fluorphenyl)methyl]-9H-purin-8-yl]thio]-1-[(4-methylphenyl)sulfonyl]piperidin und 300 Teilen Essigsäure, gesattigt mit Bromwasserstoff, wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand in Wasser aufgenommen. Das Ganze wurde mit einer Natriumhydroxidlösung behandelt und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer Chlorwasserstoffsäurelösung angesäuert und mit Wasser extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit einer Natriumhydroxidlösung behandelt und das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhaltnis 95:5) 4 Trichlormethan und mit Ammoniak gesättigtem Methanol (Volumenverhältnis 90:10) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus Acetonitril kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und führte zu 3,0 Teilen (17,4%) 9-[(4-Fluorphenyl)methyl]-8-(4-piperidinylthio)-9H-purin; F. 113,5ºC (Verbindung 31).
In ähnlicher Weise wurde auch hergestellt:
9-[(4-Fluorphenyl)methyl]-8-(4-piperidinylsulfonyl)-9H-purin (Verbindung 32).

Beispiel 21

Ein Gemisch aus 60,5 Teilen Ethyl-4-[[9-(2-furanylmethyl)-9H-purin-8-yl]amino]-1-piperidincarboxylat, 90 Teilen Kaliumhydroxid, 800 Teilen 2-Propanol und 20 Teilen Wasser wurde 48 h bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren in Wasser eingegossen. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab eine erste Fraktion von 36,2 Teilen 9-(2-Furanylmethyl)-N-(4-piperidinyl)-9H-purin-8-amin-hemihydrat. Die wäßrige Phase wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wurde in Acetonitril und 2,2'-Oxybispropan gerührt. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab eine zweite Fraktion von 5,6 Teilen 9-(2-Furanylmethyl)-N-(4-piperidinyl)-9H-purin-8-amin. Gesamtausbeute 41,8 Teile (86%) 9-(2-Furanylmethyl)-N-(4-pipericlinyl)-9H-purin-8-amin-hemihydrat; F. 164,1ºC (Verbindung 33).
Nach der gleichen Vorgangsweise und unter Anwendung äquivalenter Mengen der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurden auch hergestellt:
9-[(4-Fluorphenyl)methyl]-N-(4-piperidinyl)-9H-purin-8-amin-dihydrochlorid; F. 275,0ºC (Verbindung 34);
N-(4-Piperidinyl)-9-(2-thienylmethyl)-9H-purin-8-amin; F. 189, 6ºC (Verbindung 35);
N-(4-Piperidinyl)-9-(2-pyridinylmethyl)-9H-purin-8-amin; F. 194, 8ºC (Verbindung 36);
9-[(5-Methyl-2-furanyl)methyl]-N-(4-piperidinyl)-9H-purin-8-amin; F. 165,1ºC (Verbindung 37);
N-(4-Piperidinyl)-9-(2-pyrazinylmethyl)-9H-purin-8-amin als Rückstand (Verbindung 38); und
9-[(4-Methoxyphenyl)methyl]-(4-piperidinyl) -9H-purin-8-amin-hemihydrat; F. 144,1ºC (Verbindung 39).
In ähnlicher Weise wurde auch erhalten:
9-[(2,4-Dimethylphenyl)methyl]-N-(4-piperidinyl)-9H-purin-8-amin (Verbindung 40).

Beispiel 22

Ein Gemisch aus 7,5 Teilen Ethyl-4-[[6-chlor-7-[(4-fluorphenyl)methyl] -7H-purin-8-yl]amino]-1-piperidincarboxylat und 150 Teilen einer 48%igen Bromwasserstoffsäurelösung in Wasser wurde über Nacht bei 80ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in 2-Propanon gerührt. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 8,5 Teile (100%) 7-[(4-Fluorphenyl)methyl]-8-(4-piperidinylamino)-7H-purin-6-ol-dihydrobremid als Rückstand (Verbindung 41).
In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt:
9-[(4-Fluorphenyl)methyl]-8-(4-piperidinylmethyl)-9H-purin-6-ol-dihy-drobromid als Rückstand (Verbindung 42); und
7-[(4-Fluorphenyl)methyl]-8-(4-piperidinylmethyl)-7H-purin-6-ol-dihy-drobromid; F. 277,8ºC (Verbindung 43).

Beispiel 23

Ein Gemisch aus 10,5 Teilen Ethyl-4-[(9-methyl-9H-purin-8-yl)amino]-1- -piperidincarboxylat und 300 Teilen einer 48%igen Bromwasserstoffsäurelösung in Wasser wurde 6 h bei 80ºC gerührt. Nach dem Verdampfen wurde der Rückstand in Methanol gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert, wiederum in Methanol gekocht und führte nach dem Filtrieren und Trocknen zu 7,7 Teilen (56,6 %) 9-Methyl-N-(4-piperidinyl)-9H-purin-8-amindihydrobromid; F. 298,3ºC (Verbindung 44).
In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt:
cis-9-[(4-Fluorphenyl)methyl]-N-(3-methyl-4-piperidinyl)-9H-purin-8-- -amin-dihydrobromid (Verbindung 45);
9-(Phenylmethyl)-N-(4-piperidinyl)-9H-purin-8-amin-dihydrobromid; F. 270,9ºC (Verbindung 46);
(cis+trans)-9-[(4-Fluorphenyl)methyl]-N-(3-methyl-4-piperidinyl)-9H-- -purin-8-amin-dihydrobromid (Verbindung 47);
9-[(4-Fluorphenyl)methyl]-6-methyl-8-(4-piperidinyl)methyl)-9H-purin- als Rückstand (Verbindung 48);
9-Cyclopropyl-N-(4-piperidinyl)-9H-purin-8-amin; F. 140,6ºC (Verbindung 49); und
N-(4-Piperidinyl)-9-(4-thiazolylmethyl)-9H-purin-8-amin; F. 208,4ºC (Verbindung 50).
In ähnlicher Weise wurde auch bereitet:
9-[4-Fluorphenyl]methyl]-N-methyl-N-(4-piperidinyl)-9H-purin-8-amin (Verbindung 51).

Beispiel 24

Ein Gemisch aus 17,6 Teilen 9-[(4-Fluorphenyl)methyl]-8-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-9H-purin und 200 Teilen Methanol wurde bei Normaldruck und bei Raumtemperatur mit 2 Teilen 10%igem Palladium-auf- Kohle-Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen. Das Produkt wurde mit Trichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethanol in das Ethandioatsalz übergeführt. Das Salz wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 8,1 Teile (38,1%) 9-[(4-Fluorphenyl)methyl]-8-(4-piperidinylmethyl)-9H- -purin-ethandioat(1:2); F. 163,9ºC (Verbindung 52).
In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt:
7-[(4-Fluorphenyl)methyl]-N-(4-piperidinyl)]-7H-purin-8-amin als Rückstand (Verbindung 53); und
9-[(4-(Fluorphenyl)methyl]-6-methoxy-8-(4-piperidinylmethyl)-9H-puri-n (Verbindung 54).

Beispiel 25

Ein Gemisch aus 15 Teilen 6-Chlor-7-[(4-fluorphenyl)methyl]-8- -[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-7H-purin, 5 Teilen Calciumoxid und 200 Teilen Methanol wurde bei Normaldruck und bei Raumtemperatur mit 2 Teilen 10%igem Palladium-auf-Kohle-Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen. Das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und mit Ammoniak gesattigtem Methanol (Volumenverhältnis 95:5 → 85:15) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde eingedampft, wobei 5,8 Teile (54%) 7-[(4-Fluorphenyl)methyl]-8-(4-piperidinylmethyl)-7H-purin als Rückstand (Verbindung 55) erhalten wurden.

Beispiel 26

Ein Gemisch aus 16,25 Teilen 9-[(4-Fluorphenyl)methyl]-8-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]oxy]-9H-purin und 200 Teilen Methanol wurde bei Normaldruck und bei 50ºC mit 3 Teilen 10%igem Palladium-auf-Kohle-Katalysator und 6 Teilen Raney-Nickel-Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Trichlormethan aufgenommen und Wasser wurde zugesetzt. Das Produkt wurde mit Trichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in 1,1'-Oxybisethan gerührt. Das ausgefällte Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 10,5 Teile (82,2%) 9-[(4-Fluorphenyl)methyl]-8-(4-piperidinyloxy)-9H-purin; F. 79,3ºC (Verbindung 56).

Beispiel 27

Ein Gemisch aus 3,2 Teilen 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-2-methanol-4- methylbenzolsulfonat (Ester), 5 Teilen 9-[(4-Fluorphenyl)methyl]-8-(4- piperidinylmethyl)-9H-purin-6-ol-dihydrobromid, 3 Teilen Natriumcarbonat und 45 Teilen N,N-Dimethylacetamid wurde über Nacht bei 70ºC gerührt. Nach dem Kühlen wurde das Reaktionsgemisch über Diatomeenerde filtriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol, das mit Ammoniak gesättigt war (Volumenverhältnis 90:10), als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde zweimal kristallisiert: zunächst aus Acetonitril und dann aus Ethanol. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 0,8 Teile (16,3%) 8-[[1-[(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)methyl]-4-piperidinyl]methyl]-9-[(4-fluorphenyl)methyl]-9H-purin-6-ol; F. 200,7ºC (Verbindung 57).
In ähnlicher Weise wurde auch erhalten:
8-[[1-[(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)methyl]-4-piperidinyl]amino-]-7- [(4-fluorphenyl)methyl]-7H-purin-6-ol; F. 257,5ºC (Verbindung 58).

Beispiel 28

Ein Gemisch aus 3,2 Teilen 2, 3-Dihydro-1, 4-benzodioxin-2-methanol-4-methylbenzolsulfonat (Ester), 4,5 Teilen 7-[(4-Fluorphenyl)methyl]-8-(4- -piperidinylmethyl)-7H-purin-6-ol-dihydrobromid, 4 Teilen Natriumcarbonat und 45 Teilen N,N-Dimethylformamid wurde über Nacht bei 70ºC gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch über Diatomeenerde filtriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und mit Ammoniak gesättigtem Methanol (Volumenverhältnis 95:5) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus Acetonitril kristalliert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 1,5 Teile (34%) 8-[[1-[(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)methyl]-4-piperidinyl]methyl]-7-[(4-fluorphenyl)methyl]--7H- purin-6-ol; F. 175,2ºC (Verbindung 59).
In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt.
N-[1-[(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)methyl]-4-piperidinyl]-9-(2-- furanylmethyl)-9H-purin-8-amin-dihydrochlorid-dihydrat; F. 174,4ºC (Verbindung 60); und
N-[1-[(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)methyl]-4-piperidinyl]-9-[(5--methyl-2-furanyl)methyl]-9H-purin-8-amin; F. 200,8ºC (Verbindung 61).

Beispiel 29

Ein Gemisch aus 1,9 Teilen 1-(2-Chlorethyl)-4-methoxyhenzol, 5 Teilen 7-[(4-fluorphenyl)methyl]-8-(4-piperidinylmethyl)-7H-purin-6-ol-dihy-drobromid, 4 Teilen Natriuncarbonat und 45 Teilen N,N-Dimethylacetamid wurde über Nacht bei 70ºC gerührt. Nach dem Kühlen wurde das Reaktionsgemisch über Diatomeenerde filtriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und mit Ammoniak gesättigtem Methanol (Volumenverhältnis 95:5) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus Acetonitril kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und führte zu 2,2 Teilen (46%) 7-[4-Fluorphenyl)methyl]-8-[[1-(2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-4-Piperidi-nyl]methyl]-7H-purin-6-ol; F. 122,2ºC (Verbindung 62).
In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt: Nr. Isom.form
In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt:
9-[(4-Fluorphenyl)methyl]-8-[[1-[2-(2-methoxyphenyl)ethyl]-4-piperid-inyl]methyl]-9H-purin (Verbindung 72);
9-[(4-Fluorphenyl)methyl]-N-methyl-N-[1-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-4-- piperidinyl]-9H-purin-8-amin (Verbindung 73).

Beispiel 30

Ein Gemisch aus 2 Teilen 1-(2-Chlorethyl)-4-methoxybenzol, 3,1 Teilen N-(4-Piperidinyl)-9-(2-pyridinylmethyl)-9H-purin-8-amin, 1,5 Teilen Natriumcarbonat und 45 Teilen N,N-Dimethylformamid wurde über Nacht bei 70ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser eingegossen. Das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und mit Ammoniak gesättigtem Methanol (Volumenverhältnis 95:5) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus Acetonitril kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 2,2 Teile (50%) N-[1-[2-(4-Methoxyphenyl)ethyl]-4- -piperidinyl]-9-(2-pyridinylmethyl)-9H-purin-8-amin; F. 144,5ºC (Verbindung 74).
In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt: Nr. Base oder Salzform Base Hemihydrat (E)-2-Buten-dioat Monohydrat
In ähnlicher Weise wurde auch hergestellt:
Ethyl-[2-[4-[[9-(2-thienylmethyl)-9H-purin-8-yl]amino]-1-piperidinyl-]ethyl]carbamat als Rückstand (Verbindung 85).
In ähnlicher Weise wurde auch hergestellt:
9-[(4-Fluorphenyl)methyl]-8-[[1-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-4-piperid-inyl]sulfonyl]-9H-purin-(E)-2-butendioat (1:2) (Verbindung 86).

Beispiel 31

Ein Gemisch aus 1,45 Teilen 3-(2-Chlorethyl)-2-methyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on, 2 Teilen N-(4-Piperidinyl)-9-(2-pyrazinylmethyl)-9H- -purin-8-amin, 1 Teil Natriumcarbonat und 45 Teilen N,N-Dimethylacetamid wurde über Nacht auf 90ºC erwärmt und gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser eingegossen. Das Produkt wurde mit Trichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und mit Ammoniak gesättigtem Methanol (Volumenverhältnis 95:5) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus Acetonitril kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und führte zu 0,9 Teilen (31,6%) 2-Methyl-3-[2-[4-[[9-(2-pyrazinylmethyl)-9H-purin-8-yl]amino]-1-piperidinyl]ethyl]-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on; F. 180,1ºC (Verbindung 87).
In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt: Nr. Base oder Salzform Base (E)-2-Buten-dioat
In ähnlicher Weise wurden auch bereitet: Nr. Base oder Salzform Base
In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt:
3-[2-[4-[[9-[(4-Fluorphenyl)methyl]-6-hydroxy-9H-purin-8-yl]methyl]--1- -piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido[1,2-a]pyri-midin-4-on; F. 171,1ºC (Verbindung 108);
1-[3-[4-[[9-[(4-Fluorphenyl)methyl]-6-methoxy-9H-purin-8-yl]methyl]--1- -piperidinyl]propyl]-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on-(E)-2-butendio-at- (2:3); F. 179,9ºC (Verbindung 109);
9-[(4-Fluorphenyl)methyl]-N-[1-[2-(4-morpholinyl)ethyl]-4-piperidiny-l]-9H-purin-8-amin; F. 176,8ºC (Verbindung 110);
8-Methyl-6-[2-[4-[[9-(2-thienylmethyl)-9H-purin-8-yl]amino]-1-piperi-dinyl]ethyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on-hemihydrat; F. 104.5ºC (Verbindung 111);
1-Ethyl-4-[2-[4-[[9-[(4-fluorphenyl)methyl]-9H-purin-8-yl]amino]-1- -piperidinyl]ethyl]-1,4-dihydro-5H-tetrazol-5-on; F. 160,3ºC (Verbindung 112); und
3-[2-[4-[[9-[(4-Fluorphenyl)methyl]-9H-purin-8-yl]amino]-1-piperidin-yl]ethyl]-2,4-(1H,3H)chinazolindion; F. 241,0ºC (Verbindung 113).

Beispiel 32

Ein Gemisch aus 1,8 Teilen 1-(3-Chlorpropyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 2,7 Teilen 9-[(4-Fluorphenyl)methyl]-8-(4-piperidinylmethyl)-9H-purin, 1 Teil Natriumcarbonat und 45 Teilen N,N-Dimethylformamid wurde über Nacht gerührt und auf 70ºC erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen. Das Produkt wurde mit Trichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und mit Ammoniak gesättigtem Methanol (Volumenverhältnis 95:5) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in Ethanol in das (E)-2-Butendioatsalz übergeführt. Das Salz wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 2,85 Teile (45,9%) 1-[3-[4-[[9-[(4-Fluorphenyl)methyl]-9H-purin-8-yl]methyl]-1-piperidinyl]propyl]-1,3-dihydro-2H-b-enzimidazol-2-on-(E)-2-butendioat(1:2); F. 186,2ºC (Verbindung 114).
In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt:
1-[2-[4-[[9-[(4-Fluorphenyl)methyl]-9H-purin-8-yl]amino]-1-piperidin-yl]ethyl]-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on; F. 242,4ºC (Verbindung 115);
1-[3-[4-[[9-1(4-Fluorphenyl)methyl]-6-hydro-9H-purin-8-yl]methyl]-1-- piperidinyl]propyl]-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on; F. 245,8ºC (Verbindung 116).
In ähnlicher Weise wurden auch bereitet:
3,7-Dimethyl-6-[2-[4-[[9-[(4-fluorphenyl)methyl]-9H-purin-8-yl]methy-l]-1-piperidinyl]ethyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on (Verbindung 117);
3-[2-[4-[[9-[(4-Fluorphenyl)methyl]-9H-purin-8-yl]thio]-1-piperidiny-l]ethyl]-2-methyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on (Verbindung 118);
3-[2-[4-[[9-[(4-Fluorphenyl)methyl]-9H-purin-8-yl]sulfonyl]-1-piperi-dinyl]ethyl]-2-methyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on (Verbindung 119).

Beispiel 33

Ein Gemisch aus 1,2 Teilen Brom-1-propen, 3,26 Teilen 9-[(4-Fluorphenyl)methyl]-N-(4-piperidinyl)-9H-purin-8-amin, 1,5 Teilen Natriumhydrogencarbonat und 40 Teilen Ethanol wurde 1 h bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde noch heiß über Diatomeenerde filtriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und das Produkt wurde mit 4-Methyl-2-pentanon extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und mit Ammoniak gesättigtem Methanol (Volumenverhältnis 95:5) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus Acetonitril kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 0,8 Teile (22%) 9-[(4-Fluorphenyl)methyl]-N-[1-(2-propenyl)-4-piperidinyl)-9H-purin-8-amin; F.144,8ºC (Verbindung 120).
In ähnlicher Weise wurde auch erhalten:
4-[[9-[(4-Fluorphenyl)methyl]-9H-purin-8-yl]amino]-N-(1-methylethyl)--1- -piperidinpropanamid-(E)-2-butendioat (1:2); F. 202,5ºC (Verbindung 121).

Beispiel 34

Ein Gemisch aus 3,46 Teilen N-(Dihydro-3,3-diphenyl-2(3H)-furanyliden)-N-methylmethanaminiumbromid, 3,1 Teilen N-(4-Piperidinyl)-9-(2- Pyridinylmethyl)-9H-purin-8-amin, 1,5 Teilen Natriumcarbonat und 45 Teilen N,N-Dimethylacetamid wurde über Nacht bei 80ºC gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und das Produkt wurde mit 4-Methyl-2-pentanon extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol, das mit Ammoniak gesättigt war (Volumenverhältnis 95:5), als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus Acetonitril kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 4,1 Teile (71%) N,N-Dimethyl-α,≥-diphenyl-4-[[9-(2-pyridinylmethyl)-9H-purin-8-yl]amino]-1-piperidinbutanamid; F. 191,6ºC (Verbindung 122).
In ähnlicher Weise wurden erhalten: Nr. Base oder Salzform Cyclopropyl (E)-2-Butendioat
In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt:
N,N,γ-Trimethyl-α,α-diphenyl-4[4-[[9-(2-pyridinylmethyl)-9H-purin-8- yl]amino]-1-piperidinbutanamid; F. 143,0ºC (Verbindung 131);
4-[(9-Methyl-9H-purin-8-yl)amino]-N,N-dimethyl-α,α-diphenyl-1-piperidinbutanamid (Verbindung 132);
γ,N,N-Trimethyl-4-[[9-(2-pyridinylmethyl)-9H-purin-8-yl]methyl-α,α-diphenyl-1-piperidinbutanamid (Verbindung 133);
4-[[9-(2-Furanylmethyl)-9H-purin-8-yl]amino]-γ,N,N-trimethyl-α,α-diphenyl-1-piperidinbutanamid (Verbindung 134); und
γ,N,N-Trimethyl-4-[[9-[(5-methyl-2-furanyl)methyl]-9H-purin-8-yl]amin-o]α,α-diphenyl-1-piperidinbutanamid (Verbindung 135).
In ähnlicher Weise wurden auch bereitet:
β,N,N-Trimethyl-4-[[9-(2-pyridinylmethyl)-9H-purin-8-yl]amino]-α,α-diphenyl-1-piperidinbutanamid (Verbindung 136); und
4-[[9-[(4-Fluorphenyl)methyl]-N,N-dimethyl-α,α-diphenyl-9H-purin-8-yl] oxy] -1-piperidinbutanamid (Verbindung 137).

Beispiel 35

Ein Gemisch aus 4,9 Teilen 9-[(4-Fluorphenyl)methyl]-N-(4-piperidinyl)-9H-purin-8-amin, 1 Teil einer 4%igen Thiophenlösung in Methanol, 120 Teilen Methanol und 8 Teilen 2-Propanon wurde bei Normaldruck und bei Raumtepperatur mit 2 Teilen 10%igen Palladium-auf-Kohle-Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromategraphie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 90:10) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus Acetonitril kristallisiert und ergab 1,5 Teile (27,2%) 9-[(4-Fluorphenyl)methyl]-N-[1-(1-methylethyl)4-piperidinyl]-9H-purin-8-amin; F. 185,6ºC (Verbindung 138).

Beispiel 36

Ein Gemisch aus 3 Teilen Poly(oxymethylen), 5 Teilen 7-[(4-Fluorphenyl)methyl]-8-(4-piperidinylamino)-7H-purin-6-ol-dihydrobromid, einem Teil einer 4%igen Thiophenlösung in Methanol, 5 Teilen Kaliumacetat und 120 Teilen Methanol wurde bei Normaldruck und bei Raumtemperatur mit 2 Teilen 10%igem Palladium-auf-Kohle-Katalysater hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und das Ganze wurde mit Natriumcarbonat behandelt. Das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromategraphie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und mit Ammoniak gesattigtem Methanol (Volumenverhältnis 95:5) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus Acetonitril kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 2 Teile (56%) 7-[(4-Fluorphenyl)methyl]-8-[(1-methyl-4-piperidinyl)amino]-7H- -purin-6-ol; F. 255,6ºC (Verbindung 139).
In ähnlicher Weise wurde auch hergestellt:
9-[(4-Fluorphenyl)methyl]-8-[(1-methyl-4-piperidinyl)methyl]-9H-puri-n-6- ol; F. 219,0ºC (Verbindung 140).

Beispiel 37

Ein Gemisch aus 1,93 Teilen 2-Ethenylpyridin, 5 Teilen 9-[(4-Fluorphenyl)methyl]-N-(4-piperidinyl)-9H-purin-8-amin und 80 Teilen 1-Butenol wurde über Nacht gerührt und zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung von zuerst einem Gemisch aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 95:5) und dann einem Gemisch aus Trichlormethan und mit Ammoniak gesättigtem Methanol (Volumenverhältnis 95:5) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus Acetonitril kristallisiert und ergab 1 Teil (15%) 9-[(4-Fluorphenyl)methyl]-N-[1-[2-(2-pyridinyl)ethyl]-4-piperidinyl]-9H-purin-8-- -amin; F. 172,3ºC (Verbindung 141).
In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt:
9-(2-Furanylmethyl)-N-[1-[2-(2-pyridinyl)ethyl]-4-piperidinyl]-9H-pu-rin- 8-amin; F. 144,5ºC (Verbindung 142);
N-[1-[2-(2-Pyridinyl)ethyl]-4-piperidinyl]-9-(2-thienylmethyl)-9H-pu-rin- 8-amin; F. 152,7ºC (Verbindung 143);
N-[1-[2-(2-Pyridinyl)ethyl]-4-piperidinyl]-9-(2-pyridinylmethyl)-9H--purin-8-amin; F. 163,8ºC (Verbindung 144); und
9-[(5-Methyl-2-furanyl)methyl]-N-[1-[2-(2-pyridinyl)ethyl]-4-piperid-inyl]-9H-purin-8-amin; F. 163,2ºC (Verbindung 145).

Beispiel 38

Durch ein gerührtes Gemisch von 5 Teilen 9-[(4-Fluorphenyl)methyl]-N-(4-piperidinyl)-9H-purin-8-amin und 80 Teilen Methanol wurde 30 min lang hei Raumtemperatur gasförmiges Oxiran durchperlen gelassen. Nach 3 h Rühren bei Raumtamperatur wurde das Reaktionsgemisch eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und mit Ammoniak gesättigtem Methanol (Volumenverhältnis 95:5) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus Acetonitril kristallisiert und ergab 2,2 Teile (40%) 4[[9-[(4-Fluorphenyl)methyl]-9H-purin-8-yl]amino]-1-piperidimethanol; F. 158,7ºC (Verbindung 146).

Beispiel 39

Ein Gemisch aus 3,22 Teilen 2-Chloracetonitril, 16 Teilen 9-[(4-Fluorphenyl)methyl]-N-(4-piperidinyl)-9H-purin-8-amin, 12,7 Teilen Natriumcarbonat und 225 Teilen N,N-Dimethylformamid wurde 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Wasser gegossen. Das Produkt wurde zweimal mit Trichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Acetonitril kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft und führte zu 16 Teilen 4-[[9-[(4-Fluorphenyl)methyl]-9H-purin-8-yl]amino]-1-piperidinacetonitril als Rückstand (Verbindung 147).
In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt: Nr.

Beispiel 40

Ein Gemisch aus 18,2 Teilen 4-[[9-[(4-Fluorphenyl)methyl]-9H-purin-8-yl]amino]-1-piperidinacetonitril und 240 Teilen Methanol, das mit Ammoniak gesättigt war, wurde bei Normaldruck und bei einer Temperatur unter 20ºC mit 3 Teilen Raney-Nickel-Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde aus Acetonitril kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und führte zu 16 Teilen (87,5%) N-[1-(2-Aminoethyl)-4-piperidinyl]-9-1(4-fluorphenyl)methyl]-9H-purin-8-amin; F. 146,1ºC (Verbindung 155).
In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt: Nr.

Beispiel 41

Ein Gemisch aus 10 Teilen Ethyl-[2-[4-[[9-(2-thienylmethyl)-9H-purin-8-yl]amino]-1-piperidinyl]ethyl]carbamat, 10 Teilen Kaliumhydroxid und 240 Teilen 2-Propanol wurde über Nacht bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft. Wasser wurde zugesetzt. Nach dem Rühren wurde das Produkt abfiltriert und getrocknet und ergab 3,6 Teile (56%) N-[1-(2-Aminoethyl)-4-piperidinyl]-9-(2-thienylmethyl)-9H-purin-8-amin (Verbindung 163).

Beispiel 42

Ein Gemisch aus 1,7 Teilen 2-Chlorpyrimidin, 5,5 Teilen N-[1-(2-Aminoethyl)-4-piperidinyl]-9-[(4-fluorphenyl)methyl]-9H-purin-8-amin, 1,5 Teilen Natriumhydrogencarbonat und 160 Teilen Ethanol wurde 20 h gerührt und zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde verdampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 95:5) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus Acetonitril kristallisiert und führte zu 4,5 Teilen (67%) 9-[(4-Fluorphenyl)methyl]-N-[1-[2-(2-pyrindinylamino)ethyl]-4-piperidinyl]-9H-p-urin-8-amin; F. 164,1ºC (Verbindung 164).
In ähnlicher Weise wurden auch erhalten: Nr. Base oder Salzform Ethan-dioat

Beispiel 43

Ein Gemisch aus 3,3 Teilen 2-Bromthiazol, 5,55 Teilen N-[1-(2-Aminoethyl)-4-piperidinyl)-9-[(4-fluorphenyl)methyl]-9H-purin-8-amin, 2,12 Teilen Natriumcarbonat und 18 Teilen N,N-Dimethylacetamid wurde 20 h gerührt und auf 130ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen und das Produkt wurde mit 4-Methyl-2-pentanon extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan, Methanol und mit Ammoniak gesättigtem Methanol (Volumenverhältnis 90:5:5) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus Acetonitril kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und im Hochvakuum bei 100ºC getrocknet und ergab 1,8 Teile (26,5%) 9-[(4-Fluorphenyl)methyl]-N-[1-[2-(2-thiazolylamino)ethyl)-4-piperidinyl]-9H-purin-8-amin; F.165,4ºC (Verbindung 172).
In ähnlicher Weise wurde auch erhalten:
9-(2-furanylmethyl)-N-[1-[5-[(2-thiazolyl)amino]pentyl]-4-piperidiny-l]-9H-purin-8-amin; F. 167,4ºC (Verbindung 173).
In ähnlicher Weise wurde auch hergestellt:
N²-[2-[4-[[9-(2-Pyridinylmethyl)-9H-purin-8-yl]amino]-1-piperidinyl]-ethyl]-1,3,4-thiadiazol-2,5-diamin (Verbindung 174).

Beispiel 44

Ein Gemisch aus 1,1 Teilen 3-Furancarbonsäure, 2,55 Teilen 2-Chlor-1- -methylpyridiniumiodid, 2 Teilen N,N-Diethylethanamin und 360 Teilen Dichlormethan wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von 3,7 Teilen N-[1-(2-Aminoethyl)-4-piperidinyl]-9-[(4-fluorphenyl)methyl]-9H- -purin-8-amin in Dichlormethan wurde zugesetzt, und das Rühren wurde über Nacht bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser gewaschen. Die abgetrennte organische Phase wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und mit Ammoniak gesättigtem Methanol (Volumenverhältnis 95:5) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in einem Gemisch aus Ethanol, 2-Propanol und Acetonitril in das (E)-2-Butendioatsalz übergeführt. Das Salz wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 2 Teile (29 %) N-[2-[4-[[9-1(4-Fluorphenyl)methyl]-9H-purin-8-yl]amino]-1-piperidinyl]ethyl]-3-fgurancarboxamid-(E)-2-butendioat(1:2); F. 132,2ºC (Verbindung 175).
In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt:
N-[2-[4-[[9-[(4-Fluorphenyl)methyl]-9H-purin-8-yl]amino]-1-piperidin-yl]ethyl]-2-thiophencarboxamid-(E)-2-butendioat (1:2)-monohydrat; F. 135,7ºC (Verbindung 176); und
N-[2-[4-[[9-[(4-Fluorphenyl)methyl]-9H-purin-8-yl]amino]-1-piperidin-yl]ethyl]-2-thiazolcarboxamid-(E)-butendioat (1:2); F. 184,0ºC (Verbindung 177).

Beispiel 45

Ein Gemisch aus 1,4 Teilen 2H-3,1-Benzoxazin-2,4-(1H)-dion, 3,7 Teilen N-[1-(2-Aminoethyl)-4-piperidinyl]-9-[(4-fluorphenyl)methyl]-9H-puri-n-8- amin und 45 Teilen N,N-Dimethylformamid wurde 4 h bei 70ºC gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und das Produkt wurde mit 4-Methyl-2-pentenon extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und mit Ammoniak gesättigtem Methanol (Volumenverhältnis 95:5) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in Ethanol in das (E)-2-Butendioatsalz übergeführt. Das Salz wurde abfiltriert und getrocknet und führte zu 4,3 Teilen (50%) 2-Amino-N-[2-[4-[[9-[(4-fluorphenyl)methyl]-9H-purin-8-yl]amino]-1- -piperidinyl]ethyl]benzamid-(E)-2-butendicat (2:5); F. 164ºC (Verbindung 178).

Beispiel 46

Ein Gemisch aus 0,7 Teilen Isothiocyanatomethan, 3,7 Teilen N-[1-(2-Aminoethyl)-4-piperidinyl]-9-[(4-fluorphenyl)methyl]-9H-puri-n-8- amin und 90 Teilen Tetrahydrofuran wurde 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und mit Ammoniak gesättigtem Methanol (Volumenverhältnis 95:5) als Elutionsmittel gereinigt. Die erste Fraktion wurde aufgefangen und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus Acetonitril kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 1,3 Teile (29%) N-[2-[4-[[9-[(4-Fluorphenyl)methyl]-9H-purin-8-yl]amino]-1-piperidin-yl]ethyl]-N'-methylthioharnstoff; F. 205,5ºC (Verbindung 179).
In ähnlicher Weise wurde auch hergestellt:
N-[2-[4-[[9-[(4-Fluorphenyl)methyl]-9H-purin-8-yl]methyl]-1-piperidi-nyl] ethyl]-N'-methylharnstoff; (Verbindung 180).

Beispiel 47

Zu einem gerührten und auf -10ºC gekühlten Gemisch von 5,6 Teilen N,N'-Methantetraylbis[cyclohexamin], 13,9 Teilen Schwefelkohlenstoff und 90 Teilen Tetrahydrofuran wurden portionsweise 10 Teile N-[1-(2-Aminoethyl)-4-piperidinyl]-9-[(4-fluorphenyl)methyl]-9H-puri-n-8- amin zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen gelassen, das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und führte zu 16 Teilen 9-[(4-Fluorphenyl)methyl]-N-[1-(2-isothiocyanatoethyl)-4-piperidinyl]-9H-purin-8-amin (Verbindung 181).
Ein Gemisch aus 2,95 Teilen 3,4-Pyridindiamin, 16 Teilen 9-[(4-Fluorphenyl)methyl]-N-[1-(2-isothiocyanatoethyl)-4-piperidinyl]-9H-purin--8- -amin und 90 Teilen Tetrahydrofuran wurde über Nacht gerührt und zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und mit Ammoniak gesättigtem Methanol (Volumenverhältnis 95:5) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft, wobei 10,5 Teile N-(4-Amino-3-pyridinyl)-N'-[2-[4-[[9-[(4-fluorphenyl)methyl]-9H-purin-8-yl]amino]-1-piperidinyl]ethyl]thioharnstoff (Verbindung 182) erhalten wurden.
Ein Gemisch aus 10,5 Teilen N-(4-Amino-3-pyridinyl)-N'-[2-[4-[[9-[(4- -fluorphenyl)methyl]-9H-purin-8-yl]amino]-1-piperidinyl]ethyl[thioha-rnstoff, 6 Teilen Quecksilber(II)oxid, 1 Teil Schwefel und 120 Teilen Ethanol wurde über Nacht gerührt und zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde noch heiß über Hyflo® filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und mit Ammoniak gesättigtem Methanol (Volumenverhältnis 90:10) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in Ethanol in das (E)-2-Butendioatsalz übergeführt. Das Salz wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 4 Teile (17%) 9-[(4-Fluorphenyl)methyl]-N-[1-[2-[(1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)amino]ethyl]-4-piperidinyl]--9H- purin-8-amin-(E)-2-butendioat(1:3)-monohydrat; F. 191,0ºC (Verbindung 183).

Beispiel 48

Zu einer zuvor aus 25 Teilen Natrium in 400 Teilen Methanol bereiteten Natriummethoxidlösung wurden 49,4 Teile 6-Chlor-9-[(4-fluorphenyl)methyl]-8-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-9H-purin zugesetzt. Nach 8 Stunden Rühren bei Rückflußtemperatur wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und 1000 Teile Wasser wurden zugesetzt. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und führte zu 34,5 Teilen (70,4%) 9-[(4-Fluorphenyl)methyl]-6-methoxy-8-[[1-(phenylmethyl)-4- -piperidinyl]methyl]-9H-purin (Verbindung 184).

Beispiel 49

Ein Gemisch aus 3 Teilen 6-Chlor-9-[(4-fluorphenyl)methyl]-8[(1- -(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-9H-purin und 50 Teilen einer 1 N Chlorwasserstoffsäurelösung wurde gerührt und 1,5 h zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch mit Ammoniumhydroxid alkalisch gestellt. Das Produkt wurde mit Trichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Acetonitril und Ethanol kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und führte zu 1,5 Teilen (52%) 9-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1,9-dihydro-8- -1[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-6H-purin-6-on; F. 197,0ºC (Verbindung 185).

Beispiel 50

Ein Gemisch aus 2,7 Teilen 9-[(4-Fluorphenyl)methyl]-8-[[1-[2-(4- -methoxyphenyl)ethyl]-4-piperidinyl]methyl]-9H-purin-6-ol und 75 Teilen einer 48%igen Bromwasserstoffsäurelösung in Wasser wurde 4 h bei 80ºC gerührt. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit Natriumcarbonat behandelt. Das Produkt wurde mit Trichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und mit Ammoniak gesättigtem Methanol (Volumenverhältnis 90:10) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus Ethanol und Acetonitril kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und führte zu 1 Teil (38,6%) 9-[(4-Fluorphenyl)methyll-8-[[1-[2-(4-hydroxyphenyl)ethyl] -4-piperidinyl]methyl]-9H-purin-6-ol; F. 215,7ºC (Verbindung 186).
In ähnlicher Weise wurde auch hergestellt:
4-[[4-[[7-[(4-Fluorphenyl)methyl]-7H-purin-8-yl]amino]-1-piperidinyl-]methyl]phenol; F. 228,1ºC (Verbindung 187).
In ähnlicher Weise wurde auch erhalten:
2-[2-[4-[[9-[(4-Fluorphenyl)methyl]-9H-purin-8-yl]methyl]-1-piperidi-nyl] ethyl]phenol (Verbindung 188).

Beispiel 51

Zu einer gerührten Lösung von 7,2 Teilen 4-1[9-1[4-Fluorphenyl)methyl]-9H-purin-8-yl]thio]-1-[(4-methylphenyl)sulfonyl]piperidin in 195 Teilen Dichlormethan wird tropfenweise eine Lösung von 7 Teilen 3-Chlorbenzolcarboperoxosäure in 65 Teilen Dichlormethan zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Rühren 2 h bei Raumtemperatur fortgeführt. Das Ganze wird mit einer Natriumcarbonatlösung und zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus Acetonitril kristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert und getrocknet und ergibt 3 Teile (40%) 4-[[9-[(4-Fluorphenyl)methyl]-9H-purin-8-yl]sulfonyl]-1-[(4-methylphenyl)sulfonyl]piperidin; (Verbindung 189).

C. Pharmakologische Beispiele

Die nützlichen Antihistamineigenschaften der Verbindungen der Formel (I) werden mit der folgenden Versuchsmethode demonstriert.

Beispiel 52

Schutz von Ratten vor der durch die Verbindung 48/80 induzierten Letalität

Die Verbindung 48/80, ein Gemisch von Oligomeren, die durch Kondensation von 4-Methoxy-N-methylhenzolethanamin mit Formaldehyd erhalten werden, ist als ein potentes Histamin freisetzendes Mittel beschrieben worden (Int.Arch.Allergy, 13, 336 (1958)). Der Schutz vor einem durch die Verbindung 48/80 induzierten lethalen Kreislaufkollaps scheint ein einfacher Weg zur quantitativen Bewertung der Antihistaminaktivität von Testverbindungen zu sein. Männliche Ratten eines Wistar-Inzuchtstammes mit einem Gewicht von 240-260 g wurden in dem Versuch eingesetzt. Nach einem Faston über Nacht wurden die Ratten in konditionierte Laboratorien transferiert (Temperatur = 21 ± 1ºC, relative Feuchtigkeit = 65 ± 5%). Die Ratten wurden subkutan oder oral mit einer Testverbindung oder mit dem Lösungsmittel behandelt (NaCl-Lösung, 0,9%). Eine Stunde nach der Behandlung wurde die frisch in Wasser gelöste Verbindung 48/80 mit einer Dosis von 0,5 mg/kg (0,2 ml/100 g Körpergewicht) intravenös injiziert. In Kontrollversuchen, in denen 250 mit Lösungsmittel behandelte Tiere eine Injektion mit der Standarddosis der Verbindung 48/80 erhielten, überlebten nicht mehr als 2,8% der Tiere nach 4 Stunden. Ein erleben nach 4 Stunden wird daher als ein sicheres Kriterium für einen Schutzeffekt der Arzneimittelverabreichung angesehen. Die ED&sub5;&sub0;-Werte der Verbindungen der Formel (I) sind in Tabelle 1 zusammengefaßt. Diese ED&sub5;&sub0;-Werte sind jene Werte in mg/kg Körpergewicht, bei welchen die getesteten Verbindungen 50% der untersuchten Tiere vor einer durch die Verbindung 48/80 induzierten Letalität schützen. Tabelle 1 Verbindung Nr. Letalitätstest mit Verbindung 48/80 an Ratten - ED&sub5;&sub0;-Werte in mg/kg Körpergewicht Verbindung Nr. Letalitätstest mit Verbindung 48/80 an Ratten - ED&sub5;&sub0;-Werte in mg/kg Körpergewicht

D. Zusammensetzungsbeispiele

Die nachfolgenden Formulierungen zeigen beispielhaft typische pharmazeutische Zusammensetzungen in Dosiseinheitsform, die für eine systemische Verabreichung an Tiere und Menschen in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung geeignet sind. Der Ausdruck "wirksamer Bestandteil", wie er in sämtlichen diesen Beispielen verwendet wird, bezieht sich auf eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehbbares Säureadditionssalz hievon.

Beispiel 53: ORALE TROPFEN

500 g wirksamer Bestandteil wurden in 0,5 l 2-Hydroxypropansäure und 1,5 l Polyethylenglykol bei 60-80ºC gelöst. Nach Abkühlen auf 30-40ºC wurden 35 l Polyethylenglykol zugegeben und das Gemisch wurde gut gerührt. Dann wurde eine Lösung von 1750 g Saccharinnatrium in 2,5 l gereinigtem Wasser hinzugefügt und unter Rühren wurden 2,5 l Kakaoaroma und Polyethylenglykol q.s. bis auf ein Volumen von 50 l zugesetzt, wobei eine Oraltropfenlösung, die 10 mg wirksamen Bestandteil je ml enthält, geschaffen wurde. Die entstandene Lösung wurde in geeignete Behälter abgefüllt.

Beispiel 54: ORALE LÖSUNG

9 g Methyl-4-hydroxybenzoat und 1 g Propyl-4-hydroxybenzoat wurden in 4 l siedendem gereinigtem Wasser gelöst. In 3 l dieser Lösung wurden zunächst 10 g 2,3-Dihydroxybutandisäure und anschließend 20 g wirksamer Bestandteil gelöst. Die letztgenannte Lösung wurde mit dem restlichen Teil der erstgenannten Lösung vereinigt und 12 l 1,2,3-Propantriol und 3 l 70%ige Sorbitlösung wurden zugesetzt. 40 g Saccharinnatrium wurden in 0,5 l Wasser gelöst und 2 ml Himbeeressenz und 2 ml Stachelbeeressenz wurden zugefügt. Die letztgenannte Lösung wurde mit der erstgenannten Lösung vereinigt, Wasser wurde bis zu einem Gesamtvolumen von 20 l zugesetzt, wobei eine Orallösung mit einem Gehalt an 20 mg wirksamen Bestandteil je Teelöffelmenge (5 ml) geschaffen wurde. Die erhaltene Lösung wurde in geeignete Behälter abgefüllt.

Beispiel 55: KAPSELN

20 g wirksamer Bestandteil, 6 g Natriumlaurylsulfat, 56 g Stärke, 56 g Lactose, 0,8 g kolloidales Siliciumdioxid und 1,2 g Magnesiumstearat wurden gemeinsam heftig gerührt. Das erhaltene Gemisch wurde daraufhin in 1000 geeignete gehärtete Gelatinekapseln gefüllt, wovon jede 20 mg wirksamen Bestandteil enthielt.

Beispiel 56: FILMBESCHICHTETE TABLETTEN

Herstellung des Tablettenkerns

Ein Gemisch aus 100 g wirksamem Bestandteil, 570 g Lactose und 200 g Stärke wurde gut vermischt und danach mit einer Lösung von 5 g Natriumdodecylsulfat und 10 g Polyvinylpyrroliden (Kollidon-K 90®) in etwa 200 ml Wasser befeuchtet. Das nasse Pulvergemisch wurde gesiebt, getrocknet und nochmals gesiebt. Dann wurden 100 g mikrokristalline Cellulose (Avicel® und 15 g hydriertes Pflanzenöl (Sterotex®) zugegeben. Das Ganze wurde gut gemischt und zu Tabletten verpreßt, wobei 10.000 Tabletten erhalten wurden, die jeweils 10 mg wirksamen Bestandteil enthielten.

Überzug

Zu einer Lösung von 10 g Methylzellulose (Methocel 60 HG®) in 75 ml denaturiertem Ethanol wurde eine Lösung von 5 g Ethylzellulose (Ethocel 22 cps ®) in 150 ml Dichlormethan zugesetzt. Anschließend wurden 75 ml Dichlormethan und 2,5 ml 1,2,3-Propantriol zugesetzt. 10 g Polyethylenglykol wurden geschmolzen und in 75 ml Dichlormethan gelöst. Die letztgenannte Lösung wurde zur erstgenannten Lösung zugesetzt und dann wurden 2,5 g Magnesiumoctadecanoat, 5 g Polyvinylpyrroliden und 30 ml konzentrierte Farbsuspension (Opaspray K-1-210®) zugegeben und das Ganze wurde homogenisiert.
Die Tablettenkerne wurden mit dem solcherart erhaltenen Gemisch in einer Beschichtungsvorrichtung überzogen.

Beispiel 57: INJIZIERBARE LÖSUNG

1,8 g Methyl-4-hydroxybenzoat und 0,2 g Propyl-4-hydroxy-benzoat wurden in etwa 0,5 l siedendem Wasser zu Injektionszwecken gelöst. Nach dem Abkühlen auf etwa 50ºC wurden unter Rühren 4 g Milchsäure, 0,05 g Propylenglykol und 4 g wirksamer Bestandteil zugesetzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser zur Injektion bis auf ein Volumen von 1 l ergänzt, wodurch eine Lösung von 4 mg wirksamem Bestandteil je ml erhalten wurde. Die Lösung wurde durch Filtrieren (U.S.P. XVII, S. 811) sterilisiert und in sterile Behälter abgefüllt.

Beispiel 58: SUPPOSITORIEN

3 g wirksamer Bestandteil wurden in einer Lösung von 3 g 2,3-Dihydroxybutandisäure in 25 ml Polyethylenglykol 400 gelöst. 12 g grenzflächenaktives Mittel (SPAN®) und Triglyceride (Witepsol 555®) q.s. auf 300 g wurden gemeinsam geschmolzen. Das letztgenannte Gemisch wurde gut mit der erstgenannten Lösung vermischt. Das solcherart erhaltene Gemisch wurde bei einer Temperatur von 37-38ºC in Formen gegossen, um 100 Suppositorien auszubilden, die jeweils 30 mg wirksamen Bestandteil enthielten.

Claims

1. Chemische Verbindung mit der Formel

ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz oder eine stereochemisch mögliche isomere Form hievon, worin;

-A¹=A²-A³=A&sup4;- einen zweiwertigen Rest mit der Formel

-N=CH-N=CH- (a-1) oder

-CH=N-CH=N- (a-2)

darstellt, worin ein oder zwei Wasserstoffatome in diesen Resten (a-1) oder (a-2) jeweils unabhängig voneinander durch Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Trifluormethyl oder Hydroxy ersetzt sein können;

R¹ für ein aus der aus Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, Ar¹ und durch ein oder zwei Ar¹-Reste substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bestehenden Gruppe ausgewähltes Glied steht;

R² für ein aus der aus Wasserstoff und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bestehenden Gruppe ausgewähltes Glied steht;

B für CH&sub2;, NR, O, S, SO oder SO&sub2; steht; wobei dieser Rest R für ein aus der aus Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)-CO-, (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy)-CO- und Ar²-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bestehenden Gruppe ausgewähltes Glied steht;

L für ein aus der aus einem Rest der Formel

L¹-CrH2r-T-CsH2s (b-1)

und einem Rest der Formel

bestehenden Gruppe ausgewähltes Glied steht;

wobei ein oder zwei Wasserstoffatome in dem zweiwertigen Rest -CsH2sunabhängig voneinander durch Halogen, Hydroxy, Mercapto, Isothiocyanato, Isocyanato, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy. C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, Ar¹, Ar¹O-, Ar¹S-, Ar¹SO&sub2;- oder NHR³R&sup5; ersetzt sein können; und

n den Wert 0 oder die ganze Zahl 1 oder 2 bedeutet;

r und s unabhängig voneinander 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 6 darstellen;

T für

steht;

T¹ die Bedeutung

hat oder eine direkte Bindung bezeichnet;

wobei das genannte Y für O, S, NR³ oder eine direkte Bindung steht;

X für O, S, CH-NO&sub2; oder NR&sup4; steht;

Z O, S, NR&sup5; oder eine direkte Bindung ist; und worin

der Rest R³ für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Ar²-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, 2-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy)- 1,2-dioxoethyl oder einen Rest der Formel -C(=X)-R&sup6; steht, worin R&sup6; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Ar², Ar²-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Ar²-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Mono- oder Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)amino, Ar²-Amino, Ar²-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamino oder Ar²-C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)amino bedeutet;

wobei der Rest R&sup4; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Cyano, Nitro, Ar²-Sulfonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl oder Ar&sub2;-Carbonyl bedeutet; und wobei der Rest R&sub5; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl darstellt;

worin L¹ für ein aus der aus Wasserstoff; Halogen; Hydroxy; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy;

C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio; Cyano; Mercapto; Isocyanato; Isothiocyanato; Ar¹;

Ar¹-Carbonyl; Ar¹-Sulfonyl; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl; C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, das gegebenenfalls durch bis zu zwei Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig voneinander aus der aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Cyano und Ar² bestehenden Gruppe ausgewählt sind; [10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden]methyl; Het; und durch substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiertem Furan bestehenden Gruppe ausgewähltes Glied steht; welches substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist, das mit einem aus der aus Hydroxy, Mercapto, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, Amino-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylthio, Ar²-Oxy und einem Rest der Formel

bestehenden Gruppe ausgewählten Glied substituiert ist,

wobei t den Wert 0 hat oder eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 6 bedeutet; und

R&sup7; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeutet;

mit der Maßgabe, daß dann, wenn in diesem Rest der Formel (c) t den Wert 0 hat, 2 oder Y eine direkte Bindung bedeutet; und daß dann, wenn r den Wert 0 hat, L¹ auch für C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, Ar¹-C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl oder für durch zwei C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxyreste substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl stehen kann; und

daß dann, wenn r den Wert 0 hat und T die Bedeutung NRW aufweist oder T für -N(R&sup5;)-C(=X)-Y steht oder T¹ die Bedeutung -N(R&sup5;)-C(=X)- hat, L¹ auch Amino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamino oder Ar¹-Amino bedeuten kann; und daß dann, wenn r den Wert 0 hat und T für -N(R&sup5;)-C(=X)-Y steht oder T¹ die Bedeutung N(R&sup5;)-C(=X)- hat, L¹ auch Nitro sein kann;

wobei der Rest Het einen fünf- oder sechs-gliedrigen heterocyclischen Ring bezeichnet, der eine von 1 bis 4 variierende Anzahl an Heteroatomen enthalt, wobei diese Heteroatome aus der aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff bestehenden Gruppe ausgewählt sind, mit der Maßgabe, daß nicht mehr als zwei Sauerstoff- oder Schwefelatome vorliegen, welcher fünf- oder sechs-gliedrige Ring gegebenenfalls mit einem fünf- oder sechs-gliedrigen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring, der ebenfalls eine von 1 bis 4 variierende Anzahl an Heteroatomen enthält, kondensiert ist, wobei die letztgenannten Heteroatome aus der aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff bestehenden Gruppe ausgewählt sind, mit der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 Sauerstoff- oder Schwefelatome vorliegen, und worin der genannte Rest Het, wenn er ein bicyclisches Ringsystem ist, gewünschtenfalls mit bis zu 6 Substituenten substituiert sein kann, oder, wenn der Rest Het ein monocyclisches Ringsystem ist, dieses gewünschtenfalls mit bis zu 3 Substituenten substituiert sein kann, wobei diese Substituenten von Het aus der aus einem zweiwertigen Rest der Formel =X, welches =X unabhängig die gleiche Bedeutung wie das zuvor definierte X haben kann; Halogen; Isocyanato; Isothiocyanato; Nitro, Cyano, Trifluormethyl; einem Rest der Formel A-Y-, worin A für Wasserstoff, Ar¹ oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Ar¹, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Ar¹O, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonyl substituiert ist und Y unabhängig die gleiche Bedeutung des zuvor definierten y aufweist; und einem Rest A-Z-C(=X)-Y- bestehenden Gruppe ausgewählt sind, wobei A wie zuvor definiert ist und Z, X und Y unabhängig die gleichen Bedeutungen wie die zuvor definierten Z, X und Y aufweisen; mit der Maßgabe, daß (i) dann, wenn im Rest A-Y- A für Wasserstoff steht, Y eine andere Bedeutung als eine direkte Bindung aufweist, oder (ii) dann, wenn im Rest A-Z-C(=X)Y- A Wasserstoff bedeutet und Y für NR³, O oder S steht, Z eine andere Bedeutung als O oder S hat, mit der Maßgabe, daß:

i) dann, wenn L einen Rest der Formel (b-1) bedeutet, worin L¹ Wasserstoff darstellt und worin T für -Z-C(=X)-Y- steht, worin Y eine andere Bedeutung als eine direkte Bindung hat und z und X unabhängig voneinander O oder S bedeuten, r nicht den Wert 0 hat; oder dann, wenn L einen Rest der Formel (b-2) darstellt, worin L¹ für Wasserstoff steht und worin T¹ für -Z-C(=X)- steht, worin Z und X jeweils unabhängig O oder S bedeuten, r nicht den Wert 0 hat;

ii) dann, wenn L einen Rest der Formel (b-1) bezeichnet, worin L¹ für Halogen, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Mercapto, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, Isocyanato, Isothiocyanato oder Het steht, das an einem Stickstoffatom an CrH2r gebunden ist, und worin r den Wert 0 hat, T eine direkte Bindung bedeutet oder einen Rest -C(=X)-Y- darstellt; oder dann, wenn L einen Rest der Formel (b-2) bezeichnet, worin L¹ für Halogen, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Mercapto, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, Isocyanato, Isothiocyanato oder Het steht, das an einem Stickstoffatom an CrH2r gebunden ist, und worin r den Wert 0 hat, T¹ einen Rest -C(=X)- darstellt;

iii) dann, wenn L einen Rest der Formel (b-1) bezeichnet, worin T für Y steht, welches Y eine andere Bedeutung als eine direkte Bindung aufweist, oder worin T für -Z-C(=X)-Y- steht, worin Y eine andere Bedeutung als eine direkte Bindung hat, s nicht den Wert 0 hat;

worin Ar¹ ein aus der aus Phenyl, substituiertem Phenyl, Naphthalinyl, Thienyl, Halogenthienyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthienyl, Pyridinyl, Mono- und Di(C&sub1;&submin;&sub6;alkyloxy)pyridinyl, Pyrrolyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylpyrrolyl, Furanyl, mit C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiertem Furanyl, Byrazinyl, Thiazolyl, Imidazolyl und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylimidazolyl bestehenden Gruppe ausgewähltes Glied ist; wobei das substituierte Phenyl ein Phenyl ist, das mit bis zu 3 Substituenten, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, Mercapto, Amino, Mono- und Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)amino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, einem Rest der Formel R&sup8;-CpH2p-Y-, einem Rest der Formel R&sup9;-Z-C(=X)-Y- und einem Rest der Formel R¹&sup0;SO&sub2;Y- bestehenden Gruppe, substituiert ist; worin p eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 6 bedeutet und R&sup8; für ein aus der aus Amino, Cyano, Phenylaminocarbonyl, Mono- und Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)aminocarbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonyl, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;alkyloxycarbonyl, 4-Morpholinylcanbonyl, 1-Piperidinylcarbonyl, 1-Pyrrolidinylcarbonyl und C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl bestehenden Gruppe ausgewähltes Glied steht; worin R&sup9; für ein aus der aus Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl und Ar² bestehenden Gruppe ausgewähltes Glied steht; mit der Naßgabe, daß dann, wenn R&sup9; Wasserstoff ist und Y eine andere Bedeutung als eine direkte Bindung aufweist, Z nicht für O oder S steht; und worin R¹&sup0; die Bedeutung C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Ar² hat;

worin Ar² ein aus der aus Phenyl, substituiertem Phenyl, Thienyl und Furanyl bestehenden Gruppe ausgewähltes Glied ist, wobei das substituierte Phenyl ein Phenyl ist, das gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, Mercapto, Amino, Mono- und Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)amino, Carboxyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonyl und (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)-CO bestehenden Gruppe, substituiert ist.

2. Chemische Verbindung nach Anspruch 1, worin Het für ein Glied steht, ausgewählt aus der Gruppe, die aus

i) Pyridinyl, das gegebenenfalls durch einen oder zwei Substituenten substituiert ist, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Amino, Mono- und Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino, Ar²-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamino, Nitro, Cyano, Aminocarbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylthio, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylorycarbonyl, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyloxy, Ar²-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl und Carboxyl;

Pyridinyloxid, gegebenenfalls substituiert durch Nitro; Chinolinyl, das gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiert ist; Pyrimidinyl, das gegebenenfalls durch ein oder zwei Substituenten substituiert ist, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der aus Halogen, Amino, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio und Ar²-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bestehenden Gruppe;

Chinazolinyl, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiert ist;

Pyridazinyl, das gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Halogen substituiert ist;

Chinoxalinyl, das gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiert ist; Pyrazinyl, das gegebenenfalls durch Halogen, Amino oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiert ist;

Phthalazinyl, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist; Morpholinyl;

Thiomorpholinyl;

Piperidinyl;

2,3-Dihydro-3-oxo-4H-benzoxazinyl und 2,5-Dihydro-1,4-benzodioxinyl, beide gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Halogen substituiert;

Dioxanyl, gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiert;

2-Oxo-2H-1-benzopyranyl und 4-2xo-4H-1-benzopyranyl, beide gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiert;

1,4-Dihydro-2,4-dioxo-3(2H)-pyrimidinyl, gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiert; und 4-Oxo-2(1H)-pyrimidinyl;

ii) 5,6-Dihydro-4H-1,3-thiazin-2-yl, Thiazolyl, 4,5-Dihydrothiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Tetrazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, Benzimidazolyl, Benzothiszolyl, Benzoxazolyl, 4,5-Dihydro-5-oxo-1H-tetrazolyl, 2-Oxo- 2-oxazolidinyl und Indolyl, wobei jeder der Reste riet in Gruppe ii) gegebenenfalls, soweit möglich, mit bis zu 2 Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus der aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Ar¹, Ar¹-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Benzimidazolyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Amino, (Aminoiminomethyl)amino, Mono- und Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)amino, Ar¹-Amino, Nitro, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonyl und Pyrimidinyl bestehenden Gruppe; einem Rest der Formel

iii) einem Rest der Formel

besteht; worin jedes X² unabhängig für O oder S steht; R¹¹, R¹², R¹&sup4;, R²² und R²&sup4; jeweils unanhängig voneinander Wasserstoff,

C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Ar²-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub6;alkyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alcyloxycarbonyl bedeuten;

R¹³, R¹&sup6;, R¹&sup7;, R¹&sup8;, R¹&sup9;, R²&sup0;, R²¹ und R²³ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Hydroxy, Mercapto, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio Halogen und (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonyl)C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl stehen;

G¹ die Bedeutung -CH=CH-CH=CH-, -S-CH=CH- oder N=CH-NH- hat;

G² für -CH=CH-CH=CH-, -S-(CH&sub2;)&sub2;-, -S-(CH&sub2;)&sub3;-, -(CH&sub2;)&sub4; oder -S-CH=CH- steht;

G³ für -CH=CH-CH=CH-, -CH&sub2;-NH-(CH&sub2;)&sub2;-, -S-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, N=CH-N=CH- oder -CH=N-CH=N- steht;

G&sup4; für -CH&sub2;-NH-(CH&sub2;)&sub2;-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -N=CH-N=CH- oder -CH=N-CH=N- steht;

G&sup5;für N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=C, -CH=CH-CH=N-, -N=CH-N=CH- oder -CH=N-CH=N- steht;

G&sup6;für -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-Ch=N-, -N=CH-N=CH- oder -CH=N-CH=N- steht;

worin ein oder zwei Wasserstoffatome in den Resten G¹, G², G³, G&sup4;, G&sup5; oder G&sup6; oder im Benzolteil der Reste der Formel (e-2), (e-3) oder (e-9) durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy oder Halogen ersetzt sein können, wenn dieses Wasserstoffatom an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, oder durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonyl, Ar²-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ersetzt sein können, worin dieser Wasserstoff an ein Stickstoffatom gebunden ist; und worin es

sich versteht, daß R¹¹, R¹², R¹&sup7;, R¹&sup8;, R¹&sup9;, R²&sup0;, R²¹, R²² oder R²³ nicht vorliegt, wenn der Rest der Formel (e-1) bzw. (e-4), (e-5), (e-6) oder (e-7)

an CsH2s über jenes Atom gebunden ist, das R¹¹, R¹², R¹&sup7;, R¹&sup8;, R¹&sup9;, R²&sup0; R²¹, R²² oder R²³ tragt.

3. Chemische Verbindung nach Anspruch 2, worin L einen Rest der Formel (b-1) bedeutet.

4. Chemische Verbindung nach Anspruch 3, worin r den Wert 0 hat und L¹ für Wasserstoff, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, Mercapto, Het, Ar¹, Isocyanato, Isothiocyanato oder Cyano steht.

5. Chemische Verbindung nach Anspruch 4, worin R¹ für mit einem Ar¹-Rest substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl steht.

6. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen geeigneten pharmazeutischen Träger und als wirksamen Bestandteil eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 beansprucht.

7. Anti-allergische pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen geeigneten pharmazeutischen Träger und als wirksamen Bestandteil eine wirksame anti-allergische Mange einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 beansprucht.

8. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, innig mit geeigneten pharmazeutischen Trägern vermischt wird.

9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Verwendung als ein Medikament.

10. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Verwendung als ein antiallergisches Medikament.

11. Verfahren zur Herstellung einer chemischen Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, gekennzeichnet durch

I) Umsetzen eines Piperidins der Formel

worin X¹ für O, S oder NH steht und W eine reaktionsfanige Leaving- Gruppe bezeichnet, mit einem aromatischen Diamin der Formel

in einem reaktionsinerten Medium, welche Umsetzung in einigen Fallen über ein Zwischenprodukt der Formel

verläuft, das in situ oder gewünschtenfalls nach einem Isolieren und weiteren Reinigen cyclisiert werden kann, um die gewünschten Verbindungen der Formel (I) zu ergeben;

II) Umsetzen eines Piperidins der Formel

mit einem Zwischenprodukt der Formel

in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, worin:

i) E¹ einen Rest der Formel -B-M bedeutet, worin M Wasserstoff oder ein Alkalimetall oder Erdalkalimetall bedeutet und E² einen Rest der Formel -W bezeichnet; oder

ii) E¹ einen Rest der Formel -W bezeichnet und E² einen Rest der Formel M-B darstellt; oder

iii) E¹ einen Rest der Formel -CH&sub2;-W bezeichnet und E² einen Rest der Formel -M darstellt,unter Ausbildung einer Verbindung der Formel

iv) E¹ einen Rest der Formel -M bezeichnet und E² einen Rest der Formel -CH&sub2;-W darstellt, unter Ausbildung einer Verbindung der Formel (I-a);

III) i) Cyclodesulfurieren eines Zwischenprodukts der Formel

mit einem entsprechenden Alkylhalogenid, Metalloxid oder Metallsalz in einem reaktionsinerten Lösungsmittel; oder

ii) Cyclodesulfurieren eines Zwischenprodukts der Formel

und anschließendes Dehydratisieren des solcherart erhaltenen Oxazol[5,4-d]pyrimidinderviats mit einem geeigneten Dehydratisierungsmittel; und gewünschtenfalls überführen der Verbindungen der Formel (I) ineinander durch

a) Alkylieren einer Verbindung der Formel Q²-D (I-c) mit einem Reagens der Formel L1-Q (VII) einem geeigneten Lösungsmittel unter Abildung einer Verbindung der Formel L²-D (I-b), worin L² die zuvor definierte Bedeutung von L mit der Maßgabe aufweist, daß sie von Wasserstoff verschieden ist, und worin

i) Q¹ für -W steht und Q² Wasserstoff bedeutet, worin -W eine reaktionsfähige Leavinggruppe oder, zusammen mit L², ein reaktionsfähiges cyclisches Agens darstellt; der

ii) Q¹ für -CrH2r-W¹ steht und Q² einen Rest der Formel HT²-CsH2s-darstellt, worin W¹ eine reaktionsfähige Leaving-Gruppe bezeichnet und T² für O, S, NR³ oder ..., Z¹-C(=X)-Y steht, wobei Z¹ die Bedeutung O, S oder NR&sup5; hat, unter Ausbildung einer Verbindung der Formel

oder

iii) Q¹ für -CrH2r-W¹ und einen Rest der Formel

bedeutet, worin T³ eine direkte Bindung oder Z¹-(C= X)darstellt, unter Ausbildung einer Verbindung der Formel

iv) Q¹ einen Rest der Formel CrH2r-T&sup4;H bezeichnet und Q² für W-CsH2s steht, worin T&sup4; die Bedeutung O, S, NH³ oder -Z-C(=X)-Y- hat, wobei das Y¹ für O, S oder NH³ steht, unter Ausbildung einer Verbindung der Formel

b) reduktives N-Alkylieren einer Verbindung der Formel H-D (I-c-1) mit einer Carbonylverbindung der Formel L2-a=C=O VIII), welches L2-a=C=O eine Verbindung der Formel L²-H bezeichnet, worin ein -CH&sub2;-Rest zu einem Carbonylrest oxidiert ist, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel unter Ausbildung einer Verbindung der Formel L²-D (I-b);

c) reduktives N-Alkylieren einer Verbindung der Formel

mit einer Carbonylverbindung der Formel

welches L¹(CrH2r-1)=O eine Verbindung der Formel L¹-CrH2r H bezeichnet, worin ein -CH&sub2;-Rest zu einer Carbonylgruppe oxidiert ist, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel unter Ausbildung einer Verbindung der Formel

d) reduktives N-Alkylieren eines Zwischenprodukts der Formel

mit einer Verbindung der Formel

worin O=(CsH2s-1)- einen Rest der Formel H-CsH2s- bezeichnet, in der ein -CH&sub2;-Rest zu einer Carbonylgruppe oxidiert ist, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel unter Ausbildung einer Verbindung der Formel (I-b-3);

e) Umsetzen eines Reagens der Formel

mit einer Verbindung der Formel

worin X² für O oder S steht, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel unter Ausbildung einer Verbindung der Formel

Umsetzen eines Reagens der Formel

mit einer Verbindung der Formel

bzw. mit einer Verbindung der Formel H-D(I-c-1) oder mit einer Verbindung der Formel

in einem reaktionsinerten Lösungsmittel unter Ausbildung einer Verbindung der Formel

bzw. der Formel

oder der Formel

g) Umsetzen eines Reagens der Formel

mit (I-c-4) bzw. mit (I-c-1) oder (I-c-5) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, gewünschtenfalls nach Umwandeln der OH-Gruppe in (XIII) in eine reaktionsfähige Leaving-Gruppe oder durch Umsetzen von (XIII) mit (I-c-4) bzw. (I-c-1) oder (I-c-5) in Anwesenheit eines zur Ausbildung von Estern oder Amiden befanigten Reagens unter Bildung einer Verbindung der Formel

bzw. der Formel

oder der Formel

h) Umsetzen von (XI) mit (I-c-4) bzw. (I-c-1) oder (I-c-5) in Anwesenheit eines =C=X-ausbildenden Mittels in einem reaktionsinerten Lösungsmittel unter Bildung einer Verbindung der Formel

bzw. der Formel

oder der Formel

i) Umsetzen eines Alkens der Formel L¹-CrH2r-T-C&sub2;&submin;&sub6;-Alkendiyl-H der Formel (XIV) mit (I-c-1) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel unter Ausbildung einer Verbindung der Formel

j) Umsetzen eines Reagens der Formel

mit (I-c-1) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel unter Ausbildung einer Verbindung der Formel

worin s' eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich 6 bedeutet;

k) Cyclisieren eines Imidamids der Formel

in einem reaktionsinerten Lösungsmittel in Anwesenheit einer Säure unter Ausbildung einer Verbindung der Formel

worin R²&sup5;, R²&sup6; und R²&sup7; jeweils unabhängig voneinander fakultative Substituenten des Imidazolringes bedeuten;

l) Kondensieren eines Ketons der Formel

mit einem Thioamid der Formel

worin R²&sup8; und R²&sup9; unabhängig voneinander jeweils fakultative Substituenten des Thiazolrings darstellen, oder wenn in der Verbindung der Formel (I-i-2) dieser Thiazolylring mit einem 5- oder 6-gliedrigen hetero- oder carbocyclischen Ring kondensiert ist, R²&sup8; und R²&sup9; zusammen einen Rest der Formel G³ bilden können;

m) Kondensieren eines Thioamids der Formel

mit einem Keton der Formel W-CHR³¹-(C=O)-K-D (XX) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel unter Ausbildung einer Verbindung der Formel

worin R³&sup0; und R³¹ unabhängig voneinander fakultative Substituenten des Thiazolylringes darstellen;

n) Umsetzen eines Amids oder Thioamids der Formel

mit einem C=X² ausbildenden Mittel in einem reaktionsinerten Lösungsmittel unter Bildung einer Verbindung der Formel

o) Cyclisieren eines Harnstoffs oder Thioharnstoffs der Formel

der in situ durch Umsetzen eines Reagens

mit einem Amin

in einem reaktionsinerten Lösungsmittel gebildet werden kann, unter Ausbildung einer Verbindung der Formel

p) Kondensieren eines Anilins der Formel

mit einer Säure der Formel R¹³COOH (XXVI) oder einem reaktionsfähigen Derivat hievon in einem reaktionsinerten Lösungsmittel unter Ausbildung einer Verbindung der Formel

q) Kondensieren eines Anilins der Formel

mit einem Amid der Formel

in einem reaktionsinerten Lösungsmittel unter Ausbildung einer Verbindung der Formel (I-i-5);

r) Kondensieren eines Anilins der Formel

mit einem Acetylen der Formel CH÷R15-a (XXX) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel unter Ausbildung einer Verbindung der Formel

s) Kondensieren von (XXIX) mit einem Keton der Formel

t) Kondensieren eines Reagens der Formel

mit einem Keton der Formel

u) Kondensieren eines Amins der Formel

mit Schwefelkohlenstoff in einem reaktionsinerten Lösungsmittel unter Ausbildung einer Verbindung der Formel

v) Umsetzen eines Reagens der Formel R²³-C(=NH)-W (XXXV) mit einem Amin der Formel

w) Cyclodesulfurieren eines Thioamids der Formel

mit einem entsprechenden Alkylhalogenid, Metalloxid oder Metallsalz in einem reaktionsinerten Lösungsmittel unter Ausbildung einer Verbindung der Formel

x) Kondensieren eines Amins der Formel

worin K einen zweiwertigen Rest der Formel

darstellt; und worin D einen Rest der Formel

bedeutet, und worin R¹¹, R¹³, R¹&sup4;, R¹&sup5;, R¹&sup6;, R²&sup0;, R²¹, R²² R²³ und R²&sup4; jeweils unabhängig voneinander fakultative Substituenten der zuvor beschriebenen bicyclischen Reste darstellen und G¹, G³, G&sup4;, G&sup5; und G&sup6; jeweils unabhängig voneinander gegebenenfalls substituierte zweiwertige Reste bedeuten, die so ausgewählt sind, daß sie, kombiniert mit dem fünf- oder sechs-gliedrigen Heterozyklus, an den sie gebunden sind, ein bicyclisches Het-System ausbilden; oder gewünschtenfalls Überführen der Verbindungen der Formel (I) ineinander nach bekannten Gruppentransformationsverfahren und gewünschtenfalls Überführen der Verbindungen der Formel (I) in eine therapeutisch wirksame nicht-toxische Säureadditionssalzform durch Behandeln mit einer entsprechenden Saure, oder umgekehrt Überführen des Säureadditionssalzes in die freie Basenform mit Alkali; und/oder Bereiten stereochemisch isomerer Formen hievon.