DE3689314T2 - Peptidasehemmungsmittel. - Google Patents

Peptidasehemmungsmittel.

Info

Publication number
DE3689314T2
DE3689314T2 DE3689314T DE3689314T DE3689314T2 DE 3689314 T2 DE3689314 T2 DE 3689314T2 DE 3689314 T DE3689314 T DE 3689314T DE 3689314 T DE3689314 T DE 3689314T DE 3689314 T2 DE3689314 T2 DE 3689314T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
groups
compound according
phe
side chain
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE3689314T
Other languages
English (en)
Other versions
DE3689314D1 (de
Inventor
Joseph P Burkhart
Fritz E Gerhart
Eugene L Giroux
Michel J Jung
Michael Kolb
Bernhard Neises
Daniel G Schirlin
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aventis Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Merrell Dow Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Dow Pharmaceuticals Inc filed Critical Merrell Dow Pharmaceuticals Inc
Publication of DE3689314D1 publication Critical patent/DE3689314D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE3689314T2 publication Critical patent/DE3689314T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0227—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the (partial) peptide sequence -Phe-His-NH-(X)2-C(=0)-, e.g. Renin-inhibitors with n = 2 - 6; for n > 6 see C07K5/06 - C07K5/10
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/18—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0205—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)3-C(=0)-, e.g. statine or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0207—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)4-C(=0), e.g. 'isosters', replacing two amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0806—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
    • C07K5/0823—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp and Pro-amino acid; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0827—Tripeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

  • Diese Erfindung betrifft Inhibitoren proteolytischer Enzyme, die für eine Vielfalt von physiologischen Applikationen geeignet sind.
  • In ihren allgemeinen Form betrifft diese Erfindung Substratanaloga für Peptidasen, bei denen die die spaltbare Amidbindung enthaltende Amidgruppe des Substratpeptids durch einen aktivierten elektrophilen Keton- Anteil wie Fluormethylenketon oder α-Ketocarboxyderivate ersetzt wurde. Diese Substratanaloga für Peptidasen stellen spezifische Enzyminhibitoren für eine Vielfalt von Proteasen bereit, deren Inhibition positive physiologische Auswirkungen bei einer Vielfalt von Krankheitszuständen haben wird.
  • In ihrer spezifischeren Form betrifft die Erfindung aktivierte electrophile Ketonderivate bestimmter Peptidase-Substrate, die für die Inhibition von Serin-, Thiol-, Carbonsäure- und metallabhängigen proteolytischen Enzymen geeignet sind, wobei deren Inhibition positive physiologische Auswirkungen bei einer Vielfalt von Krankheitszuständen haben wird.
  • Noch spezifischer betrifft diese Erfindung aktivierte electrophile Ketonderivate von Peptidase-Substraten, die unter folgende, entsprechend ihrer Abhängigkeit vom aktiven Zentrum charakterisierte allgemeine Gruppierungen fallen. Solche allgemeinen Gruppierungen sind:
  • I. Serin-abhängige Enzyme: Zu diesen gehören Enzyme wie Elastase (menschlicher Leukozyten), Cathepsin G, Thrombin, Plasmin, C-1-Esterase, C- 3 Convertase, Urokinase, Plasminogenaktivator, Acrosin, β-Lactamase, D- Alanin-D-Alanin-Carboxypeptidase, Chymotrypsin, Trypsin und Kallikreine.
  • II. Thiol-abhängige Enzyme: Cathepsin B.
  • III. Carbonsäure-abhängige Enzyme: Zu diesen gehören solche spezifischen Enzyme wie Renin, Pepsin und Cathepsin D.
  • IV. Metall-abhängige Enzyme: Zu diesen gehören das Angiotensin- Converting-Enzym, Enkephalinase, Pseudomonas-Elastase und Leucin- Aminopeptidase.
  • Die betrachteten Peptidase-Inhibitoren für die oben aufgeführten Enzyme sind aus der allgemeinen Formel
  • ausgewählt, die auch deren Hydrate und pharmazeutisch verträglichen Salze beinhaltet, worin X die Untergruppen X&sub1; und X&sub2; umfaßt und worin X&sub1; -CF&sub2;H, -CF&sub3;, CO&sub2;R&sub3; entspricht und X&sub2;
  • ist;
  • R&sub2; die "R-Gruppen"-Seitenkette des α-Aminosäure-Bausteins ist, der dafür verantwortlich ist, den Inhibitor zum aktiven Zentrum des Enzyms zu leiten.
  • R&sub1; Wasserstoff sein kann, ferner eine Amino-Schutzgruppe, die Gruppe K, eine α-Aminosäure oder ein Peptid ist, das eine Anzahl von α-Aminosäure-Bausteinen umfaßt, wobei jede der α-Aminosäuren oder Peptide gegebenenfalls eine Amino-Schutzgruppe trägt, die bevorzugt ausgewählt ist aus Gruppe K;
  • R&sub3; H, C&sub1;&submin;&sub4; geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Phenyl, Cyclohexyl, Cyclohexylmethyl oder Benzyl sein kann;
  • R&sub4; die spezifische R-Gruppen-Seitenkette eines α-Aminosäure- Bausteins für jenes Peptidase-Substratanalogon ist,
  • R&sub5; eine α-Aminosäure- oder Peptid-Baustein oder deletiert ist (hier gelegentlich mit "oder ist Null" bezeichnet) und
  • Y NHR&sub3; oder OR&sub3; ist;
  • mit der Maßgabe, daß, wenn R&sub2; die Seitenkette einer Aminosäure aus Gruppe E ist und wenn die der Aminogruppe am nächsten gelegene Aminosäure zur Gruppe D gehört, sofern R&sub1; einer Aminosäure oder einem Peptid entspricht, X etwas anderes als eine -CF&sub3;-Gruppe darstellt.
  • Soweit nicht anders angegeben, sind die α-Aminosäuren-Bausteine dieser Peptidase-Substrate bevorzugt in ihrer L-Konfiguration.
  • Vor einer weiteren Definition und/oder Beschreibung des Umfangs der von Formel I umfaßten Peptidase-Substrat-Inhibitoren dürfte es zweckmäßig sein, auf einige der mehr grundlegenden Begriffe bezüglich Peptiden einzugehen. Zum Beispiel haben alle der in Proteinen gefundenen α- Aminosäuren bis auf Prolin als gemeinsamen Nenner eine freie carboxylgruppe und eine freie unsubstituierte Aminogruppe am α-Kohlenstoffatom (da die α- Aminogruppe von Prolin substituiert ist, ist es in Prolin tatsächlich eine α-Iminogruppe, aber der Einfachheit halber wird auch hier von einer α- Aminogruppe gesprochen). Außerdem besitzt jede α-Aminosäure eine charakteristische "R-Gruppe", wobei die R-Gruppe die (der) an das α- Kohlenstoffatom der α-Aminosäure angefügte Seitenkette oder Rest darstellt. Zum Beispiel ist bei Glycin die R-Gruppen-Seitenkette Wasserstoff, bei Alanin Methyl und bei Valin Isopropyl. (Daher entspricht in der Beschreibung durchwegs der R&sub2;- oder der R&sub4;-Anteil der R-Gruppen-Seitenkette für jede angegebene α-Aminosäure). Was die spezifischen R-Gruppen - oder Seitenketten - der α-Aminosäuren angeht, so ist ein Nachschlagen in A.L. Lehninger's "Biochemistry" (siehe besonders Kapitel 4) hilfreich.
  • Zur weiteren Erleichterung der Definition des Umfangs der Verbindungen, die durch den allgemeinen Begriff nach Formel I umfaßt sind sowie der weiter untergliederten allgemeinen Begriffe, die sich auf jedes einzelne mit dieser Erfindung in Zusammenhang stehenden Enzym beziehen, wurden verschiedene α-Aminosäuren in eine Reihe von Gruppen eingeteilt, die bezüglich der spezifischen Enzyme, die durch die Peptidase-Substrate nach Formel I inhibiert werden sollen, ähnliche funktionelle Eigenschaften vermitteln. Diese Gruppen sind in Tabelle II dargestellt, die Standardabkürzungen für die α-Aminosäure-Bausteine sind in Tabelle I aufgeführt.
    • TABELLE I
  • Aminosäure Symbol
  • Alanin Ala
  • Arginin Arg
  • Asparagin Asn
  • Asparaginsäure Asp
  • Asn + Asp Asx
  • Cystein Cys
  • Glutamin Gln
  • Glutaminsäure Glu
  • Gln + Glu Glx
  • Glycin Gly
  • Histidin His
  • Isoleucin Ile
  • Leucin Leu
  • Lysin Lys
  • Methionin Met
  • Phenylalanin Phe
  • Prolin Pro
  • Serin Ser
  • Threonin Thr
  • Tryptophan Trp
  • Tyrosin Tyr
  • Valin Val
  • Norvalin n-Val
  • n-Leucin n-Leu
  • 1-Naphtylalanin Nal(1)
  • 2-Indolincarboxylsäure Ind
  • Sarcosin Sar
    • TABELLE II
  • Gruppe A: Lys und Arg
  • B: Glu, Asp
  • C: Ser, Thr, Gln, Asn, Cys, His
  • D: Pro, Ind
  • E: Phe, Tyr, Trp, Nal(1) und N-methylderivate
  • F: Ala, Leu, Ile, Val, n-Val, Met, n-Leu, und N-Methylderivate
  • G: Gly, Sar
  • J:
  • wobei Φ natürlich Phenyl entspricht.
  • K: Acetyl (Ac), Succinyl (Suc), Benzoyl (Bz), t- Butyloxycarbonyl (Boc), Carbobenzoxy (CBZ), Tosyl (Ts), Dansyl (DNS), Isovaleryl (Iva), Methoxysuccinyl (MeoSuc) 1-Adamantansulphonyl (AdSO&sub2;), 1-Adamantanacetyl (AcAc), 2-Carboxybenzoyl (2-CBZ) und jene weiteren terminalen Amino-Schutzgruppen, die dazu funktionell äquivalent sind.
  • Angesichts des oben Gesagten können die nach Formel I definierten Verbindungen auch bezeichnet werden als:
  • Ein aktivierter electrophiler Keton-tragender Peptidase-Inhibitor der Formel
  • deren Hydrate und pharmazeutisch verträglichen Salze, worin
  • R&sub1; Wasserstoff, eine aus Gruppe K ausgewählte Amino- Schutzgruppe und eine α-Aminosäure oder ein Peptid sein kann, das eine Anzahl von α-Aminosäure-Bausteinen umfaßt, wobei jede der α- Aminosäuren oder Peptide gegebenenfalls eine aus Gruppe K ausgewählte Amino-Schutzgruppe trägt;
  • R&sub2; die R-Gruppen-Seitenkette eines α-Aminosäure- Bausteins darstellt;
  • X X&sub1; oder X&sub2; entspricht, worin
  • X&sub1; CF&sub3;, CF&sub2;H, CO&sub2;R&sub3; oder -CONHR&sub3; entspricht und X&sub2;
  • oder
  • entspricht;
  • R&sub3; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4; geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Phenyl, Cyclohexyl, oder Cyclohexylmethyl darstellt;
  • R&sub4; der R-Gruppen-Seitenkette eines α-Aminosäure- Bausteins entspricht;
  • R&sub5; eine α-Aminosäure oder ein Peptid, das α-Aminsoäure- Bausteine umfaßt, darstellt oder deletiert ist,
  • Y -NHR&sub3; oder -OR&sub3; ist;
  • wobei die α-Aminosäure- und Peptid-Einheiten aus den Gruppen A, B, C, D, E, F, G und J ausgewählten Bausteinen entsprechen und K eine terminale Amino-Schutzgruppe ist; Mitglieder dieser Gruppen sind
  • Gruppe A: Lys und Arg
  • B: Glu und Asp
  • C: Ser, Thr, Gln, Asn, Cys und His,
  • D: Pro, Ind
  • E: Ala, Leu, Ile, Val, n-Val, Met und n-Leu, und N-Methylderivate
  • F: Phe, Tyr, Trp, Nal(1) und N-Methylderivate
  • G: Gly, Sar
  • J:
  • wobei Φ natürlich Phenyl entspricht.
  • K: Acetyl (Ac), Succinyl (Suc), Benzoyl (Bz), t- Butyloxycarbonyl (Boc), Carbobenzoxy (CBZ), Tosyl (Ts), Dansyl (DNS), Isovaleryl (Iva), Methoxysuccinyl (MeoSuc), 1- Adamantansulphonyl (AdSO&sub2;), 1-Adamantanacetyl (AcAc), 2- Carboxybenzoyl (2-CBZ) und jene weiteren terminalen Amino- Schutzgruppen, die dazu funktionell äquivalent sind.
  • Mit der Maßgabe, daß, wenn R&sub2; die Seitenkette einer Aminosäure aus Gruppe E ist und wenn die der Aminogruppe am nächsten gelegene Aminosäure zur Gruppe D gehört, sofern R&sub1; einer Aminosäure oder einem Peptid entspricht, X etwas anderes als eine -CF&sub3;-Gruppe darstellt.
  • Zur Veranschaulichung jener Verbindungen, die als Enzyminhibitoren der humanen Leukozyten-Elastase geeignet sind, und zum besseren Verständnis des Umfangs der von der allgemeinen Formel I (und ihrer Untergruppen bezüglich jedes der hierin beschriebenen Enzyme) umfaßten Verbindungen, entspricht die folgende Formel (Ia) der Unterklasse, die jene Verbindungen definiert, die zu den Inhibitoren der menschlichen Leukozyten-Elastase zählen.
  • wobei R&sub2; die Seitenkette des geschilderten, Enzym-leitendem α-Aminosäure-Bausteins (P&sub1;) ist,
  • R&sub1; der vorstehenden Definition (P&sub2; - Pn Bausteine umfassend) entspricht; und
  • X dem Anteil entspricht, der seinem benachbarten Carbonyl, das entweder aus X&sub1; oder X&sub2;, wie oben allgemein in Formel I definiert, besteht, den electrophilen Charakter verleiht.
  • Zur weiteren Veranschaulichung ist die Strukturformel des am meisten bevorzugten Inhibitors der menschlichen Leukozyten-Elastase gezeigt,
  • wobei die vertikalen gepunkteten Linien die jeweiligen, bei diesem speziellen Peptidase-Inhibitor in einer besonderen Anordnung vorliegenden Einheiten hervorheben. Mit Ausnahme von Prolin und 2-Indolincarboxylsäure stellen die innerhalb der gepunkteten Linien umrandeten Einheiten die R- Gruppen-Seitenketten der α-Aminosäurenbausteine (siehe Seite 69-71 des oben zitierten Textes von Lehninger) oder 1-Naphtylmethyl dar.
  • Die folgende Formel zeigt noch eine weitere Möglichkeit zur Darstellung des vorstehenden Substrats
  • wobei es sich bei R, R&sub2; und R&sub4; um die Seitenkettenreste der jeweiligen α- Aminosäure handelt, beim Aminosäure-Baustein von P&sub2;' (P&sub2; Strich) um die R&sub5;- Seitenkette von X&sub2;, falls vorhanden, handelt, beim terminalen P&sub3;' um eine spezifische Form des Y-Radikals von X&sub2;, bei P&sub5; um die terminale Einheit, die gelegentlich allgemein als (Pn) bezeichnet wird, und bei P&sub2;-P&sub3;-P&sub4; um die übrigen α-Aminosäure-Bausteine dieser R&sub1;-Einheit handelt.
  • Weiterhin kann die erwähnte Struktur am einfachsten mit der Formel
  • wiedergegeben werden, worin X aus P&sub1;',P&sub2;'Y besteht, falls es
  • entspricht,
  • wobei in den oben gezeigten Abbildungen P&sub1;' die -CH&sub3;-Seitenketten-R-Gruppe für R&sub4; trägt, P&sub2;' den die -CH&sub3;-Seitenkette tragenden Rα-Aminosäure-Baustein trägt, Y NH&sub2; ist und P&sub1;-P&sub5; abgekürzte Bezeichnungen für die geschilderten P&sub1;-P&sub5;-Einheiten der obigen Strukturen II und III sind.
  • Die folgenden sieben Strukturen sind zur genaueren Wiedergabe der Strukturen IV und (Ia), soweit sie den Bereich des anderen, an die gleichen P&sub1;-P&sub5;-Anteile angeknüpften X-Einheiten betreffen, gezeigt:
  • (a) MeOSuc-Ala-Ile-Pro-Val-CF&sub2;H (d. h. X&sub1; ist -CF&sub2;H).
  • (b) MeOSuc-Ala-Ile-Pro-Val-CF&sub3; (d. h. X&sub1; ist -CF&sub3;).
  • (c) MeoSuc-Ala-Ile-Pro-Val-COOH (d. h. X&sub1; ist -CO&sub2;R&sub3;, wobei R&sub3; H ist).
  • (d) MeOSuc-Ala-Ile-Pro-Val-CONH&sub2; (d. h. X&sub1; ist -CONHR&sub3;, wobei R&sub3; H ist).
  • (e) MeoSuc-Ala-Ile-Pro-Val-CF&sub2;CHC-NHCHC-NH&sub2;
  • H&sub3;C O H&sub3;C O
  • R&sub4;O
  • (d. h. X&sub2; ist
  • wobei R&sub4; die Seitenkette von Alanin ist, und R&sub5;
  • ist, wobei R&sub5;' die Seitenkette von Alanin ist und Y NH&sub2; ist.
  • (f)
  • (d. h. X&sub2; ist
  • wobei R&sub5; der obigen Definition in (e) entspricht und Y NH&sub2; ist).
  • (g)
  • (d. h. X&sub2; ist
  • wobei R&sub5; der obigen Definition in (e) entspricht und Y NH&sub2; ist.
  • Es ist weiterhin zweckmäßig, bei der Definition der Substrat- Verbindungen entsprechend der vorher für Formel IV vereinbarten Bezeichnung den
  • -Anteil von X&sub2; als [CF&sub2;-α-Aminosäure] zu bezeichnen, worin der in dieser Vereinbarung beispielsweise als
  • bezeichnete Name der α-Aminosäure, zu der R&sub4; eine Seitenkette darstellt, zu [CF&sub2; Ala] wird. Dies erleichtert die Schreibweise und das Verständnis der so definierten Strukturen.
  • Unter Verwendung der vorherigen Beschreibungen werden jene Verbindungen nach Formel I, die als Inhibitoren der menschlichen Leukozyten-Elastase geeignet sind, durch die Formel
  • dargestellt, worin R&sub2; die Seitenkette der α-Aminosäuren aus den Gruppen E und G darstellt, wobei Nor-Valin und Valin bevorzugt sind;
  • R&sub1; -P&sub2;P&sub3;P&sub4;P&sub5; ist, wobei P&sub2; α-Aminosäure-Bausteine aus den Gruppen D, E und F darstellt, wobei Prolin bevorzugt wird;
  • P&sub3; die α-Aminosäure-Bausteine aus den Gruppen D oder E darstellt, wobei Isoleucin bevorzugt wird;
  • P&sub4; die α-Aminosäure-Bausteine aus Gruppe E darstellt oder Null ist, wobei Alanin bevorzugt wird (wenn Pn Null ist, dann erscheint diese spezielle Einheit nicht in der Struktur, d. h. sie ist deletiert);
  • P&sub5; die terminale Einheit aus Gruppe K darstellt, wobei Methoxysuccinyl bevorzugt wird;
  • X irgendeine der in Formel I definierten X&sub1;- oder X&sub2;-Einheiten darstellt, wobei R&sub5; einen α-Aminosäure-Baustein aus den Gruppen E und G darstellt, wobei Alanin bevorzugt wird, und Y NH&sub2; ist; und
  • R&sub4; eine R-Gruppen-Seitenkette aus den Gruppen E und G darstellt, wobei Alanin bevorzugt wird.
  • Menschliche Leukozyten-Elastase wird von polymorph-nukleären Leukozyten an Entzündungsherden freigesetzt und ist daher an einer Reihe von Krankheitszuständen beteiligt. Somit haben die Peptidase-Substrate nach Formel (Ia) eine entzündungshemmende Wirkung, die bei der Behandlung von Gicht, rheumatischer Arthritis und anderen Entzündungskrankheiten und bei der Behandlung vom Emphysemen von Nutzen ist. Die bei der Applikation für den letztendlichen Gebrauch zu beobachtenden Enzym-inhibierenden Eigenschaften der Verbindungen nach (Ia) können mittels biochemischer Standardtechniken leicht bestimmt werden. Der für die Applikation mögliche Dosierungsbereich hängt natürlich von der Art und dem Schweregrad des Krankheitszustands ab, wie von dem behandelnden Diagnostiker ermittelt, wobei bei den vorher erwähnten Krankheitszuständen ein Bereich von 0,01 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag geeignet ist. Die bevorzugten Verbindungen für dieses Enzym sind:
  • MeOSuc-Ala-Ile-Pro-Val [CF&sub2;-Ala] Ala-NH&sub2;,
  • MeOSuc-Ala-Ile-Pro-Val-CF&sub3;,
  • MeOSuc-Ala-Ile-Pro-Val-CO&sub2;Me,
  • MeOSuc-Ala-Ile-Pro-Val-CF&sub2;COOEt,
  • MeOSuc-Ala-Ile-Pro-Val-CHF&sub2;
  • MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val CO&sub2;Me,
  • MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val [CF&sub2; - Ala] Ala-NH&sub2;,
  • MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-CF&sub3;,
  • [αN-(AdSO&sub2;)]-[EN-(2-CBz)]-Lys-Pro-Val-[CF&sub2;Ala] Ala-NH&sub2;,
  • [αN-(AdSO&sub2;)] - [EN-(2-CBz)] -Lys-Pro-Val-CHF&sub2;,
  • [αN- (AdSO&sub2;)] - [EN-(2-CBz)] -Lys-Pro-Val-CO&sub2;Me
  • MeOSuc-Ala-Ile-Pro-Val-CO&sub2;Me,
  • MeOSuc-Ala-Ile-Pro-Val-CO&sub2;H.
  • Jene als Inhibitoren des Cathepsin G geeignete Verbindungen nach Formel I werden durch die folgende Strukturformel dargestellt
  • worin X&sub1;, X&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und Y der für menschliche Leukozyten- Elastase angegebenen Definition (Formel Ia) entsprechen,
  • R&sub1; P&sub2;-P&sub3;-P&sub4;-P&sub5; ist, wobei P&sub2; aus den Gruppen D, E, G oder K ausgewählt wird, wobei Prolin oder Benzoyl bevorzugt werden,
  • P&sub3; aus den Gruppen E oder G ausgewählt wird, wobei Alanin bevorzugt wird,
  • P&sub4; aus den Gruppen E, G ausgewählt wird oder deletiert ist, wobei Alanin bevorzugt wird,
  • P&sub5; aus Gruppe K ausgewählt wird, wobei Succinyl bevorzugt wird, R&sub2; aus den Gruppen E und F ausgewählt wird, jedoch Phe die bevorzugte Seitenkette darstellt.
  • Die Applikation dieser Cathepsin G hemmenden Verbindungen (Ib) ist dieselbe wie für menschliche Leukozyten-Elastase-Inhibitoren, zu denen Arthritis, Gicht und Emphysem gehören, beinhaltet aber auch die Behandlung von Glumerulonephritis und durch Infektionen der Lunge hervorgerufenen Lungenbefall. Bezüglich ihrer Applikation können die Wirksamkeit und andere biochemische Parameter, die die Enzym-hemmenden Eigenschaften der Verbindungen nach (Ib) betreffen, leicht mittels im Fachgebiet bekannter biochemischer Standardmethoden bestimmt werden. Der für die bestimmte Applikation tatsächliche Dosierungsbereich hängt natürlich von der Art und dem Schweregrad des Krankheitszustands des zu behandelnden Patienten oder Tiers, so wie diese von dem behandelnden Diagnostiker ermittelt wurden, ab. Man kann davon ausgehen, daß zur Erzielung eines wirksamen therapeutischen Effekts der übliche Dosierungsbereich für die Applikation bei etwa 0,01 bis 10 mg/kg pro Tag liegt. Bevorzugte Verbindungen der Formel Ib sind:
  • Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-X&sub1;, und besonders
  • Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-CF&sub3;,
  • Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-COOH, und
  • Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-COOMe,
  • Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-CF&sub2;H,
  • Suc-Ala-Ala-Pro-Phe [CF&sub2;Ala]OH,
  • Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-CF&sub2;-COOEt
  • Jene als Inhibitoren des Thrombin geeignete Verbindungen nach Formel I werden durch die Formel
  • dargestellt,
  • worin X X&sub1; oder X&sub2; wie in Formel I definiert ist, wobei Y OH ist,
  • R&sub5; bevorzugt den Aminosäure-Baustein Glycin darstellt oder ein Mitglied aus Gruppe E oder D oder Null ist,
  • R&sub4; aus Gruppe c oder G ausgewählt wird, jedoch bevorzugt eine Glycin- oder Serin-Seitenkette ist,
  • R&sub2; bevorzugt die Arginin-Seitenkette darstellt, jedoch auch aus den Gruppen A und J ausgewählt werden kann,
  • R&sub1; (a) -P&sub2;-P&sub3;, (b) -P&sub2; oder (c) -P&sub2;-P&sub3;-P&sub4; ist, wobei
  • (a) P&sub2; aus den Gruppen E oder F ausgewählt wird, bevorzugt Prolin ist, P&sub3; aus der Gruppe F ausgewählt wird, wobei jedes P&sub3; in der D-Konfiguration, bevorzugt D-Phe, ist,
  • (b) P&sub2; aus Gruppe K ausgewählt wird, jedoch bevorzugt Dansyl oder Tosyl ist,
  • (c) P&sub2; aus Gruppe E ausgewählt wird, jedoch bevorzugt Alanin ist, P&sub3; aus den Gruppen G und E ausgewählt wird, jedoch bevorzugt Serin ist, und P&sub4; aus den Gruppen G und E ausgewählt wird oder Null ist, jedoch bevorzugt Phe ist.
  • Die von Formel (Ic) umfaßten Verbindungen hemmen Thrombin und können daher, wie bei Anwendung von Heparin, als einleitende gerinnungshemmende Mittel bei Thrombophlebitis und Herzinfarkt angewandt werden. Bezüglich ihrer Applikation können die Wirksamkeit und andere biochemische Parameter, die die Enzym-hemmenden Eigenschaften der Verbindungen nach (Ic) betreffen, leicht mittels im Fachgebiet bekannter biochemischer Standardmethoden bestimmt werden. Der für die bestimmte Applikation tatsächliche Dosierungsbereich hängt natürlich von der Art und dem Schweregrad des Krankheitszustands des zu behandelnden Patienten oder Tiers, so wie diese von dem behandelnden Diagnostiker ermittelt wurden, ab. Man kann davon ausgehen, daß zur Erzielung eines wirksamen therapeutischen Effekts der übliche Dosierungsbereich für die Applikation bei etwa 0,01 bis 10 mg/kg pro Tag liegt. Bevorzugte Verbindungen sind die für Cathepsin G beschriebenen und schließen außerdem ein:
  • H- (D) -Phe-Pro-Arg-CF&sub3;,
  • H- (D) -Phe-Pro-Arg-COOH,
  • H- (D) -Phe-Pro-Arg-COO-n-butyl,
  • DNS-Arg-CF&sub3;,
  • DNS-Arg-COOH,
  • DNA-Arg-COO-n-butyl,
  • H-Phe-Ser-Ala-CF&sub3;,
  • H-Phe-Ser-Ala-COOH,
  • H-Phe-Ser-Ala-COO-n-butyl,
  • Die als Inhibitoren des Chymotrypsin geeigneten Verbindungen nach Formel I werden dargestellt durch die Strukturformel
  • worin X&sub1;, X&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und Y der für die Verbindungen nach Ia angegebenen Definition entsprechen und R&sub1; -P&sub2;-P&sub3;-P&sub4;-P&sub5; ist, wobei
  • P&sub2; aus den Gruppen D, E, G oder K ausgewählt wird, wobei Benzoyl bevorzugt wird,
  • P&sub3; aus den Gruppen E oder G ausgewählt wird oder Null ist, wobei Alanin bevorzugt wird,
  • P&sub4; aus den Gruppen E oder G ausgewählt wird oder deletiert ist, wobei Alanin bevorzugt wird,
  • P&sub5; aus Gruppe K ausgewählt wird, wobei Succinyl bevorzugt wird, oder, wenn P&sub2; K ist, Null ist, und
  • R&sub2; aus den Gruppen E und F ausgewählt wird, jedoch bevorzugt Phe- oder Tyr-Seitenketten darstellt.
  • Die Applikation der Chymotrypsin hemmenden Verbindungen (Id) besteht in der Behandlung von Pancreatitis. Bezüglich ihrer Applikation können die Wirksamkeit und andere biochemische Parameter, die die Enzymhemmenden Eigenschaften der Verbindungen nach (Id) betreffen, leicht mittels im Fachgebiet bekannter biochemischer Standardmethoden bestimmt werden. Der für die bestimmte Applikation tatsächliche Dosierungsbereich hängt natürlich von der Art und dem Schweregrad des Krankheitszustands des zu behandelnden Patienten oder Tiers, so wie diese von dem behandelnden Diagnostiker ermittelt wurden, ab. Man kann davon ausgehen, daß zur Erzielung eines wirksamen therapeutischen Effekts der übliche Dosierungsbereich für die Applikation bei etwa 0,01 bis 10 mg/kg pro Tag liegt. Bevorzugte Verbindungen sind die für Cathepsin G beschriebenen und schließen außerdem ein:
  • Bz-Phe-CF&sub3;,
  • Bz-Phe-COOH,
  • Bz-Phe-COOMe,
  • Bz-Tyr-CF&sub3;,
  • Bz-Tyr-COOH,
  • Bz-Tyr-COOMe,
  • Bz-Phe-CHF&sub2;,
  • Bz-Phe-CF&sub2;COOEt
  • Bz-Phe-[CF&sub2;-Gly]Gly-OH
  • Die als Inhibitoren des Trypsin geeigneten Verbindungen nach Formel I werden dargestellt durch die Strukturformel
  • worin X X&sub1; oder X:, wie in Formel I definiert, darstellt, wobei Y OH ist,
  • R&sub5; aus den Gruppen G, E oder D ausgewählt wird oder Null, jedoch bevorzugt Glycin ist,
  • R&sub4; eine R-Gruppen-Seitenkette der Gruppen C oder G, jedoch bevorzugt eine Glycin- oder Serin-Seitenkette ist,
  • R&sub2; aus den Gruppen A oder J ausgewählt wird, jedoch bevorzugt die Arginin-Seitenkette ist,
  • R&sub1; aus (a) -P&sub2;-P&sub3;, (b) -P&sub2; oder (c) -P&sub2;-P&sub3;-P&sub4; ausgewählt wird, wobei
  • (a) P&sub2; aus den Gruppen E oder F ausgewählt wird, jedoch bevorzugt Prolin oder Alanin ist, P&sub3; aus Gruppe F ausgewählt wird (wobei jedes in der D-Konfiguration vorliegt), bevorzugt jedoch D-Phe ist,
  • (b) P&sub2; aus Gruppe K ausgewählt wird, bevorzugt jedoch Dansyl oder Tosyl ist,
  • (c) P&sub2; aus den Gruppen D oder E ausgewählt wird, bevorzugt jedoch Prolin oder Alanin ist, P&sub3; aus den Gruppen G und E ausgewählt wird, bevorzugt jedoch Serin ist, und P&sub4; aus den Gruppen G und E ausgewählt wird oder Null ist, bevorzugt jedoch Phe ist.
  • Die Applikation der Trypsin hemmenden Verbindungen (Ie) besteht in der Behandlung von Pancreatitis. Bezüglich ihrer Applikation können die Wirksamkeit und andere biochemische Parameter, die die Enzym-hemmenden Eigenschaften der Verbindungen nach (Ie) betreffen, leicht mittels im Fachgebiet bekannter biochemischer Standardmethoden bestimmt werden. Der für die bestimmte Applikation tatsächliche Dosierungsbereich hängt natürlich von der Art und dem Schweregrad des Krankheitszustands des zu behandelnden Patienten oder Tiers, so wie diese von dem behandelnden Diagnostiker ermittelt wurden, ab. Man kann davon ausgehen, daß zur Erzielung eines wirksamen therapeutischen Effekts der übliche Dosierungsbereich für die Applikation bei etwa 0,01 bis 10 mg/kg pro Tag liegt. Die bevorzugten zur Hemmung von Trypsin geeigneten Verbindungen sind dieselben, wie für die Hemmung des Thrombin.
  • Die als Inhibitoren des Plasmin geeigneten Verbindungen nach Formel I werden dargestellt durch die Strukturformel
  • worin X X&sub1; oder X&sub2; ist, wobei CF&sub3;, COOH, COOMe und CF&sub2;COOEt bevorzugt werden,
  • R&sub1; -P&sub2;-P&sub3;-P&sub4; ist, wobei P&sub2; aus Gruppe F ausgewählt wird, jedoch bevorzugt Phe ist, P&sub3; aus den Gruppen B oder F ausgewählt wird, bevorzugt jedoch Glu ist, und P&sub4; aus Gruppe K ausgewählt wird, bevorzugt jedoch Dansyl ist,
  • R&sub2; aus den Gruppen A und J ausgewählt wird, bevorzugt jedoch die Lysin-Seitenkette ist.
  • Die von Formel (If) umfaßten Verbindungen hemmen Plasmin und stellen somit anti-proliferierende Mittel dar, die zur Behandlung von übermäßigem Zellwachstum, insbesondere zur Behandlung von gutartiger Prostatahypertrophie und Prostatakrebs, und zur Behandlung von Psoriasis geeignet sind. Bezüglich ihrer Applikation können die Wirksamkeit und andere biochemische Parameter, die die Enzym-hemmenden Eigenschaften der Verbindungen nach (If) betreffen, leicht mittels im Fachgebiet bekannter biochemischer Standardmethoden bestimmt werden. Der für die bestimmte Applikation tatsächliche Dosierungsbereich hängt natürlich von der Art und dem Schweregrad des Krankheitszustands des zu behandelnden Patienten oder Tiers, so wie diese von dem behandelnden Diagnostiker ermittelt wurden, ab. Man kann davon ausgehen, daß zur Erzielung eines wirksamen therapeutischen Effekts der übliche Dosierungsbereich für die Applikation bei etwa 0,01 bis 10 mg/kg pro Tag liegt. Die bevorzugten Verbindungen sind:
  • DNS-Glu-Phe-Lys-CHF&sub2;
  • DNS-Glu-Phe-Lys-COOH
  • DNS-Glu-Phe-Lys-CF&sub3;
  • DNS-Glu-Phe-Lys-COOMe
  • DNS-Gly-Phe-Lys-CF&sub2;COOEt
  • Die als Inhibitoren der C&sub1;-Esterase geeigneten Verbindungen nach Formel I werden dargestellt durch die Strukturformel
  • worin X allgemein X&sub1; oder X&sub2; ist, wobei X&sub1; bevorzugt wird, insbesondere wenn X&sub1; CO&sub2;R&sub3; oder -CF&sub3; ist,
  • R&sub2; aus den Gruppen A und J ausgewählt wird, bevorzugt jedoch Arg ist,
  • R&sub1; allgemein -P&sub2;-P&sub3; ist, wobei P&sub2; aus den Gruppen E, G, D, C, F, A oder B ausgewählt wird, wobei Ala bevorzugt wird, und P&sub3; aus der Gruppe K ausgewählt wird, wobei CBZ bevorzugt wird, R&sub4; aus Gruppe E ausgewählt wird,
  • R&sub5; aus Gruppe E ausgewählt wird und Y bevorzugt NH&sub2; ist.
  • Die von Formel (Ig) umfaßten Verbindungen hemmen C&sub1;-Esterase und sind daher zur Behandlung von systemischer Lupus, Arthritis, der autoimmunen hämolytischen Anämie und Glomerulonephritis geeignet. Bezüglich ihrer Applikation können die Wirksamkeit und andere biochemische Parameter, die die Enzym-hemmenden Eigenschaften der Verbindungen nach (Ig) betreffen, leicht mittels im Fachgebiet bekannter biochemischer Standardmethoden bestimmt werden. Der für die bestimmte Applikation tatsächliche Dosierungsbereich hängt natürlich von der Art und dem Schweregrad des Krankheitszustands des zu behandelnden Patienten oder Tiers, so wie diese von dem behandelnden Diagnostiker ermittelt wurden, ab. Man kann davon ausgehen, daß zur Erzielung eines wirksamen therapeutischen Effekts der Dosierungsbereich für die Applikation bei etwa 0,01 bis 10 mg/kg pro Tag liegt. Die bevorzugten Verbindungen sind:
  • CBZ-Ala-Arg-CF&sub3;,
  • CBZ-Ala-Arg-COOH,
  • CBZ-Ala-Arg-COOMe,
  • CBZ-Ala-( -gua)*-Phe-CF&sub2;COOEt,
  • CBZ-Ala-( -gua)-Phe[CF&sub2;Ala]NH&sub2;
  • * gua ist Guanidino
  • Die als Inhibitoren der C&sub3;-convertase geeigneten Verbindungen nach Formel I werden dargestellt durch die Formel
  • worin X allgemein X&sub1; oder X&sub2; ist, wobei X&sub2; bevorzugt wird,
  • R&sub4; bevorzugt die Alanin-Seitenkette ist, aber auch Gruppe E darstellen kann,
  • R&sub5; Null ist und Y OR&sub3; ist (d. h. R&sub5; Y ist OR&sub3;),
  • R&sub2; aus den Gruppen A oder J ausgewählt wird, wobei Arg bevorzugt wird,
  • R&sub1; -P&sub2;-P&sub3;-P&sub4; ist, wobei P&sub2; aus den Gruppen E oder F ausgewählt wird, wobei Ala bevorzugt wird, und P&sub3; aus den Gruppen E oder F ausgewählt wird, wobei Leu bevorzugt wird, und
  • P&sub4; aus Gruppe K ausgewählt wird, wobei Bz bevorzugt wird.
  • Die von Formel (Ih) umfaßten Verbindungen hemmen C&sub3;-Convertase und sind daher zur Behandlung von systemischer Lupus, Arthritis, der autoimmunen hämolytischen Anämie und Glomerulonephritis geeignet. Bezüglich ihrer Applikation können die Wirksamkeit und andere biochemische Parameter, die die Enzym-hemmenden Eigenschaften der Verbindungen nach (Ih) betreffen, leicht mittels im Fachgebiet bekannter biochemischer Standardmethoden bestimmt werden. Der für die bestimmte Applikation tatsächliche Dosierungsbereich hängt natürlich von der Art und dem Schweregrad des Krankheitszustands des zu behandelnden Patienten oder Tiers, so wie diese von dem behandelnden Diagnostiker ermittelt wurden, ab. Man kann davon ausgehen, daß zur Erzielung eines wirksamen therapeutischen Effekts der übliche Dosierungsbereich für die Applikation bei etwa 0,01 bis 10 mg/kg pro Tag liegt. Die bevorzugten Verbindungen sind:
  • Bz-Leu-Ala-Arg-CF&sub3;,
  • Bz-Leu-Ala-Arg-CHF&sub2;,
  • Bz-Leu-Ala-Arg-CF&sub2;-COO-CH&sub2;Φ,
  • Bz-Leu-Ala-Arg[CF&sub2;-Ala]OCH&sub2;Φ,
  • Bz-Leu-Ala-Arg-COOCH&sub2;Φ.
  • Die als Inhibitoren der Urokinase geeigneten Verbindungen nach Formel I werden dargestellt durch die Formel
  • worin X allgemein X&sub1; oder X&sub2; ist, wobei X&sub1; bevorzugt wird und CO&sub2;R&sub3; und -CF&sub3; am meisten bevorzugt werden,
  • R&sub4; Gruppe E ist,
  • R&sub5; Gruppe E ist, und
  • Y NH&sub2; entspricht,
  • R&sub1; allgemein -P&sub2;-P&sub3; ist, wobei P&sub2; aus den Gruppen E und G ausgewählt wird, wobei Ala und Gly bevorzugt werden, und P&sub3; aus Gruppe B ausgewählt wird, wobei Glu bevorzugt wird,
  • R&sub2; aus den Gruppen A und J ausgewählt wird, wobei Arg bevorzugt wird.
  • Bevorzugte Inhibitoren der Urokinase sind:
  • K-Glu-Gly-Arg-CF&sub2;H,
  • K-Glu-Gly-Arg-CF&sub3;,
  • K-Glu-Gly-Arg-COOH,
  • K-Glu-Gly-Arg-CONH&sub2;,
  • K-Glu-Gly-( -gua)**Phe-[CF&sub2;Ala]-Ala-NH&sub2;, und
  • K-Gly-Gly-( -gua)**Phe-CF&sub2;CONH&sub2;.
  • **( -gua) ist para-Guanidino.
  • Die Verbindungen nach Formel (Ii) hemmen Urokinase und sind daher zur Behandlung von Krankheitszuständen mit übermäßigem Zellwachstum geeignet. Die Verbindungen sind somit zur Behandlung von gutartiger Prostatahypertrophie und Prostatakrebs, zur Behandlung von Psoriasis und zur Anwendung als Abortivmittel geeignet. Bezüglich ihrer Applikation können die Wirksamkeit und andere biochemische Parameter, die die Enzymhemmenden Eigenschaften der Verbindungen nach (Ii) betreffen, leicht mittels im Fachgebiet bekannter biochemischer Standardmethoden bestimmt werden. Der für die bestimmte Applikation tatsächliche Dosierungsbereich hängt natürlich von der Art und dem Schweregrad des Krankheitszustands des zu behandelnden Patienten oder Tiers, so wie diese von dem behandelnden Diagnostiker ermittelt wurden, ab. Man kann davon ausgehen, daß zur Erzielung eines wirksamen therapeutischen Effekts der übliche Dosierungsbereich für die Applikation bei etwa 0,01 bis 10 mg/kg pro Tag liegt.
  • Die als Inhibitoren des Plasminogenaktivators geeigneten Verbindungen nach Formel I werden dargestellt durch die Strukturformel
  • worin X allgemein X&sub1; oder X&sub2; ist, wobei X&sub1; bevorzugt wird und -CF&sub3;, COOH und COOMe am meisten bevorzugt werden,
  • R&sub4; Gruppe E ist,
  • R&sub5; Gruppe E entspricht,
  • Y NH&sub2; ist, wenn X X&sub2; entspricht,
  • R&sub1; allgemein -P&sub2;-P&sub3;-P&sub4; ist, wobei P&sub2; Gly ist, P&sub3; aus Gruppe B ausgewählt wird, wobei Glu bevorzugt wird, und P&sub4; bevorzugt Dansyl ist, jedoch auch aus Gruppe K ausgewählt werden kann, und
  • R&sub2; aus den Gruppen A und J ausgewählt wird, wobei Arg bevorzugt wird.
  • Bevorzugte Verbindungen sind:
  • DNS-Glu-Gly-Arg-COOMe,
  • DNS-Glu-Gly-Arg-CF&sub3;,
  • DNS-Glu-Gly-Arg-COOH,
  • DNS-Glu-Gly-( -gua)Phe-CHF&sub2;,
  • DNS-Glu-Glu-( -gua)Phe[CF&sub2;Ala]AlaNH&sub2;,
  • DNS-Glu-Gly-( -gua)PheCF&sub2;COOEt.
  • Die Verbindungen nach Formel (Ij) hemmen Plasminogenaktivator und sind daher zur Behandlung von Krankheitszuständen mit übermäßigem Zellwachstum, z. B. zur Behandlung von gutartiger Prostatahypertrophie und Prostatakrebs, zur Behandlung von Psoriasis und zur Anwendung als Abortivmittel geeignet. Bezüglich ihrer Applikation können die Wirksamkeit und andere biochemische Parameter, die die Enzym-hemmenden Eigenschaften der Verbindungen nach (Ij) betreffen, leicht mittels im Fachgebiet bekannter biochemischer Standardmethoden bestimmt werden. Der für die bestimmte Applikation tatsächliche Dosierungsbereich hängt natürlich von der Art und dem Schweregrad des Krankheitszustands des zu behandelnden Patienten oder Tiers, so wie diese von dem behandelnden Diagnostiker ermittelt wurden, ab. Man kann davon ausgehen, daß zur Erzielung eines wirksamen therapeutischen Effekts der übliche Dosierungsbereich für die Applikation bei etwa 0,01 bis 10 mg/kg pro Tag liegt.
  • Die als Inhibitoren des Acrosin geeigneten Verbindungen nach Formel I werden dargestellt durch die Strukturformel
  • worin X allgemein X&sub1; oder X&sub2; ist, wobei X&sub1; bevorzugt wird, insbesondere, wenn X&sub1; -CF&sub3;, CHF&sub2;, COOH oder COOMe ist. Wenn X X&sub2; ist, dann entspricht R&sub4; Gruppe E, R&sub5; Gruppe E oder ist deletiert, und Y NH&sub2;;
  • R&sub1; allgemein -P&sub2;-P&sub3;-P&sub4; ist, wobei P&sub2; aus Gruppe E ausgewählt wird, wobei Leu bevorzugt wird, P&sub3; aus Gruppe E ausgewählt wird, wobei Leu bevorzugt wird, und P&sub4; aus Gruppe K ausgewählt wird, wobei Boc bevorzugt wird.
  • R&sub2; wird aus den Gruppen A und J ausgewählt, wobei Arg bevorzugt wird. Bevorzugte Verbindungen sind:
  • Boc-Leu-Leu-Arg-CF&sub2;H,
  • Boc-Leu-Leu-Arg-CF&sub3;,
  • Boc-Leu-Leu-Arg-COOH,
  • Boc-Leu-Leu-Arg-(p-gua)Phe-[CF&sub2;Ala]AlaNH&sub2;, und
  • Boc-Leu-Leu-Arg-(p-gua)PheCF&sub2;CONH&sub2;.
  • Die Verbindungen nach Formel (Ik) stellen Inhibitoren des Acrosin dar und sind deshalb, weil sie die Eigenschaften besitzen, die Sperma am Eindringen in ein an sich befruchtungsfähiges Ei verhindern, als Contraceptiva geeignet. Bezüglich ihrer Applikation können die Wirksamkeit und andere biochemische Parameter, die die Enzym-hemmenden Eigenschaften der Verbindungen nach (Ik) betreffen, leicht mittels im Fachgebiet bekannter biochemischer Standardmethoden bestimmt werden. Der für die bestimmte Applikation tatsächliche Dosierungsbereich hängt natürlich vom Zustand des zu behandelnden Patienten oder Tiers, so wie dieser von dem behandelnden Diagnostiker ermittelt wurde, ab. Man kann davon ausgehen, daß zur Erzielung eines wirksamen therapeutischen Effekts der übliche Dosierungsbereich für die Applikation bei etwa 0,01 bis 10 mg/kg pro Tag liegt.
  • Die als Inhibitoren der β-Lactamase geeigneten Verbindungen nach Formel I werden dargestellt durch die Strukturformel
  • mit der Maßgabe, daß die beschriebene Carbonyl-Einheit (die an X angeknüpft ist) in ihrer chemisch reduzierten Form vorliegt, (d. h.
  • wobei die chemisch reduzierte Form bevorzugt wird,
  • worin X X&sub1; oder X&sub2; ist, wobei -CF&sub3;, COOH oder COOMe am meisten bevorzugt werden, und R&sub5;, wenn X X&sub2; ist, deletiert ist,
  • R&sub1; allgemein P&sub2; ist, wobei P&sub2; aus Gruppe K ausgewählt wird, wobei COCH&sub2;Φ und Bz, wenn X allgemein X&sub2; ist, bevorzugt werden,
  • R&sub2; aus den Gruppen E, G, und C ausgewählt wird, wobei Glycin bevorzugt wird. Die bevorzugten Verbindungen sind:
  • ΦCH&sub2;COHNCH&sub2;COCF&sub3;,
  • ΦCH&sub2;COHNCH&sub2;COCOOH,
  • ΦCH&sub2;COHNCH&sub2;COCOOMe,
  • ΦCH&sub2;COHNCH&sub2;CHOHCF&sub3;,
  • ΦCH&sub2;COHNCH&sub2;CHOHCOOH,
  • ΦCH&sub2;COHNCH&sub2;CHOHCOOMe,
  • ΦCH&sub2;COHNCH&sub2;COCHF&sub2;,
  • ΦCH&sub2;COHNCH&sub2;CHOHCF&sub2;COOEt.
  • Die von Formel (II) umfaßten Verbindungen hemmen β-Lactamase und sind daher zur Potenzierung der Wirkung antibakterieller Mittel, besonders der β-Lactam-Antibiotika, geeignet. Bezüglich ihrer Applikation können die Wirksamkeit und andere biochemische Parameter, die die Enzym-hemmenden Eigenschaften der Verbindungen nach (II) betreffen, leicht mittels im Fachgebiet bekannter biochemischer Standardmethoden bestimmt werden. Der für die bestimmte Applikation tatsächliche Dosierungsbereich hängt natürlich von der Art und dem Schweregrad des Krankheitszustands des zu behandelnden Patienten oder Tiers, so wie diese von dem behandelnden Diagnostiker ermittelt wurden, ab. Man kann davon ausgehen, daß zur Erzielung eines wirksamen therapeutischen Effekts der übliche Dosierungsbereich für die Applikation bei etwa 0,01 bis 10 mg/kg pro Tag liegt.
  • Die als Inhibitoren der D-Ala-D-Ala-Carboxypeptidase geeigneten Verbindungen nach Formel I werden dargestellt durch die Strukturformel
  • worin X allgemein X&sub1; oder X&sub2; ist, wobei, wenn X X&sub2; ist, R&sub4; D-Ala ist und R&sub5; deletiert ist und y OH oder OR&sub3; ist, R&sub2; D-Ala ist,
  • R&sub1; allgemein P&sub2;-P&sub3; ist, wobei P&sub2; Ac(Nα,ε-Ac)Lys oder die Gruppen E und C darstellt, wobei Ac(Nα,ε-Ac)Lys bevorzugt wird, P&sub3; allgemein aus Gruppe K ausgewählt wird, wobei Ac bevorzugt wird. Die bevorzugten Verbindungen sind:
  • (Nα,ε)-di-Ac-Lys-D-Ala[CF&sub2;-(D)-Ala]OH,
  • (Nα,ε)-di-Ac-Lys-D-Ala[CF&sub2;-D-Ala)OMe,
  • (Nα,ε)-di-Ac-Lys-D-Ala-CHF&sub2;,
  • (Nα,ε)-di-Ac-Lys-D-Ala-CF&sub2;COOEt und
  • (Nα,ε)-di-Ac-Lys-D-AlaCF&sub3;.
  • Die von Formel (Im) umfaßten Verbindungen stellen antibakterielle Mittel dar und sind besonders zur Anwendung gegen gramnegative Organismen geeignet. Bezüglich ihrer Applikation können die Wirksamkeit und andere biochemische Parameter, die die Enzym-hemmenden Eigenschaften der Verbindungen nach (Im) betreffen, leicht mittels im Fachgebiet bekannter biochemischer Standardmethoden bestimmt werden. Der für die bestimmte Applikation tatsächliche Dosierungsbereich hängt natürlich von der Art und dem Schweregrad des Krankheitszustands des zu behandelnden Patienten oder Tiers, so wie diese von dem behandelnden Diagnostiker ermittelt wurden, ab. Man kann davon ausgehen, daß zur Erzielung eines wirksamen therapeutischen Effekts der übliche Dosierungsbereich für die Applikation bei etwa 0,01 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag liegt.
  • Die als Inhibitoren des Cathepsin B geeigneten Verbindungen nach Formel I werden dargestellt durch die Strukturformel
  • worin X allgemein X&sub1; oder X&sub2; ist, wobei X&sub1; bevorzugt wird und CF&sub3; und COOH besonders bevorzugt werden und, falls X X&sub2; ist,
  • R&sub4; aus Gruppe E ausgewählt wird, wobei Leu bevorzugt wird,
  • R&sub5; aus den Gruppen G, E oder F ausgewählt wird, wobei Gly bevorzugt wird und Y OH ist,
  • R&sub1; allgemein (a) -P&sub2;-P&sub3; oder (b) -P&sub2;-P&sub3;-P&sub4; entspricht, wobei
  • (a) P&sub2; aus den Gruppen E und F ausgewählt wird, wobei Phe bevorzugt wird, und P&sub3; aus Gruppe K ausgewählt wird, wobei CBZ bevorzugt wird, und
  • (b) P&sub2; aus den Gruppen E und F ausgewählt wird, wobei Leu bevorzugt wird, -P&sub3; aus den Gruppen E und F ausgewählt wird, wobei Leu bevorzugt wird, und P&sub4; aus Gruppe K ausgewählt wird, wobei Ac bevorzugt wird,
  • R&sub2; aus den Gruppen A und J ausgewählt wird oder ThrCOCH&sub2;O entspricht, wobei Arg bevorzugt wird. Die bevorzugten Verbindungen sind:
  • Ac-Leu-Leu-Arg[CF&sub2;-Leu]Gly-OH,
  • CBZ-Phe-Arg [CF&sub2;-Leu]Gly-OH, und
  • CBZ-Phe-Thr [CF&sub2;-Leu] Gly-OH.
  • Die Verbindungen nach Formel (In) hemmen Cathepsin B und sind zur Behandlung von Krankheitszuständen mit übermäßigem Zellwachstum, z. B. zur Behandlung von gutartiger Prostatahypertrophie und Prostatakrebs, zur Behandlung von Psoriasis und zur Anwendung als Abortivmittel geeignet. Bezüglich ihrer Applikation können die Wirksamkeit und andere biochemische Parameter, die die Enzym-hemmenden Eigenschaften der Verbindungen nach (In) betreffen, leicht mittels im Fachgebiet bekannter biochemischer Standardmethoden bestimmt werden. Der für die bestimmte Applikation tatsächliche Dosierungsbereich hängt natürlich von der Art und dem Schweregrad des Krankheitszustands des zu behandelnden Patienten oder Tiers, so wie diese von dem behandelnden Diagnostiker ermittelt wurden, ab. Man kann davon ausgehen, daß zur Erzielung eines wirksamen therapeutischen Effekts der übliche Dosierungsbereich für die Applikation bei etwa 0,01 bis 10 mg/kg pro Tag liegt.
  • Die als Inhibitoren des Renin geeigneten Verbindungen nach Formel I werden dargestellt durch die Strukturformel
  • mit der Maßgabe, daß die beschriebene Carbonyl-Einheit, die an X angeknüpft ist, in ihrer chemisch reduzierten Form vorliegen kann, d. h.
  • worin X allgemein X&sub1; oder X&sub2; ist, wobei, falls X X&sub1; ist, CF&sub3;, COOH oder COOMe bevorzugt werden und, falls X X&sub2; ist,
  • R&sub4; aus den Gruppen E, F oder G ausgewählt wird, wobei Val bevorzugt wird,
  • R&sub5; allgemein -P&sub2;'-P&sub3;'-P&sub4;' ist, wobei P&sub2;' aus den Gruppen E oder F stammt oder deletiert ist, wobei P&sub3;' aus den Gruppen E oder P ausgewählt wird oder deletiert ist, wobei Ile bevorzugt wird, und wobei P&sub4;' aus den Gruppen E, C oder F ausgewählt wird oder deletiert ist, wobei His bevorzugt ist, und Y OH oder NH&sub2; ist,
  • R&sub2; aus den Gruppen E oder F ausgewählt wird oder Cyclohexylmethylen ist, wobei Leu bevorzugt wird,
  • R&sub1; allgemein -P&sub2;-P&sub3;-P&sub4;-P&sub5;-P&sub6; entspricht, worin P&sub2; aus den Gruppen C, E oder F ausgewählt wird, wobei His bevorzugt wird, P&sub3; aus den Gruppen E oder F ausgewählt wird, wobei Phe bevorzugt wird, P&sub4; aus den Gruppen E, D, F ausgewählt wird oder deletiert ist, wobei Pro bevorzugt wird, P&sub5; aus den Gruppen E, C, F ausgewählt wird oder deletiert ist, wobei His bevorzugt wird, und P&sub6; aus Gruppe K ausgewählt wird, wobei MeOSuc bevorzugt wird. Die bevorzugten Verbindungen sind:
  • CBZ-Nal(1)-His-Leu-CHF&sub2;,
  • CBZ-Nal(1)-His-Leu-CF&sub3;,
  • CBZ-Nal(1)-His-Leu-CF&sub2;-COOEt,
  • MeOSuc-His-Pro-Phe-His-Leu-[CF&sub2;-Val]Ile-His-OH,
  • MeOSuc-Pro-Phe-His-Leu-[CF&sub2;-Val]Ile-His-OH,
  • MeOSuc-His-Phe-His-Leu-[CF&sub2;-Val]Ile-His-OH,
  • MeOSuc-His-Pro-Phe-His-Leu-[CF&sub2;-Val]Ile-OH,
  • MeOSuc-His-Pro-Phe-His-Leu-[CF&sub2;-Val]His-OH,
  • BOC-His-Pro-Phe-His-Leu [CF&sub2;-Val]-Ile-His-OH,
  • BOC-His-Pro-Phe-His-Leu-[CF&sub2;-CO]-Ile-His-NH&sub2;,
  • BOC-Pro-Phe-His-Leu[CF&sub2;-Val]-Ile-His-NH&sub2;.
  • Die Verbindungen nach Formel (Io) hemmen Renin und sind daher als blutdrucksenkende Mittel zur Behandlung von Bluthochdruck geeignet. Bezüglich ihrer Applikation können die Wirksamkeit und andere biochemische Parameter, die die Enzym-hemmenden Eigenschaften der Verbindungen nach (Io) betreffen, leicht mittels im Fachgebiet bekannter biochemischer Standardmethoden bestimmt werden. Der für die bestimmte Applikation tatsächliche Dosierungsbereich hängt natürlich von der Art und dem Schweregrad des Krankheitszustands des zu behandelnden Patienten oder Tiers, so wie diese von dem behandelnden Diagnostiker ermittelt wurden, ab. Man kann davon ausgehen, daß zur Erzielung eines wirksamen therapeutischen Effekts der übliche Dosierungsbereich für die Applikation bei etwa 0,01 bis 10 mg/kg pro Tag liegt.
  • Die als Inhibitoren für Pepsin geeigneten Verbindungen nach Formel I werden dargestellt durch die Strukturformel
  • mit der Maßgabe, daß die beschriebene Carbonyl-Einheit, die an X angeknüpft ist, in ihrer chemisch reduzierten Form vorliegen kann, d. h.
  • worin X allgemein X&sub1; oder X&sub2; ist, wobei, falls X X&sub1; ist, -CF&sub2;H, CF&sub3; und CONH&sub2; bevorzugt werden, und, falls X X&sub2; ist,
  • R&sub4; aus den Gruppen E, G und F ausgewählt wird, wobei Gly bevorzugt wird,
  • R&sub5; aus den Gruppen E und F ausgewählt wird, wobei Ala bevorzugt wird, und Y -NHCH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2; oder -NHCH&sub2;CH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2; ist,
  • R&sub1; -P&sub2;-P&sub3;-P&sub4; ist, wobei P&sub2; aus den Gruppen E oder F ausgewählt wird, wobei Val bevorzugt wird, P&sub3; aus den Gruppen E oder F ausgewählt wird, wobei Val bevorzugt wird, oder deletiert ist, und P&sub4; aus Gruppe K ausgewählt wird und bevorzugt Iva ist, und
  • R&sub2; aus den Gruppen E und F ausgewählt wird, wobei Leu bevorzugt wird.
  • Die bevorzugten Verbindungen sind:
  • Iva-Val-Leu-CF&sub2;-CO-Ala-NH-CH&sub2;CH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;
  • Iva-Val-Val-Leu [CF&sub2;-Gly]-N(Me)Ala-NHCH&sub2;CH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;
  • Iva-Val-Val-Leu-CHF&sub2;
  • Iva-Val-Val-Leu-CF&sub3;
  • Die Verbindungen nach Formel (Ip) hemmen Pepsin und zeigen daher eine Wirkung gegen Geschwüre, weshalb sie zur Behandlung und für die Vorbeugung von Geschwüren geeignet sind. Bezüglich ihrer Applikation können die Wirksamkeit und andere biochemische Parameter, die die Enzym-hemmenden Eigenschaften der Verbindungen nach (Ip) betreffen, leicht mittels im Fachgebiet bekannter biochemischer Standardmethoden bestimmt werden. Der für die bestimmte Applikation tatsächliche Dosierungsbereich hängt natürlich von der Art und dem Schweregrad des Krankheitszustands des zu behandelnden Patienten oder Tiers, so wie diese von dem behandelnden Diagnostiker ermittelt wurden, ab. Man kann davon ausgehen, daß zur Erzielung eines wirksamen therapeutischen Effekts der übliche Dosierungsbereich für die Applikation bei etwa 0,01 bis 10 mg/kg pro Tag liegt.
  • Die als Inhibitoren für Cathepsin D geeigneten Verbindungen nach Formel I werden dargestellt durch die Strukturformel
  • worin X allgemein X&sub1; oder X&sub2; ist, wobei, falls X X&sub1; ist, -CO&sub2;R&sub3; oder -CF&sub3; die bevorzugten Gruppen sind, und, falls X X&sub2; ist,
  • R&sub4; aus den Gruppen E und F ausgewählt wird, wobei Phe bevorzugt wird,
  • R&sub5; aus den Gruppen E und F ausgewählt wird, wobei Ala bevorzugt wird,
  • Y -NH(CH&sub2;)&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2; oder -NHCH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2; ist,
  • R&sub1; allgemein -P&sub2;-P&sub3;-P&sub4; ist, wobei P&sub2; aus den Gruppen E und F ausgewählt wird, wobei Val bevorzugt wird, P&sub3; aus den Gruppen E und F ausgewählt wird, wobei Val bevorzugt wird, und P&sub4; aus Gruppe K ausgewählt wird, wobei CBZ bevorzugt wird, und
  • R&sub2; aus den Gruppen E und F ausgewählt wird, wobei Phe bevorzugt wird.
  • Die bevorzugten Verbindungen sind:
  • CBZ-Val-Val-Phe-CF&sub2;-CO-Ala-Iaa
  • CBZ-Val-Val-Pbe-CF&sub2;H,
  • CBZ-Val-Val-Phe-CFa,
  • CBZ-Val-Val-Phe [CF&sub2;-Phe]Ala-NH(CH&sub2;)&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;,
  • CBZ-Val-Val-Phe [CF&sub2;-Phe]Ala-NHCH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;,
  • wobei Iaa Isoamylamid entspricht.
  • Die Verbindungen nach Formel (Ig) sind als Inhibitoren für Cathepsin D für die gleichen Endanwendungen, wie sie zuvor für Inhibitoren der menschlichen Leukozyten-Elastase (Ia) dargelegt wurden, und weiterhin als antidemyelinierende Mittel zur Prävention und Hemmung von Schädigungen des Nervengewebes geeignet. Bezüglich ihrer Applikation können die Wirksamkeit und andere biochemische Parameter, die die Enzym-hemmenden Eigenschaften der Verbindungen nach (Ig) betreffen, leicht mittels im Fachgebiet bekannter biochemischer Standardmethoden bestimmt werden. Der für die bestimmte Applikation tatsächliche Dosierungsbereich hängt natürlich von der Art und dem Schweregrad des Krankheitszustands des zu behandelnden Patienten oder Tiers, so wie diese von dem behandelnden Diagnostiker ermittelt wurden, ab. Man kann davon ausgehen, daß zur Erzielung eines wirksamen therapeutischen Effekts der übliche Dosierungsbereich für die Applikation bei etwa 0,01 bis 10 mg/kg pro Tag liegt.
  • Die als Inhibitoren für das Angiotensin-Konversionsenzym (ACE) geeigneten Verbindungen nach Formel I werden dargestellt durch die Strukturformel
  • worin X lediglich X&sub2; ist, wobei
  • R&sub4; aus den Gruppen E oder G ausgewählt wird, wobei Gly bevorzugt wird,
  • R&sub5; aus den Gruppen A, B, C, D, E, F und G ausgewählt wird, wobei Gruppe D bevorzugt wird und Y OH ist,
  • R&sub1; aus Gruppe K ausgewählt wird, wobei Bz bevorzugt wird,
  • R&sub2; aus den Gruppen E, F und G ausgewählt wird, wobei Phe bevorzugt wird.
  • Die bevorzugten Spezies können so dargestellt werden:
  • wobei 0 Phenyl entspricht. Diese bevorzugte Verbindung kann auch angegeben werden als Bz-Phe[CF&sub2;-Gly]Ind-OH.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen sind
  • Bz-Phe[CF&sub2;-Gly]Pro-OH
  • Bz-Phe-CF&sub2;-CO-Pro-OH
  • Bz-Phe-[CF&sub2;-Gly]-Pro-OH.
  • Die Verbindungen nach Formel (Ir) hemmen ACE und sind daher als blutdrucksenkende Mittel zur Behandlung von Bluthochdruck geeignet. Bezüglich ihrer Applikation können die Wirksamkeit und andere biochemische Parameter, die die Enzym-hemmenden Eigenschaften der Verbindungen nach (Ir) betreffen, leicht mittels im Fachgebiet bekannter biochemischer Standardmethoden bestimmt werden. Der für die bestimmte Applikation tatsächliche Dosierungsbereich hängt natürlich von der Art und dem Schweregrad des Krankheitszustands des zu behandelnden Patienten oder Tiers, so wie diese von dem behandelnden Diagnostiker ermittelt wurden, ab. Man kann davon ausgehen, daß zur Erzielung eines wirksamen therapeutischen Effekts der übliche Dosierungsbereich für die Applikation bei etwa 0,01 bis 10 mg/kg pro Tag liegt.
  • Die als Inhibitoren für Enkephalinase geeigneten Verbindungen nach Formel I werden dargestellt durch die Strukturformel
  • worin X allgemein X&sub2; darstellt, wobei
  • R&sub4; aus Gruppe E oder F ausgewählt wird, wobei Phe bevorzugt wird,
  • R&sub5; aus den Gruppen E oder F ausgewählt wird oder Null ist, mit der Maßgabe,
  • daß, falls R&sub5; Null ist, V NH&sub2; ist, wobei Met bevorzugt wird, und Y NH&sub2; oder OH ist, vorzugsweise OH, falls R&sub5; Met oder eine andere α- Aminosäure ist,
  • R&sub1; allgemein -P&sub2;-P&sub3; ist, wobei P&sub2; Gly ist und P&sub3; aus Gruppe F ausgewählt wird oder deletiert ist, wobei Tyr bevorzugt wird, und
  • R&sub2; Gly ist. Die bevorzugten Verbindungen sind:
  • H-Tyr-Gly-Gly-CF&sub2;-CO-Phe-Leu-OH,
  • H-Tyr-Gly-Gly [CF&sub2;-Phe]Met-OH
  • H-Tyr-Gly-Gly[CF&sub2;-Phe]LeuNH&sub2;
  • H-Tyr-Gly-GlyCF&sub2;-CO-Leu-OH.
  • Die Verbindungen nach Formel (Is) hemmen Enkephalinase und sind daher als Analgetica geeignet. Bezüglich ihrer Applikation können die Wirksamkeit und andere biochemische Parameter, die die Enzym-hemmenden Eigenschaften der Verbindungen nach (Is) betreffen, leicht mittels im Fachgebiet bekannter biochemischer Standardmethoden bestimmt werden. Die tatsächlichen Dosierungsbereiche für ihre besonderen Endanwendungen hängen natürlich von der Art und dem Schweregrad des Krankheitszustands des zu behandelnden Patienten oder Tiers, so wie diese von dem behandelnden Diagnostiker ermittelt wurden, ab. Man kann davon ausgehen, daß zur Erzielung eines wirksamen therapeutischen Effekts der übliche Dosierungsbereich für die Endanwendung bei etwa 0,01 bis 10 mg/kg pro Tag liegt.
  • Die als Inhibitoren für Pseudomonas-Elastase geeigneten Verbindungen nach Formel I werden dargestellt durch die Strukturformel
  • worin X allgemein X&sub2; entspricht, wobei
  • R&sub4; aus den Gruppen E und F ausgewählt wird, wobei lle bevorzugt wird,
  • R&sub5; aus den Gruppen E und G ausgewählt wird, wobei Ala bevorzugt wird, und Y NH&sub2; ist,
  • R&sub1; -P&sub2;-P&sub3; ist, wobei P&sub2; aus Gruppe E ausgewählt wird, wobei
  • Ala bevorzugt wird, P&sub3; aus Gruppe K ausgewählt wird, wobei MeOSuc bevorzugt wird,
  • R&sub2; aus den Gruppen E und G ausgewählt wird, wobei Ala bevorzugt wird.
  • Die bevorzugten Verbindungen sind:
  • MeOSuc-Ala-Ala-[CF&sub2;-Ile]Ala-NH&sub2;
  • MeOSuc-Ala-Ala-CF&sub2;-CO-Ile-Ala-NH&sub2;.
  • Die Verbindungen nach Formel (It) hemmen Pseudomonas-Elastase und sind daher als antibakterielle Mittel geeignet, besonders gegen durch Pseudomonasbakterien hervorgerufene Infektionen. Bezüglich ihrer Applikation können die Wirksamkeit und andere biochemische Parameter, die die Enzym-hemmenden Eigenschaften der Verbindungen nach (It) betreffen, leicht mittels im Fachgebiet bekannter biochemischer Standardmethoden bestimmt werden. Die tatsächlichen Dosierungsbereiche für ihre besonderen Endanwendungen hängen natürlich von der Art und dem Schweregrad des Krankheitszustands des zu behandelnden Patienten oder Tiers, so wie diese von dem behandelnden Diagnostiker ermittelt wurden, ab. Man kann davon ausgehen, daß zur Erzielung eines wirksamen therapeutischen Effekts der übliche Dosierungsbereich für die Endanwendung bei etwa 0,01 bis 10 mg/kg pro Tag liegt.
  • Die als Inhibitoren für Leucin-Aminopeptidase geeigneten Verbindungen nach Formel I werden dargestellt durch die Formel
  • worin X allgemein alle X&sub1; und X&sub2; umfaßt, wobei, falls X X&sub1; entspricht, CO&sub2;R&sub3; oder -CF&sub3; bevorzugt werden und, falls X X&sub2; entspricht,
  • R&sub4; und R&sub5; jeweils irgendeine Gruppe außer K darstellen können, wobei Ala und Gruppe E bevorzugt werden, Y NH&sub2; entspricht,
  • R&sub1; Wasserstoff ist, und
  • R&sub2; aus den Gruppen A, B, E, F und J ausgewählt wird, wobei Phe, Leu, Glu und Arg bevorzugt werden. Die bevorzugten Verbindungen sind:
  • H-Leu-CHF&sub2;
  • H-Leu-CF&sub2;-COOEt
  • H-Arg-CF&sub3;
  • H-( -gua)Phe-CF&sub3;
  • H-Leu-CF&sub3; und H-Leu-COOH,
  • H-Leu[CF&sub2;-Ala]Ala-NH&sub2; und H-Leu-COOMe oder Leu-COOH
  • H-Arg-CO-CF&sub2;-Phe-OH.
  • Die Verbindungen nach Formel (Iu) stellen Inhibitoren für Leucin- Aminopeptidase dar und sind daher als Immunstimulantien zur begleitenden Therapie in Verbindung mit anderen bekannten Anti-Krebs-Mitteln geeignet. Bezüglich ihrer Applikation können die Wirksamkeit und andere biochemische Parameter, die die Enzym-hemmenden Eigenschaften der Verbindungen nach (Iu) betreffen, leicht mittels im Fachgebiet bekannter biochemischer Standardmethoden bestimmt werden. Die tatsächlichen Dosierungsbereiche für ihre besonderen Endanwendungen hängen natürlich von der Art und dem Schweregrad des Krankheitszustands des zu behandelnden Patienten oder Tiers, so wie diese von dem behandelnden Diagnostiker ermittelt wurden, ab. Man kann davon ausgehen, daß zur Erzielung eines wirksamen therapeutischen Effekts der übliche Dosierungsbereich für die Endanwendung bei etwa 0, 01 bis 10 mg/kg pro Tag liegt.
  • Die als Inhibitoren für Gewebe- oder Plasma-Kallikreine geeigneten Verbindungen nach Formel I werden dargestellt durch die Formel
  • worin X X&sub1; ist,
  • R&sub2; bevorzugt einen Arg-Rest darstellt,
  • R&sub1; ein Peptid -P&sub2;P&sub3; ist, wobei
  • P&sub2; aus den Gruppen F und E ausgewählt wird, wobei Phe bevorzugt wird,
  • P&sub3; aus den Gruppen C, E oder F ausgewählt wird, deren Reste sich entweder in der D- oder L-Konfiguration befinden können.
  • Die bevorzugten Verbindungen dieser Formel (Iv) sind:
  • D-Pro-Phe-Arg-CF&sub2;H
  • D-Pro-Phe-Arg-CF&sub3;
  • D-Pro-Phe-Arg-CO&sub2;H
  • D-Pro-Phe-Arg-CONH&sub2;.
  • Die Verbindungen nach Formel (Iv) stellen Inhibitoren für Kallikreine aus Gewebe oder Plasma dar und hemmen daher die Bildung von Kininen. Es ist allgemein bekannt, daß Kinine Schmerzen und vaskuläre Permeabilität hervorrufen, die mit z. B. bakteriellen oder viralen Entzündungen und Infektionen einhergehen. Auf Grund der Hemmung der Kininbildung erweisen sich diese Verbindungen als zur Linderung von Schmerzen und Entzündungen geeignet. Weiterhin sind diese Verbindungen aufgrund ihrer starken Beeinträchtigung der normalen Spermafunktion als Kontraceptiva für den Mann geeignet. Bezüglich ihrer Endanwendung liegt der für einen wirksamen therapeutischen Effekt nötige Dosierungsbereich bei etwa 0,01 bis 10 mg/kg pro Tag.
  • Nachdem nun der Umfang der von der allgemeinen Formel I und der individuellen Untergruppen umfaßten Verbindungen für jedes der 21 Enzyme beschrieben ist, wird im folgenden beschrieben, auf welche Art diese Verbindungen hergestellt werden können.
  • Die Herstellung der Verbindungen nach Formel I kann mittels chemischer Standardreaktionen erfolgen, die denen entsprechen, wie sie bereits für die Herstellung einer Reihe von bekannten Peptiden bekannt sind. Nachdem einmal bestimmte Schlüssel-Zwischenprodukte der α-Aminosäure- Derivate hergestellt wurden, können die Verfahren zum Erhalt der Endprodukte größtenteils unter Anwendung von dem Fachmann auf dem Gebiet der Peptidchemie geläufigen Standardverfahren ohne Schwierigkeiten durchgeführt werden. Ein handliches, für diesen Zweck geeignetes Nachschlagewerk für diese Verfahren ist "The Practice of Peptide Synthesis" von M. Bodanzsky und A. Bodanzsky (1985), in dem die Parameter und Methoden, welche die Auswahl, die Verwendung und die Abspaltung der Schutzgruppen für einzelne oder Aminosäure-Gruppen betreffen, eingehend beschrieben werden, und in dem außerdem Aktivierungs- und Kupplungsverfahren sowie weitere spezielle Verfahren enthalten sind. Vor der Anwendung dieser Verfahren der Peptidchemie müssen jedoch bestimmte Schlüsselzwischenstufen, die den aktivierten electrophilen Keton-Anteil enthalten, hergestellt werden. Die Präparation dieser Schlüsselzwischenstufen wird im folgenden beschrieben.
  • Für jene Verbindungen, bei denen X&sub1; entweder -CF&sub2;H oder -CF&sub3; darstellt, stellen die zur Anwendung von Standard-Peptidkupplungsverfahren erforderlichen Schlüsselzwischenstufen Verbindungen nach Formel IIIa-b dar.
  • worin X&sub1;' -CF&sub3; oder CF&sub2;H entspricht und R&sub2; der vorherigen Definition in Formel I entspricht. Genauso entsprechen die in den folgenden Reaktionsschemata A bis D gezeigten Bezeichnungen R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und Y den Definitionen in Formel I, außer daß bestimmte Untergruppen- oder andere Modifikationen davon (wie bei X&sub1;') durch die Verwendung eines hochgestellten Strichs mit einer besonderen Bezeichnung für dieses modifizierte Symbol hervorgehoben sind. Die Herstellung und die Anwendung dieser Verbindungen wird durch Reaktionsschema A verdeutlicht. Reaktionsschema A Base Peptid Kuppeln Swern Oxid.
  • wobei R&sub6; eine Alkyl-, Phenyl- oder eine andere äquivalenten Einheit darstellt und X¹'-CF&sub2;H oder -CF&sub3; ist.
  • Im allgemeinen erfolgt die Bildung der substituierten Azlactone (VI) aus den N-geschützten Aminosäuren (V) unter Standard- Reaktionsbedingungen, wobei das Aminosäure-Derivat in der Gegenwart eines Säureanhydrids erhitzt wird. Man läßt das so erhaltene Azlacton (VI) mit einem Di- oder Trifluoressigsäure-Anhydrid oder einem Säurehalogenid reagieren, wobei eine fluorierte Zwischenstufe entsteht, die (entweder mit oder ohne vorherige Isolierung) mit wasserfreier Oxalsäure versetzt wird, wobei das N-geschützte fluorierte Keton (VII) gebildet wird, worauf das Keton zu seinem Alkohol-Amid (VIII) chemisch reduziert wird. Das Amid (VIII) wird in üblichem sauren Milieu gespalten, wobei das saure Salz des Amids (z. B. sein Hydrochlorid (IX)) erhalten wird. Nach Neutralisierung können die Alkohole (IIIa) an R&sub1; mittels Standardtechniken der Peptidchemie gekoppelt werden, wobei Verbindungen (X) entstehen, die danach einer Swern- Oxidation unterworfen werden, wobei die gewünschten Produkte XIa und XIb (das Keton bzw. Hydrat) erhalten werden. In einer anderen Ausführungsform können die Alkohole (IIIa) zu den Ketonen (IIIb) oxidiert werden, die an R&sub1; mittels Standardverfahren der Peptidchemie gekoppelt werden. Falls man diesen alternativen Weg beschreitet, wird zuerst die Amino-Einheit mit einer Boc-Schutzgruppe geschützt, die funktionelle OH-Gruppe via Swern- Oxidationsverfahren zu ihrem Keton oxidiert, danach die Boc-Schutzgruppe entfernt und im Anschluß daran die entstandenen Verbindungen (IIIb) an R&sub1; gekoppelt.
  • Zur Durchführung der vorher erwähnten Reaktionen kann man Standard- bzw. entsprechend bekannte Verfahren anwenden, z. B. kann man die Azlactone (VI) durch Erhitzen des Azlactons und der Reaktionspartner Fluoressigsäureanhydrid oder Säurehalogenid etwa 1-24 Stunden bei Temperaturen von etwa 30 bis 200ºC (allerdings kann dies unter sehr milden Bedingungen bis zu einer Woche dauern) in ihre Di- oder Trifluormethylderivate (ihre X&sub1;'-Derivate (VII)) chemisch überführen, wobei bevorzugt die Reaktionspartner in äquimolaren Mengen verwendet werden. Falls der Reaktionspartner Anhydrid im Überschuß vorliegt, sollte vor dem nächsten Schritt dieser Überschuß entfernt und das Rohprodukt mit wasserfreier Oxalsäure behandelt werden. Das fluorierte Keton wird mittels sich im Überschuß befindenden Natriumborhydrid oder eines anderen geeigneten Reduktionsmittels, z. B. Natriumcyanborhydrid, zu seinem Alkohol reduziert. Nach erfolgter Reduktion wird die Reaktion gequencht und das Amid im üblichen sauren Milieu in Wasser, Alkohol oder einem anderen hydroxylhaltigen Lösungsmittel gespalten. Die Lösung wird basisch gemacht und danach zur Erhaltung des entsprechenden Alkohols (IIIa) extrahiert.
  • Für einen Fachmann ist natürlich naheliegend, daß die bei den einzelnen Schritten des Reaktionsschemas A herrschenden Bedingungen einen Einfluß auf die R&sub2;-Seitenkette haben können, und deshalb Verfahren zum Schutz jener R&sub2;-Einheiten, die mit den verschiedenen Reaktionsbedingungen nicht kompatibel sind, angewandt werden müssen. Zu Gruppe E gehörende R&sub2;- Einheiten sind zum Beispiel im allgemeinen kompatibel, R&sub2;- Seitenkettenradikale aus den Gruppen F, J und G sind gleichermaßen kompatibel. Radikale aus Gruppe A müssen geschützt werden. Da Arginin als ein Derivat von Ornithin angesehen werden kann, sollte zuerst das Ornithinderivat hergestellt und dieses dann zur Arginin-Seitenkette umgewandelt werden; ansonsten muß die funktionelle Guanidino-Gruppe der Arginin-Einheit geschützt werden. Die Radikale aus Gruppe C von Serin, Threonin und Cystein müssen geschützt werden, bevorzugt mit einem Ether (z. B. Dibenzylether). Bevorzugt werden die funktionellen -OH und -SH- Gruppen vor der Bildung des Azlactons geschützt. Das (X) Zwischenprodukt, bei dem X&sub1;' -CF&sub3; entspricht und R&sub2; H ist, ist bekannt (Journal of the American Chemical Society, 70, S. 143 (1948)), daher können die CF&sub2;H- Analoga unter Verwendung analoger Verfahren hergestellt werden. Die Carboxyl-Einheit der R&sub2;-Seitenketten aus Gruppe B muß ebenfalls geschützt werden. Die Notwendigkeit der Auswahl von Schutzgruppen und von Reaktionsbedingungen bezüglich Kompatibilität, selektiver Abspaltung sowie weiterer, dem Fachmann geläufiger Faktoren, ist dem Fachmann auf diesem Gebiet der Chemie bekannt und kann auch richtig eingeschätzt werden.
  • Für jene Verbindungen, in denen X&sub1; CO&sub2;R&sub3;, CONR&sub3; oder COR&sub5;Y repräsentiert, besitzen die zur Anwendung von Standard- Peptidkupplungstechniken erforderlichen Schlüssel zwischenstufen die Formel
  • wobei R&sub3;' der vorherigen Definition für R&sub3; entspricht, mit der Ausnahme, daß H in dieser Definition fehlt.
  • Die Herstellung und Anwendung dieser Verbindungen kann durch das folgende Reaktionsschema dargestellt werden (NB. Falls nicht anders angegeben, wird die gewünschte Stereochemie des N-substituierten Kohlenstoffs erhalten) Reaktionsschema B kuppeln Swern Oxid Base
  • wobei A das Anion der verwendeten Säure darstellt, R&sub3;' der Definition von R&sub3;, mit Ausnahme des Ausschlusses von H, entspricht, Pg eine geeignete Schutzgruppe für die Amino-Einheit darstellt und in XXV der Reaktion (b) R&sub1;
  • entspricht und R&sub5;' nicht Null ist.
  • Die Verbindungen XIII sind allgemein bekannte Ausgangsstoffe. (I. allgemeinen können diese Stoffe durch die Umwandlung der geeigneten L- Aminosäure in ihren Ester, bevorzugt ihren Methylester, durch Standard- Esterifizierungsverfahren (z. B. SOCl&sub2; in Gegenwart von Alkohol) hergestellt werden, wobei der Ester, vorzugsweise mit di-tert.-Butyldicarbonat (Boc) N- geschützt wird. Die so geschützte R&sub2;-Aminosäure wird zur gewünschten Aldehyd-Form (XIII) der N-geschützten Aminosäure chemisch reduziert, bevorzugt mit Diisobutylaluminiumhydrid (Dibal); bei all diesen Verfahren handelt es sich um Standardverfahren. Natürlich kann man zur Erlangung derselben Endprodukte auch andere bekannte Standardtechniken benutzen.
  • Den Reaktionsschritten des Reaktionsschemas B liegen ebenfalls bekannte Standardverfahren zugrunde. Zum Beispiel wird die Umwandlung der Aldehyde (XIII) zum entsprechenden Cyanhydrin durch eine Reaktion mit einem Bisulfit (z. B. NaHSO&sub2;) erreicht, wobei ein Bisulfit-Additionsprodukt XIV erhalten wird, das mit einem Metallcyanid (z. B. KCN) behandelt wird, wobei dann das entsprechende Cyanhydrin entsteht. Natürlich stehen auch andere Verfahren zur Umwandlung des Aldehyds in die Cyanhydrin-Derivate (XV) zur Verfügung. Die Cyanhydride werden in einem Gemisch aus einer wäßrigen Säure und eine mit Wasser mischbaren Lösungsmittel wie z. B. eine. Ether (bevorzugt Dioxan) erhitzt, wobei die gewünschte Hydroxysäure (XVI) als ein Gemisch ihrer Diastereomeren gebildet wird. Diese Verbindungen werden neutralisiert und durch Standardverfahren, wie z. B. chromatographieverfahren mit Ionenaustauschern, gereinigt, wobei Produkte gewonnen werden, die verestert sind, und somit die gewünschten Schlüssel- Zwischenprodukte (XII) erhalten werden.
  • Zur Durchführung von B (a) werden die Aminoester (XII) Mit der R&sub1;- Einheit gemäß Standard-Peptidkupplungsverfahren verknüpft, wobei dafür Sorge zu tragen ist, daß die verwendete Schutzgruppe (falls eine verwendet wird) über der CO&sub2;R&sub3;'-Einheit selektiv abspaltbar ist. Die Oxidation der verknüpften Produkte wird am besten Mittels der Swern-Reaktion erreicht, wobei der Alkohol in seine Ketoform überführt wird, die, wie bereits erwähnt, im Gleichgewicht mit ihrem Hydrat stehen kann.
  • Zur Durchführung von B (b) wird der Ester (XVII) mit einem Amin (R&sub3;NH&sub2;) behandelt, wobei das Amid (XIX) erhalten wird, das via Swern- Oxidationsverfahren zu seinem Ketoamid (XX) oxidiert werden kann. In diesem Fall können auch von den Swern-Bedingungen abweichende Oxidationsbedingungen Verwendung finden (z. B. die Oxidation mit Pyridiniumdichromat).
  • Zur Durchführung von B (c) wird der Ketoester (XVIII) mit einer Base (z. B. LiOH) behandelt, wobei seine Ketosäure (XXI) gebildet wird, außer im Fall, daß R&sub1; eine terminale Methoxysuccinyl-Einheit enthält, wobei dann R&sub3;' selektiv abspaltbar sein muß, wobei R&sub3;' z. B. tert.-Butyl oder Benzyl sein sollte, die unter sauren bzw. hydrogenolytischen Bedingungen selektiv abgespalten werden. Zur Durchführung von Schritt B (d) wird die Ketosäure (XXI) durch Standard-Kupplungsverfahren in ihr Amid überführt.
  • Zur Durchführung von B (e) wird die Säure mit R&sub5;Y gemäß Standardverfahren verknüpft, wobei dafür Sorge getragen werden sollte, daß angesichts der verschiedenen Gruppen innerhalb der Definition von R&sub5; und Y Schutzgruppen angefügt und entfernt werden. In der Reaktion B (f) wird der Ester (XVII) in ein Amid überführt und das Amid gemäß den Swern- Oxidationsbedingungen oxidiert.
  • Wie bereits (im Anschluß an die Diskussion des Reaktionsschemas A) erwähnt, erfolgt die Auswahl der vorhergehenden Reaktionsbedingungen zur Gewinnung der gewünschten Zwischen- und Endprodukte nach Reaktionsschema B unter Beachtung, daß die R&sub2;-Seitenkettenradikalen kompatibel sind. Obwohl die Gruppen E, F und G im allgemeinen kompatibel sind, ist es bei einigen R&sub2;-Seitenketten nötig, diese zu schützen. Zum Beispiel muß Histidin geschützt werden, während zur Verbesserung der Gesamtausbeute Tyrosin und Tryptophan geschützt werden sollten. Ferner muß die terminale Delta- Aminogruppe von Ornithin geschützt und kann Ornithin in Arginin überführt werden. An einer Guanidino-Gruppe wird ebenfalls eine Schutzgruppe benötigt. Alle Aminosäuren, die reaktive Gruppen an ihren Seitenketten besitzen, z. B. Cystein und Threonin, sollten vorzugsweise geschützt werden.
  • Bei der Herstellung jener Verbindungen, bei denen X&sub2;
  • entspricht, handelt es sich bei den Zwischenprodukten um solche Verbindungen mit der Formel
  • die entsprechend Reaktionsschema C hergestellt und angewendet werden können. Reaktionsschema C Reaktionsweg Radmatim Hydrolyse kuppeln Reaktion OH-Schützen Aktivieren zum Kuppeln Swern Oxid. Schutzgruppe entfernen
  • Das Azlacton (VI) wird, wie in Reaktionsschema A angegeben, hergestellt und die Schritte, die von VI zu XXV führen, sind analog zu diesem Schema, außer daß das Azlacton mit einem ungesättigten fluorierten Carbonsäureanhydrid und das Produkt mit wasserfreier Oxalsäure behandelt wird, wobei die Verbindungen XXV entstehen. Mittels dieser Zwischenprodukte (XXV) können zur Gewinnung der gewünschten Produkte verschiedene Reaktionswege beschritten werden. In einem Reaktionsweg (C-1) wird das Zwischenprodukt vor der Verknüpfung mit der R&sub1;-Einheit aufeinanderfolgend a) einer chemischen Reduktion des electrophilen Ketons und b) der Hydrolyse des Amids mittels Standardverfahren unterworfen. Die Verknüpfung kann problemlos unter Anwendung von (bereits erwähnten) Standard- Kupplungsverfahren der Peptidchemie erreicht werden, wobei Verbindungen nach Formel XXVI erzeugt werden. Diese Zwischenprodukte stehen außerdem für alternative Reaktionswege, z. B. C-1a oder C-1b, zur Verfügung. In Reaktionsweg c-1a werden die Zwischenprodukte auf einanderfolgend a) mit Ozon entsprechend Standard-Ozonolyse zur Erzeugung des entsprechenden Ozonids behandelt, b) zur Überführung des Ozonids in seine Aldehydform mit Dimethylsulfid behandelt und c) zur Erzeugung der Verbindungen nach Formel XXIVa oxidiert, bevorzugt unter Anwendung des Jones-Oxidationsverfahrens. Diese Verbindungen (XXIVa) werden aufeinanderfolgend a) einer Verknüpfung mit R&sub5;Y und b) Swern-Oxidationsreaktionen gemäß bereits beschriebener Standardverfahren unterworfen. In solchen Fällen, bei denen zuerst der Schutz der Hydroxy-Gruppe erwünscht ist, kann Reaktionsweg C1-b angewandt werden. Dieser Reaktionsweg entspricht im wesentlichen C-1a, außer daß die funktionelle Hydroxy-Gruppe vor der Ozonolyse geschützt wird und zur Vorbereitung für die Swern-Oxidationsreaktion die Hydroxy-Schutzgruppe (d. h. R&sub7;) entfernt wird. Es können typische, mit der gewünschten Reaktion verträgliche Schutzgruppen verwendet werden. Bevorzugt wird die Methoxyethoxy-methyl-Gruppe verwendet, die vor der Swern-Oxidation mittels Standardverfahren, wie z. B. Behandlung mit ZnBr&sub2;, leicht entfernt werden kann.
  • In Reaktionsweg C-2 werden die Zwischenprodukte unmittelbar den oben beschriebenen aufeinanderfolgenden Reaktionen (Ozonolyse, Behandlung mit DMS und Oxidation) zur Erzeugung der Verbindungen nach Formel XXIX unterworfen, die zur Vorbereitung für die Verknüpfung mit R&sub5;Y in die Spirolactone nach Formel XXX überführt werden. Nach der Verknüpfung und Entfernung von Schutzgruppen (falls nötig) mittels Standardtechniken erhält man die gewünschten Verbindungen XXXI.
  • In Reaktionsweg C-3 wird, abweichend zu Reaktionsweg C-1b, zuerst das electrophile Keton zu einer funktionellen Hydroxy-Gruppe reduziert, die durch eine geeignete Schutzgruppe (z. B. Methoxyethoxy-methyl) geschützt wird. Zur Erzeugung der gewünschten Verbindungen nach Formel XXXI werden die so entstandenen Verbindungen XXVI (a) Ozonolyse, Behandlung mit DMS und Jones-Oxidationen, (b) Verknüpfung mit R&sub5;Y und Reaktionen zur Entfernung der Schutzgruppen, und (c) Swern-Oxidation unterworfen (alle diese Reaktionen werden entsprechend den oben für diese Reaktionen beschriebenen Verfahren durchgeführt).
  • In solchen Fällen, in denen zur Herstellung der Fluormethyl- Azlactone difluorierte Säureanhydride benötigt werden, können diese Anhydride dadurch hergestellt werden, daß man Tetrafluorethylen (F&sub2;C:CF&sub2;) mit einem Reaktionspartner R&sub4;CH=CHCH&sub2;OH in Gegenwart einer Base (z. B. NaH) umsetzt und das gewünschte Zwischenprodukt R&sub4;CH=CHCH&sub2;OCF&sub2;-CF&sub2;H zur Erzeugung eines sauren Fluorids
  • mit Butyllithium behandelt, welches dann durch Standardverfahren zu seinem Anhydrid umgewandelt wird.
  • Auch hier ist es offensichtlich, daß Kompatibilitätskriterien erleichtert werden müssen, um sicherzustellen, daß die relevanten Gruppen die Reaktion mit Butyllithium aushalten. Daher muß die R&sub4;-Einheit, falls sie mit der Butyllithium-Reaktion inkompatibel ist, geschützt werden.
  • Für jene Verbindungen, bei denen X&sub2;
  • darstellt, entsprechen die zur Herstellung der diese Gruppe tragenden Verbindungen nach Formel I geeigneten Schlüsselzwischenprodukte der Formel
  • deren Herstellung und Anwendung in Reaktionsschema D dargestellt sind. Reaktionsschema D P'g Spaltung R&sub2; Kuppeln De-esterifizierung R'&sub5;Y kuppeln P'g Spaltung Swern Oxidation oder Pyridiniumdichromat
  • wobei P'g einer Schutzgruppe mit einer für die beteiligten Reaktionsschritte ausreichenden Stabilität entspricht, die im Anschluß an die Verknüpfung mit R&sub5;Y und die einleitende Alkylierung von XXXIV selektiv abgespalten wird, R'&sub5;Y in seiner Definition R&sub5;Y entspricht, außer daß R&sub5; gegebenenfalls eine Schutzgruppe enthalten kann.
  • Im Anschluß an den einleitenden Alkylierungsschritt des N- geschützten Aldehyds nach Formel XXXIV mittels eines geeigneten Halids in Gegenwart von Zink, entsprechen die nach Erhalt der Verbindungen XXXV folgenden Schritte den analogen, bereits in den Reaktionsschemata A-C beschriebenen Verfahren.
  • Nachdem nun die Verfahren, nach denen die erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt werden können, allgemein beschrieben sind, sollen die folgenden spezifischen Beispiele dazu dienen, die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Enzyminhibitoren anwendbaren Standardtechniken und Verfahren näher zu erläutern (I).
    • BEISPIEL 1 N -(2-Hydroxy-3,3-difluor-1-isobutyl-5-hexenyl)-N -isovaleryl-valinamid
  • Zu einer Lösung aus 0,621 g (3 mmol) 6-Amino-4,4-difluor-8-methyl- 1-nonen-5-ol (das durch Behandlung einer wäßrigen Lösung mit 4N NaOH aus dem entsprechenden HCl Salz erhalten und mit Et&sub2;O extrahiert wurde) und 0,603 g (3 mmol) N-Isovaleryl-valin in 30 ml THF wurden bei 0ºC 0,62 g Dicyclohexylcarbodiimid gegeben. Das Gemisch wurde 15 Stunden bei 25ºC gerührt, filtriert und das Filtrat konzentriert, wobei eine halbfeste Substanz erhalten wurde, die in CH&sub2;Cl&sub2; gelöst wurde. Die organische Phase wurde mit 1N HCl-wäßrigem KHCO&sub3;, danach mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und stoßverdampft, wobei eine Festsubstanz erhalten wurde, die dann durch Chromatographie an SiO&sub2;(CHCl&sub3;/Et&sub2;O (2 : 1)) weiter gereinigt wurde. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereint, stoßverdampft, wobei das gewünschte Produkt erhalten wurde. Rf 0,15 (CHCl&sub3;/Et&sub2;O) (2 : 1)).
    • BEISPIEL 2 3-Phenacetylamino-1,1,1-trifluor-2-propanol.
  • Zu einem Gemisch aus 1,3 g 3-Amino-1,1,1-trifluor-2-propanol HCl und 1,62 g Triethylamin in 26 ml THF wurde bei 0ºC unter Stickstoff tropfenweise eine Lösung von 1,27 g Phenacetylchlorid in 5 ml THF gegeben. Man ließ das Reaktionsgemisch auf 25ºC erwärmen und rührte dann 1 Stunde. Das Gemisch wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt, mit H&sub2;O und zweimal mit 0,1N HCl und danach mit Salzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen (MgSO&sub4;) wurde das Lösungsmittel stoßverdampft und der Rückstand (1,8 g) aus CH&sub2;Cl&sub2; umkristallisiert, wobei das Produkt mit einer Ausbeute von 1,4 g erhalten wurde; Schmelzpunkt 96ºC.
    • BEISPIEL 3 -(2-Hydroxy-3,3,3-trifluor-1-isopropyl-propyl)- -phenylmethyloxycarbonyl-prolinamid
  • Zu einem Gemisch aus 1,1 g N-Phenylmethyloxycarbonyl-prolin-TDO- ester (vgl. Hollitzer, Seewald and Steglichm Ang. Int. Edit. 1976, Vol. 15, S. 444) und 0,42 g 3-Amino-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-pentanol-hydrochlorid in 50 ml CH&sub2;Cl&sub2; wurden tropfenweise 0,40 g Triethylamin zugegeben. Nachdem 14 Stunden bei 25ºC gerührt wurde, wurde eine wäßrige KHSO&sub4;-Lösung zugefügt, die Phasen getrennt und die organische Phase mit einer wäßrigen KHSO&sub4;-, einer wäßrigen KHCO&sub3;-Lösung und H&sub2;O gewaschen und danach mit Salzlösung (2x). Nach dem Trocknen (MgSO&sub4;) wurden die Lösungsmittel stoßverdampft, wobei 0,54 g fester Rückstand erhalten wurde, der aus Et&sub2;O umkristallisiert wurde, wobei 0,24 g des erwarteten, analytisch reinen Amids erhalten wurden; Schmelzpunkt 99ºC.
    • BEISPIEL 4 3-tert.-Butvloxvcarbonylamino-1,1,1-trifluor-5-methyl-2-hexanol
  • Ein Gemisch aus 0,5 g 3-Amino-1,1,1-trifluor-5-methyl-2-hexanol HCl, 0,5 g di-tert.-Butyl-dicarbonat und 0,45 g KHCO&sub3; in 1,6 ml H&sub2;O/Dioxan (1 : 1) wurde 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Waschen der organischen Phase mit einer wäßrigen NaHSO&sub4;-Lösung, H&sub2;O, Salzlösung und Trocknen (MgSO&sub4;), dem die Stoßverdampfung der Lösungsmittel folgte, wurden nach der Aufarbeitung in Et&sub2;O/H&sub2;O 0,55 g des erwarteten Boc-Derivats erhalten; Rf 0,44 (Et&sub2;O/Pentan (1 : 1)).
    • BEISPIEL 5 3-Phenacetylamino-1,1,,1-trifluor-2-propanon
  • Zu einer Lösung aus 0,84 g Oxalylchlorid in 5 ml CH&sub2;Cl&sub2; wurden bei -55ºC (Innentemperatur) 1,03 g Dimethylsulfoxid in 1 ml CH&sub2;Cl&sub2; gegeben. Nach 5 min. bei -55ºC wurde 1,0 g 3-Phenacetylamino-1,1,1-trifluor-2- propanol in 5 ml CH&sub2;Cl&sub2; und 0,2 ml DMSO zugefügt. Das Gemisch wurde 15 min. bei -55ºC gerührt, im Anschluß daran wurde zur Einstellung des pH-Wertes auf 7,0 Triethylamin zugegeben. Man ließ das Gemisch auf 25ºC erwärmen, verdünnte es weiter mit CH&sub2;Cl&sub2;, wusch mit H&sub2;O und danach mit 1N HCl. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und stoßverdampft, wobei das Amidketon erhalten wurde, das dann durch Chromatographie an SiO&sub2; (CHCl&sub3;/Et&sub2;O (2 : 1)) weiter gereinigt wurde; Rf 0,29. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft, wobei das gewünschte Produkt als ein Gemisch des Ketons und des Hydrats erhalten wurde.
    • BEISPIEL 6 3-tert.-Butyloxycarbonylamino-1,1,1-trifluor-5-methyl-2-hexanon
  • Das genannte Produkt wurde nach dem Verfahren aus Beispiel 5 hergestellt, außer daß 3-tert.-Butyloxycarbonylamino-1,1,1-trifluor-5- methyl-2-hexanol anstelle von 3-Phenacetylamino-1,1,1-trifluor-2-propanol verwendet wurde.
    • BEISPIEL 7 -(2-Oxo-3,3-difluor-1-isobutyl-5-hexenyl)-N -isovaleryl-valinamid
  • Zu einer auf -55ºC abgekühlten Lösung aus 0,1 ml Oxalylchlorid in 2,5 ml CH&sub2;Cl&sub2; wurden 0,17 ml DMSO in 2,5 ml CH&sub2;Cl&sub2; zugegeben. Nachdem 5 Minuten bei -55ºC gerührt wurde, wurden 0,295 g N'-(2-Hydroxy-3,3-difluorisobutyl-5-hexenyl)-N²-isovaleryl-valinamid in einem Gemisch aus 2 ml CH&sub2;Cl&sub2; und 0,4 ml DMSO zugefügt. Das Gemisch wurde 15 Minuten bei -55ºC gerührt und danach zur Einstellung des pH-Wertes der Lösung auf 8 Triethylamin (etwa 0,5 ml) zugegeben. Man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen, im Anschluß daran wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt, mit H&sub2;O und danach mit 1N HCl gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;), danach stoßverdampft, wobei die Ausbeute an erwartetem Keton 0,270 g betrug. Rf 0,3 (CHCl&sub3;/Et&sub2;O (2 : 1)).
    • BEISPIEL 8 5-Benzoylamino-3,3-difluor-4-oxo-6-phenylhexansäure
  • Eine Lösung aus 2-Benzoylamino-4,4-difluor-7-phenyl-6-hepten-3-on (1,72 g, 5 mmol) in Dichlormethan (200 ml) wurde 12 Minuten bei -78ºC mit 03 behandelt (etwa 6 mmol O&sub3;). Dimethylsulfid (2 ml, 0,033 mol) wurde zugegeben und man ließ die Lösung auf Raumtemperatur erwärmen. Nach Entfernung der Lösungsmittel (20 Torr, 30ºC und 0,05 Torr, 30ºC) erhielt man ein schwach gefärbtes Öl, das etwa 70% freien Aldehyd enthielt (bestimmt mit H-NMR, CHO gegen 2 CH&sub2;).
  • Eine Lösung des Öls in Aceton (7,5 ml) wurde über Nacht mit einer Jones-Lösung (7,5 ml, 1 M Cr&sub3;/H&sub2;SO&sub4;) behandelt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit AcOEt (4 · 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und stoßverdampft, wobei die Ausbeute 1,7 g an roher Säure betrug.
    • BEISPIEL 9 N -(2-Oxo-3,'3-difluor-1-isobutyl-5-carboxylpentyl)-N -isovaleryl-valinamid
  • Das oben genannte Produkt wurde nach dem Verfahren in Beispiel 8 aus N'-(2-Oxo-3,3-difluor-1-isobutyl-5-hexenyl)-N²-isovaleryl-valinamid hergestellt.
    • BEISPIEL 10 6,6-Difluor-2-phenyl-4-phenylmethyl-3-aza-1,9-dioxaspiro-(4,4)non-2--en-8-on
  • Eine Lösung aus ungereinigter 5-Benzoylamino-3,3-difluor-4-oxo-6- phenylhexansäure (1,37 g, 3,8 mmol) in 10 ml THF wurde unter Stickstoff gehalten und auf 0ºC abgekühlt. Pyridin (0,32 ml, 327 Mg, 4,1 mmol) wurde langsam zugegeben, nach 10 minütigem Rühren bei 0ºC die Lösung weiter auf -10ºC abgekühlt und Oxalylchlorid (0,35 ml, 508 mg, 4 mmol) zugegeben. Es trat Gasentwicklung ein, und man ließ das Gemisch auf 0ºC erwärmen, wobei man nochmals langsam Pyridin (0,32 ml, 327 mg, 4,1 mmol) zugab. Nach Beendigung der Gasentwicklung wurde das Gemisch 30 Minuten lang auf 40ºC erwärmt. Es wurden AcOEt (60 ml) und Wasser (5 ml) zugefügt, die Phasen getrennt, und die organische Phase mit 0,1N HCl, wäßriger NaHCO&sub3;-Lösung und Wasser (jeweils 2 · 5 ml) gewaschen. Nach dem Trocknen (MgSO&sub4;) wurden die Lösungsmittel entfernt (20 Torr, 40ºC), wobei 1,1 g des rohen Lactonderivats als gelbgefärbtes Öl erhalten wurde, das nach Zugabe von Hexan auskristallisierte. Nach Umkristallisierung (AcOEt/Hexan 1 : 10) wurden 830 mg des reinen Lactonderivats als farblose Nadeln erhalten; Schmelzpunkt 145ºC.
    • BEISPIEL 11 N-(5-Benzoylamino-3,3-difluor-1,4-dioxo-6-phenylhexyl)-S-indolin-2- carbonsäurephenylmethylester
  • Ein Gemisch aus Indolin-2-carbonsäurephenylmethylesterhydrochlorid (1,16 g, 0,4 mmol) in Et&sub2;O und H&sub2;O (jeweils 5 ml) wurde mit (festem) Na&sub2;CO&sub3; versetzt und 10 min. gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit Et&sub2;O (2 · 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und stoßverdampft (20 Torr, 30ºC, danach 0,05 Torr, 30ºC). Der einzige Rückstand (960 mg) wurde in Chloroform (3 ml) gelöst.
  • 1 ml (etwa 320 Mg, 1,26 mmol) der obigen Lösung von Indolincarbonsäurephenylmethylester wurde zu in 1 ml Chloroform gelöste. 6,6-Difluor-2-phenyl-4-phenylmethyl-3-aza-1,9-dioxaspiro-(4,4) non-2-en-8-on (365 mg, 1,06 mmol) gegeben. Nach 40 Stunden Rühren bei 40ºC wurden die Lösungsmittel verdampft (20 Torr, 30ºC), wobei ein öliger Rückstand erhalten wurde, der durch Chromatographie an Kieselerde (10 g, 230-400 mesh, Elutionsmittel: Pentan/AcOEt (20 : 3)) gereinigt wurde. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und die Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt; es wurden 500 mg des erwarteten Peptids als Öl erhalten.
    • BEISPIEL 12 N-(5-Benzoylamino-3,3-difluor-1,4-dioxo-6-phenylhexyl)-(S)-indolin-2-- carbonsäure
  • Ein Gemisch aus N-(5-Benzoylamino-3,3-difluor-1,4-dioxo-6- phenylhexyl)-S-prolinphenylmethylester (500 Mg, 0,84 mmol) und 100 Mg Pd/C in i-PrOH (30 ml) wurde 12 Stunden bei 25ºC unter Atmosphärendruck hydriert. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat stoßverdampft; es wurden 350 mg (82%) der erwarteten Säure als farbloses Öl erhalten.
    • BEISPIEL 13 2,2-Difluor-4-pentensäureanhydrid
  • Eine Suspension von Silberoxid in Wasser wurde hergestellt durch die Zugabe einer NaOH-Lösung (1,76 g, 0,044 mol) in Wasser (100 ml) zu einer wäßrigen Silbernitrat-Lösung (7,14 g, 0,042 Mol in 100 ml), Dekantieren des flüssigen Oberstands, Waschen des Rückstands mit Wasser (3 · 100ml) und Zugabe von 100 ml Wasser. Während diese Suspension kräftig gerührt wurde, gab man eine Lösung aus 2,2-Difluor-4-pentensäure (5,44 g, 0,04 mol) in Wasser (100 ml) zu. Nach 10 Minuten wurde das Gemisch filtriert und das Filtrat konzentriert (20 Torr, 30ºC), wobei ein fester Rückstand erhalten wurde, der über Phosphorpentoxid getrocknet wurde (0,05 Torr, 50ºC, 24 Stunden); es wurden 8,4 g (87%) Silber-2,2-difluor-4- pentenoat, ein weißes amorphes Pulver, erhalten. 7,3 g (0,03 mol) einer Suspension des Silbersalzes in 50 ml Dichlormethan wurden unter Stickstoff gerührt, auf 0ºC abgekühlt und danach 1,9 g (1,3 ml, 0,015 mol) Oxalylchlorid langsam zugegeben. Das Kühlbad wurde entfernt und man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen. Die Reaktion wurde durch 30 minütiges Erhitzen auf 40ºC abgeschlossen. Nach erneutem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde der flüssige Oberstand dekantiert und der Rückstand mit Dichlormethan (2 · 5 ml) gewaschen. Die organischen Phasen wurden vereinigt und die Lösungsmittel durch Destillation unter Atmosphärendruck entfernt. Im Anschluß daran wurde der so erhaltene ölige Rückstand durch Destillation gereinigt; es wurden 2,85 g des sehr hygroskopischen 2,2- Difluor-4-pentensäureanhydrid erhalten; Siedepunkt 78-80ºC,/20 Torr.
    • BEISPIEL 14 2-Benzoylamino-1-phenyl-4,4-difluor-6-hepten-3-on
  • Ein Gemisch aus 2,2-Difluor-4-pentensäureanhydrid (2,80 g, 0,011 mol) und 2-Phenyl-4-phenylmethyl-5(4H)-oxazolinon (2,60 g, 0,0104 mol) wurde 20 Stunden bei 60ºC (Ölbadtemperatur) unter Stickstoff gerührt, wobei eine schwach rote Lösung entstand. Das Reaktionsgemisch wurde dann eingedampft (0,05 Torr, 40ºC); es wurde ein hochviskoses Öl erhalten, zu dem unter Ausschluß von Feuchtigkeit wasserfreie Oxalsäure (1,0 g, 0,011 mol) gegeben wurde. Danach wurde das Gemisch 15 Minuten erhitzt (110- 120ºC Ölbadtemperatur). Nachdem die heftige Gasentwicklung zum Stillstand gekommen war, ließ man das Öl auf 25ºC abkühlen und löste es dann in einem Gemisch aus 40 ml Ethylacetat und 10 ml Wasser. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit einer wäßrigen Natriumbicarbonat-Lösung (3x), danach mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und stoßverdampft (20 Torr, 30ºC), wobei ein roter öliger Rückstand (2,4 g) erhalten wurde, der durch Schnellchromatographie an Kieselerde (50 g, 230-400 mesh, Pentan/Ethylacetat (3 : 1)) weiter gereinigt wurde; Rf 0,6. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft; es wurden 2,2 g eines festen Stoffes erhalten, der umkristallisiert (Etheracetat/Pentan) wurde, wobei 2,04 g 2-Benzoylamino-1-phenyl-4,4-difluor-6-hepten-3-on als weiße Nadeln erhalten wurde (59%); Schmelzpunkt 98ºC.
    • BEISPIEL 15 6-Benzoylamino-4,4-difluor-8-methyl-1-nonen-5-on
  • Das oben genannte Produkt wurde mit dem gleichen wie im vorherigen Beispiel beschriebenen Verfahren aus 2-Phenyl-4-isobutyl-5-(4H)oxazolinon hergestellt (Ausbeute: 73% als Öl).
    • BEISPIEL 16 N-(3,3g 3-Trifluor-2-oxo-1-(phenylmethyl)propyl)benzamid
  • 2,51 g (0,01 mol) 2-Phenyl-4-phenylmethyl-5(4H)oxazolinon und 2,52 g (0,012 mol) Trifluoressigsäureanhydrid wurden 24 Stunden bei 35-40ºC (Ölbadtemperatur) unter Stickstoff gerührt. Nach Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde der Überschuß an Trifluoressigsäureanhydrid und entstandener Säure stoßverdampft (0,01 Torr, 30-50ºC). 1,35 g (0,015 mol) frisch geläuterte wasserfreie Oxalsäure (0,01 Torr, 80-100ºC) wurde zugegeben und das Gemisch unter Rühren auf 110-120ºC (Ölbadtemperatur) erhitzt. Nach dem Abklingen der Gasentwicklung (10-15 Minuten) ließ man das Gemisch auf Umgebungstemperatur abkühlen und rührte es etwa 1-2 Minuten mit einem Gemisch aus Ethylacetat und H&sub2;O (10/1). Die Phasen wurden getrennt, die organische Phase mit einer NaHCO&sub3;-Lösung und dann mit Salzlösung (jeweils 3 · 20 ml) gewaschen. Nach dem Trocknen (MgSO&sub4;) und Stoßverdampfen (20 Torr und 0,01 Torr/30ºC) bildete sich eine feste Substanz, die aus Ethylacetat/Hexan kristallisiert werden konnte, wobei 2,02 g (63%) des erwarteten Trifluormethyl-Keton:Hydrat-Gemischs als weißes Pulver erhalten wurden; Schmelzpunkt 163ºC.
    • BEISPIEL 17 N-[3,3-Difluor-2-oxo-1-(phenvlmethyl)propyl]benzamid
  • Das oben genannte Produkt wurde mit einer Ausbeute von 50% nach dem vorherigen Verfahren, außer daß Difluoressigsäureanhydrid anstelle von Trifluoressigsäureanhydrid verwendet wurde, hergestellt; Schmelzpunkt 136ºC.
    • BEISPIEL 18 N-[3,3,3-Trifluor-2-oxo-(4-nitrophenylmethyl)propyl]-benzamid
  • Das oben genannte Produkt wurde mit einer Ausbeute von 55% nach dem vorherigen Verfahren (Beispiel 16), außer daß 2-Phenyl-4(4-nitrophenyl)methyl-5(4H)oxazolinon anstelle des 2-Phenyl-4-phenylmethyl- 5(4H)oxazolinon:Hydrat-Gemischs verwendet wurde, hergestellt; Schmelzpunkt 175ºC.
    • BEISPIEL 19 N-[2-(4-Aminoiminomethyl-amino-phenyl)-1-trifluoracetylethyl]benzami-d, Hydrochlorid
  • Eine Suspension von 1,77 g (0,0054 mol) N-Benzoyl-(4- guanidino)phenylalanin in 10 ml (1,438 g/0,07 mol) Trifluoressigsäureanhydrid wurde 20 Stunden bei 40ºC (Ölbadtemperatur) gerührt. Die klare Lösung wurde stoßverdampft (0,01 Torr, 40ºC) und mit wasserfreier Oxalsäure, wie bei der Synthese von N-[3,3,3-Trifluor-2-oxo-1- (phenylmethyl)propyl]benzamid beschrieben, behandelt; als Ausbeute erhielt man 1,2 g (53%) des erwarteten Trifluormethyl Keton:Hydrat-Gemisches als weißes Pulver; Schmelzpunkt 96ºC.
    • Beispiel 20 N-[3,3,3-Trifluor-2-oxo-1-(2-methylethyl)propyl]benzamid
  • Das oben genannte Produkt wurde mit einer Ausbeute von 23% nach dem Verfahren aus Beispiel 16, außer daß 2-Phenyl-4-(2-methylethyl)-5- (4H)oxazolinon anstelle von 2-Phenyl-4-phenylmethyl-5-(4H)oxazolinon verwendet wurde, hergestellt; Schmelzpunkt 94ºC.
    • BEISPIEL 21 N-3,3,3-Trifluor-2-oxo-1((4-phenylmethyloxycarboxamid) -butylpropylbenzamid
  • Das oben genannte Produkt wurde (als ein Öl) mit einer Ausbeute von 56% nach dem Verfahren aus Beispiel 16, außer daß 2-Phenyl-4(4- phenylmethyloxycarboxamido)butyl-5-(4H)oxazolinon anstelle von 2-Phenyl-4- phenylmethyl-5-(4H)oxazolinon verwendet wurde, hergestellt.
    • BEISPIEL 22 N-(1-Trifluoracetyl-3-methylbutyl)benzamid
  • Das oben genannte Produkt wurde (als ein Öl) mit einer Ausbeute von 33% nach dem Verfahren aus Beispiel 16, außer daß 2-Phenyl-4-isobutyl- 5-(4H)oxazolinon anstelle von 2-Phenyl-4-phenylmethyl-5-(4H)oxazolinon verwendet wurde, hergestellt.
    • BEISPIEL 23 N-(3,3,3-Trifluor-2-oxo-propyl)benzamid
  • Eine Lösung aus 7,57 g Hippursäure und 17,4 ml Trifluoressigsäureanhydrid in 60 ml wasserfreiem Aceton wurde 16 Stunden bei 25ºC unter Stickstoff gerührt, wobei ein rotes Präzipitat entstand, das durch Filtration isoliert wurde. Nachdem der rote Feststoff 1 Stunde in 50 ml H&sub2;O unter Rückfluß gekocht worden war, bildete sich eine Lösung, die mit AcOEt extrahiert wurde. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und stoßverdampft; das dabei entstandene Rohprodukt wurde aus Benzol umkristallisiert, wobei 4,15 g des analytisch reinen Produkts erhalten wurden; Schmelzpunkt 105ºC (Zersetzung).
    • BEISPIEL 24 3-Benzoylamino-1,1,1-trifluor-2-pronanol
  • Eine Lösung aus 10 g (0,263 mol) NaBH&sub4; in 100 ml H&sub2;O wurde zu 14,8 g (59,4 mmol) N-(3,3,3-Trifluor-2-oxo-propyl)benzamid in 1000 ml H&sub2;O gegeben. Nach zweistündigem Rühren bei 25ºC wurde die Lösung mit konzentrierter 1HCl (pH 1) angesäuert, durch die Zugabe von NaOH-Plättchen alkalisch gemacht (pH 10) und dann mit AcOEt (3 · 500 ml) extrahiert. Nach dem Trocknen (MgSO&sub4;) wurde die organische Phase stoßverdampft, wobei 11 g eines weißen Feststoffes erhalten wurden, der aus CHCl&sub3; umkristallisiert wurde, wobei 10,0 g (72%) des reinen Trifluormethylalkohols erhalten wurden; Schmelzpunkt 156ºC.
    • BEISPIEL 25 6-Benzoylamino-4,4-difluor-8-methyl-1-nonen-5-ol
  • Das oben genannte Produkt wurde, wie in Beispiel 24 beschrieben, aus 6-Benzoylamino-4,4-difluor-8-methyl-1-nonen-5-on, außer daß der Alkohol durch Chromatographie an Kieselerdegel (Elutionsmittel EtOAc/Hexan (1/5)) gereinigt wurde, hergestellt; Schmelzpunkt 110ºC.
    • BEISPIEL 26 3-Benzoylamino-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-pentanol
  • Das oben genannte Produkt wurde, wie in Beispiel 24 beschrieben, aus N-(3,3,3-Trifluor-2-oxo-1-(1-methylethyl)propyl)benzamid mit einer Ausbeute von 77% hergestellt; Schmelzpunkt 150ºC.
    • BEISPIEL 27 3-Benzoylamino-1,1,1-tritluor-5-methyl-2-hexanol
  • Das oben genannte Produkt wurde durch das in Beispiel 24 beschriebene Verfahren aus N-(1-Trifluoracetyl-3-methylbutyl)benzamid mit einer Ausbeute von 80% hergestellt.
    • BEISPIEL 28 3-Amino-1,1,1-trifluor-2-pronanol-hydrochlorid
  • Ein Gemisch aus 3 g (12,9 mmol) 3-Benzoylamino-1,1,1-trifluor-2- propanol in 26 ml H&sub2;O, 26 ml konzentrierter HCl und 26 ml Ethanol wurde 20 Stunden unter Rückfluß gekocht und danach unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und mit Diethylether extrahiert. Im Anschluß daran wurde die wäßrige Phase konzentriert, man erhielt einen festen Rückstand, der aus Isopropanol/Diethylether umkristallisiert wurde, wobei 1,37 g des fluorierten Aminoalkohols erhalten wurden.
    • BEISPIEL 29 3-Amino-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-pentanol-hydrochlorid
  • Das oben genannte Produkt wurde aus 3-Benzoylamino-1,1,1-trifluor- 4-methyl-2-pentanol durch das in Beispiel 28 beschriebene Verfahren mit einer Ausbeute von 75% hergestellt. Rf 0,37 (AcOEt/Et&sub3;N (20 : 1)).
    • BEISPIEL 30 3-Amino-1,1,1-trifluor-5-methyl-2-hexanol-hydrochlorid
  • Das oben genannte Produkt wurde durch das in Beispiel 28 beschriebene Verfahren aus dem entsprechenden 3-Benzoylamino-Derivat hergestellt. Schmelzpunkt 283ºC; Rf 0,78 (EtOH/NH&sub4;OH, (70/30)).
    • BEISPIEL 31 6-Amino-4,4-difluor-8-methyl-1-nonen-5-ol-hydrochlorid
  • Das oben genannte Produkt wurde durch das in Beispiel 28 beschriebene Verfahren aus dem entsprechenden 6-Benzoylamino-Derivat mit einer Ausbeute von 89% hergestellt.
    • BEISPIEL 32 4-N-tert.-Butoxvcarbonvlamino-2,2-difluor-3-hydroxy-6- methylheptansäureethylester
  • Zu einer unter Rückfluß gekochten Suspension von 0,196 g aktivierter Zinkwolle in wasserfreiem Tetrahydrofuran (3 ml) wurde eine Lösung von 0,618 g (3 mmol) Ethylbromditluoracetat in wasserfreiem THF (1 ml) gegeben. Nach Beginn der Reaktion wurden dann eine Lösung von 0,5 g (2,32 mmol) N-tert.-Butoxycarbonyl-leucinal zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluß leicht gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, durch die Zugabe von Ethylacetat (10 ml), Salzlösung und 1 M KHSO&sub4; gequencht. Die organische Phase wurde über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet, eingedampft und durch Schnellchromatographie (Kieselerdegel, 10% EtOAc/Cyclohexan) gereinigt. Ausbeute 0,210 g, Rf 0,65 (EtOAc/Cyclohexan, 1 : 1).
    • BEISPIEL 33 4-N-tert.-Butoxycarbonylamino-2,2-difluor-3-hydroxy-6-methylheptansä-ure
  • Zu einem Gemisch aus 0,210 g (0,62 mmol) 4-N-tert.- Butoxycarbonylamino-2,2-difluor-3-hydroxy-6-methylheptansäureethyles-ter in 1,2-Dimethoxyethan (DME) (5 ml) wurden bei 0ºC 0,0285 g (0,68 mmol) einer wäßrigen Lösung von LiOH, H&sub2;O (2 ml) gegeben. Man ließ die Temperatur langsam auf Raumtemperatur ansteigen. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, danach mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Diethylether (10 ml) gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit 0,1N HCl auf etwa pH 2 angesäuert und mit Diethylether (2 · 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet. Nach Filtration und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhielt man die erwartete Säure, die aus Diethylether/Pentan umkristallisiert wurde.
    • BEISPIEL 34 4-N-tert.-Butoxycarbonylamino-2,2-difluor-3-hydroxy-N-(1- isoamylaminocarbonyl-ethyl)-6-methylheptanamid
  • Zu einem Gemisch aus 0,194 g (1 mmol) Alaninisoamylamidhydrochlorid in Methylenchlorid (oder DMF) (5 ml) wurden bei 0ºC 0,101 g (1 mmol) Triethylamin gegeben. 4-N-tert.-Butoxycarbonylamino-2,2-difluor-3- hydroxy-6-methylheptansäure (0,311 g) und 1-Hydroxybenzotriazol (0,202 g) wurden zugegeben, im Anschluß daran wurden noch DCC (0,206 g, 1 mmol) in Methylenchlorid (5 ml) zugegeben. Man ließ das Reaktionsgemisch langsam auf Raumtemperatur erwärmen und rührte 12 Stunden bei dieser Temperatur. Dicyclohexylharnstoff wurde filtriert und das Filtrat unter verminderten Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, nacheinander mit kalter 1N HCl und 1N NaOH gewaschen und über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet. Das Amid wurde durch Säulenchromatographie (Kieselerdegel, EtOAc/Cyclohexan; 1 : 1, Rf 0,22 (EtOAc/Cyclohexan, 1 : 1)) gereinigt.
    • BEISPIEL 35 4-Amino-2,2-difluor-3-hydroxy-N-(isoamylaminocarbonylethyl)-6-methyl-heptanamid-hydrochlorid
  • 4-N-tert.-Butoxycarbonylamino-2,2-difluor-3-hydroxy-N-(1- isoamylaminocarbonylethyl)-6-methyl-heptanamid (0,457 g) wurde in einer HCl-Lösung (etwa 4N) in Diethylether (5 ml) gelöst und 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernung des überschüssigen Reagens unter vermindertem Druck wurde der feste Rückstand mit Ether verrieben, wobei ein Feststoff entstand, der dann 8 Stunden im Vakuum getrocknet wurde. Rf 0,63 (AcOH/Butanol/H&sub2;O; 2 : 6 : 2).
    • BEISPIEL 36 4-[(2-N-Isovalerylamino-3-methyl-1-oxobutyl)amino)2,2-difluor-3-hydr-oxy-N- (1-isoamylaminocarbonylethyl)-6-methylhentanamid
  • Zu einer Lösung von 0,130 g (0,33 mmol) 4-Amino-2,2-difluor-3- hydroxy-N-(1-isoauylaminocarbonylethyl)-6-methyl-heptanamid HCl in THF (10 ml) wurden bei Raumtemperatur 0,034 g (0,33 mmol) N-Methylmorpholin gegeben. Nach 10 Minuten wurde das Gemisch auf 0ºC abgekühlt; danach wurde eine Lösung von 0,103 g (0,50 mmol) DCC in THF (1 ml) und im Anschluß daran 0,100 g (0,50 mmol) N-Isovalerylvalin zugegeben. Das Rühren wurde 15 Stunden fortgesetzt, wobei man die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen ließ. Das Präzipitat wurde abfiltriert und das Filtrat mit THF gespült. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand mittels Chromatographie (Kieselerdegel, CH&sub3;OH/CHCl&sub3; 2 : 98) gereinigt, als Ausbeute erhielt man 0,06 g des erwarteten Amids. Rf 0,45 (CH&sub3;OH/CHCl&sub3; 8 : 92).
    • BEISPIEL 37 4-[(2-N-Isovalerylamino-3-methyl-1-oxobutyl)aminol-2,2-difluor-N-(1-- isoamylaminocarbonylethyl)-6-methyl-3-oxoheptanamid
  • Zu einer 20 ul Eisessig enthaltenden Suspension aus Pyridiniumdichromat (0,228 g) und 3 A Molekularsieben (0,336 g) wurde eine Lösung aus 0,214 g (0,40 mmol) 4-[(2-N-Isovalerylamino-3-methyl-1- oxobutyl)amino]-2,2-difluor-3-hydroxy-N-(1-isoamylaminocarbonylethyl-)-6- methyl-heptanamid in CH&sub2;Cl&sub2; (4 ml) gegeben und 15 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt. Es wurde Florisil (0,200 g) zugegeben, 0,25 Stunden weitergerührt und das Gemisch filtriert. Nach Entfernung des Lösungsmittels und Chromatographie (Kieselerdegel, Ethylacetat/Aceton 7 : 3) erhielt man das erwartete Keton. Rf 0,3 (Ethylacetat/Chloroform 1 : 1).
    • BEISPIEL 38 4-N-tert.-Butoxycarbonylamino-2,2-difluor-6-methyl-3- oxohentansäureethylester
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus dem in Beispiel 32 beschriebenen Alkohol nach dem vorherigen Verfahren mit einer Ausbeute von 65% hergestellt. Das Keton wurde durch Chromatographie (Kieselerdegel, Ethylacetat/cyclohexan 1 : 9) gereinigt.
    • BEISPIEL 39 4-Amino-2,2-difluor-6-methyl-3-oxoheptansäureethylester-hydrochlorid-
  • Die BOC-Schutzgruppe des Ketons aus Beispiel 38 wurde unter Anwendung desselben Verfahrens wie in Beispiel 35 für das Amid beschrieben, abgespalten. Schmelzpunkt 127-128ºC (Zersetzung)
    • BEISPIEL 40 Ethyl-3-keto-2-methyl-4,4,4-trifluorbutanoat
  • Natriumhydrid (7,05 g einer 50%igen Öldispersion, 0,15 mol) wurde zur Entfernung des Öls 3 mal mit 25 ml Dimethoxyethan gewaschen, danach unter einer Argonatmosphäre in 220 ml Dimethoxyethan suspendiert und in einem Eisbad gekühlt. Zu der gerührten Suspension wurde über einen Tropftrichter tropfenweise eine Lösung aus Ethyl-3-keto-4,4,4- trifluorbutanoat (25,77 g, 0,14 mol) in 25 ml Dimethoxyethan zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Kühlbad entfernt und das Reaktionsgemisch nach Beendigung der Wasserstoffentwicklung 30 Minuten weitergerührt. Mit einer Spritze wurde Methyljodid (43,0 ml, 0,70 mol) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht unter Rückfluß gekocht. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und in einen Scheidetrichter, der ein 1 : 1 : 1-Gemisch aus gesättigtem Ammoniumchlorid:Salzlösung:Wasser enthielt, geschüttet. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase mit 100 ml Ether extrahiert. Die organische Phase und der Etherextrakt wurden vereinigt, mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Die Lösungsmittel wurden durch Destillation mittels einer Vigreaux-Säule bei atmosphärischem Druck abdestilliert, wobei Ethyl-3-keto- 2-methyl-4,4,4-trifluorbutanoat als Gefäßrückstand übrig blieb. Rf: (EtAc/Hexan - 20 : 80)
    • BEISPIEL 41 Ethyl-3-hydroxy-2-methyl-4,4,4-trifluorbutanoat
  • Zu einer im Eisbad gekühlten Lösung aus Ethyl-3-keto-2-methyl- 4,4,4-trifluorbutanoat (20,1 g, 0,10 mol) in 250 ml absolutem Alkohol wurde unter Rühren portionsweise Natriumborhydrid (1,0 g, 0,25 mol) zugegeben. Das Kühlbad wurde entfernt und das Reaktionsgemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Zum Quentschen von gegebenenfalls übriggebliebenem Natriumborhydrid wurde Acteon (5 ml) zugegeben und die Lösungsmittel durch Destillation mittels einer Vigreaux-Säule bei Atmosphärendruck entfernt. Der Rückstand wurde mit 200 ml Methylenchlorid verdünnt und in einen Scheidetrichter, der 75 ml eines 1 : 1 : 1-Gemisches aus gesättigtem Ammoniumchlorid:Salzlösung:Wasser enthielt, geschüttet. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase mit Methylenchlorid (3 · 25 ml) extrahiert. Die organische Phase und die Methylenchloridextrakte wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Entfernung der Lösungsmittel bei atmosphärischem Druck destilliert. Der Rückstand wurde durch Destillation mittels einer Vigreaux-Säule bei vermindertem Druck (20 mmHg) abdestilliert, wobei Ethyl-3-hydroxy-2-methyl-4,4,4-trifluorbutanoat erhalten wurde. Siedepunkt 78-84ºC, 20 mmHg.
    • BEISPIEL 42 3-Hydroxy-2-methyl-4,4,4-trifluorbutanamid
  • Eine in einem Eisbad gekühlte Lösung aus Ethyl-3-hydroxy-2-methyl- 4,4,4-trIfluorbutanoat (11,4 g, 51,0 mol) in 85 ml Methanol wurde einige Minuten in wasserfreiem Ammoniak sprudeln gelassen. Der Reaktionskolben wurde mit einem Septum verschlossen und es wurde bei Raumtemperatur 6 Tage gerührt. Das Gemisch wurde mittels eines Rotationsverdampfers konzentriert und der Rückstand zur Entfernung aller Bestandteile mit einem bei 0,05 mmHG unter 25ºC liegenden Siedepunkt unter vermindertem Druck mittels einer Vakuumpumpe destilliert, wobei als Gefäßrückstand Trifluorbutanamid (5,8 g, 33,9 mmol) zurückblieb.
    • BEISPIEL 43 3-Hydroxy-4,4,4-trifluor-2-butylamin-hydrochlorid
  • Zu in 45 ml Wasser gelösten und in einem Eisbad gekühlten Kaliumhydroxid-Plättchen (15,4 g 85%iger Plättchen, 0,23 mol) wurde Brom (2,7 ml, 51,4 mol) gegeben. Nach einigen Minuten wurde eine in einem Eisbad vorgekühlte Lösung aus 3-Hydroxy-2-methyl-4,4,4-trifluorbutanamid (8,0 g, 46,8 mmol) in 45 ml Wasser zugegeben und die Reaktion bei Eisbadtemperatur 20 Minuten und dann bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Zum Schluß wurde die Reaktion im Dampfbad 30 Minuten erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und in einen Scheidetrichter geschüttet, in dem es mit Methylenchlorid (3 · 50 ml) extrahiert wurde. Danach wurde die wäßrige Phase mit festem Natriumchlorid gesättigt und nochmals mit 2 Teilen Methylenchlorid (25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel bei Umgebungstemperatur auf einem Rotationsverdampf er entfernt. Der Rückstand wurde in wasserfreiem Ether (250 ml) gelöst und wasserfreies HCl-Gas durch das Reaktionsgemisch geleitet. Es bildete sich ein weißes Präzipitat, und die Suspension wurde in einem Eisbad gekühlt. Das Präzipitat wurde filtriert und aus Aceton-Ether umkristallisiert, wobei 3-Hydroxy-4,4,4- trifluor-2-butylamin-hydrochlorid erhalten wurde, Rf: 0,25 (NH&sub4;OH/CH&sub3;OH/CH&sub2;Cl&sub2; - 2 : 10 : 88).
    • BEISPIEL 44 L-Alaninmethylester-hydrochlorid
  • Zu einer in einem Eis-Methanol-Bad gekühlten Suspension aus L- Alanin (25,0 g, 0,28 mol) in 125 ml Methanol wurde Thionylchlorid (21,0 g, 0,29 Mol) tropfenweise bei einer solchen Rate zugegeben, daß eine interne Reaktionstemperatur von 5ºC oder weniger gewährleistet war. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Kühlbad entfernt und das Reaktionsgemisch 2 Stunden auf 45ºC erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Entfernung geringer Mengen eines gelben Feststoffes filtriert und das Filtrat mittels eines Rotationsverdampfers konzentriert. Zu dem entstandenen Öl wurde Tetrahydrofuran (50 ml) gegeben und das Gemisch bis zur Trockne auf einem Rotationsverdampfer eingedampft. Der Rückstand wurde in Hochvakuum gebracht, wobei ein weißlicher Feststoff entstand. Zu diesem Feststoff wurde Ether (300 ml) gegeben und die Suspension in einem Dampfbad behandelt. Nach Abkühlen und Filtrieren erhielt man L-Alaninmethylesterhydrochlorid (37,2 g, 0,26 mmol).
    • BEISPIEL 45 Boc-L-Alaninmethylester
  • Zu einer gerührten Suspension aus L-Alaninmethylester-hydrochlorid (10,0 g, 71,6 mmol) in Methylenchlorid (220 ml) wurde unter einer Argonatmosphäre Triethylamin (10,0 ml, 71,6 mmol) zugegeben. Fünfzehn Minuten später wurde tropfenweise eine Lösung aus di-tert.-Butyldicarbonat (15,3 g, 70,2 mmol) in Methylenchlorid (30 ml) zugesetzt. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in einen Scheidetrichter überführt, der 50 ml Wasser enthielt, und danach die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde mit 0,5N Salzsäure (2 · 50 ml) und Salzlösung (50 ml) gewaschen. Danach wurde die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und mittels Rotationsverdampf er der größte Teil des Lösungsmittels abgedampft. Die letzten Spuren an Lösungsmittel wurden unter Hochvakuum entfernt, wobei Boc-L-Alaninmethylester (14,27 g, 70,2 mmol) erhalten wurde.
    • BEISPIEL 46 Boc-L-Alaninal
  • Boc-L-Alaninmethylester (5,0 g, 24,6 mmol) wurde unter einer Argonatmosphäre in wasserfreiem Toluol (150 ml) gelöst und in einem Trockeneis/Aceton-Bad gekühlt. Zu der kräftig gerührten Lösung wurde mit einer Transfernadel eine in einem Trockeneis/Aceton-Bad vorgekühlte Diisobutylaluminiumhydrid-Lösung (1,0 M in Hexan, 61,5 ml, 61,5 mmol) gegeben. Nach 6 Minuten wurde die Reaktion vorsichtig mit Methanol (4 ml) gequencht, dann ließ man das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen. Das Reaktionsgemisch wurde in einen Scheidetrichter geschüttet, der 250 ml Ether und 200 ml eiskalte 0,25N Salzsäure enthielt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase mit 0,25N Salzsäure (3 · 80 ml) und Salzlösung (50 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und Mittels Rotationsverdampfer bei Umgebungstemperatur konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von Hexan - 30% Ethylacetat chromatographiert, wobei Boc-L-Alaninal erhalten wurde. Diese Verbindung kann auch mit der in "Synthesis", 1983, S. 676, beschriebenen Methode hergestellt werden.
    • BEISPIEL 47 (3S)-3-Amino-2-hydroxybuttersäure
  • Zu einer Suspension aus Boc-L-Alaninal (2,5 g, 14,4 mmol) in eiskaltem Wasser (30 ml) wurde eine eiskalte Lösung aus Natriumbisulfit (1,5 g, 14,4 mmol) in Wasser (10 ml) gegeben. Die resultierende Suspension wurde über Nacht bei Eisbadtemperatur gerührt. Zu der entstandenen Lösung wurde Ethylacetat (200 ml) und danach eine Lösung aus Kaliumcyanid (0,9 g, 14,4 mmol) in Wasser (10 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, im Anschluß daran in einen Scheidetrichter überführt und die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser (2 · 100 ml) und Salzlösung (75 ml) gewaschen, danach über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und mittels Rotationsverdampfer konzentriert. Das Cyanohydrin wurde in Dioxan (50 ml) gelöst und konzentrierte Salzsäure (50 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht unter Rückfluß gekocht und danach auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde in einen Ether (100 ml) enthaltenden Scheidetrichter geschüttet und die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit weiteren 100 ml Ether extrahiert und dann mittels Rotationsverdampfer zur Trockne eingedampft. Der entstandene Rückstand wurde in Wasser (30 ml) gelöst und mit 2N Amioniumhydroxid der pH-Wert auf etwa 7 eingestellt. Die Lösung wurde auf eine Biorad AG 50 W-X8 H+ Harz-Säule aufgetragen und mit 2M Amoniumhydroxid eluiert. Nach Vereinigung der geeigneten Fraktionen und Verdampfung erhielt man rohe (3S)-3-Amino-2-hydroxybuttersäure, die danach aus Wasser-Aceton umkristallisiert wurde, wobei das gewünschte Produkt (1,05 g, 8,8 mmol) als weißer Feststoff erhalten wurde.
    • BEISPIEL 48 Methyl-(3S)-3-amino-2-hydroxybutanoat
  • Wasserfreies HCl-Gas wurde durch eine Suspension aus (3S)-3-Amino- 2-hydroxybuttersäure in Methanol (25 ml) geleitet bis eine Lösung entstand. Mach Erhalt der Lösung wurde die Reaktion in einem Eisbad gekühlt und mit HCl gesättigt. Das Kühlbad wurde entfernt und die Reaktion 3,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde bei Umgebungstemperatur auf einem Rotationsverdampfer entfernt, der entstandene Rückstand in Methanol (25 ml) gelöst, in einem Eisbad gekühlt und mit HCl-Gas gesättigt. Nach Erwärmung der Reaktionslösung auf Raumtemperatur und Entfernung des Lösungsmittels mit dem Rotationsverdampfer erhielt man ein Öl. Zu diesem Öl wurde Triethylamin (15 ml) und im Anschluß daran die zum Lösen des anfänglich gummiartigen Feststoffs benötigte Mindestmenge Methanol (ungefähr 15 ml) zugegeben. Die Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt und unter Rühren portionsweise Ether (75 ml) zugesetzt. Das präzipitierte Triethylamin-hydrochlorid wurde filtriert und das Filtrat eingedampft, wobei Methyl-(3S)-3-amino-2-hydroxybutanoat erhalten wurde.
    • BEISPIEL 49 Boc-L-Alanyl-L-prolinbenzylester
  • Boc-L-Alanin (19,5 g, 0,10 mol) wurde in wasserfreiem Tetrahydrofuran (90 ml) unter einer Argonatmosphäre in einem mit einem Overhead-Rührer und Innenthermometer ausgestatteten Glaskolben gelöst. Die Lösung wurde auf -15ºC abgekühlt, N-Methylmorpholin (11,4 ml, 0,10 Mol) und danach Isobutylchloroformat (13,4 ml, 0,10 mol) mit einer solchen Rate zugegeben, daß eine interne Reaktionstemperatur von -10ºC bis -15ºC gewährleistet war. Fünf Minuten nach Beendigung der Zugabe wurde tropfenweise mit einer solchen Rate, daß eine interne Reaktionstemperatur von -10ºC bis -15ºC gewährleistet war, eine Lösung aus L-Prolinbenzylesterhydrochlorid (25,2 g, 0,10 Mol) und N-Methylmorpholin (11,4 ml, 0,10 Mol) in Chloroform (90 ml) zugesetzt. Nach Beendigung der Zugabe ließ man das Reaktionsgemisch langsam auf Raumtemperatur erwärmen und im Anschluß daran bei Raumtemperatur über Nacht rühren. Das Reaktionsgemisch wurde mittels Rotationsverdampfer konzentriert, der Rückstand mit Ethylacetat (500 ml)/ 0,2N Salzsäure (100 ml) verdünnt und in einen Scheidetrichter überführt. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase mit weiteren 150 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit 0,2N Salzsäure (2 · 100 ml), Wasser (100 ml), gesättigter Bicarbonat-Lösung (2 · 100 ml), erneut mit Wasser (100 ml) und zum Schluß mit Salzlösung (100 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in einem Rotationsverdampfer konzentriert. Nach Chromatographie mit Ethylacetat-Hexan als Elutionsmittel erhielt man Boc-L- Alanyl-L-prolinbenzylester, Rf: 0,15 (EtOAc/Hexan - 30 : 70).
    • BEISPIEL 50 L-Alanyl-L-prolinbenzylester-hydrochlorid
  • Durch eine im Eisbad gekühlte Lösung aus Boc-L-Alanyl-L- prolinbenzylester (31,6 g, 83,94 mmol) in Ethylacetat (400 ml) leitete man 15 Minuten HCl-Gas. Danach hörte man mit der Zugabe des Gases auf, entfernte das Kühlbad und rührte die Lösung 1,5 Stunden bei Raumtemperatur. Nach Einengung mittels Rotationsverdampfer, gefolgt von der Trocknung des Rückstands [über Nacht in einem Vakuum-Exsikkator über Kaliumhydroxid- Plättchen] erhielt man L-Alanyl-L-prolinbenzylester-hydrochlorid (25,5 g, 81,5 mmol).
    • BEISPIEL 51 Boc-L-Alanyl-L-alanyl-L-prolinbenzylester
  • L-Alanyl-L-prolinbenzylester-hydrochlorid (13,0 g, 41,6 mmol) wurde unter einer Argonatmosphäre in einem mit einem Overhead-Rührer ausgerüsteten Glaskolben in Methylenchlorid (650 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde mit einer Spritze N-Methylmorpholin (4,8 ml, 43,6 mmol), 5 Minuten später Boc-L-Alanin (7,9 g, 41,6 mmol) und im Anschluß daran 1- Ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydroquinolin (11,8 g, 47,8 mmol) gegeben. Die entstandene Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in einen 300 ml Wasser enthaltenden Scheidetrichter geschüttet und die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit Chloroform (200 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte mit 0,5N Salzsäure (3 · 200 ml), Wasser (2 · 200 ml), gesättigter Natriumbicarbonat- Lösung (2 · 200 ml) und Salzlösung (200 ml) gewaschen. Danach wurde die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Rotationsverdampfer eingeengt. Nach Zugabe von Ether-Hexan erhielt man rohen Boc-L-Alanyl-L-alanyl-L-prolinbenzylester, der dann aus Ethylacetat- Hexan umkristallisiert werden konnte, wodurch das reine Produkt (15,1 g) erhalten wurde. Schmelzpunkt 124-126ºC.
    • BEISPIEL 52 L-Alanyl-L-alanyl-L-prolinbenzylester-hydrochlorid
  • Durch eine im Eisbad gekühlte Lösung aus Boc-L-Alanyl-L-alanyl-L- prolinbenzylester (25,5 g, 57,0 mmol) in Ethylacetat (650 ml) leitete man 15 Minuten HCl-Gas. Danach hörte man mit der Zugabe des Gases auf, entfernte das Kühlbad und rührte die Lösung 1,5 Stunden bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wurde mittels Rotationsverdampfer eingeengt und der resultierende gummiartige Feststoff in Methylenchlorid-Hexan gelöst. Mach Entfernung der Lösungsmittel erhielt man L-Alanyl-L-alanyl-L- prolinbenzylester-hydrochlorid, das über Nacht in einem Vakuum-Exsikkator über Kaliumhydroxid-Plättchen getrocknet wurde; als Ausbeute erhielt man 21,09 g (54,7 mmol) des gewünschten Produkts.
    • BEISPIEL 53 Methoxysuccinyl-L-alanyl-L-alanyl-L-prolinbenzylester
  • Zu einer unter Argonatmosphäre im Eisbad gekühlten Lösung aus L- Alanyl-L-alanyl-L-prolinbenzylester-hydrochlorid (19,2 g, 50,0 mmol), Monomethylsuccinat (6,6 g, 50 mmol) und 1-Hydroxybenzotriazol·xH&sub2;O (16,9 g) in N,N-Dimethylformamid (125 ml) wurde M-Methylmorpholin (5,5 ml, 50,0 mmol) gegeben. Nach 5 Minuten wurde N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (11,9 g, 57,5 mmol) zugegeben, das Kühlbad entfernt und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und danach das Filtrat in einen Chloroform (750 ml)/0,5N Salzsäure (250 ml) enthaltenden Scheidetrichter geschüttet. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase mit Chloroform (200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 0,5N Salzsäure (2 · 250 ml), Wasser (2 · 250 ml), gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung (2 · 250 ml) und Salzlösung (250 ml) gewaschen. Danach wurde die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Rotationsverdampfer eingeengt. Die letzten Lösungsmittelspuren wurden mittels einer Vakuumpumpe entfernt und der Rückstand mit Aceton-Ethylacetat als Elutionsmittel chromatographiert. Der entstandene rohe MeOSuc-L-alanyl-L-alanyl-L-prolinbenzylester wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, wodurch das reine Produkt erhalten wurde. Schmelzpunkt 124-127ºC.
    • BEISPIEL 54 MeOSuc-L-alanyl-L-alanyl-L-prolin
  • In einen mit Argon gespülten, 4,0 g 10%iges Palladium auf Aktivkohle als Katalysator enthaltenden Parr-Kolben wurde tert.-Butanol (775 ml) und danach MeoSuc-L-alanyl-L-alanyl-L-prolinbenzylester (13.0 g, 28,2 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde bei 30-40ºC über Nacht unter 30 psi Wasserstoff geschüttelt, danach durch Celite filtriert und das Filtrat mit einem Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde zur Entfernung letzter Spuren von tert.-Butanol einer azeotropen Destillation mit Chloroform-Hexan unterworfen und danach im Hochvakuum getrocknet, wobei MeOSuc-L-alanyl-L-alanyl-L-prolin (10,4 g, 28,0 mmol) erhalten wurde.
    • BEISPIEL 55 Acetyl-L-prolyl-L-alanyl-L-prolinbenzylester
  • Ac-L-prolin (3,05 g, 19,41 mmol) wurde in wasserfreiem Tetrahydrofuran (100 ml) unter einer Argonatmosphäre in einem mit einem Overhead-Rührer und Innenthermometer ausgestatteten Glaskolben gelöst. Die Lösung wurde auf -15ºC abgekühlt. M-Methylmorpholin (2,13 ml, 19,41 mmol) und danach Isobutylchloroformat (2,51 ml, 19,41 mmol) mit einer solchen Rate zugegeben, daß eine interne Reaktionstemperatur von -10ºC bis -15ºC gewährleistet war. Fünf Minuten nach Beendigung der Zugabe wurde eine Lösung aus L-Alanyl-L-prolinbenzylester-hydrochlorid (6,08 g, 19,41 mmol) in Chloroform (70 ml) und im Anschluß daran eine zweite Portion N- Methylmorpholin (2,13 ml, 19,41 mmol) mit einer solchen Rate zugesetzt, daß eine interne Reaktionstemperatur von -10ºC bis -15ºC gewährleistet war. Man ließ das Reaktionsgemisch langsam auf Raumtemperatur erwärmen und rührte 2,5 Stunden bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wurde mittels Rotationsverdampfer bis auf einen kleinen Rückstand eingeengt, mit Chloroform (500 ml) verdünnt und in einen Scheidetrichter überführt, wo es mit 0,2N Salzsäure (3 · 200 ml), und 5% Natriumbicarbonat-Lösung (200 ml) gewaschen wurde. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, im Rotationsverdampfer konzentriert und mit Methylenchlorid-Methanol als Elutionsmittel chromatographiert, wobei man Ac-L-Prolyl-L-alanyl-L-prolinbenzylester erhielt; Rf: 0,35 (CH&sub3;OH/CH&sub2;Cl&sub2;- 7 : 93).
    • BEISPIEL 56 Acetyl-L-Prolyl-L-alanyl-L-prolin
  • In einen mit Argon gespülten, 450 Mg 10%iges Palladium auf Aktivkohle als Katalysator enthaltenden Parr-Kolben wurde eine Lösung aus Ac-L-prolyl-L-alanyl-L-prolinbenzylester (1,0 g, 2,41 mmol) in absolutem Alkohol (100 ml) gegeben. Der Inhalt wurde bei Raumtemperatur über Nacht unter 40 psi Wasserstoff geschüttelt, danach das Gemisch durch Celite filtriert und das Filtrat mit einem Rotationsverdampfer eingeengt, wobei rohes Ac-L-Prolyl-L-alanyl-L-prolin erhalten wurde, das aus Tetrahydrofuran-Methanol-Ether umkristallisiert wurde, wobei das gewünschte Produkt mit einer Ausbeute von 73% (0,57 g) erhalten wurde.
    • BEISPIEL 57 1,1,1-Trifluor-3-[(N-acetylprolyl)alanylprolylamino]butan-2-ol
  • Ac-L-prolyl-L-alanyl-L-prolin (1,17 g, 3,61 mmol) wurde unter einer Argonatmosphäre in einem mit einem Overhead-Rührer und Innenthermometer ausgestatteten Glaskolben in wasserfreiem Acetonitril (55 ml) suspendiert. Die Suspension wurde auf -15ºC abgekühlt, N- Methylmorpholin (0,40 ml, 3,61 mmol) und danach Isobutylchloroformat (0,47 ml, 3,61 mmol) mit einer solchen Rate zugegeben, daß eine interne Reaktionstemperatur von -10ºC bis -15ºC gewährleistet war. Zehn Minuten nach Beendigung der Zugabe wurde ein Gemisch aus 3-Hydroxy-4,4,4-trifluor- 2-butylamin-hydrochlorid (0,65 g, 3,61 mmol) und N-Methylmorpholin (0,40 ml, 3,61 mmol) in Chloroform (25 ml) mit einer solchen Rate, daß eine interne Reaktionstemperatur von -10ºC bis -15ºC gewährleistet war, zugegeben. Man ließ das Reaktionsgemisch langsam auf Raumtemperatur erwärmen und rührte danach 4 Stunden bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wurde mittels Rotationsverdampf er bis auf einen öligen Rückstand eingedampft, der in Wasser (65 ml) gelöst und mit einem Mischbettharz (J. T. Baker - AMGMI-615, 17 g) behandelt wurde. Nach 15 Minuten wurde das Gemisch filtriert und das Filtrat im Rotationsverdampf er eingedampft. Nach Chromatographie mit Methylenchlorid - 10% Methanol als Elutionsmittel erhielt man das oben genannte Produkt mit einer Ausbeute von 23% (0,37 g).
    • BEISPIEL 58 1,1,1-Trifluor-3-[(N-acetylprolyl)alanylprolylamino]butan-2,2-diol
  • Zu einer Lösung aus Oxalylchlorid (72 ul, 0,83 mmol) in Methylenchlorid (1 ml), die unter Argonatmosphäre in einem Trockeneis/Aceton-Bad gekühlt war, wurde unter Rühren Dimethylsulfoxid (0,12 ml, 1,65 mmol) gegeben. Nach 5 Minuten wurde eine Lösung der Verbindung aus Beispiel 57 (0,25 g, 0,55 mmol) in Methylenchlorid (1,5 m) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten gerührt, danach Triethylamin (0,50 ml, 3,58 mmol) zugesetzt und die Reaktion 30 Minuten auf Raumtemperatur erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde direkt auf eine Kieselerdegelsäule geladen und mit Methylenchlorid-Methanol eluiert. Nach Verreiben des entstandenen öligen Feststoffes mit Ether-Hexan und Filtration erhielt man das oben genannte Produkt (50 Mg, 0,11 mmol).
    • BEISPIEL 59 3-[(N-acetylprolyl)alanylprolylamino]-2-hydroxybuttersäuremethyleste-r
  • Ac-L-prolyl-L-alanyl-L-prolin (0,65 g, 2,00 mmol) wurde unter einer Argonatmosphäre in einem mit einem Overhead-Rührer und Innenthermoeter ausgestatteten Glaskolben in wasserfreiem Acetonitril (20 ml) suspendiert. Die Suspension wurde auf -15ºC abgekühlt, N- Methylmorpholin (0,22 ml, 2,00 mmol) und danach Isobutylchloroformat (0,26 ml, 2,00 mmol) mit einer solchen Rate zugegeben, daß eine interne Reaktionstemperatur von -10ºC bis -15ºC gewährleistet war. Nach zehn Minuten wurde eine Lösung aus Methyl-(3S)-3-amino-2-hydroxybutanoat (0,53 g, 4,00 mmol) in Chloroform (2,5 ml) mit einer solchen Rate, daß eine interne Reaktionstemperatur von -10ºC bis -15ºC gewährleistet war, zugegeben. Man ließ das Reaktionsgemisch langsam auf Raumtemperatur erwärmen und rührte danach 3 Stunden. Das Reaktionsgemisch wurde mittels Rotationsverdampfer eingedampft, der Rückstand in Wasser (20 ml) gelöst und mit einem Mischbettharz (J. T. Baker - ANGMI-615, 11,0 g) behandelt. Nach 15 Minuten wurde das Gemisch filtriert und das Filtrat im Rotationsverdampfer eingedampft. Nach Chromatographie mit Methylenchlorid - Methanol als Elutionsmittel erhielt man das oben genannte Produkt mit einer Ausbeute von 36% (0,32 g).
    • BEISPIEL 60 3-((N-acetylprolyl)alanylprolylamino]-2,2-dihydroxybuttersäuremethyl-ester
  • Zu einer gerührten Lösung aus Oxalylchlorid (0,12 ml, 1,43 mmol) In Methylenchlorid (1,5 ml), die unter Argonatmosphäre in einem Trockeneis/Aceton-Bad gekühlt war, wurde tropfenweise eine Lösung aus Dimethylsulfoxid (0,20 ml, 2,86 mmol) in Methylenchlorid (1,5 ml) gegeben. Nach 5 Minuten wurde eine Lösung des Produkts aus Beispiel 59 (0,32 g, 0,72 mmol) in Methylenchlorid (1,5 ml) zugegeben und das Reaktionsgemisch 25 Minuten gerührt. Danach wurde Triethylamin (0,50 ml, 3,58 mmol) zugesetzt und das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde direkt auf eine Kieselerdegelsäule geladen und mit Methylenchlorid- Methanol eluiert. Nach Eindampfen der geeigneten Fraktionen im Rotationsverdampf er, der Zugabe von Wasser (3 ml) zu dem Rückstand und Eindampfen erhielt man das oben genannte Produkt.
    • BEISPIEL 61 (N-acetylprolyl)alanylprolylamino]-2,2-dihydroxybuttersäure
  • Zu einer im Eisbad gekühlten Lösung des Produkts aus Beispiel 60 (0,10 g, 0,23 mmol) in Wasser (4 ml) wurde 1N Lithiumhydroxid (0,50 ml einer wäßrigen Lösung, 0,50 mmol) gegeben. Nach 1 Stunde wurde mit 1N Salzsäure der pH-Wert des Reaktionsgemisches auf 4,5 bis 5,0 eingestellt und das Reaktionsgemisch im Rotationsverdampfer eingedampft. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid-Methanol als Elutionsmittel chromatographiert. Nach Eindampfen der geeigneten Fraktionen, der Zugabe von Wasser (2 ml) zu dem Rückstand und Eindampfen erhielt man das oben genannte Produkt in einer Ausbeute von 64% (65 mg).
    • BEISPIEL 62 Boc-L-Alanyl-L-alanyl-L-prolin
  • Ein Parr-Kolben wurde mit Argon gespült und mit 10% Palladium auf Aktivkohle (0,74 g) beladen und danach in tert.-Butanol (300 ml) gelöster Boc-L-Alanyl-L-alanyl-L-prolinbenzylester (1,8 g, 4,0 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Stunden bei 35ºC unter 30 psi Wasserstoff geschüttelt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Ethanol (50 ml) zugegeben, die Lösung durch Celite filtriert und das Filtrat im Rotationsverdampfer eingeengt. Zur Entfernung letzter Spuren von tert.- Butanol wurde der Rückstand einer azeotropen Destillation mit Chloroform- Hexan unterworfen und danach im Hochvakuum getrocknet; man erhielt Boc-L- Alanyl-L-alanyl-L-prolin in einer Ausbeute von 98% (1,40 g, 3, 9 mmol).
    • BEISPIEL 63 1,1,1-Trifluor-3-[(N-tert.-butyloxycarbonylalanyl)alanylprolylamino]--4 methylpentan-2-ol
  • Zu einer Lösung aus Boc-L-Alanyl-L-alanyl-L-prolin (1,0 g, 2,80 -ol) in wasserfreiem Acetonitril (25 ml) wurde N-Methylmorpholin (0,34 ml, 3,06 mmol) zugegeben. Die Lösung wurde auf -20ºC abgekühlt und tropfenweise Isobutylchloroformat (0,37 ml, 2,88 mmol) zugegeben. Zu dieser Lösung wurde ein vorgekühltes (-20ºC) Gemisch aus 3-Amino-1,1,1-trifluor-4-methyl-2- pentanol-hydrochlorid (0,61 g, 2,91 mmol), N,N-Dimethylformamid (4 ml) und N-Methylmorpholin (0,34 g, 3,06 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden bei -20ºC gerührt, auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt. Nach Entfernung der Lösungsmittel im Vakuum bildete sich ein fahlgelber Rückstand, der durch Flash-Chromatographie mit Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt wurde, wobei 1,1,1-Trifluor-3-[(N-tert.butyloxycarbonylalanyl)alanylprolylamino]-4-methylpentan-2-ol in einer Ausbeute von 76% (1,09 g, 2,1 mmol) erhalten wurde.
    • BEISPIEL 64 1,1,1-Trifluor-3-[(N-tert.-butyloxycarbonylalanyl)alanylprolylamino]--4- methylpentan-2-on (180 mg, 0,37 mmol) mit 70% Ausbeute
  • Eine Lösung aus Oxalylchlorid (0,078 ml, 0,9 mmol) in Methylenchlorid (2,0 ml) wurde auf -55ºC abgekühlt und tropfenweise Dimethylsulfoxid (0,125 ml, 1,8 mmol) zugegeben. Nach 5 Minuten Rühren wurde der Lösung 1,1,1-Trifluor-3-[(N-tert.butyloxycarbonylalanyl)alanylprolylamino]-4-methylpentan-2-ol (260 mg, 0,53 mmol) in Methylenchlorid (1,5 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 15 Minuten gerührt und danach Triethylamin (0,45 ml, 3,2 mmol) zugesetzt. Man ließ das Reaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen, das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das Rohprodukt zur Reinigung direkt auf eine Kieselerdegelsäule (230-400 mesh) geladen. Nach Elution mit Ethylacetat erhielt man 1,1,1-Trifluor-3-[(N-tert.butyloxycarbonylalanyl)alanylprolylamino]-4-methylpentan-2-on.
    • BEISPIEL 65 1,1,1-Trifluor-3-[alanylalanylprolylamino]-4-methylpentan-2-on
  • Eine Lösung aus 1,1,1-Trifluor-3-[(N-tert.butyloxycarbonylalanyl)alanylprolylamino]-4-methylpentan-2-on (180 mg, 0,35 mmol) in Ethylacetat (50 Ml) wurde auf 0ºC abgekühlt und 5 Minuten mit HCl- Gas behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 1,5 Stunden bei 0ºC gerührt, danach im Vakuum das Lösungsmittel entfernt. Mit einer Ausbeute von 96% (151 Mg, 0,34 mmol) wurde 1,1,1-Trifluor-3-[alanylalanylprolylamino]-4- Methylpentan-2-on erhalten, das ohne weitere Reinigung für nachfolgende Reaktionen verwendet wurde.
    • BEISPIEL 66 Dansylpeptid 1,1,1-Trifluor-3-(alanylalanylprolylamino)-4-methylpentan-2-on
  • Zu einer Lösung aus 1,1,1-Trifluor-3-(alanylalanylprolylamino)-4- methylpentan-2-on (50 mg, 0,11 mmol) in Methylenchlorid (1 ml) wurde N- Methylmorpholin (50 Mg, 0,5 mmol) zugegeben. Die Lösung wurde 5 Minuten gerührt und danach Dansylchlorid (50 Mg) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Ausschluß von Licht 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und zur Reinigung direkt auf eine Kieselerdegelsäule (230-400 mesh) geladen. Nach Elution mit Ethylacetat erhielt man das dansylierte Peptid mit 68% Ausbeute (48 Mg, 0,07 mmol).
    • BEISPIEL 67 N -(2-Methoxyethoxymethoxy-3,3-difluor-1-isobutyl-5-hexenyl)-N -isovalerylvalinamid
  • Zu 0,211 g Natriumhydrid (55%, 4,83 mmol) in 3 ml DMF wurden bei 0ºC 1,8 g (4,6 mmol) N¹-(2-Hydroxy-3,3-difluor-1-isobutyl-5-hexenyl)-N²isovalerylvalinamid in 5 ml DMF gegeben. Nachdem 10 Minuten bei 0ºC gerührt worden war, wurde Methoxyethoxymethychlorid (0,659 g, 5,29 mmol in 3 ml DMF) zugesetzt und das Gemisch 10 min. bei 0ºC und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Mach Reinigung über Flash-Chromatographie (CHCl&sub3;/Et&sub2;O, 2 : 1) ergab die Aufarbeitung mit Wasser/Et&sub2;O 1,4 g des gewünschten Produkts.
    • BEISPIEL 68 N -(2-Methoxyethoxymethoxy-3,3-difluor-1-isobutyl-4-carboxybutyl)-N -isovalerylvalinamid
  • Die oben genannte Verbindung wurde mittels des in Beispiel 8 beschriebenen Verfahrens unter Verwendung äquivalenter Mengenanteile und Bedingungen aus N¹-(2-Methoxyethoxymethoxy-3,3-difluor-1-isobutyl-5- hexenyl)-N²-isovalerylvalinamid hergestellt.
    • BEISPIEL 69 N -(2-Methoxyethoxymethoxy-3,3-difluor-1-isobutyl-4-[1- (Isoamylaminocarbonyl)ethyl]methylamino-carbonylbutyl)-N -isovalerylvalinamid
  • Das oben genannte Produkt wurde mittels des in Beispiel 49 beschriebenen Verfahrens aus N¹-(2-Methoxyethoxymethoxy-3,3-difluor-1- isobutyl-4-carboxybutyl)-N²-isovalerylvalinamid hergestellt. Mengenverhältnisse: 1,50 g (3,02 mmol) Peptidsäure in 10 ml THF, 0,306 g (0,33 ml, 3,02 mmol) N-Methylmorpholin, 0,412 g (3,02 mmol) Isobutylchloroformat, N-Methylalaninisoamylamid-hydrochlorid (0,63 g, 3,02 mmol) in 5 ml THF. Flash-Chromatographie (EtOAc/Pentan, 2 : 1) ergab 0,3 g des oben genannten Produkts. Mittels des Verfahrens aus Beispiel 49 erhielt man aus 1,50 g der Peptidsäure nach Reinigung über Flash-Chromatographie 0,39 g des gewünschten Produkts.
    • BEISPIEL 70 N -(2-Hydroxy-3,3-difluor-1-isobutyl-4[[1-(isoamylaminocarbonyl)ethyl]-methylamino]carbonylbutyl)-N -isovalerylvalinamid
  • Ein Gemisch aus 0,3 g (0,46 mmol) N¹-(2-Methoxyethoxymethoxy-3,3- difluor-1-isobutyl-4-[[1-(Isoamylaminocarbonyl)ethyl]methylamin]carbonylbutyl)-N²-isovalerylvalinamid und 0,52 g (2,31 mmol) ZnBr&sub2; in 3 ml CH&sub2;Cl&sub2; wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Flash- Chromatographie (EtOAc) erhielt man 0,11 g des oben genannten Alkohols.
    • BEISPIEL 71 N -(2-Oxo-3,3-difluor-1-isobutyl-4[[1- (isoamylamino)ethyl]methylamino]carbonylbutyl)-N -isovalerylvalinamid
  • Das oben genannte Produkt wurde mittels des in Beispiel 7 beschriebenen Verfahrens aus N¹-(2-Hydroxy-3,3-difluor-1-isobutyl-4[[1- (isoamylamino)ethyl)methylamino]carbonylbutyl)-N²-isovalerylvalinami-d hergestellt.
  • Mengenverhältnisse: Oxalylchlorid (0,176 mmol, 0,0224 mg) in 0,5 ml CH&sub2;Cl&sub2;, 0,0275 Mg (0,352 mmol) DMSO, 90 mg Alkohol in 1,5 ml CH&sub2;Cl&sub2; (bei -55ºC), 0,081 g Et&sub3;N (0,8 mmol).
  • Nach Flash-Chromatographie (EtOAc) erhielt man 0,02 g der oben genannten Verbindung.
    • BEISPIEL 72 4-N-tert.-Butoxycarbonylamino-2,2-difluor-3-hydroxy-5- methylhexansäureethylester
  • Die in der Oberschrift genannte Verbindung wurde unter Anwendung des gleichen Verfahrens, wie es für den Ester in Beispiel 32 beschrieben ist, aus L-BOC-Valinal mit einer Ausbeute von 35% hergestellt. Rf = 0,52 (EtOAc/C&sub6;H&sub1;&sub2; 1 : 1)
    • BEISPIEL 73 4-Amino-2,2-difluor-3-hydroxy-5-methylhexansäureethylester-hydrochlo-rid
  • Die Boc-Schutzgruppe des Alkohols aus Beispiel 72 wurde unter Anwendung des gleichen Verfahrens wie es für das Amid in Beispiel 35 beschrieben ist, abgespalten; Schmelzpunkt 182ºC.
    • BEISPIEL 74 4-[Methoxysuccinyl-L-alanyl-L-alanyl-L-prolyl]amino-2,2-difluor-3-hy-droxy- 5-methylhexansäureethylester
  • Zu einer unter Stickstoff gerührten Lösung aus 0,371 g (1 mmol) MeOSuc-L-Ala-L-Ala-L-ProOH in wasserfreiem Acetonitril (10 ml) wurden 0,106 g (1,05 mmol) N-Methylmorpholin gegeben. Die resultierende Lösung wurde auf -20ºC abgekühlt und zu dem gekühlten Reaktionsgemisch Isobutylchloroformat (0,136 g, 1 mmol) gegeben. Nach 10 min. wurde zu dem gekühlten Gemisch eine Lösung aus 0,275 g (1,05 mmol) 4-Amino-2,2-difluor-3-hydroxy-5- methylhexansäureethylester-hydrochlorid und 0,106 g (1,05 mmol) N- Methylmorpholin in wasserfreiem DMF (2 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden bei -20ºC gerührt und danach auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach 15 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch konzentriert und zur vollständigen Entfernung des DMF bei 40ºC ins Hochvakuum gestellt. Nach Chromatographie (Kieselerdegel, Ethylacetat/Aceton 7 : 3) erhielt man den erwarteten Alkohol mit einer Ausbeute von 85%. Rf: 0,38 (Ethylacetet/Aceton 1 : 1).
    • BEISPIEL 75 4-(Methoxysuccinyl-L-alanyl-L-alanyl-L-prolyl]amino-2,2-difluor-5-me-thyl-3- oxo-hexansäureethylester
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus dem Alkohol aus Beispiel 74 unter Anwendung des in Beispiel 37 beschriebenen Verfahrens erhalten; Schmelzpunkt: 96-97ºC.
  • Im Vorhergehenden wurden allgemeine und spezifische Gesichtspunkte, die den Schutzumfang dieser Erfindung betreffen, als auch Herstellungsarten und Anwendungsmöglichkeiten der Erfindung detailliert beschrieben. Obwohl jene Verfahren im Fachgebiet bekannt sind, sind hierin zusätzlich noch Veröffentlichungen aufgeführt, die Standardverfahren, mit denen die Verbindungen bezüglich ihrer biochemischen Wirkung ausgewertet werden können, beschreiben.
  • So kann zum Beispiel menschliche Elastase in vitro mittels chromophorer Peptide, Succinylalanvlalanylalanyl-p-nitroanilid (A1), Methoxysuccinylalanylalanylpropylvalyl-p-nitroanilid (A2) und weiterer, käuflich erwerbbarer Substanzen getestet werden. Der Testpuffer, pH 8,0, und die Testverfahren gleichen den von Lottenberg et al. (A3, A4) beschriebenen. Das Enzym wird aus menschlichem Sputum (AS) aufgereinigt, allerdings ist es seit kurzem auch käuflich erwerbbar. Die kinetische Charakterisierung direkter Inhibitoren erfolgt mit Hilfe des Dixon-Plots (A6), während zur Charakterisierung langsam- und/oder festbindender Inhibitoren von Williams und Morrison (A7) besprochene Verfahren zur Datenanalyse angewandt werden können.
  • Die anderen Proteasen werden auf ähnliche Weise getestet und die Wirkung der Inhibitoren durch ähnliche spektroskopische Verfahren in vitro bestimmt: Cathepsin G (A2), Thrombin (A3), Chymotrypsin (A8), Trypsin (A9), Plasmin (A3), C1-Esterase (A10) , Urokinase (A3), Plasminogenaktivator (A11), Acrosin (A12), beta-Lactamase (A13), Cathepsin B (A14), Pepsin (A15), Cathepsin D (A16) und Leucin-Aminopeptidase (A17). Pseudomonas Elastase wird in einem gekoppelten Testverfahren mittels eines Substrats für menschliche Elastase und Mikrosomaler Aminopeptidase gemessen.
  • Radiometrische Tests für Angiotensin-1-Konversionsenzym und Enkephalinase und ihre Inhibitoren basieren auf dem Verfahren von Ryan (A18) und verwenden von Ventrex Laboratories, Inc. bezogenes tritiiertes Substrat. Für Untersuchungen an Renin wird ein Radioimmunassay (A19) verwendet. C3-Convertase wird, wie von Tack et al. (A20) beschrieben gemessen.
  • Die einzelnen Tests können an Hand folgender Referenzen ausgearbeitet werden:
  • A1. "The synthesis and analytical use of a highly sensitive and convenient substrate of elastase", J. Bieth, B. Spiess und C. G. Wermuth, Biochemical Medicine, 11 (1974), 350-375.
  • A2. "Mapping the extended substrate binding site of cathepsin G and human leukocyte elastase. Studies with peptide substrates related to the alpha 1-protease inhibitor reactive site", K. Nakajima, J. C. Powers, B. M. Ashe und M. Zimmerman, The Journal of Biological chemistry 254 (1979), 4027-4032.
  • A3. "Assay of coagulation proteases using peptide chromogenic and fluorogenic substrates", R. Lottenberg, U. Christensen, C. M. Jackson und P. L. Coleman, in, Methods in Enzymology (L. Lorand, Hrsg), Academic Press, New York, 1979, Bd. 80, 341-361.
  • A4. "Solution composition dependent variation in extinction coefficients for p-nitroaniline", R. Lottenberg und C. M. Jackson, Biochimica et Biophysica Acta 742 (1983), 558-564.
  • A5. "A rapid procedure for the large scale purification of elastase and cathepsin G from human sputum", R. R. Martodam, R. J. Baugh, D. Y. Twumasi und I. E. Liener, Preparatiwe Biochemistry 9 (1979) 15-31.
  • A6. "The determination of enzyme inhibitor constants", M. Dixon, The Biochemical Journal 55 (1953), 170-171.
  • A7. "The kinetics of reversible tight-binding inhibition", J. W. Williams and J. F. Morrison, in, Methods in Enzymology (D. L. Purich, Hrsg.), Academic Press, New York, 1979, Bd. 63, 437-467.
  • A8. "Two convenient spectrophotometric enzyme assays. A biochemistry experiment in kinetics", J. A. Hurlbut, T. N. Ball, H. C. Pound und J. L. Graves, Journal of chemical Education 50 (1973), 149-151.
  • A9. "The preparation and properties of two new chromogenic substrates of trypsin", B. F. Erlanger, N. Kokowsky und W. Cohen, Archives of Biochemistry and Biophysics 95 (1961), 271-278.
  • A10. The human complement system serine proteases Clr and Cis and their proenzymes, R. B. Sim, in, Methods in Enzymology (L. Lorand, Hrsg.), Academic Press, New York, 1979, Bd. 80, 26-42.
  • A11. Extrinsic plasminogen activator and urokinase, J. H. Verheijen, C. Kluft, G. T. G. Chang und E. Mullaart, in: Methods of Enzymatic Analysis (H. U. Bergmeyer, J. Bergmeyer und M. Grassl, Hrsg.), Verlag Chemie, Weinheim, 1984, 3. Auflage. Bd. 5, 425-433.
  • A12. Sperm acrosin. W. Mueller-Esterl und H. Fritz, in: Methods in Enzymology (L. Lorand, Hrsg.), Academic Press, New York, 1979, Bd . . 80, 621 -632.
  • A13. Novel method for detection of beta-lactamases by using a chromogenic cephalosporin substrate, c. H. O'Callaghan, A. Morris, S. M.
  • Kirby und A. H. Shingler, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1 (1972), 283-288.
  • A14. cathepsin B, cathepsin H, and cathepsin L, A.J. Barrett und H. Kirschke, in: Methods in Enzymology (L. Lorand, Hrsg.), Academic Press, New York, 1979, Bd. 80, 535-561.
  • A15. Pepsins, gastricsins and their zymogens, A. P. Ryle, in: Method of Enzymatic Analysis (H. U. Bergmeyer, J. Bergmeyer und M. Grassl, Hrsg.), Verlag Chemie, Weinheim, 1984, 3. Auflage, Bd. 5, 223-238.
  • A16. Cathepsin D, cathepsin E, V. Turk, T. Lah und 1. Kregar, in: Methods of Enzymatic Analysis (H. U. Bergmeyer, J. Bergmeyer und N. Grassl, Hrsg.), Verlag Chemie, Weinheim, 1984, 3. Auflage, Bd. 5, 211-222.
  • A17. Amino acid acrylamidase, J. C. M. Hafkenscheid, in: Methods of Enzymatic Analysis (H. U. Bergmeyer, J. Bergmeyer und M. Grassl, Hrsg.), Verlag Chemie, Weinheim, 1984, 3. Auflage, Bd. 5, 11-15.
  • A18. Angiotensin I Konversionsenzym (Kininase II). J. W. Ryan, in: Methods of Enzymatic Analysis (H. U. Bergmeyer, J. Bergmeyer and M. Grassl, Hrsg.), Verlag Chemie, Weinheim, 1984, 3. Auflage, Bd. 5, 20-34.
  • A19. Renin; T. Inagami und M. Naruse, in: Methods of Enzymatic Analysis (H. U. Bergmeyer, J. Bergmeyer und M. Grassl, Hrsg.), Verlag Chemie, Weinheim, 1984, 3. Auflage, Bd. 5, 249-258.
  • A20. The third, fourth, and fifth components of human complement: isolation and biochemical properties; B. F. Tack, J. Janatova, M. L. Thomas, R. A. Harrison und C. H. Hammer, in: Methods in Enzymology (L. Lorand, Hrsg.), Academic Press, New York, 1979, Bd. 80, 64-101.
  • Wir gehen davon aus, daß durch die Befolgung der oben zitierten Verfahren, durch die Anwendung anderer bekannter Verfahren, sowie durch den Vergleich mit Verbindungen, von denen man bereits weiß, daß sie für die Behandlung der oben erwähnten Krankheitszustände geeignet sind, geeignete Mittel zur Verfügung stehen, die es dem Fachmann erlauben, die Erfindung nachzuvollziehen.
  • Natürlich werden bei der Applikation der erfindungsgemäßen Verbindungen diese bevorzugt in geeigneten pharmazeutischen Verabreichungsformen wie, zur oralen Verabreichung, Tabletten, Kapseln oder Elixiere, oder, zur parenteralen Verabreichung, sterile Lösungen oder Suspensionen zubereitet. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können im Bedarfsfall zur Behandlung von Patienten (Tiere und Menschen) in einem Dosierungsbereich von 0,01-10 mg pro kg Körpergewicht pro Tag verabreicht werden. Wie bereits erwähnt, hängt die Dosierung von dem Schweregrad der Krankheit, dem Gewicht des Patienten und weiteren, vom Fachmann erkennbaren Faktoren ab.
  • Üblicherweise werden die vorstehend beschriebenen Verbindungen, wie nachstehend erläutert, in Arzneimittel formuliert.
  • Etwa 10 bis 500 mg einer Verbindung oder eines Gemischs von Verbindungen nach Formel I oder deren physiologisch verträglichen Salze werden mit einem physiologisch verträglichen Vehikel, Träger, Excipienten, Bindemittel, Konservierungsmittel, Stabilisator, Aromastoff etc. in der für die übliche pharmazeutische Praxis erforderlichen Verabreichungsform, vermischt. Die Menge an aktiver Substanz in diesen Zusammensetzungen oder Zubereitungen sollte so sein, daß eine angemessene Dosierung innerhalb des angegebenen Bereichs erhalten wird.
  • Im Folgenden sind Hilfsmittel erläutert, die in Tabletten, Kapseln u.ä. beigemischt werden können: Ein Bindemittel wie z. B. Traganthgummi, Arabingummi, Maisstärke oder Gelatine; ein Excipient wie mikrokristalline Cellulose; ein Sprengmittel wie Maisstärke, zur Erzielung einer gelatinösen Konsistenz vorbehandelte Stärke, oder Alginsäure; ein Gleitmittel wie Magnesiumstearat; ein Süßmittel wie Saccharose, Lactose oder Saccharin; eine Aromastoff wie Pfefferminze, Wintergrünöl oder Kirsche. Falls die Form der Dosierungseinheit eine Kapsel ist, kann diese zusätzlich zu den obigen Stoffgruppen einen flüssigen Träger wie Fettöl enthalten. Verschiedene andere Stoffe können als Umhüllung oder zur anderweitigen Modifizierung des physikalischen Zustands der Dosierungseinheit Anwendung finden. So können zum Beispiel Tabletten mit Schellack, Zucker oder beidem umhüllt werden. Ein Syrup oder Elixier kann die aktive Verbindung, Saccharose als Süßmittel, Methyl- und Propylparabene als Konservierungsmittel, einen Farbstoff und einen Aromastoff wie Kirsch- oder Orangenaroma enthalten.
  • Sterile Zusammensetzungen zur Injektion können entsprechend der üblichen pharmazeutischen Praxis durch das Auflösen oder Suspendieren der aktiven Substanz in einem Vehikel wie Wasser zur Injektion, ein natürliches Pflanzenöl wie Sesamöl, Kokosnußöl, Erdnußöl oder Baumwollsamenöl, oder in einem synthetischen Vehikel auf Fettbasis wie Ethyloleat o. ä. formuliert werden. Falls erforderlich, können Puffer, Konservierungsmittel, Antioxidationsmittel u.ä. beigemischt werden.
  • Nachdem die Erfindung in Verbindung mit ihren spezifischen Ausführungsformen beschrieben wurde, sind selbstverständlich weitere Abänderungen möglich. Diese Anmeldung soll alle möglichen Variationen, Anwendungen oder Anpassungen der Erfindung abdecken, die allgemein den Grundsätzen der Erfindung folgen und jene Abweichungen von-der vorliegenden Beschreibung einschließen, die zur bekannten und üblichen Praxis des Fachgebiets zu der Erfindung gehört, gehören, die auf die vorstehend erläuterten wesentlichen Merkmale angewendet werden können und die vom Schutzumfang der nachstehenden Ansprüche umfaßt sind.

Claims (55)

1. Aktivierter, elektrophiler, Keton-tragender Peptidaseinhibitor der Formel
Hydrate davon und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, wobei
R&sub1; ein Wasserstoffatom, eine Aminoschutzgruppe aus der Gruppe K, eine α-Aminosäure oder ein Peptid aus einer Anzahl von α-Aminosäure-Bausteinen sein kann, wobei jede Aminosäure oder jedes Peptid gegebenenfalls eine Aminoschutzgruppe aus der Gruppe K trägt,
R&sub2; der Seitenkettenrest R eines α-Aminosäure-Bausteins ist,
X X&sub1; oder X&sub2; bedeutet, wobei
X&sub1; -CF&sub3;, -CF&sub2;H, -CO&sub2;R&sub3; oder -CONHR&sub3; bedeutet, X&sub2;
bedeutet,
R&sub3; ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest, eine Phenylgruppe, eine Benzylgruppe, eine Cyclohexylgruppe oder eine Cyclohexylmethylgruppe darstellt,
R&sub4; den Seitenkettenrest R eines α-Aminosäure-Bausteins bedeutet,
R&sub5; einen α-Aminosäure- oder Peptid-Baustein bedeutet oder deletiert ist,
Y den Rest -NHR&sub3; oder -OR&sub3; bedeutet, wobei die α-Aminosäure-Bausteine ausgewählt sind aus den Gruppen A, B, C, D, E, F, G, K und J, wobei die Mitglieder dieser Gruppen die folgende Bedeutung haben:
Gruppe A: Lys und Arg, B: Glu und Asp,
C: Ser, Thr, Gln, Asn, Cys und His,
D: Pro, Ind
E: Ala, Leu, Ile, Val, n-Val, Met und n-Leu und deren N-Methylderivate,
F: Phe, Tyr und Trp, Nal(I) und deren N-Methylderivate,
G: Gly, Sar
J:
wobei Φ eine Phenylgruppe darstellt, K: Acetyl (Ac), Succinyl (Suc), Benzoyl (Bz), tert.-Butyloxycarbonyl (Boc), Carbobenzoxy (CBZ), Tosyl (Ts), Dansyl (DNS), Isovaleryl (Iva), Methoxysuccinyl (MeoSuc), 1-Adamantansulfonyl (AdSO&sub2;), I-Adamantanacetyl (AdAc), 2-Carboxybenzoyl (2-CBz) und andere terminale Aminoschutzgruppen, die dazu funktionell äquivalent sind,
mit der Maßgabe, daß, wenn R&sub2; die Seitenkette einer Aminosäure der Gruppe E ist, und wenn, falls R&sub1; eine Aminosäure oder ein Peptid ist, die Aminosäure neben der Aminogruppe ein Mitglied der Gruppe D ist, daß X dann keine -CF&sub3;-Gruppe bedeutet.
2. Verbindung nach Anspruch 1, zur Verwendung für die Hemmung menschlicher Leucocytenelastase, wobei R&sub1; den Rest -P&sub2;P&sub3;P&sub4;P&sub5; bedeutet, in dem P&sub2; aus den Gruppen D, E oder F ausgewählt ist,
P&sub3; aus den Gruppen D oder E ausgewählt ist,
P&sub4; aus der Gruppe E ausgewählt ist oder 0 bedeutet,
P&sub5; aus der Gruppe K ausgewählt ist,
R&sub2; den Seitenkettenrest R einer α-Aminosäure der Gruppen E und G bedeutet,
X entweder X&sub1; oder X&sub2; bedeutet, wobei
R&sub4; den Seitenkettenrest R einer α-Aminosäure der Gruppen E und G bedeutet,
R&sub5; einen Baustein bedeutet, dessen α-Aminosäuren aus den Gruppen E und G ausgewählt sind, und
Y eine NH&sub2;-Gruppe darstellt.
3. Verbindung nach Anspruch 2, mit der Formel
MeoSuc-Ala-lle-Pro-Val [CF&sub2;-Ala]AlaNH&sub2;
4. Verbindung nach Anspruch 1 zur Verwendung für die Hemmung von Cathepsin G, wobei X&sub1;, X&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und Y wie in Anspruch 2 definiert sind,
R&sub1; den Rest -P&sub2;P&sub3;P&sub4;P&sub5; bedeutet, wobei
P&sub2; ausgewählt ist aus den Gruppen D, E, G oder K,
P&sub3; ausgewählt ist aus den Gruppen E oder G oder deletiert ist,
P&sub4; ausgewählt ist aus den Gruppen E oder G oder deletiert ist,
P&sub5; ausgewählt ist aus der Gruppe K,
R&sub2; den Seitenkettenrest R der Gruppen E und F bedeutet.
5. Verbindung nach Anspruch 4, mit der Formel
Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-CF&sub3;.
6. Verbindung nach Anspruch 1 zur Verwendung für die Hemmung von Thrombin, wobei X&sub1;, X&sub2; und R&sub3; wie in Anspruch 1 definiert sind,
R&sub2; einen Seitenkettenrest R der Gruppen A und J bedeutet,
R&sub4; einen Seitenkettenrest R der Gruppen C oder G darstellt,
R&sub5; α-Aminosäuren aufweist, die ausgewählt sind aus den Gruppen E oder D oder Null bedeutet,
R&sub1; (a) den Rest -P&sub2;P&sub3;, (b) den Rest -P&sub2; oder (c) den Rest -P&sub2;P&sub3;P&sub4; bedeutet, wobei (a) P&sub2; ausgewählt ist aus den Gruppen E und F, P&sub3; ausgewählt ist aus der Gruppe F, wobei P&sub3; jeweils in seiner D-Konfiguration vorliegt,
(b) P&sub2; ausgewählt ist aus der Gruppe K,
(c) P&sub2; ausgewählt ist aus der Gruppe E, P&sub3; ausgewählt ist aus den Gruppen G oder E, und P&sub4; ausgewählt ist aus den Gruppen G oder E oder Null bedeutet.
7. Verbindung nach Anspruch 6 mit der Formel
D-Phe-Pro-Arg-CF&sub3;
8. Verbindung nach Anspruch 1 zur Verwendung für die Hemmung von Chymotrypsin, wobei X&sub1;, X&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und Y wie in Anspruch 2 definiert sind,
R&sub1; den Rest -P&sub2;P&sub3;P&sub4;P&sub5; bedeutet, wobei
P&sub2; ausgewählt ist aus den Gruppen D, E, G oder H,
P&sub3; ausgewählt ist aus den Gruppen E oder G oder Null bedeutet,
P&sub4; ausgewählt ist aus den Gruppen E oder G oder Null bedeutet, P&sub5; ausgewählt ist aus der Gruppe K oder Null bedeutet, wenn P&sub2; ein Wasserstoffatom darstellt,
R&sub2; einen Seitenkettenrest R der Gruppen E oder F bedeutet.
9. Verbindung nach Anspruch 8, ausgewählt aus der Gruppe Bz-Phe-CF&sub3;, Bz-Phe-COOH, Bz-Phe-COOMe, Bz-Tyr-CF&sub3;, Bz-Tyr-COOMe.
10. Verbindung nach Anspruch 1 zur Verwendung für die Hemmung von Trypsin, wobei X&sub1;, X&sub2;, R&sub3;, Y, R&sub2;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub1; wie in Anspruch 1 definiert sind.
11. Verbindung nach Anspruch 10 mit der Formel Bz-Arg-COOH, Bz-Arg-CO&sub2;CH&sub3;, Bz-Arg-CF&sub3;.
12. Verbindung nach Anspruch 1 zur Verwendung für die Hemmung von Plasmin, wobei
X den Rest X&sub1; bedeutet,
R&sub1; den Rest -P&sub2;P&sub3;P&sub4; bedeutet, wobei
P&sub2; ausgewählt ist aus der Gruppe F,
P&sub3; ausgewählt ist aus den Gruppen B oder F, und
P&sub4; ausgewählt ist aus der Gruppe K,
R&sub2; den Seitenkettenrest R der Gruppen A oder J bedeutet.
13. Verbindung nach Anspruch 12, ausgewählt aus der Gruppe DNS-Glu-Phe-Lys-COOH, DNS-Glu-Phe-Lys-CF&sub3; oder DNS-Glu-Phe-Lys-COOMe.
14. Verbindung nach Anspruch 1 zur Verwendung für die Hemmung von C&sub1;-Esterase, wobei X&sub1;, X&sub2;, R&sub5; und R&sub3; wie in Anspruch 1 definiert sind,
Y eine NH&sub2;-Gruppe bedeutet,
R&sub1; den Rest -P&sub2;P&sub3; bedeutet, wobei
P&sub2; ausgewählt ist aus den Gruppen E, G, D, C, F, A oder B, und
P&sub3; ausgewählt ist aus der Gruppe K,
R&sub2; den Seitenkettenrest R der Gruppen A und J bedeutet,
R&sub4; den Seitenkettenrest R der Gruppe E darstellt.
15. Verbindung nach Anspruch 14, ausgewählt aus der Gruppe CBZ-Ala-Arg-CF&sub3;, CBZ-Ala-Arg-COOH und CBZ-Ala-Arg-COOMe.
16. Verbindung nach Anspruch 1 zur Verwendung für die Hemmung von C&sub3;-Convertase, wobei X&sub1;, X&sub2; und R&sub3; wie in Anspruch 1 definiert sind,
Y den Rest OR&sub3; bedeutet,
R&sub1; den Rest -P&sub2;P&sub3;P&sub4; bedeutet, wobei
P&sub2; ausgewählt ist aus den Gruppen E oder F,
P&sub3; ausgewählt ist aus den Gruppen E oder F,
P&sub4; ausgewählt ist aus der Gruppe K,
R&sub2; den Seitenkettenrest R, ausgewählt aus den Gruppen A oder J, bedeutet,
R&sub4; ausgewählt ist aus der Gruppe E, und
R&sub5; Null bedeutet.
17. Verbindung nach Anspruch 16, ausgewählt aus der Gruppe Bz-Leu-Ala-Arg-CF&sub2;COOCH&sub2;Φ, Bz-Leu-Ala-Arg[CF&sub2;-Ala]OCH&sub2;Φ, Bz-Leu-Ala-Arg-COOCH&sub2;Φ.
18. Verbindung nach Anspruch 1 zur Verwendung für die Hemmung von Urokinase, wobei X&sub1; und X&sub2; wie in Anspruch 1 definiert sind,
Y eine NH&sub2;-Gruppe bedeutet,
R&sub1; den Rest -P&sub2;P&sub3; darstellt, wobei
P&sub2; ausgewählt ist aus den Gruppen E und G,
P&sub3; ausgewählt ist aus der Gruppe B,
R&sub2; den Seitenkettenrest R, ausgewählt aus den Gruppen A und J, darstellt, und jeder der Reste R&sub4; und R&sub5; ausgewählt ist aus der Gruppe E.
19. Verbindung nach Anspruch 18, ausgewählt aus der Gruppe Glu-Gly-Arg-CF&sub2;H, Glu-Gly-Arg-CF&sub3;, Glu-Gly-Arg-COOH und Glu-Gly-Arg-CONH&sub2;.
20. Verbindung nach Anspruch 1 zur Verwendung für die Hemmung von Plasminogenaktivator, wobei X&sub1; und X&sub2; wie in Anspruch 1 definiert sind,
Y eine NH&sub2;-Gruppe darstellt,
R&sub1; den Rest P&sub2;P&sub3;P&sub4; darstellt, wobei
P&sub2; Gly bedeutet,
P&sub3; ausgewählt ist aus der Gruppe B, und P&sub4; ausgewählt ist aus der Gruppe K,
R&sub2; den Seitenkettenrest R, ausgewählt aus den Gruppen A und J, darstellt,
R&sub4; den Seitenkettenrest R, ausgewählt aus der Gruppe E, darstellt,
R&sub5; ausgewählt ist aus der Gruppe E.
21. Verbindung nach Anspruch 20, ausgewählt aus der Gruppe DNS-Glu-Gly-Arg-COOMe, DNS-Glu-Gly-Arg-CF&sub3;, DNS-Glu-Gly-Arg-COOH.
22. Verbindung nach Anspruch 1 zur Verwendung für die Hemmung von Acrosin, wobei X&sub1; und X&sub2; wie in Anspruch 1 definiert sind,
Y eine NH&sub2;-Gruppe darstellt,
R&sub4; einen Seitenkettenrest R, ausgewählt aus der Gruppe E, darstellt,
R&sub5; ausgewählt ist aus der Gruppe E,
R&sub1; den Rest -P&sub2;P&sub3;P&sub4; darstellt, wobei P&sub2; ausgewählt ist aus der Gruppe E,
P&sub3; ausgewählt ist aus der Gruppe E, und
P&sub4; ausgewählt ist aus der Gruppe K,
R&sub2; einen Seitenkettenrest R, ausgewählt aus den Gruppen A und J, bedeutet.
23. Verbindung nach Anspruch 22, ausgewählt aus der Gruppe Boc-Leu-Leu-Arg-CF&sub2;H, Boc-Leu-Leu-Arg-CF&sub3; und Boc-Leu-Leu-Arg-COOH.
24. Verbindung nach Anspruch 1 zur Verwendung für die Hemmung von β-Lactamase, wobei X den Rest X&sub1; gemäß der Definition in Anspruch 1 bedeutet, mit der Maßgabe, daß die P&sub1;-Carbonyleinheit auch in ihrer reduzierten Form vorliegen kann,
R&sub1; den Rest P&sub2; bedeutet, der ausgewählt ist aus der Gruppe K, oder die Gruppe
darstellt,
R&sub2; einen Seitenkettenrest R, ausgewählt aus den Gruppen E, G und C, bedeutet.
25. Verbindung nach Anspruch 24, ausgewählt aus der Gruppe
ΦCH&sub2;CONHCH&sub2;COCF&sub3;, ΦCH&sub2;CONH&sub2;CHOHCF&sub3;, ΦCH&sub2;CONHCH&sub2;COCOOH, ΦCH&sub2;CONHCH&sub2;COCOOMe, ΦCH&sub2;CONHCE&sub2;CHOHCOOH und ΦCH&sub2;CONHCH&sub2;CHOHCOOMe.
26. Verbindung nach Anspruch 1 zur Verwendung für die Hemmung von D-Ala-D-Ala-Carboxypeptidase, wobei X&sub1;, X&sub2; und R&sub3; wie in Anspruch 1 definiert sind,
Y eine OH-Gruppe oder den Rest OR&sub3; bedeutet,
R&sub5; deletiert ist,
R&sub4; D-Ala bedeutet,
R&sub2; den Seitenkettenrest R von D-Ala bedeutet, und
R&sub1; den Rest -P&sub2;P&sub3; darstellt, wobei
P&sub2; ausgewählt ist aus den Gruppen E, C und (Nα,ε) -di-AcLys, und
P&sub3; ausgewählt ist aus der Gruppe K.
27. Verbindung nach Anspruch 26, ausgewählt aus der Gruppe
und
28. Verbindung nach Anspruch 1 zur Verwendung für die Hemmung von Cathepsin B, wobei X&sub1;, X&sub2; und R&sub3; wie in Anspruch 1 definiert sind,
Y eine OH-Gruppe bedeutet,
R&sub5; ausgewählt ist aus den Gruppen E, F oder G,
R&sub4; den Seitenkettenrest R ausgewählt aus der Gruppe E bedeutet,
R&sub1; (a) den Rest -P&sub2;P&sub3; oder (b) den Rest -P&sub2;P&sub3;P&sub4; bedeutet, wobei
(a) P&sub2; ausgewählt ist aus den Gruppen E und F,
P&sub3; ausgewählt ist aus der Gruppe K
(b) P&sub2; ausgewählt ist aus den Gruppen E und F,
P&sub3; ausgewählt ist aus den Gruppen E und F, und
P&sub4; ausgewählt ist aus der Gruppe K,
R&sub2; den Seitenkettenrest R, ausgewählt aus den Gruppen A, J oder Thr-CH&sub2;Φ, bedeutet.
29. Verbindung nach Anspruch 28, ausgewählt aus der Gruppe
30. Verbindung nach Anspruch 1 zur Verwendung als Hemmstoff für Renin, wobei X&sub1;, X&sub2; und R&sub3; wie in Anspruch 1 definiert sind,
Y eine OH-Gruppe bedeutet,
R&sub4; den Seitenkettenrest R, ausgewählt aus den Gruppen E, F oder G, bedeutet,
R&sub5; den Rest -P&sub2;'P&sub3;'P&sub4;' bedeutet, wobei
P&sub2;' ausgewählt ist aus den Gruppen E oder F oder deletiert ist,
P&sub3;' ausgewählt ist aus den Gruppen E oder F oder deletiert ist,
P&sub4;' ausgewählt ist aus den Gruppen E, C oder F oder deletiert ist,
R&sub2; den Seitenkettenrest R, ausgewählt aus den Gruppen E oder F, oder eine Cyclohexylmethylgruppe bedeutet,
R&sub1; den Rest -P&sub2;P&sub3;P&sub4;P&sub5;P&sub6; bedeutet, wobei
P&sub2; ausgewählt ist aus den Gruppen E, C oder F,
P&sub3; ausgewählt ist aus den Gruppen E oder F,
P&sub4; ausgewählt ist aus den Gruppen E, D oder F oder deletiert ist,
P&sub5; ausgewählt ist aus den Gruppen E, C oder F oder deletiert ist, und
P&sub6; ausgewählt ist aus der Gruppe K.
31. Verbindung nach Anspruch 30, ausgewählt aus der Gruppe
MeOSUC-His-Pro-Phe-His[CF&sub2;-Val]Ile-His-OH,
MeOSuc-Pro-Phe-His[CF&sub2;-Val]Ile-His-OH,
MeOSuc-His-Phe-His[CF&sub2;-Val]Ile-His-OH,
MeOSuc-His-Pro-Phe-His[CF&sub2;-Val]Ile-OH,
MeOSuc-His-Pro-Phe-His[CF&sub2;-Val]His-OH.
32. Verbindung nach Anspruch 1 zur Verwendung für die Hemmung von Pepsin, wobei X&sub1;, X&sub2; und R&sub3; wie in Anspruch 1 definiert sind,
R&sub4; einen Seitenkettenrest R, ausgewählt aus den Gruppen E, G oder F darstellt,
R&sub5; ausgewählt ist aus den Gruppen E oder F, und
Y die Gruppe -NHCH&sub2;CH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2; oder -NHCH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2; bedeutet,
R&sub2; einen Seitenkettenrest R, ausgewählt aus den Gruppen E oder F, darstellt,
R&sub1; den Rest -P&sub2;P&sub3;P&sub4; bedeutet, wobei
P&sub2; ausgewählt ist aus den Gruppen E oder F,
P&sub3; ausgewählt ist aus den Gruppen E oder F,
P&sub4; ausgewählt ist aus der Gruppe K.
33. Verbindung nach Anspruch 32, ausgewählt aus der Gruppe
und Iva-Val-Val-Leu[CH&sub2;-Gly)AlaNHCH&sub2;CH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;.
34. Verbindung nach Anspruch 1 zur Verwendung für die Hemmung von Cathepsin D, wobei X&sub1;, X&sub2; und R&sub3; wie in Anspruch 1 definiert sind,
Y die Gruppe -NH(CH&sub2;)&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2; oder -NHCH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2; bedeutet,
R&sub4; einen Seitenkettenrest R, ausgewählt aus den Gruppen E oder F darstellt,
R&sub5; ausgewählt ist aus den Gruppen E oder F,
R&sub2; einen Seitenkettenrest R, ausgewählt aus den Gruppen E oder F, darstellt,
R&sub1; den Rest -P&sub2;P&sub3;P&sub4; bedeutet, wobei
P&sub2; ausgewählt ist aus den Gruppen E oder F,
P&sub3; ausgewählt ist aus den Gruppen E oder F, und
P&sub4; ausgewählt ist aus der Gruppe K.
35. Verbindung nach Anspruch 34, ausgewählt aus der Gruppe
CBZ-Val-Val-Phe-CF&sub2;H, CBZ-Val-Val-Phe-CF&sub3;, CBZ-Val-Val-Phe [CF&sub2;-Phe]AlaNH(CH&sub2;)&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;, CBZ-Val-Val-Phe[CF&sub2;-Phe]AlaNHCH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;.
36. Verbindung nach Anspruch 1 zur Verwendung als ein ACE- Hemmstoff, wobei X den Rest X&sub2; darstellt, in dem
R&sub4; einen Seitenkettenrest R, ausgewählt aus den Gruppen E oder G, darstellt,
R&sub5; ausgewählt ist aus den Gruppen A, B, C, D, E, F und G und Y eine OH-Gruppe ist,
R&sub2; einen Seitenkettenrest R, ausgewählt aus den Gruppen E, F oder G, darstellt, und
R&sub1; ausgewählt ist aus der Gruppe K.
37. Verbindung nach Anspruch 36 mit der Formel
Bz-Phe [CF&sub2;-Gly) Pro-OH.
38. Verbindung nach Anspruch 1 zur Verwendung für die Hemmung von Enkephalinase, wobei X den Rest X&sub2; bedeutet, in dem
R&sub4; einen Seitenkettenrest R, ausgewählt aus der Gruppe E oder F, darstellt,
R&sub5; ausgewählt ist aus den Gruppen E oder F oder Null bedeutet, mit der Maßgabe, daß, wenn R&sub5; Null ist, Y eine -NH&sub2;-Gruppe bedeutet, und es nicht Null ist, Y eine NH&sub2;- oder OH-Gruppe bedeutet,
R&sub2; Gly bedeutet, und
R&sub1; den Rest -P&sub2;P&sub3; darstellt, wobei
P&sub2; Gly bedeutet, und
P&sub3; ausgewählt ist aus der Gruppe F oder Null bedeutet.
39. Verbindung nach Anspruch 38, ausgewählt aus der Gruppe
Tyr-Gly-Gly-[CF&sub2;-Phe]-Met-OH und Tyr-Gly-Gly-[CF&sub2;-Phe]-NH&sub2;.
40. Verbindung nach Anspruch 1 zur Verwendung als Hemmstoff von Pseudomonas-Elastase, wobei X den Rest X&sub2; bedeutet, in dem
R&sub4; einen Seitenkettenrest R, ausgewählt aus den Gruppen E oder F, bedeutet,
R&sub5; ausgewählt ist aus den Gruppen E oder G und Y eine NH&sub2;-Gruppe darstellt,
R&sub2; einen Seitenkettenrest R, ausgewählt aus den Gruppen E und G, bedeutet, und
R&sub1; den Rest -P&sub2;P&sub3; darstellt, wobei
P&sub2; ausgewählt ist aus der Gruppe E und
P&sub3; ausgewählt ist aus der Gruppe K.
41. Verbindung nach Anspruch 40 mit der Formel MeoSuc-Ala-Ala [CF&sub2;-lle)Ala-NH&sub2;
42. Verbindung nach Anspruch 1 zur Verwendung für die Hemmung von Leucin-Aminopeptidase, wobei X&sub1;, X&sub2; und R&sub3; wie in Anspruch 1 definiert sind,
R&sub4; einen Rest R, ausgewählt aus einer beliebigen Gruppe mit Ausnahme von H, bedeutet, und
R&sub5; ausgewählt ist aus einer beliebigen Gruppe mit Ausnahme von H,
Y eine NH&sub2;-Gruppe darstellt,
R&sub1; ein Wasserstoffatom bedeutet,
R&sub2; einen Rest R aus den Gruppen E oder F darstellt.
43. Verbindung nach Anspruch 42 ausgewählt aus der Gruppe Leu-CF&sub3;, LeuCOOH, Leu[CF&sub2;-Ala]AlaNH&sub2; und LeuCOOMe.
44. Verbindung nach Anspruch 1 zur Verwendung als Hemmstoff von Kallikreinen, wobei X den Rest X&sub1; bedeutet, R&sub2; Arg darstellt, R&sub1; ein Peptid -P&sub2;P&sub3; bedeutet, wobei
P&sub2; ausgewählt ist aus den Gruppen F und E, und
P&sub3; ausgewählt ist aus den Gruppen C, E oder F.
45. Verbindung nach Anspruch 44, ausgewählt aus der Gruppe
D-Pro-Phe-Arg-CF&sub2;H,
D-Pro-Phe-Arg-CF&sub3;,
D-Pro-Phe-Arg-CO&sub2;H, und D-Pro-Phe-Arg-CONH&sub2;.
46. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
und Hydraten davon, mit der Maßgabe, daß, wenn R&sub2; die Seitenkette einer Aminosäure der Gruppe E ist, und wenn, falls R&sub1; eine Aminosäure oder ein Peptid ist, die Aminosäure neben der Aminogruppe ein Mitglied der Gruppe D ist, X&sub1; keine CF&sub3;-Gruppe ist,
umfassend die Durchführung einer Swern-Oxidation an einer Verbindung der Formel
in der X¹ die Gruppe -CF&sub2;H oder -CF&sub3; bedeutet, und R&sub1; und R&sub2; sowie D und E wie in Anspruch 1 definiert sind, und gegebenenfalls die Entfernung vorhandener Schutzgruppen.
47. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln
und von Hydraten davon,
umfassend die Durchführung einer Swern-Oxidation an Verbindungen der Formeln
wobei R&sub3; wie in Anspruch 1 definiert ist, R&sub3;' die gleiche Bedeutung wie R&sub3; mit Ausnahme von Wasserstoff hat, und R&sub1; und R&sub2; wie in Anspruch 1 definiert sind, und gegebenenfalls die Entfernung vorhandener Schutzgruppen.
48. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
umfassend die Behandlung einer Verbindung der Formel
mit einer Base, wobei Rτ, R&sub2; und R&sub3;' wie in Anspruch 47 definiert sind.
49. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
umfassend die Kupplung von R&sub3;NH&sub2; an eine Verbindung der Formel
gemäß Standard-Kupplungsverfahren, wobei R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; wie in Anspruch 47 definiert sind, und gegebenenfalls die Entfernung vorhandener Schutzgruppen.
50. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
umfassend die Kupplung von R&sub5;Y an eine Verbindung der Formel
gemäß Standard-Peptidchemieverfahren, und gegebenenfalls die Entfernung vorhandener Schutzgruppen, wobei R&sub1;, R&sub2; und R&sub5;Y wie in Anspruch 1 definiert sind.
51. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
umfassend die Durchführung einer Swern-Oxidation an einer Verbindung der Formel
und gegebenenfalls die Entfernung vorhandener Schutzgruppen, wobei R&sub1;, R&sub2; und R&sub5;Y wie in Anspruch 1 definiert sind.
52. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
umfassend die Durchführung einer Swern-Oxidation an einer Verbindung der Formel
und gegebenenfalls die Entfernung vorhandener Schutzgruppen.
53. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
umfassend die Durchführung einer Swern-Oxidation an einer Verbindung der Formel
und gegebenenfalls Entfernung vorhandener Schutzgruppen, wobei R&sub2;, R&sub4; und R&sub5;Y wie in Anspruch 1 definiert sind, und R&sub6; eine Phenylgruppe, Benzylgruppe oder eine andere funktionell äquivalente Gruppe bedeutet.
54. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
umfassend die Kupplung von R&sub5;Y mit einer Verbindung der Formel
und gegebenenfalls die Entfernung vorhandener Schutzgruppen, wobei R&sub2;, R&sub4;, R&sub5;Y und R&sub6; wie in Anspruch 53 definiert sind.
55. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
umfassend die Oxidation einer Verbindung der Formel
gemäß Bedingungen der Swern-Oxidation oder mit Pyridiniumdichromat, und gegebenenfalls die Entfernung vorhandener Schutzgruppen, wobei R&sub1; und R&sub2; wie in Anspruch 1 definiert sind und R&sub5;'Y wie R&sub5;Y definiert ist, mit der Ausnahme, daß R&sub5; gegebenenfalls eine Schutzgruppe enthält.
DE3689314T 1985-02-04 1986-02-04 Peptidasehemmungsmittel. Expired - Lifetime DE3689314T2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US69798785A 1985-02-04 1985-02-04

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE3689314D1 DE3689314D1 (de) 1994-01-05
DE3689314T2 true DE3689314T2 (de) 1994-05-19

Family

ID=24803437

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE3689314T Expired - Lifetime DE3689314T2 (de) 1985-02-04 1986-02-04 Peptidasehemmungsmittel.

Country Status (20)

Country Link
EP (1) EP0195212B1 (de)
JP (1) JP2529825B2 (de)
KR (1) KR900008004B1 (de)
CN (1) CN86101268A (de)
AR (1) AR246975A1 (de)
AT (1) ATE97652T1 (de)
AU (1) AU600226B2 (de)
CA (1) CA1341029C (de)
DE (1) DE3689314T2 (de)
DK (1) DK51586A (de)
ES (3) ES8800720A1 (de)
FI (1) FI94254C (de)
GR (1) GR860321B (de)
HU (1) HU207102B (de)
IE (1) IE60582B1 (de)
IL (1) IL77748A (de)
NO (1) NO169543C (de)
NZ (1) NZ215024A (de)
PT (1) PT81965B (de)
ZA (1) ZA86746B (de)

Families Citing this family (107)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0204775A4 (de) * 1984-12-14 1989-10-04 Univ Trobe Aminosäure und peptidinhibitoren für menschliche leukozytelastase.
GB8600263D0 (en) * 1985-01-22 1986-02-12 Ici America Inc Peptide derivatives
US5055450A (en) * 1985-01-22 1991-10-08 Ici Americas Inc. Peptide derivatives
US5194588A (en) * 1985-01-22 1993-03-16 Ici Americas Inc. Aminoalcohol intermediates for peptide derivatives
US5496927A (en) * 1985-02-04 1996-03-05 Merrell Pharmaceuticals Inc. Peptidase inhibitors
GB8613704D0 (en) * 1986-06-05 1986-07-09 Ici America Inc Difluoro keto compounds
GB8619182D0 (en) * 1986-08-06 1986-09-17 Sandoz Ltd Peptides & derivatives
US5055451A (en) * 1986-12-22 1991-10-08 Syntex Inc. Aryloxy and arylacyloxy methyl ketones as thiol protease inhibitors
US5158936A (en) * 1986-12-22 1992-10-27 Syntex (U.S.A.) Inc. Aryloxy and arylacyloxy methyl ketones as thiol protease inhibitors
NZ223148A (en) * 1987-01-16 1989-10-27 Merrell Dow Pharma Peptide derivatives having peptidase inhibition activity
EP0276101A3 (de) * 1987-01-19 1989-11-23 Ici Americas Inc. Substituierte Peptid-Derivate
US4820691A (en) * 1987-06-24 1989-04-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino acid 1,2-diketo derivatives as renin inhibitors
US5217958A (en) * 1988-03-03 1993-06-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. 1,2-hydroxy phosphonates and derivatives thereof
US4981843A (en) * 1988-04-07 1991-01-01 E. R. Squibb & Sons, Inc. N-heterocyclic alcohol derivatives
US5151513A (en) * 1988-04-29 1992-09-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. N-heterocyclic alcohol derivatives
EP0353732A3 (de) * 1988-08-05 1991-11-06 Ciba-Geigy Ag Neue Fluorolefine, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
ZA897515B (en) * 1988-10-07 1990-06-27 Merrell Dow Pharma Novel peptidase inhibitors
US5736520A (en) * 1988-10-07 1998-04-07 Merrell Pharmaceuticals Inc. Peptidase inhibitors
EP0371179A1 (de) * 1988-10-28 1990-06-06 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Analoge von Peptidase-Substraten
EP0369391A3 (de) * 1988-11-15 1991-09-25 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. N-substituierte Amide
NZ235155A (en) * 1989-09-11 1993-04-28 Merrell Dow Pharma Peptidase substrates in which the carboxy terminal group has been replaced by a tricarbonyl radical
CA2018801C (en) * 1990-06-12 2000-08-22 Pierre Louis Beaulieu Antiherpes peptide derivatives having a 1,4-dioxo c n-terminus
JPH06504547A (ja) * 1990-12-28 1994-05-26 ジョージア・テック・リサーチ・コーポレーション ペプチドケトアミド、ケト酸およびケトエステル
CA2105304C (en) * 1991-03-01 2005-10-04 Arthur C. Ley Inhibitors of human neutrophil elastase and human cathepsin g
US5391705A (en) * 1991-03-15 1995-02-21 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Polyfluorinated tripeptide thrombin inhibitors
WO1992020357A1 (en) * 1991-05-23 1992-11-26 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of cathepsin g and elastase for preventing connective tissue degradation
AU2882792A (en) * 1991-10-23 1993-05-21 Procter & Gamble Company, The Tripeptide derivative anti-inflammatory agents
US5610297A (en) * 1991-12-27 1997-03-11 Georgia Tech Research Corp. Peptides ketoamides
US6235929B1 (en) 1991-12-27 2001-05-22 Georgia Tech Research Corporation Tripeptide α-ketoamides
US5486529A (en) * 1992-04-16 1996-01-23 Zeneca Limited Certain pyridyl ketones for treating diseases involving leukocyte elastase
US5441960A (en) * 1992-04-16 1995-08-15 Zeneca Limited 1-pyrimidinylacetamide human leukocyte elastate inhibitors
DK0654041T3 (da) * 1992-07-31 1998-10-26 Pfizer Peptidyl-4-amino-2,2-difluor-3-oxo-1,6-hexandisyre-derivater som anto-inflammatoriske midler
US5514694A (en) * 1992-09-21 1996-05-07 Georgia Tech Research Corp Peptidyl ketoamides
US5371072A (en) * 1992-10-16 1994-12-06 Corvas International, Inc. Asp-Pro-Arg α-keto-amide enzyme inhibitors
IL108031A0 (en) * 1992-12-22 1994-04-12 Procter & Gamble Difluoro pentapeptide derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5563127A (en) * 1993-03-24 1996-10-08 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Boronic acid and ester inhibitors of thrombin
US6984627B1 (en) 1993-06-03 2006-01-10 Astrazeneca Ab Peptide derivatives
US5783563A (en) * 1993-06-03 1998-07-21 Astra Aktiebolag Method for treatment or prophylaxis of venous thrombosis
SE9301916D0 (sv) * 1993-06-03 1993-06-03 Ab Astra New peptides derivatives
US5541290A (en) * 1993-06-24 1996-07-30 Harbeson; Scott L. Optically pure calpain inhibitor compounds
US5977074A (en) * 1993-10-01 1999-11-02 Merrell Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of β-amyloid protein production
JPH09505281A (ja) * 1993-10-01 1997-05-27 メレルファーマスーティカルズ インコーポレイテッド β−アミロイド蛋白質製造の阻害剤類
US6060462A (en) * 1993-10-20 2000-05-09 Dupont Pharmaceuticals Company Electrophilic peptide analogs as inhibitors of trypsin-like enzymes
KR100341982B1 (ko) * 1993-12-02 2002-11-30 메렐 파마슈티칼스 인크. 프롤릴엔도펩티다제억제제
EP0763055B1 (de) * 1994-06-02 1999-11-03 Merrell Pharmaceuticals Inc. Perfluoroalkyll ketone, inhibitoren von elastase und prozess zur deren herstellung
DE69522940T2 (de) * 1994-06-02 2002-04-04 Merrell Pharmaceuticals Inc., Cincinnati Acylierte enolderivate als vorläufdrogen von elastaseinhibitoren
DE4421052A1 (de) 1994-06-17 1995-12-21 Basf Ag Neue Thrombininhibitoren, ihre Herstellung und Verwendung
US5510369A (en) * 1994-07-22 1996-04-23 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine thrombin inhibitors
SE9404196D0 (sv) * 1994-12-02 1994-12-02 Astra Ab New antithrombotic formulation
GB9502152D0 (en) * 1995-02-03 1995-03-29 Zeneca Ltd Proline derivatives
CZ245797A3 (cs) * 1995-02-17 1998-06-17 Basf Aktiengesellschaft Derivát amidinu dipeptidu jako inhibitor thrombinu
US5629324A (en) * 1995-04-10 1997-05-13 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
US6046169A (en) * 1995-06-07 2000-04-04 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor XA
US6069130A (en) * 1995-06-07 2000-05-30 Cor Therapeutics, Inc. Ketoheterocyclic inhibitors of factor Xa
US5721214A (en) * 1995-06-07 1998-02-24 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor Xa
US6022861A (en) * 1995-06-07 2000-02-08 Cor Therapeutics, Inc. Ketoheterocyclic inhibitors of factor Xa
US6211154B1 (en) 1995-06-07 2001-04-03 Cor Therapeutics, Inc. Ketoheterocyclic inhibitors of factor Xa
US5919765A (en) * 1995-06-07 1999-07-06 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor XA
SA96170106A (ar) * 1995-07-06 2005-12-03 أسترا أكتيبولاج مشتقات حامض أميني جديدة
US6069232A (en) * 1995-10-02 2000-05-30 Hoechst Marion Roussel, Inc. Polyfluoroalkyl tryptophan tripeptide thrombin inhibitors
GB9524267D0 (en) * 1995-11-28 1996-01-31 Isis Innovation Enzyme inhibitor and method
US6172044B1 (en) 1995-12-01 2001-01-09 Aventis Pharmaceuticals Inc. Acylated enol derivative of α-ketoesters and α-ketoamides
TWI238827B (en) 1995-12-21 2005-09-01 Astrazeneca Ab Prodrugs of thrombin inhibitors
US5739354A (en) * 1996-03-26 1998-04-14 Hoechst Marion Roussel, Inc. Process for the preparation of N-methyl-D-phenylalanyl-N- 1- 3- (aminoiminomethyl)amino!propyl!-3,3-difluoro-2-oxohexyl!-L-prolinamide
US6245743B1 (en) 1996-06-05 2001-06-12 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor Xa
SE9602263D0 (sv) 1996-06-07 1996-06-07 Astra Ab New amino acid derivatives
SE9602646D0 (sv) 1996-07-04 1996-07-04 Astra Ab Pharmaceutically-useful compounds
US5792761A (en) * 1996-08-12 1998-08-11 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
AP1019A (en) 1996-10-18 2001-10-16 Vertex Pharma Inhibitors of serinre proteases, particularly hepatitis C virus NS3 protease.
SI0932617T1 (en) * 1996-10-18 2002-06-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease
US5798377A (en) * 1996-10-21 1998-08-25 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
US5854011A (en) * 1996-12-19 1998-12-29 Idexx Laboratories Incorporated Method and components for the detection of yeasts and/or molds in a sample
ID22904A (id) * 1997-05-02 1999-12-16 Akzo Nobel Nv Penghambat serin protease
AR013084A1 (es) 1997-06-19 2000-12-13 Astrazeneca Ab Derivados de amidino utiles como inhibidores de la trombina, composicion farmaceutica, utilizacion de dichos compuestos para la preparacion demedicamentos y proceso para la preparacion de los compuestos mencionados
SE9704543D0 (sv) 1997-12-05 1997-12-05 Astra Ab New compounds
EP1051431A1 (de) 1998-01-26 2000-11-15 Basf Aktiengesellschaft Thrombininhibitoren
SE9804313D0 (sv) 1998-12-14 1998-12-14 Astra Ab New compounds
EP1150996B1 (de) 1999-01-13 2007-11-21 AstraZeneca AB Neue amidinbenzylamin-derivate und ihre verwendung als thrombin-inhibitoren
AR023510A1 (es) 1999-04-21 2002-09-04 Astrazeneca Ab Un equipo de partes, formulacion farmaceutica y uso de un inhibidor de trombina.
SE0001803D0 (sv) 2000-05-16 2000-05-16 Astrazeneca Ab New compounds i
WO2001092234A1 (en) 2000-06-01 2001-12-06 Merck & Co., Inc. Pyrazinone thrombin inhibitors
CN1498224A (zh) 2000-07-21 2004-05-19 ���鹫˾ 用作丙型肝炎病毒ns3-丝氨酸蛋白酶抑制剂的新型肽
SK742003A3 (en) 2000-07-21 2003-06-03 Schering Corp Novel peptides as NS3-serine protease inhibitors of hepatitis C virus
US7244721B2 (en) 2000-07-21 2007-07-17 Schering Corporation Peptides as NS3-serine protease inhibitors of hepatitis C virus
US6433186B1 (en) 2000-08-16 2002-08-13 Astrazeneca Ab Amidino derivatives and their use as thormbin inhibitors
WO2002036551A1 (en) 2000-11-06 2002-05-10 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Peptide derivatives and their pharmaceutically acceptable salts, processes for preparation of both, and use thereof
AR035216A1 (es) 2000-12-01 2004-05-05 Astrazeneca Ab Derivados de acido mandelico ,derivados farmaceuticamente aceptables, uso de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento ,procesos para la preparacion de estos derivados, y compuestos intermediarios
US7129233B2 (en) 2000-12-01 2006-10-31 Astrazeneca Ab Mandelic acid derivatives and their use as thrombin inhibitors
US6528503B2 (en) 2000-12-18 2003-03-04 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
JP2004516286A (ja) 2000-12-18 2004-06-03 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド ベンジルアミン誘導体およびそれのトロンビン阻害薬としての使用
CA2436176A1 (en) 2001-02-09 2002-08-22 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
US6610701B2 (en) 2001-02-09 2003-08-26 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
AR034517A1 (es) 2001-06-21 2004-02-25 Astrazeneca Ab Formulacion farmaceutica
AU2003228793B2 (en) * 2002-04-30 2008-01-03 Trustees Of Tufts College Smart Pro-Drugs of Serine Protease Inhibitors
US7084134B2 (en) 2002-05-02 2006-08-01 Merk & Co., Inc. Thrombin inhibitors
SE0201661D0 (sv) 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab New salts
SE0201659D0 (sv) 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab Modified release pharmaceutical formulation
US6989369B2 (en) 2003-02-07 2006-01-24 Dyax Corp. Kunitz domain peptides
US7781424B2 (en) 2003-05-27 2010-08-24 Astrazeneca Ab Modified release pharmaceutical formulation
UY28500A1 (es) 2003-09-05 2005-04-29 Vertex Pharma Inhibidores de proteasas de serina, en particular proteasa ns3-ns4a del vhc.
US7795205B2 (en) 2004-04-12 2010-09-14 Canyon Pharmaceuticals, Inc. Methods for effecting regression of tumor mass and size in a metastasized pancreatic tumor
GB0507577D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
TW200827336A (en) 2006-12-06 2008-07-01 Astrazeneca Ab New crystalline forms
CN108383893A (zh) 2011-08-30 2018-08-10 塔夫茨大学信托人 用于治疗实体瘤的fap-活化的蛋白酶体抑制剂
MX378266B (es) 2014-10-06 2025-03-10 Lighthouse Pharmaceuticals Inc Inhibidores de gingipaina de lisina.
CN108602787A (zh) 2015-11-09 2018-09-28 库特克希米公司 精氨酸牙龈卟啉菌蛋白酶的抑制剂
CN109983012B (zh) 2016-09-16 2023-12-01 莱特豪斯制药公司 赖氨酸牙龈蛋白酶的酮抑制剂

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4277395A (en) 1980-06-16 1981-07-07 Richardson-Merrell Inc. Novel enzyme inhibitors
US4518528A (en) * 1983-05-19 1985-05-21 Rasnick David W α Amino fluoro ketones
GB8600263D0 (en) * 1985-01-22 1986-02-12 Ici America Inc Peptide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NO169543C (no) 1992-07-08
CN86101268A (zh) 1987-02-04
ES8800051A1 (es) 1987-10-16
EP0195212A3 (en) 1988-10-05
AR246975A1 (es) 1994-10-31
IL77748A (en) 1991-11-21
JP2529825B2 (ja) 1996-09-04
NO860371L (no) 1986-08-05
DE3689314D1 (de) 1994-01-05
ES553505A0 (es) 1987-10-16
ES553504A0 (es) 1987-10-16
FI94254C (fi) 1995-08-10
HUT40142A (en) 1986-11-28
CA1341029C (en) 2000-06-20
AU5288186A (en) 1986-08-07
KR860006488A (ko) 1986-09-11
EP0195212B1 (de) 1993-11-24
DK51586D0 (da) 1986-02-03
KR900008004B1 (ko) 1990-10-29
ATE97652T1 (de) 1993-12-15
EP0195212A2 (de) 1986-09-24
IE860303L (en) 1986-08-04
FI860484L (fi) 1986-08-05
PT81965B (pt) 1988-01-22
GR860321B (en) 1986-06-04
FI860484A0 (fi) 1986-02-03
NZ215024A (en) 1989-08-29
AU600226B2 (en) 1990-08-09
ES8800050A1 (es) 1987-10-16
IE60582B1 (en) 1994-07-27
JPS61183253A (ja) 1986-08-15
NO169543B (no) 1992-03-30
ES551597A0 (es) 1987-11-16
PT81965A (en) 1986-03-01
ZA86746B (en) 1986-09-24
DK51586A (da) 1986-08-05
ES8800720A1 (es) 1987-11-16
FI94254B (fi) 1995-04-28
HU207102B (en) 1993-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3689314T2 (de) Peptidasehemmungsmittel.
US5849866A (en) Peptidase inhibitors
DE3789371T2 (de) Aryloxy- und Arylacyloxymethyl-Ketone als Thiolprotease-Hemmungsstoffe.
DE69125537T2 (de) Alpha-keto-amidderivate mit Protease inhibierender Aktivität
DE69427557T2 (de) Peptide-Analoge mit irreversibler Interleukin-1 Beta-Protease Inhibitoren
DE69513167T2 (de) Perfluoroalkyll ketone, inhibitoren von elastase und prozess zur deren herstellung
DE68928662T2 (de) Peptidase-Hemmer
EP0513543B1 (de) Amidinophenylalaninderivate, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung und diese enthaltende Mittel als Antikoagulantien
DE69131317T2 (de) HIV-Proteaseinhibitoren
DE69319432T2 (de) Peptide aus Derivaten der 4-Amino-2.2.-Difluoro-3-Oxo-1.6-Hexandisäure als Wirkstoffe gegen Entzündungen
DD299309A5 (de) Neue peptidase- und isomerase-inhibitoren
EP1294742B1 (de) Urokinase-hemmstoffe
HU204847B (en) Process for producing new peptidase inhibitors
JPH0437070B2 (de)
EP0143746A2 (de) Substituierte 5-Amino-4-hydroxyvalerylderivate
JPS61263998A (ja) 新規なｎ−（アシルジペプチジル）−アミノグリコ−ル化合物
DE69431359T2 (de) Prolyl-endopeptidaseinhibitoren
DE3855863T2 (de) Hydroxamsäurederivate
EP0310918A2 (de) Peptidartige Aminosäurederivate
Raddatz et al. Substrate analog renin inhibitors containing replacements of histidine in P2 or isosteres of the amide bond between P3 and P2 sites
DE2632396C2 (de) Bestatin-Analoga, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate
EP1664089B1 (de) Basisch-substituierte benzylaminanaloga als inhibitoren des gerinnungsfaktors xa, ihre herstellung und verwendung
DE69620627T2 (de) Polyfluoralkyl-tryptiphan tripeptid thrombin hemmer
DE68923592T2 (de) HIV Protease-Hemmer.
DE2601820A1 (de) Kathepsin d-inhibitoren

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8327 Change in the person/name/address of the patent owner

Owner name: MERRELL PHARMACEUTICALS INC. (N.D.GES.D. STAATES D