PT87243B - Processo para a preparacao de carboxamidas alifaticas e de composicoes farmaceuticas que as contem - Google Patents

Description

MEMÓRIA DESCRITIVA

Antecedentes e sumário da invenção

A presente invenção refere-se a novos derivados de carboxamida alifática heterocfclica e, mais particular mente, acetamidas, propionamidas, propenamidas, butiramidas e pentanamidas que antagonizam as acções de um au vários dos me tabolitos de ácido araquidónico conhecidos como leucotrienos (referidos daqui em diante como propriedades antagonistas de leucotrieno). Os novos derivados são adequados quando se deseja tais antagonismos. Assim, estes compostos podem ser eficazes no tratamento das doenças em que os leucotrienos estão implicados, por exemplo no tratamento de doenças alérgicas, tais como, por exemplo, asma, ou de doenças inflamatórias, ou

de estados endotóxicos ou de choque traumático. A invenção proporciona também composições farmacêuticas de tratamento, e processos e intermediários para o fabrico dos novos derivados.

No Pedido de Patente Europeia, publicação número 0 179 619 Al são descritos derivados N-acilados de uma série de indóis, indazóis e indolinas com um grupo amino no anel de benzamida e que possuem propriedades antagonizantes de leucotrieno. Descobriu-se agora uma série de indois e inda zóis que têm um substituinte carboxamídico alifático no anel benzénico e que inesperadamente possui a propriedade de antagonizar um ou vários dos metabolitos de ácido araquidonico co nhecidos como leucotrienos e isto é a base para esta invenção.

Descrição da Invenção

De acordo com esta invenção composto da formula I

R⁹ proporciona-se um

em que:

grupo >Z-Y-X< é escolhido de um grupo que consiste em:

(a) >C=CH-N<

(b) >N-CH=C<

(c) X!-N-N<

(d) b>N-N=C 5 em que ” ” significa duas ligações separadas;

escolhidos individualmen te entre os grupos seguintes:

(a) R^ representa hidrogénio ou alquilo (CL 2

-C^) e R é escolhido de um grupo onstituido por alquilo (c_qcontendo opcionalmente 1 ou 2 ligações pias, hetero-alquilo (Cj-Ο^θ) contendo um átomo de ou de enxofre, ciclo-alquilo (c^ te por um ou dois alquilo (C^-C^) tém 5-7 membros um desses membros pode ser opcionalmente membro escolhido de um grupo constituído por oxigénio, e enxofre, ciclo-alquilo (C^-C?)-alquilo (C^-C^) opcionalmente substituído na porção ciclo-alquilo por um ou dois grupos alquilo (c^-C^) e em que um dos membros numa porção ciclo-alquilo de 5-7 membros pose ser escolhido opcionalmente de um grupo constituído por oxigénio, enxofre e azoto, fenilo opcional mente substituído por um membro escolhido de um grupo constituído por alquilo (C^-C^), alcoxi (C^^-C^), flúor, bromo, cloro e iodo, e fenil-alquilo(C^-C^) opcionalmente substituído fenilo por um membro escolhido de um grupo quilo(C^-C^), alcoxi(C^-C^), flúor, bromo, (b) R^ e R^ são escolhidos duplas ou trioxigénio -C?) substituído opcionalmene em que, quando o anel con um azoto no constituído por al cloro e iodo;

ind ep end ent e m ent e num grupo constituído por hidrogénio, alquilo(C^-C^), alqueni loíCg-C^), alquinilo(Cg-C^), ciclo-alquilo (CH-C?) e ciclo-alquilo (C^-C^, ) alquilo (C^-C^ ) ; e (c) R^x e R em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel de 3-7 átomos no qual um dos átomos é o referido átomo de azoto e os átomos restantes são átomos de carbono ou formam um anel modfolino, tio-morfolino ou piperazino e em que qualquer dos referidos anéis pode ser opcionalmente substituído por um ou dois grupos alquilo(c^cp.

M é escolhido num grupo constituído por CH_?, c(r⁵)(r⁶)ch_, c(r⁵)=ch, c(r⁵)(r⁶)ch₉ch₉, c(r⁵)(r⁶)ch-ch, x Z ~ x _r z

CÍR'’) (R )CH₂CH₂CH₂ e C (r³) (R )CHgCIfeCH, em que (a) R^p e R re presentam, independentemente, hidrogénio ou metilo, ou (b) R-⁷ representa hidrogénio e R representa etilo, propilo ou isopro pilo ;

/

R e escolhido num grupo constituído por hidrogénio, alquilo(C^-C^q) contendo opcionalmente uma ou duas ligações duplas ou triplas em que o referido grupo pode opcio nalmente ser substituído por um membro escolhido de CO^H, coxi-carbonilo(C^-C^) e CONR⁷R⁸ em que R⁷ nio ou alquilo(C^-C^), e R^e (C₁-C₆) cioloalquilo(C^-C^, -C^), fenilo (opcionalmente substituído por um membro do num grupo constituído por alquilo(C^-C_q)» alcoxi(c halogéneo), ou fenil-alquilo(C^-C^), ou com o azoto a que estão ligados, formam em que um dos átomos é o referido átomo tes átomos são átomos de carbono, ou formam um anel morfolino, .8 alrepresenta hldro.gérepresenta hidrogénio, alquilociclo-alquilo(C^-Gg)-alquilo(C^escolhi -G ) e ₈ i 'y e R°, em conjunto anel de 3-7 átomos azoto e os restanum tio-morfolino ou piperazino e em que qualquer um dos referidos anéis formados por R^z e R pode ser opcionalmente substituído por um ou dois radicais alquilo(C^-C^); ou R^ representa cicloalquilo(C^-C^), ciclo-alquilo(C^-C^)-alquilo(C^-C^) ou CONR⁷R⁸í

R¹·⁰ é escolhido num grupo constituído por

COgH, CONHSO₂R¹², lH-tetrazol-5-ilo e COCH^O^¹²;

j

R é escolhido entre hidrogénio e alcoxi(C^-C^), alquilo(C^-Cg) e hidroxi;

R é escolhido num grupo constituído por ari 1o(c₆-^ci₂), het ero-arilo constituído por 5-12 átomos dos quais pelo menos um é carbono e pelo menos um é escolhido entre oxi do em qualquer deles o radical aromático ou hetero-aromático suportar um ou dois substituintes escolhidos num grupo consti tuido por halogéneo, alquilo(C^-C^), alcoxi(C^-C^), tri-fluoro-metilo, nitro e amino;

ou sais correspondentes, especialmente sais farmaceuticamente aceitáveis.

enxofre,azoto

)-alquilo(C^-C^)> poden • É de notar que determinados compostos da for. mula I que podem conter um átomo de carbono assimetricamente

substituído, podem existir, e podem isolar-se em formas opticament e activas e racémicas. Em adição, e de notar que determinados compostos de fórmula I, por exemplo os que contêm uma ligação dupla podem existir, e isolarem-se em, formas estereo -isoméricas separadas (E e Z). Alguns compostos podem exis tir em mais do que uma forma tautomérica. Alguns compostos po dem apresentar polimorfismo. Ê entendido que a presente inven çao abrange qualquer forma racémica, opticamente-activa, tautomérica, polifórmica ou estereo-isomérica, ou suas misturas, formas que possuem propriedades antagonistas de leucotrieno, sendo bem conhecido na especialidade como se preparam as formas opticamente-activas (por exemplo, por resolução da forma racémica ou por síntese de materiais de iniciação opticamente -activas) e estereo-isómeros individuais ” E e ”Z (por exemplo, por separação cromatográfica de uma sua mistura) e como se determinam as propriedades antagonistas de leucotrieno por inrermédio dos testes padrão descritos adiante. Em adição, pa ra um composto em que o grupo M do substituinte carboxamídico alifático contém um centro quiral, proporciona-se um método para resolução de um precursor de ácido carboxílico alifático intermediário.

λ. 1 2

Nesta descrição R , R e outros significam ra dicais genéricos e não têm nenhum outro significado. Ê entendido que o termo genérico alquilo(C^-C^) inclui os radicais alquilo de cadeia linear e os de cadeia ramificada, mas as re ferências a radicais alquilo individuais tais como propilo abrabgem apenas o radical de cadeia linear (normal), sendo oz isómeros de cadeia ramificada tais como isopropilo referidos especificamente. Uma convenção semelhante aplica-se a outros grupos genéricos, por exemplo, alquileno e alquenileno e outros. 0 halogéneo é flúor, cloro, bromo ou iodo.

As significações particulares para os grupos atrás descritos são como se segues

2 R e R:

(a) r! representa hidrogénio ou alquilo (C^-C^) e R é escolhido num grupo constituído por alquilo (C₁-C..) con tendo opcionalmente uma ligação dupla ou tripla, hetero-alqui lo(C^-C^) em que o hetero-atomo é oxigénio ou enxofre, ciclo-alquilo(C^-C?) opcionalmente substituído por metilo ou etilo e em que quando o anel contém 5~7 membros um desses membros pode opcionalmente ser oxigénio ou enxofre, ciclo-alquilo(C^-C_?)-alquilo((^-Cp opcionalmente substituído na posição ciclo-alquilo por metilo ou etilo e em que um dos membros numa porção ciclo-alquilo de 5-7 membros pode opcionalmente ser oxigénio ou enxofre, fenilo opcionalmente substituído por alquilo ^ai^cox^- ^{ou c}Í°^ro » ^e f enil-alquilo (C^-C^) opcionalmente substituído por alcoxi (C-^-Cg) flúor ou cloro;

2 (b) R e R são escolhidos independentemente num grupo constituído por hidrogénio, alquilo(C_-C_r), alque- ·*nilo (C^-C^) , alquinilo(C^-C^), ciclo-alquilo(C^-C^), e ciclo-alquilo(C^-C^)-alquilo; e

2 (c) R e R em conjunto com o azoto a que estão ligados formam um anel escolhido num grupo constituído por azetidino, pirrolidino, morfolino, tio-morfolino e piperi dino,

R_s hidrogénio e alquilo(C^-C^) ;

R ; hidrogénio, alquilo(C^-C^), ciclo-alcjuilo (C^-C^), ciclo-alquilo(C^-C^)-alquilo(C^-C^), fenilo opcional mente substituído por um membro escolhido num grupo constitui do por metilo, etilo, metoxi, etoxi, flúor, cloro e bromo, e f enil-(C^-C^)alquilo;

8

R^z e R como um anel) morfolino, N-propil-piperazino, pirrolidino, 4,4-di-metil-piperidino, e piperidino;

R^í ciclo-alquilo (C-C,-) , ciclo-alquil(G _n-C ) >0 J \

-alquilo (C^-C^ ) , alquilo (ϋ^-C^_Q) opcionalmente substituído por CONR^rS θ opcionalmente com uma ou duas ligações duplas ou tri pias;

R¹⁰; CO₂H, C0NHS0₂R¹², 1H.tetrazol-5-ilo;

R^2j hidrogénio e alcoxi (C^-C^);

2

R__: fenilo (opcionalmente substituído independentemente por um ou dois radicais metilo, halogéneo, alco xi piridilo e cloro-piridilo;

As significações mais particulares para os gru pos atrás descritos são como se seguei _nl n² R___e R t (a) R^ representa hidrogénio, metilo, etilo, propilo ou isopropilo, e R é escolhido num grupo constituído por metilo, etilo, propilo, isopropilo, propenilo, butenilo, propinilo, butinilo, -CI^CHgOCHy -CHgC^SCH^, -CHgCHgCI^CIIgOCH^, -CH₂CH₂CH₂SCH₉, ciclo-propilo, ciclo-butilo, ciclo-pentilo (cada um dos grupos ciclo-alquilo pode opcionalmente ter um substituinte metilo), t et ra-hidrof urano ou tetra-hidropira no (cada um dos quais pode opcionalmente ter um substituinte metilo), ciclo-propil-metilo, ciclo-butil-metilo, ciclo-pentil-metilo, ciclo-hexil-metilo, 2-ciclo-propil-etilo, 2-ciclo -butil-etilo, 2-ciclo-pentil-etilo, 2-ciclo-hexil-metilo (cada um dos grupos ciclo-alquil-alquilo pode opcionalmente ser substituído na porção ciclo-alquilo por metilo), fenilo (opcio nalmente substituído por metilo, etilo, metoxi, flúor ou cloro), fenil-metilo, fenil-etilo, ?enil-propilo (em que cada um dos fenil-alquilos pode ser substituído na porção fenilo por metoxi, flúor ou cloro);

X 2 (b) R e R são independentemente hidrogénio, metilo, etilo, propilo, iso-propilo, propenilo, propinilo, ci clo-propilo, ciclo-butilo, ciclo-pentilo, ciclo-propil-metilo,

(c) R e R em conjunto com o azoto a que estão ligados formam azetidina, pirrolidina, morfolina ou piperidina, os quais podem opcionalmente ter um substituinte meti lo ;

R^z; hidrogénio, metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, iso-butilo, sec-butilo, 3-metil-but’ilo , pen tilo e hexilo;

R ; hidrogénio, metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, iso-butilo, sec-butilo, 3-metil-butilo, pen tilo, ciclo-propilo, ciclo-butilo, ciclo--pentilo, ciclo-hexi lo, ciclo-propil-metilo, ciclo-butil-metilo, ciclo-pentil-metilo, ciclo-hexil-metilo, fenilo (opcionalmente substituído por um membro escolhido num grupo constituído por metilo, eti lo, metoxi, etoxi, flúor, cloro e bromo), benzilo e 2-fenil-etilo 5

8

R e R como um anel; morfolino, í-propil-piperazino, pirrolidino, 4,4-di-metil-piperidino, e niperidino;

r

R__: hidrogénio, metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, iso-butilo, sec-butilo, 3-metil-butilo, pen tilo, hexilo, alilo, 2-propenilo, 2-metil-alilo, 3-metil-but-2-enilo (em que qualquer um dos grupos alquilo (Ch-CL·) ou al X O m 0 “ quenilo pode opcionalmente suportar um substituinte COi;R'R°) , 2,4-penta-di-enilo, 2-propinilo, 3“butinilo, ciclo-nropilo, ciclo-butilo, ciclo-pentilo, ciclo-hexilo, ciclo-propil-meti, lo, ciclo-butil-metilo, ciclo-pentil-metilo, e ciclo-hexil-me tilo ;

12

R : CONHSO^R ; e rH ; metoxi;

R__: fenilo (opcionalmente substituído por me tilo, cloro, bromo, flúor ou metoxi), piridilo, e cloro-piri8

dilo .

As significações ainda mais particulares para os grupos atrás apresentados são como se segue·.

R^z 8 hidrogénio, metilo, etilo, propilo e iso-propilo;

R : hidrogénio, metilo, etilo, propilo, iso-propilo, ciclo-pentilo, fenilo (substituído por metilo, meto xi, flúor ou cloro) e benzilo;

8

R* e R como um anel: morfo1ino, pirro1idino e piperidino;

R_s metilo, etilo, propilo, iso-propilo, iso-butilo, alilo, 3-metil-but-2-enilo, 3-butinilo, ciclo-propilo, ciclo-pentilo, ciclo-propil-metilo, ciclo-pentil-metilo, e 2-(C0NR⁷R⁸) etiloj e „12

R___í fenilo, substituído por cloro ou metilo.

Ê preferencial que quando R é um fenilo sub stituido que o substituinte esteja na posição 2.

É de notar que dentro das anteriores ções se inclui um número de sub-grupos de compostos, definipor exem pio 8

Ia,

Ia (b) indóis invertidos da fórmula Ib,

cluemí (a) 3-metoxi-N- (2-metil-f enil-sulfonil)-4-/l-pro pil-5-/2-(propil-carbamoil)propil7indol-3-il-metil7b enzamida í (b) 3-metoxi-N-(2-metil-fenil-sulfonil)-4-/í-metil-5/2- (propil-carbamoil) propil/indol-3~il-nietíl 7b enzamida;

• (c) N-(2-bromo-fenil-sulfonil)-3-metoxl-4-/l- • ” • -propil-5~/l-propil-5-/2-(propil-carbamoil)propil/indol-3“il

JWU.l -.·Λ

-metil/b enzamida;

(d) N-(2-cloro-fenil-sulfonil)-3-metoxi-4-/ΐ-propil-5/2- (propil-carbamoil)propil/indol-3-il-metil/benzamida;

(e) 4-/í-isopropil-5“/2-(propil-carbamoil)-pro pil/indo l-3^-il-<netil7~ 3-metoxi-N (2-metil-f enil-sulfonil )benzamida;

(f) 3-metoxi-N-(2-metil-fenil-sulfonil)-4-/Ϊ-propi1-5-/2-(propil-carbamoil)butil7indol-3^-il-metil/benzamida ;

(g) 4-/5-/4-- (dimetil-amino )-4-oxo-butil/-l-

-propil-indol-3“ilmeti1/-3^_metoxi-N-(2-metil-fenil-sulfonil)benzamida;

(h) 4-/5-/4-(dimetil-amino)-4-oxo-butil/-l- — isopropil-indol-3^-il-metil7~3-metoxi-N-(2-metil)-fenil-sulfo nil)benzamida;

(i) 3-metoxi-N-(2-metil-fenil-sulfonil)-4-/í-propil-5-/3-(propil-carbamoil)-propil/indol-3-il- etil/benza mida;

(j) 3-metoxi-N-(2-metil-fenil-sulfonil)-4-/í-propil-5-/4-pirrolidino-4-oxo-butil7indol-3-il-metil7b enzamida ;

(k) 4-/5-/3^- (isopropil-carbamoil)prorjilj/-l-propil-indol-3-il-metil/-3-metoxi-N-(2-metil-fenil-sulfonil b enzamida;

e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Os exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis adequados são sais formados com bases que formam um catiao fisiològicamente aceitável» tais como metais alcalinos (especialmente sódio ou potássio), metais alcalino terrosos (especialmente cálcio ou magnésio), assim como sais feitos com bases orgânicas adequadas tais como tri-etilamina, morfolina, piperidina ou tri-etanolamina. Para os compostos de fór mula I que são suficientemente básicos, os exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem sais de adição de ácido, tais como os feitos com um ácido íorte, por exemplo ácido clorídrico,

sulfúrico ou fosfórico.

Os compostos de fórmula I podem fazer-se por meio de processos que incluem os processos conhecidos na espe cialidade química para a produção de compostos hetero-cíclicos estruturalmente análogos. Tais processos para o fabrico de um composto de fórmula I como atrás definido são proporcio nados como aspectos adicionais desta invenção e são ilustrados pelos procedimentos seguintes, em que os significados dos radicais genéricos são como definidos atrás:

(A)

Para um composto da fórmula I em que R decomposição de um éster adequado de fór é um grupo carboxi,

III

OORh em que Rh é um grupo de protecção ácido convenientemente remo vido, por exemplo, fenilo, benzilo, ou alquilo(C^-C^) suportando opcionalmente um substituinte acetoxi, alcoxi(C^-C^) ou alquil-tio(C^-C^).

Uma significação particular para Rh é, por exemplo, metilo, etilo, propilo, t-butilo, acetoxi-metilo, me toxi-metilo, 2-metoxi-etilo, metil-tio-metilo, fenilo, ou ben zilo .

Alguns dos ésteres de partida de fórmula III podem ser activos na sua própria acçao como antagonistas ds leucotrieno (tal como, por exemplo, na conversão in vivo ao ácido carboxílico correspondente), por exemplo, aqueles em que Rh é alquilo(C^-C^), e estão incluídos no âmbito desta invenção .

Λλ^.ιλ·-· *

É de notar que a decomposição se pode realizar utilizando qualquer um dos vários procedimentos bem conhe eidos na especialidade de química orgânica. Assim, pode execu tar-se, por exemplo, por hidrólise convencional sob condições ácidas ou básicas, ajustadas quando necessário para minimizar qualquer remoção hidrolítica de outros grupos funcionais na molécula. Também, quando Rh é metilo, o éster pode decompor-se por desmetilação nucleofílica com, por exemplo, tio-etóxi do de lítio num solvente tal como N,N’-di-metil-propileno-ureia. Alternativamente, pode, em determinadas circunstâncias por exemplo, quando Rh é jt-butilo, ser possível executar a da composição por meios térmicos, por exemplo, por aquecimento do éster de fórmula III a uma temperatura de, por exemplo, 100-150°C» isolado, ou num solvente ou diluente adequado tal como di-fenil-éter. Em adição, quando Rh é t_-butilo a decompo siçao pode realizar-se, por exemplo, por utilização de trifla to de tri-metil-sililo e depois água, numa maneira convencional. Ainda, em determinadas circunstâncias, por exemplo, quan do Rh é benzilo, pode ser possível executar a decomposição por meios redutivos, por exemplo, por utilização de hidrogénio aproximadamente à pressão atmosférica na presença de um catalisador adequado, tal como paládio ou platina, em carvão como um suporte adequado.

Um método preferencial para a decomposição de um éster de fórmula III consiste da reacção do éster como uma base adequada, por exemplo, um hidróxido ou carbonato de metal alcalino ou alcalino terroso (tal como hidróxido de lítio, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de cálcio ou carbonato de potássio) num solvente ou diluente aquoso adequado, por exemplo, água, opcionalmente em conjunto com um alcanol, glicol, cetona ou éter miscível em água (tal como me tanol, etanol, etileno-glicol, 2-metoxi-etanol, acetona, metil-etil-cetona, tetra-hidrofurano ou 1,2-di-metoxi-etano), a uma temperatura de, por exemplo, ly-lOO^C e convenientemente à temperatura ambiente ou próximo da temperatura ambiente. Quando se utiliza este método, o resultante ácido carboxílico da fórmula I, em que R^° é um grupo carboxi, obtém-se inicial mente como o sal correspondente de base utilizada para a hidrólise e pode isolar-se como tal ou converter-se a forma livre do ácido por um procedimento convencional de acidificaçao por exemplo, oor reacção com um ácido forte adequado tal como ácido clorídrico ou sulfárico.

(b) Acilação de com um ácido carboxílico (ou um mula IV:

uma amina da Pórmula R^R~NH seu derivado reactivo) da fór

carboxi apresentado na fórmula grupo activo preferencial do

IV é um alquil-éster inferior do grupo carboxi apresentado na fórmula IV, por exemplo, o metil-éster.

Quando se utiliza um derivado halogeneto de ácido, de um composto da fórmula IV como agente de acilação, uma base adequada tal como tri-etil-amina, N-metil-morfolina, piridina, 2,6-lutidina ou 4-di-metil-amino-piridina utxliza-se também, convenientemente, de preferencia em conjunto com um solvente ou diluente inerte adequado, por exemplo, di-cloro-metano, di-etil-éter, tetra-hidrofurano ou 1,2-di-metoxx - etano .

Alternativamente, pode utilizar-se um agente de condensação adequado, por exemplo, uma carbo-di-imida (tal como di-ciclo-hexil-carbo-di-imida ou 1-(3-di-metil-amino-pro pil)-3-etil-carbo-di-imida, ou um seu sal) ou 1,1 *-carbonxl-di-imidazole), com um ácido da fórmula IV, de preferência, em conjunto com um solvente ou diluente inerte adequado, por exemplo, um dos mencionados atrás para utilização com um halogeneto de ácido.

Quando se utiliza um derivado de alquil-éster inferior de um composto da fórmula IV como um agente de acila ção, a reacção realiza-se, de preferência, na ausência de qualquer agente de condensação ou diluente e na presença de 1 2 um excesso da amina R R NH.

Regra geral, as acilações executam-se a uma temperatura na gama de, por exemplo, -20 a ÓO°C e, convenientemente, à temperatura ambiente ou próximo dela.

(c) Para um composto da fórmula I em que é um radical lH-tetrazol-5-ilo, reacção de um derivado ciano da fórmula V: 0

com uma azida.

Uma azida particularmente adequada é, por exemplo, uma azida de metal alcalino tal como azida de sódio ou de potássio, de preferência em conjunto com um halogeneto de amónio, por exemplo, cloreto de amónio ou brometo de amónio ou, especialmente, com um cloreto de tri-etil-amónio. A reacção realiza-se, de preferência, num solvente polar adequa do, por exemplo, N,N-di-metil-formamida, ou N-metil-pirrolido na, e convenientemente a uma temperatura na gama de, por exem pio, 50 a 160°C.

(d) Para um composto da fórmula I em que R um grupo da fórmula CO.NH.SO^.R , reacção de um composto

da fórmula I em que é carboxi (composto que é referido da qui em diante como ácido de fórmula I) com um derivado sulfonamida da fórmula R .SOg.NH^ na presença de um agente de desidratação, ou reacção de um derivado reactivo de um ácido da fórmula I com uma sulfonamida, ou um seu sal, de fórmula r¹².so₂.nh₂.

Assim, por exemplo, uma forma livre de ácido de fórmula I pode reagir com um agente de desidratação adequado, por exemplo, com di-ciclo-hexil-carbo-di-imida ou l-(3-di-metil-amino-propil)-3-etil-carbo-di-imida, ou com um seu sal cloridráto ou bromidrato, opcionalmente em conjunto com uma base orgânica, por exemplo, 4-di-metil-amino-piridina, e 12 com uma sulfonamida de formula R ,SO₂«NH₂ na presença de um solvente ou diluente adequado, por exemplo, cloreto de metile no a uma temperatura na gama de, por exemplo, 10 a 5θ°C, mas preferencialmente, à temperatura ambiente ou próximo dela.

Alternativamente, um derivado reactivo de um ácido de fórmula I, por exemplo, um halogeneto de ácido (tal como o cloreto de ácido), anidrido ácido ou uma mistura de anidrido ácido (tal como o que se forma do ácido N,N-di-fenil -carbâmico e do ácido de fórmula I por reacção do sal de sódio do último ácido com cloreto de N,N-di-fenil-carbamo-il-pi ridíneo), pode reagir com um sal de metal alcalino (tal como o sal de lítio, sódio ou potássio) da sulfonamida adequada de fórmula R ,SO₂.NH₂, convenientemente à temperatura ambiente ou próximo dela, e num solvente ou diluente adequado, por exem pio, tetra-hidrofurano, N,N-di-metil-formamida ou cloreto de metileno.

(E) Redução da ligação dupla de um composto da formula I em que R contem uma ligação dupla para proporcionar o correspondente composto da fórmula I em que R^ não contém ligação dupla.

As condições preferenciais de redução incluem, por exemplo, hidrogenação catalítica sobre paládio em carbono

num solvente adequado tal como metanol, etanol, acetato de etilo, ou tetra-hidrofurano à temperatura ambiente e, opcionalmente, a adição de um equivalente de uma base, tal como, por exemplo, hidróxido de potássio ou tri-etilamina.

(f) Para um composto de fórmula I no qual um substituinte opcional em R^ é um grupo carbamoílo da fórmula

78

CONR'R , acilação de uma amina da fórmula HNR'R com um correspondente composto de fórmula I em que um substituinte opcio nal em R^ é carboxi (ou um seu derivado reactivo) ou 4 alcoxi (C-C) -carbonilo .

Quando R¹⁰ é um grupo carboxi, é preferencial utilizar um composto de fórmula I em que o substituinte opcio nal em R^ é alcoxi(C^-C^)-carbonilo, especialmente metoxi-car bonilo. A reacção pode realizar-se utilizando procedimentos semelhantes aos descritos atrás na parte (B).

(g) Para um composto de fórmula I em que é um grupo da fórmula C0CH„S0₂R , reacção de um composto de fórmula I em que R é COOH (ácido de fórmula I), ou um seu derivado reactivo, com uma sulfona de fórmula CH^SO^R ,

Regra geral, a sulfona utiliza-se, de preferância, na forma de um sal adequado, por exemplo, um sal de metal alcalino tal como o sal de lítio, sódio ou potássio, os quais podem, convenientemente, formar-se in situ por reacção com a base forte apropriada.

Um derivado reactivo adequado é, por exemplo, um halogeneto de ácido (tal como cloreto), cianeto de ácido, anidrido ácido ou uma mistura de anidrido ácido (tal como o que se forma do ácido N,N-di-fenil-carbâmico por reacção do sal de sódio do ácido de fórmula I com cloreto de N,N-di-fenil-carbamo-il-piridíneo). Nesta caso, um solvente ou diluente adequado tal como tetra-hidrofurano, t.-butil-ét er de metilo, Ν,Ν-di-metil-formamida ou cloreto de metileno, pode, con- 17 -

venient emente, utilizar-se a uma temperatura na gama de, por exemplo , -80° a 20° C .

Alternativamente, pode utilizar-se uma forma livre do ácido de fórmula I na presença de um agente de desidratação adequado, por exemplo, di-ciclo-hexil-carbo-di-imida ou l-(3-di-metil~amino-propil)-3-etil-carbo-di-imida (ou o seu sal cloridrato ou bromidrato), opcionalmente em conjunto com uma base orgânica adequada, por exemplo, 4-di-metil-amino -piridina). Neste caso um solvente ou diluente adequado tal como cloreto de metileno pode, convenientemente, utilizar-se a uma temperatura na gama de, por exemplo, 10° a 5θ°0, mas , de preferência, à temperatura ambiente ou próxima dela.

(H) Redução de um composto de fórmula I em que

M contém uma ligação dupla para proporcionar um composto cor respondente de fórmula I em que M nao contém qualquer ligação dupla, isto é, redução de um composto de fórmula I em que Jf é C(R^)=CH para proporcionar um composto correspondente de fórmula I em que M é C(R⁵)(R⁶)CH₉ e R⁶ é H, redução de um compos to de fórmula I em que Μ é CfR^HR )CH=CH para proporcionar

6 um composto correspondente de fórmula I em que M é C(R^J)(R )CH„CH„, ou redução de um composto de fórmula I em que M é C(Rj(R JCHgCHsCH para proporcionar um composto correspondente de fórmula I em que M é C(R⁵)(R⁶)CH₂CH₂CH₂.

As condições preferenciais de redução incluem, por exemplo, as atrás descritas no processo (e) .

(i) Para um composto de fórmula I em que >Z-Y-X-< tem a significação (b) ou (d) e R⁹ não representa hi drogénio, reacção de uma imina correspondente de fórmula I em que ^Z-Y-X-< tem a significação (b) ou (d) e R⁹ representa hi drogénio com um reagente de fórmula R⁹.U, em que U é um grupo removível adequado, por exemplo, cloro, bromo, iodo, metano-sulfoniloxi ou ja-tolueno-sulfoniloxi, ou com um reagente de vinilo polarizado apropriado, por exemplo, com a fórmula

I *ÍA

CHgsCH-alcoxi(C^-C^)-carbonilo ou CH^CHCONR^rS , ou com um reagente de etinilo polarizado apropriado, por exemplo, com a fórmula CH=C*alcoxi (C^-C^) -carbonilo .

A reacção realiza-se, de preferência, na presença de uma base adequada, por exemplo, um hidreto de metal alcalino tal como hidreto de sódio ou potássio num solvente ou diluente inerte adequado, por exemplo, tetra-hidrofurano, 1,2-di-metoxi-etano, N-metil-pirrolidona, ou N,N-dimetil-fortnamida. Alternativamente, o composto de fórmula I pode utilizar-se na forma dos seus sais de di-metal alcalino anidros, pré-formados, por exemplo, por reacção anterior com uma base adequada tal como metóxido, t-butóxido ou hidreto de sódio ou potássio, ou butil-lítio, podendo neste caso utilizar-se uma vasta gama de solventes ou diluentes convencionais para a reacção com o agente de alquilação. Em qualquer caso, a alquila ção realiza-se, geralmente, a uma temperatura na gama de, por exemplo, -10° a 40°C e, convenientemente, â temperatura ambiente ou próximo dela.

Pode-se desejar para utilização opcional um grupo de protecçao durante todos ou parte dos processos atrás descritos (a)-(i); então, o grupo de protecção pode remover-se depois de se formar o composto final.

Regra geral, quando é necessário um composto de fórmula I em que é um ácido carboxílico, é preferencial executar um dos procedimentos (B), (E), (h) e (i) referidos atrás utilizando um éster carboxílico apropriado e libertando o ácido necessário como um passo final utilizando o procedimento (a) anterior.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis podem obter-se utilizando procedimentos normalizados bem conhecidos na especialidade, por exemplo, por reacção de um composto de . formula I com uma base adequada que proporciona um catião fisiologicamente aceitavel ou por reacção de um composto sufi19 ~

cientemente básico de formula I com um ácido adequado que pro porciona um anião fisiológicamente aceitável.

Se não existirem comercialmente disponíveis , os materiais de partida necessários para os procedimentos anteriores podem fazer-se pelos procedimentos que são escolhidos das técnicas padrão da química heterocíclica, técnicas que são análogas à síntese dos compostos estruturalmente seme lhantes, conhecidos, técnicas que são análogas às dos procedi mentos descritos atrás ou dos procedimentos descritos nos exem pios.

Regra geral, a preparação dos materiais de partida pode começar com um anel heterocíclico apropriado com um substituinte na posição de ligação do grupo R R N.CO.M-. Podem obter-se os materiais de partida desejados por elaboração do substituinte em M, seguida da introdução do substituin te necessário em X e Z no anel heterocíclico. É evidente para os especialistas que a ordem dos passos para introdução no anel heterocíclico dos vários grupos em X e Z e a elaboração

2 da cadeia lateral R R N.CO.M- pode variar de acordo com consi derações de conveniência, grupos de protecção, presença de grupos reactivos, etc. Assim a introdução de cada grupo é des crita independentemente.

A cadeia lateral amida pode introduzir-se,por exemplo, por uma sequência como ilustrada no Esquema I ou Es2L quema Ia. No Esquema I e Esquema Ia, regra geral, R pode representar, por exemplo, hidrogénio ou o grupo benzilo substituído em X na fórmula I, III, IV ou V. Em adição, para compos tos intermediários em que ?Z-Y-X-< tem a significação (a) ou (c) (isto é, X é azoto), R^a pode representar um grupo de protecção de azoto, apropriado, tal como, por exemplo, benzilo ou tosilo. Também, para os compostos intermediários em que >Z-Y-X-< tem a significação (d), R^a pode representar um grupo cloro ou bromo. No Esquema I, regra geral, R pode represen• tar uma significação de (incluindo hidrogénio), uma signi20

ficação protegida de R^ ou um intermediário à significação de 9

R , tal como, por exemplo, um grupo formilo. Em adiçao, para compostos intermediários em que >Z-Y~X-< tem a significação (b) ou (d) (isto é, Z é azoto), R^D pode representar um grupo de protecçâo de azoto apropriado, tal como, por exemplo, benzilo ou tosilo. Também, para compostos intermediários em que b >Z-Y-X-< tem a significação (c), R pode representar um grupo cloro ou bromo.

Para um material de partida em que M tem a si gnificação CH^, a preparação pode começar, por exemplo,com um éster de um ácido carboxílico apropriado de formula 1. Utilizando uma sequência semelhante à descrita, por exemplo, no Exemplo 1, partes c-g, pode preparar-se um ácido acético hete rocíclico correspondente de fórmula 2,· Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no processo (b), um ácido de fór mula 2 pode converter-se numa acetamida de fórmula

Para um material de partida em que M tem a si tf gnificação C(R^J)-CH, a preparação pode começar com um éster de fórmula 1 que se pode converter num aldeído de fórmula 4, por exemplo, como descrito no Exemplo 12, partes a-b. Alterna tivamente, um nitrilo heterocíclico correspondente ao éster de fórmula 1 pode reduzir-se para proporcionar um aldeído de fórmula 4, por exemplo, como referido no Exemplo 40, parte a. Por utilização de uma reacção Wittig, seguida da decomposição do éster obtido, por exemplo, como descrito no Exemplo 12, partes c e d, Exemplo 27« partes a e b, e Exemplo 4o, partes a e b, pode obter-se um ácido acrílico correspondente (ou áci do propenico) de fórmula Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no processo (B), um ácido de fórmula 2 pode converter-se numa acrilamida (ou propenamida) de fórmula 6.

Para um material de partida em que M tem a si gnificação C(«)(R )CH₂ e R representa hidrogénio, uma acrilamida de fórmula 6 pode reduzir-se para proporcionar uma pro pionamida de fórmula 2·

Também, um material de partida em que M tem a significação 0(^) (R )CH₂ pode preparar-se por tratamento de um aldeído de fórmula 4 com um di-anião de um ácido de fórmu5 6 » la RR CHCOOH, para proporcionar um hidroxi acido correspondente de fórmula 5a.» seguido de conversão do composto de fórmula 5a numa amida correspondente de fórmula 7a, por exemplo, como descrito nos Exemplos 99 e 101.

Para um material de partida em que M tem a si gnificação c(R^)(R )CH=CH, um intermediário de fórmula 4 pode 1 tratar-se com um reagente Gringard de vinilo apropriado para proporcionar um álcool alílico intermediário de fórmula ,8. U111 álcool de fórmula 8 pode tratar-se com di-metil-formamida di-t-butil-acetal, utilizando um rearranjo /2,37-sigma-trópico, para proporcionar uma amida intermediária de fórmula Se fo rem necessárias outras significações para R e R além de metilo, pode-se isomerizar e hidrolizar uma amida de fórmula para proporcionar um ácido de fórmula 10. Utilizando um proce dimento semelhante ao descrito no processo (b) um ácido de fórmula 10 pode converter-se numa amida de fórmula 11.

Para um material de partida em que M tem a si gnificação C(R'’) (R^CHgCHg, uma amida de fórmula 11 pode redu zir-se a uma amida de fórmula 12 utilizando um procedimento semelhante ao do processo (h). (Claramente, que a ordem dos passos pode convenientemente mudar na sequência de um composto de fórmula 5* até um composto de fórmula 12).

(Jma outra via para a introdução da cadeia lateral amídica para um material de partida em que M tem a significação C(R⁵)(R⁶)CH_O ou C(R⁵)(R⁶)CH=CH é ilustrada, por exemplo, pelo Exemplo 97 e Exemplo 102, em que R'^? e R representam hidrogénio. Assim, um aldeído de fórmula 4 pode conden sar-se com anidrido succíhico para proporcionar uma carboxi-lactona de fórmula 17. A lactona de fórmula 17 pode conver. ter-se numa amida de fórmula 11a, que pode ainda converter-se a uma amida de fórmula 12a por hidrogenação. Alternativamente,

uma lactona de formula 17 pode ser descarboxllada para propor cionar uma lactona de fórmula 18, seguida da conversão numa amida de fórmula 12a.

Para um material de partida em que M tem a si gnificação C(R⁵)(R⁶)CH₂CH=CH, um álcool alílico de fórmula 8' pode converter-se numa amida correspondente de fórmula 13 uti lizando o di-metil-acetal de uma di-metil-acetamida apropriadamente substituída e utilizando um rearranjo /3,37sigma-tró~ ~ 1 2 pico. Se forem necessárias outras significações de R e R além de metilo, pode hidrolísar-se uma amida de fórmula 13 pa ra proporcionar um ácido de fórmula 14. Utilizando um processo semelhante ao descrito no processo (b) pode converter-se um ácido de fórmula 14 numa amida de fórmula 15. Alternativamente, um álcool de fórmula 8* pode converter-se num éster do ácido de fórmula 14 por um rearranjo orto-éster.

Para um material de partida em que M tem a si gnificação C(R^)(R^JcHgCHgCH^, uma amida de formula 15 pode reduzir-se a uma amida de fórmula 16 utilizando um procedimen to semelhante ao do processo (H).

Quando o grupo M contém um centro quiral , po de executar-se uma preparação de isómeros separados, por exem pio, como descrito nos Exemplos 118 e 119. Um composto em que o substituinte no anel benzénico do sistema heterocíclico é um ácido carboxílico de fórmula HOCON-, em que M contém um centro centro quiral, pode converter-se primeiro no seu clore to de ácido, depois na amida formada por reacçSo com 4S-(-)-4-isopropil-2-oxazolidinona de lítio. A mistura re sul tente de diastereo-isómeros pode então separar-se por cromatografia.Cada diastereo-isómero separado pode então tratar-se com uma amina de fórmula R R NH para formar cada um dos isómeros separados de um composto em que o substituinte no anel benzénico do sis tema heterocíclico é uma amida de fórmula RR NCOM- em que li . contém um centro quiral.

As vias para a introdução de substituintes em posições X eZ dos anéis heterocíclicos são ilustradas nos Es0 quemas Ila-IId. Nestes Esquemas, R pode representar o grupo R^XR itfCOM- ou um intermediário ou precursor desse grupo, T pode representar um grupo de fórmula COORh ou CN, U pode representar um grupo removível, especialmente bromo, e V pode representar um grupo halogéneo.

Os intermediários que são indóis podem preparar-se por utilização das sequências ilustradas no Esquema lia» Assim, um indol de fórmula 20 pode formilar-se para proporcionar um 3-formil-indol de fórmula 21, que pode ainda con verter-se num derivado benzilado de fórmula 22 por alquilação com um composto benzilo substituído de fórmula 23. Por elabor 9 ração adicional do grupo 3-formilo num grupo de formula R utilizando métodos convencionais e, se necessário, terminando a elaboração do grupo R , pode converter-se um composto de fórmula 22 num composto correspondente de fórmula 24. Alterna tivamente, um indol de fórmula 20 pode alquilar-se na posição 3 utilizando, por exemplo, carbonato de prata, e um agente de alquilação suficientemente reactivo de fórmula R⁹V, em que V é especialmente bromo ou cloro, (ou um derivado protegido de R ou um intermediário para R ) para proporcionar um indol de fórmula 25 (seguido da desprotecção ou elaboração do grupo R⁹, conforme for necessário). Um indol de fórmula 25 pode alquilar-se com um composto de fórmula 23 e, se necessário, com o grupo R elaborado, para proporcionar um intermediário de for mula 24. Quando T é COORh e R^C é rVncOM- , um composto de fórmula 24 é um material de partida de fórmula Illa. Quando T é _ IO

CN e R^c é R^R^NCOM-, um composto de fórmula 24 é um material de partida de fórmula Va. Também, um composto de fórmula 22 ou um composto de fórmula 24 pode converter-se num ácido intermediário de fórmula IVa utilizando métodos convencionais e métodos análogos aos descritos nos processos anteriores.

Os intermediários que são indóis invertidos podem preparar-se por utilização de uma sequência ilustrada

- 24 no Esquema Ilb. Assim, um indol de fórmula 26 pode alquilar-se utilizando, por exemplo, carbonato de prata, e um composto de fórmula 23 para proporcionar um indol de fórmula 27.Por o introdução do grupo R utilizando procedimentos convencionais incluindo procedimentos semelhantes ao processo (l), e, se ne cessário, elaboração do grupo R^C, pode converter-se um indol de fórmula 27 num indol correspondente de formula 28. Quando T é COORh e R^c é R^R^NCOM-, um composto de fórmula 28 é um material de partida de fórmula IHb. Quando T é CN e R^C é RR NCOM-, um composto de formula 28 é um material de partida de fórmula Vb. Um composto de fórmula 28 pode converter-se num ácido intermediário de fórmula IVb utilizando métodos con vencionais e métodos análogos aos descritos nos processos ant eriores.

Os intermediários que são indazóis podem preparar-se utilizando uma sequência ilustrada no Esquema IIc, Assim, um indazol de fórmula 29 pode halogenar-se para propor cionar um indazol de fórmula 30. especialmente um em que V é cloro ou bromo. Um indazol de fórmula 30, assim como o sal de sódio, pode tratar-se com· um agente de alquilação de fórmula 21 para proporcionar um indazol de fórmula 31. Para obter um indazol de fórmula 32 em que R^ representa hidrogénio, o gruρο-V de um indazol de fórmula 31 pode remover-se por redução e, se necessário, o grupo R^c elaborado. Por outro lado, um in dazol de fórmula 31 pode substituir-se na posição-3 por uma reacção de reticulação catalisada por um metal de transição» seguida da elaboração do grupo introduzido, como necessário, para proporcionar R utilizando metodologia convencional, e, se necessário, elaboração do grupo R para proporcionar um in dazol de fórmula 32. Quando T é COORh e R^C é R^R^NCOM-, um composto de fórmula 3.2 é um material de partida de fórmula IIc. Quando TeCNeR é RR NCOM-, um composto de fórmula 32 é um material de partida de fórmula Vc. Também, um composto de fórmula 32 pode converter-se num ácido intermediário de fórmula IVc utilizando métodos convencionais e métodos análogos aos descritos nos processos anteriores.

Os intermediários que são ”indazóis invertidos” podem preparar-se por utilização de uma sequência ilustrada no Esquema Ild. Assim, um indazol de fórmula 33 pode ha logenar-se para proporcionar um indazol de fórmula 34, especialmente um em que V 4 bromo. Um indazol de fórmula j4, assim como o sal de sódio, pode substituir-se para proporcionar um indazol correspondente de fórmula 35. Por utilização de uma reacção de reticulação utilizando como catalisador um metal de transição tal como, por exemplo, di-cloro/Í,l^t-bis(di-fenil-fosfino)ferroceno/paládio (li), e um composto de fórmu la 23 em que U representa, por exemplo, bromo e, se necessário, elaboração do grupo R^C um indazol de fórmula 34 pode con verter-se num indazol de fórmula 36. Quando T é CN e R^C é RR NCOM-, um composto de fórmula 36 é um material de partida de fórmula Vc. Também, um composto de fórmula 36 pode converter-se num ácido intermediário de fórmula IVd utilizando métodos convencionais e métodos análogos aos descritos nos processos anteriores.

Como referido prèviamente, os compostos de fórmula I possuem propriedades antagonistas de leucotrieno. Assim, eles antagonizam pelo menos uma das acções de um ou vá rios dos metabolitos de ácido araquidónico conhecidos como leucotrienos, por exemplo, C4, D4 e/ou E4, que são conhecidos por serem espamogenes potentes (particularmente no pulmão), por aumentarem a permeabilidade vascular e que têm estado im plicados nas patogéneses de asma e inflamação (ver J.L.Marx, Science, 1982, 215, 1380-1383) assim como de choque endotóxico (ver J.A. Cook, et al.« J.Pharma col, Exp, Ther., 1985,

235» 470) e de choque traumático (ver C. Denzlinger, et al., Seience 1985, 230, 330)· Assim, os compostos em que os leucotrienos estão implicados utilizam-se quando se deseje o antagonismo da sua acção.

Tais doenças incluem, por exemplo, doenças pulmonares alérgicas tais como asma, febre dos fenos, renites alérgicas e determinadas doenças inflamatórias tais como bron

quites, eczema ectópico e atópico, psoríase, assim como doenças cardiovasculares vaso-espasmódicas, e estados de choque endotóxico e traumático.

Os compostos de fórmula I são antagonistas po tentes de leucotrieno e são eficazes quando se deseja tal actividade, Por exemplo, os compostos de fórmula I são importan tes como padrões farmacológicos para o desenvolvimento e normalização de novos modelos de doença e de ensaios para utilização no desenvolvimento de novos agentes terapêuticos para o I tratamento de doenças em que os leucotrienos estão implicados.

Quando utilizados no tratamento de uma ou várias das doenças atrás referidas, um composto de fórmula I administra-se, geralmente, como uma composição farmacêutica apropriada que consiste de um composto de fórmula I como defi nido anteriormente, em conjunto com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável, sendo a composição adaptada para a via particular de administração escolhida. Tais composições proporcionam-se como mais um aspecto desta invenção. Podem obter-se utilizando procedimentos e excipientes e ligantes convencionais e podem apresentar-se em várias formas de dosagem. Por exemplo, podem estar na forma de pastilhas, cápsulas, soluções ou suspensões para administração oral; na forma de supositórios para administração rectal; na forma de soluções ou suspensões estéreis para administração por injecçao intravenosa ou intramuscular ou infusão; na forma de aerosois ou soluções ou suspensões de pulverizar para administração por inalação; e na forma de pós em conjunto com diluentes sólidos inertes farmaceuticamente aceitáveis,tais como lactose para administração por insuflação.

Para administração oral pode utilizar-se, con venientemente, uma pastilha ou cápsula contendo até 250 mg (e tipicamente 5 a 100 mg) de um composto de fórmula I. De modo • semelhante para injecçao intravenosa ou intramuscular ou infu.

* são pode utilizar-se, convenientemente, uma solução ou suspen

sgo estéril contendo até 1O% p/p (e tipicamente 0,05 a 5> p/p) de um composto de fórmula I.

A dose de composto de fórmula I a administrar varia, necessariamente, de acordo com os princípios bem conhe eidos na especialidade tendo em conta a via de administração e a gravidade do estado e o tamanho e idade do paciente sob tratamento. Contudo, regra geral, um composto de fórmula I administra-se a um animal de sangue quente (tal como o homem) de modo que seja recebida uma dose que varia na gama de, por exemplo, 0,05 a 25 mg/kg (e normalmente 0,5 a 10 mg/kg).

Podem demonstrar-se as propriedades antagonis tas de leucotrieno de um composto de fórmula ϊ utilizando ensaios padrão. Assim, por exemplo, podem demonstrar-se in vitro utilizando a preparação padrão de tiras de traqueia de co baia descrita por Krell (J .Pharmacol. Exp. Th.er., 1979, 211.

436). Utilizando este procedimento, as tiras de tecidos da traqueia foram divididas em grupos de oito; sendo quatro utilizadas como controlo de tempo/veículo (sulfóxido de di-metilo) e quatro para cada um dos compostos de ensaio. Expuseram-se todas as tiras a leucotrieno E^(LTE^) e seguiu-se um período de equilíbrio de 50 minutos, e registou-se a resposta.

-9 >

A concentração de 8x10 M de LTE^ e a que produz uma contracção igual a cerca de 70 a 8OP/0 do efeito máximo do agonista neste tecido. 0 LTE^ lavou-se durante 40-45 minutos e repetiu -se o procedimento duas vezes para garantir que se obtinham respostas reprodutíveis com LTE^. 0 leucotrieno Ο^(ΐΖΓΕ^) ou D^(LTD^), a uma concentração de 8x10 pode substituir o LTE^ no mesmo procedimento.

Uma vez estabelecida a reprodutibilidade do tecido, adicionaram-se compostos de ensaio a quatro banhos se guindo-se um período de lavagem de 40-45 minutos. Depois de uma incubação de 10 minutos com compostos de ensaio ou veícu-9 lo, adicionou-se 8x10 LTE^, LTD^ ou e registou-se a resposta. A percentagem de inibição pelo composto de ensaio

ou a variação em percentagem nos controlos de veículo calcularam-se, para cada tecido, de acordo com a seguinte equação 5 % inibição = 100 multiplicado por (mg de aumento de tensão da resposta precedente menos mg de aumento de tensão na presença de composto) dividido por mg de aumento de tensão da resposta precedente. A variação média de percentagem para controle de veículo e para os compostos de ensaio calcularam-se e avaliaram- se para diferenças significativas pelo teste t de Student para dados não pares. Os tecidos expostos aos compostos de en saio são ensaiados de novo para a resposta a LTE^, LTD^ ou LTC^ seguindo-se um período de lavagem de 45 minutos. Se a resposta do tecido é igual à resposta à exposição anrecedente ao composto de ensaio, realizam-se estudos adicionais. Se a resposta não é restabelecida pelo procedimento de lavagem os tecidos são rejeitados, 0 inibidor ciclo-oxigenase, indometacine, está presente a 5x10 M em todas as determinações.

Regra geral, os compostos de fórmula 1 ensaia dos demonstraram actividade estatisticamente significativa co mo antagonistas de LTC^, LTD^ e/ou LTEj. nos ensaios anteriores a uma concentração de cerca de 10 Έ ou muito menor.

A selectividade de acção destes compostos como antagonistas de leucotrieno em oposição a calmantes de mús culo não específicos pode mostrar-se por execução do procedimento anterior in vitro utilizando o cloreto de bário espasmo _ o ” gene não específico a uma concentração de 1,5x10 de novo na presença de indometacine a 8x10

Alternativamente, as propriedades antagonistas de um composto de fórmula I podem demonstrar-se in vitro por um ensaio de ligação receptor-ligante descrito por Aharony (Fed. Proc. 46; 691» (19θ7))· De acordo com este procedimento, fracções de membrana, contendo os receptores LTO^/E^, preparam-se a partir de parenquima de pulmão de cobaia e ino *3 cubam-se durante 30 minutos a 22° C com lnM ^H-LTD^ na ausência ou presença de antagonista ensaiado. A ligação específica,

determinada sob condições que evitam o metabolismo enzimático de ^h-LTD^, é o produto líquido da ligação total de ^H-LTD^ menos a ligação não-específica determinada na presença de 1-2000 vezes em excesso de LTD^ não classificado. Cada ensaio & feito em duplicado e os resultados (valores ki) são tipicamente uma média das várias determinações em porções individuais de receptores.

A % de inibição para um antagonista ensaiado, relativa à ligação de controlo (apenas veículo), expressa-se como uma fracção de log/antagonista/, concentração em unidades molares e a inibição correspondente a metade do máximo (ΐΟ^θ) determina-se minimos-quadrados.

por análise computadorizada não linear de A constante de ligação (Ki) calcula-se então a partir de IC pela equação de Cheng-Prusoff:

Ki=lC /(1+ΖΧ2) ? Kd ' em que / L_/ é a concentração de ^JH-LTD^ e Kd é a constante de afinidade de LTD^ para este receptor, determinada separada mente para oada porção. (Biochem. Pharmacol. 22: 3099 - 3108, 1973).

A actividade como antagonista de leucotrieno pode também demonstrar-se in vivo em animais de laboratório, por exemplo, num ensaio de rotina de aerosol em cobaia no qual as cobaias são pré-dosadas com composto de ensaio (geralmente entre 15 minutos a 1 hora) antes de uma prova de aerosol de leucotrieno LTD^ (partindo com 2 ml de uma solução de 3θ «nicrogramas/ml) e o efeito do composto de ensaio no tempo médio do leucotrieno iniciar a variação na respiração (tal como ata que de dispneia) registou-se e comparou-se com o de cobaias de controlo, não-dosadas. Regra geral, compostos de fórmula I ensaiados produziram um aumento significativo no tempo de co meço das variações de respiração iniciadas por leucotrieno a seguir à administração oral ou intravenosa ou à inalação de uma dose de cerca de 100 mg/kg, ou inferiores, sem qualquer indicação de efeitos laterais adversos a vários múltiplos da

dose mínima efectiva.

A invenção é agora ilustrada pelos seguintes exemplos não limitativos em que, excepto se referido de outro modo :

(i) as temperaturas são dadas em graus Celsius (c) ; as operações executaram-se à temperatura ambiente, isto 4, a uma temperatura na gama de 18-25°· (ii) a evaporação de solvente executou-se uti lizando um evaporador rotativo sob pressão reduzida (600-4000 pascais; 4,5-30 mmHg) com uma temperatura de banho até 60°;

(iii) a cromatografia intermitente executou-se em Merck Kieselgel (Art 9385) e a cromatografia de coluna em Merck Kieselgel 60 (Art 7734); /estes materiais obtiveram-se de E. Merck, Darmstadt, R,F. da Alemanha/; a cromatografia de camada fina (TLC) executou-se em Analtech, placas de 0,25 mm de sílica gel, GHFL (Art 21521), obtidos de Analtech, Newark, DE, USA;

(iv) regra geral, as reacções foram seguidas por TLC e os tempos de reacção são dados apenas para ilustração;

(v) os pontos de fusão não- são corrigidos e (d) indica decomposição; os pontos de fusão dados são os obti dos para os materiais preparados como descritos; o polimorfis mo pode originar o isolamento de materiais com diferentes pon tos de fusão, em algumas preparações;

(vi) todos os produtos finais foram essencial mente purificados por TLC e tinham espectro de ressonância ma gnética nuclear (RMN) satisfatório e dados microanalíticos;

(vii) as produções são dadas apenas para ilus tração;

(viii) quando dado, os dados RMN estão na for ma de valores delta para os maiores protões de diagnóstico,

dado em partes por milhão (ppm) relativo a tetra-metil-silano (TMS) como um padrão interno, determinado a 80 MHz, 250 MHz, 300 MHz ou 400 MHz utilizando CDCl^, DMSO-d^ ou CD^OD como solvente; utilizam-se as abreviaturas convencionais para a forma do sinal, por exemplo; s, simpleto; d, dupleto; m, multipleto; br, largo; etc.; em adição AR significa um grupo ou sinal aromático;

(ix) as pressões reduzidas sao dadas como pres sões absolutas em pascais (Pa); outras pressões são dadas como pressões manométricas em bares;

(x) os símbolos químicos têm os seus significados normais; utilizam-se também as seguintes abreviaturas·, v (volume), p (peso), p.f. (ponto de fusão), 1 /litro(sj/, ml (mililitros), g /grama(s}7, mg /miligrama(s^/, min (minutos), hr (hora); e (xi) as proporções de solvente são dadas em volume: (v/v).

Exemplo 1

Ácido 4-/6-(ciclo-pentil-metil-carbamoil)-metil-indol-l-il-metil/~3-metoxi-benzoico

a. E-4-(2-di-metil-amino-vinil)-3-nitro-benzoato de metilo

Tratou-se uma solução de 4-metil-3-nitro-benzoato de metilo (4,46 g) em N,N-di-metilformamida (23 ml) com N,N-di-metil-formamida di-metil-acetal (8,18 g) e aqueceu-se a 130^o durante 2 horas. Evaporou-se o solvente e triturou-se o resíduo com éter para proporcionar £-4-(2-di-metil-amino- vinil )-3-nitro-benzoato de metilo (5,58 g, 98‘Jò) como um pó vermelho; RMN (80 MHz, CDCL?)i 2,98/ã, 6H, N(CH₃) /, 5,90 (d, 1H, CHN), 7.14 (d, 1H, CHCHN), 7,M (d, 1H, iP-Ar), 7,90 (dd, 1H, H^Ó-Ar), 8,47 /d, 1H, H²-Ar).

b. Indol-6-carboxilato de metilo

Hidrogenou-se uma solução de E-4(2-di-metil-amino-vinil)-3-nitro-benzoato de metilo (5,58 g) em tetra-hi drofurano (100 ml) a 3,45 bares na presença de 10% (p/p) de paládio em carbono (1,1 g) durante 35 min. Removeu-se o catalisador por filtração através de terra de diatomáceas e evapo rou-se o filtrado. Dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo e lavou-se a solução obtida sucessivamente com ácido clorídri co a 10% (v/v), água e solução salina; depois secou-se (MgSO^,) e evaporou-se para proporcionar indol-6-carboxilato de metilo (3,32 g, 85%) como um solido branco; RMN (80 MHz, CDCl^): 3,92(s, 3H, OCH^), 6,57(m, 1H, H³-indol), 7,32(t, 1H, h²-indol), 7,10(d, 1H, H^-indol), 7,87(dd, 1H, H⁵-indol), 8,16(lar go s, 1H, H⁷-indol).

C. l-(4-metil-fenil-sulfonil)indol-6-carboxilato de metilo

Tratou-se uma solução de indol-6-carboxilato de metilo (15,0 g) em 2-butanona (214 ml) com cloreto de 4-metil-benzeno-sulfonil (33 g) ® carbonato de potássio (47,Og) e aqueceu-se por refluxo sob uma atmosfera de azoto durante 18 horas. Filtrou-se a mistura quente de reacção, e evaporou-se o filtrado para proporcionar um sólido que se triturou com éter para proporcionar 1-(4-metil-fenil-sulfonil)-indol-6-carboxilato de metilo (28,0 g, 99%) como um sóliso cor de marfim; RMN (80 MHz, CDCl^: 2,33(s, 3H, ArCH^), 3,95(s, 3H, OCH^), 6,67(dd, 1H, H³-indol), 7,16-7,98(7H, m, Ar), 8,?(m, 1H, H⁷-indol).

d. 6-hidroxi-metil-l-(4-metil-fenil-sulfonil)-indol

Adicionou-se uma solução de 1-(4-metil-fenil-sulfonil)indol-6-carboxilato de metilo (28,0 g) em tetra-hidrofurano (250 ml) gota a gota a uma massa fluida de hidreto de lítio alumínio (4,5 g) em tetra-hidrofurano (300 ml) a 0°. Depois de agitação a 0° durante 15 minutos, eliminou-se o ex33 -

cesso de hidreto de lítio alumínio com uma solução saturada de sulfato de sódio e removeu-se o precipitado branco resultante por filtração. Secou-se o filtrado (MgSO^) e evaporou-se para proporcionar 6-hidroxi-metil-l-(4-metil-fenil-sulfonil)indol (21,5 g, 84%) como um solido cor de marfim; RMN par ciai (80 MHz, CDCl^): 2,33(s, 3H, ArCH^), 3»95(s, 00¾). 6,67 (dd, lH-indól), 7.16-7»98(7H, m, Ar), 8,7(m, 1H, H⁷-indol)

e. 6-cloro-metil-l-(4-metil-fenil-sulfonil)-indol.

Agitou-se uma solução de 6-hidroxi-metil-l-(4-metil-fenil-sulfonil)indol (21,0 g) e tri-fenil-fosfina (21 g) numa mistura de N,N-di-metilfortnamida (200 ml) e tetra cloreto de carbono (27 ml), à temperatura ambiente durante 18 hr sob uma atmosfera de azoto. Diluiu-se a solução com água e extraiu-se com acetato de etilo. A fase orgânica lavou-se com água e solução salina, secou-se (MgoO^), e evaporou-se para proporcionar 6-cloro-metil-l-(4-metil-fenil-sulfonil)indol (21,4 g, 96%) como um sólido cor de marfim; RMN parcial (ôOMHz, CDC1₃): 2,34(s, 3H, ArCH ) , 4,71(s, 2H, 010¾), 6,Ó2(dd, 1H, H³-indol), 8,02(m, 1H, H -indol)

f. 1-(4-metil-fenil-sulfonil)indol-6-acetonitrilo

Tratou-se uma solução de 6-cloro-metil-l-(4-metil-fenil-sulfonil)indol (21,5 g) em acetonitrilo (224 ml) com cianeto de potássio (8,8 g) e 1,4,7,10,13,16-hexa-oxa-ciclo-octadecano (3,6 g) e agitou-se à temperatura ambiente sob uma atmosfera de azoto durante 18 horas. A solução verteu-se em gelo e extraiu-se com cloreto de metileno. A fase orgânica lavou-se com água e solução salina, secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o óleo cor de ambar resultante por cromatografia intermitente eluido com 1:5 acetato de etilo:hexano, para proporcionar 1-(4-metil-fenil-sulfonil)-indol-6-acetonitrilo com um pó branco; RMN parcial (80 MHz, CDCl^): 2,3^ (s, 3H, ArCH3), 3»84(s, 2H, NCCH₂), 6,62(dd, 1H, H³-indol), 7,94(m, 1H, H⁷-indol).

g. ácido indol-6-acético

Aqueceu-se uma solução de l-(4-metil-fenil-sulfonil)-indo1-6-acetonitrilo numa mistura de etanol (15 ml) e hidróxido de sódio aquoso a 20% (p/v) (15 ml), por refluxo durante 4 horas). Evaporou-se o etanol. A solução aquosa resi dual lavou-se com éter e então acidificou-se com ácido clorídrico concentrado a 0°. Recolheu-se o precipitado resultante por filtração, dissolveu-se numa mistura de cloreto de metile no e metanol, secou-se (MgSO^), e evaporou-se para proporcionar ácido de indol-6-acético (θ,91 g» 90%) como um po cor de marfim; RMN parcial (80 MHz, DMSO-d_ó): 3,6o(s, 2H, C0CH₂), 6,38(m, 1H, Ep-indol), 6,86(dd, 1H, H⁵-indol), 7,^5(d, 1H, H^-indol), ll,01(br, 1H, NH), 12,19(s, 1H, OH).

h. ciclo-pentil-metil-indol-6-ac etamida

Aqueceu-se uma solução de ácido de indol-6-acético (0,70 g) e 1,1’-carbonil-di-imidazol (0,83 g) em cio reto de metileno (20 ml) e N,N-di-metil-formamida (5 ml), por refluxo durante 20 minutos, tratou-se com ciclo-pentil-metilamina (0,59 g), e aqueceu-se por refluxo durante um período adicional de 3 hr. Diluiu-se a solução com cloreto de metileno; lavou-se sucessivamente com ácido clorídrico a 10% (v/v), água e solução salina; secou-se (MgSO^); e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente, eluido com 1;19 acetato de etiloshexano, para proporcionar N-ciclo-pentil-metil-indol-6-acetamida (0,83, 81%) como um po branco; RMN parcial (80 MHz, CDCl^) t 3»13(t, 2H, NHClh), 3,ó9(s, 2H, ArCIL,), 6,55(m, 1H, H³-indol), 6,98(dd, 1H, H⁵-indol), 7»ó2 (d, 1H, H -indol).

i. 4-/S-(ciclo-pentil-metil-carbamoil)-metil-indol-l-il-metil/-3“«netoxi-benzoato de metilo

Adicionou-se uma solução de N-ciclo-pentil-me til-indol-6-acetamida (0,83 g) em N,N-di~metil-formamida (7ml)

a uma massa fluida agitada de hidreto de sódio (0,07 g) em N, N-di-metil-formamida (2 ml) mantida a 0° sob uma atmosfera de azoto. Aqueceu-se a mistura à temperatura ambiente durante uma hr, tratou-se com uma solução de 4-bromo-metil-3-tnetoxi-benzoato de metilo (0,70 g) em N,N-di-metilformamida (7 ml), e permitiu-se a agitação durante 18 hr. Adicionou-se uma solu ção aquosa saturada de cloreto de amónio à mistura e evaporou -se o solvente. Purificou-se o óleo cor de âmbar resultante por cromatografia intermitente, eluido com 1:32 acetato de etilo(cloreto de metileno, para proporcionar 4-/6-(N-ciclo| -pentil-metil-carbamoil-metil)indol-l-il-metil/-3~metoxi-b enzoato de metilo como um sólido cor de marfim (1,34 g, 96%); RMN parcial (80 MHz, CDCl?): 3»O5(t, 2H, NHCHg), 3,64(s, 2H, ArCHj, 3,88(s, 3H, OCH_q), 3,96(s, 3H, 0CH„), 5,34(s, 2H, NCH%.

j. Ácido 4-/6-(ciclo-pentil-metil-carbamoil)metil-indol-l-il-metil/-3-metoxi-benzoico

Tratou-se uma solução de 4-/6-(N-ciclo-pentil -metil-carbamoil—metil)-indol-l-il-metil/-3-meto xi-benzoato de metilo (1,34 g) numa combinação de metanol (7,5 ml), tetra -hidrofurano (7,5 ml), e água (3 ml) com hidróxido mono-hidra to de lítio (θ,7θ g)· ^Ágitou-se a mistura durante 6 hr e depois evaporou-se para remover os solventes orgânicos. Acidifi cou-se a solução aquosa resultante com ácido clorídrico a 10% (v/v). Recolheu-se o precipitado branco que se formou, por filtração, lavou-se com água, e secou-se sob vácuo para proporcionar o composto do título (0,70 g» 54$) como um pó branco. p.f. 188-189°.

Análise para θ25^Η28^Ν2^Ο4*θ*-¾°

Calculado : C, 70,50; H, 6,77; N, 6,58 Encontrado: C, 70,49» H, 6,43; N, 6,51

O bromo-éster de partida da parte i. preparou . -se como se segue:

• k. 3^-metoxi-4-metil-benzoato de metilo

Tratou-se uma solução de ácido de 3“tneioxi-4-metil-benzoico (6,0 g) em metanol (120 ml) com cloreto de acetilo (6 ml) e agitou-se durante 36 horas. Evaporou-se a so luçao. Dissolveu-se o resíduo em metanol (100 ml) e evaporou-se a solução. Repetiu-se este procedimento para proporcionar 3-metoxi-4-metil-benzoato de metilo (6,34 g , 98%) como um óleo incolor; RMN (80MHz, CDCl^): 2,2(s, 3H, CH^), 3.9(2s, 6H, 2 x OCH₃), 7,l(d, 1H), 7»5(m, 2H).

1. 4-bromo-metil-3~metoxi-benzoato de metilo

Aqueceu-se uma solução agitada de 3-metoxi-4-metil-benzoato de metilo (121,2 g) em tetracloreto de carbono (1,4 litros) sob refluxo suave com uma lâmpada de tungsténio de 35O wats e submeteu-se a uma purga de ar por intermédio de um tubo em T ligado a um aspirador de água. Adicionou-se uma solução de bromo (107,2 g) em tetracloreto de carbono (500 ml), gota a gota durante 4 hr. A evaporação do solvente proporcionou um sólido leve amarelo que se triturou com 500 ml de li9 étershexano. Recolheu-se o sólido por filtração para proporcionar 4-bromo-metil-3-tnetoxi-benzoato de metilo (111,7 g, 64%) como um sólido amarelo pálido; p.f. 87-90°; RMN (80 MHz, CDC1₃): 3,9(2s, 6H, 2 x OCH₃), 4,5(s, 2H, BrCH₂), 7,4(m, 3H).

Exemplo 2

Ácido 4-/6- (fenil-metil-carbamoil)-nietil-indol-l-il-nietil/-3-metoxi-benzoico

a. N-f enil-metil-indol-6-ac etamida

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 1, parte h, mas utilizando benzilamina em vez de ciclo-pentil-metilamina, obteve-se N-fenil-metil-indol -6-acetamida como um sólido rosa pálido (80%); RMN parcial (80 MHz, DMSO-d_ó): 3»52(s, 2H, COCH₂), 4,26(m, 2H, NHCH),

6,32(m, 1H, H³-indol), 6,91(dd, 1H, H⁵-indol), 8,4o(br, 1H, CONH), 10,9ó(br, 1H, NH).

b. 4-/6-(fenil-metil-carbamoil)-metil-indol-l-il-metil7-3-

-metoxi-benzoato de metilo

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 1, parte i, excepto que se partiu de N-fenil -metil-indol-6-acetamida obteve-se 4-/6-(fenil-metil-carbamoil)-metil-indol-l-il-metil/-3-metoxi-benzoato de metilo como um sólido cor de âmbar (47%); RMN (80 MHz, DMSO-d₆)j 3»5O (s, 2H, C0CH₂Ar), 3,82(s, 3H, OCI^), 3,94(s, 3H, OCH ), 5,37 (s, 2H NCH₂), 6,45(dd, 1H, H³-indol), 6,9ó(dd, 1H, H^-indol), 8,38(br, 1H, NH).

c. ácido 4-/6-(fenil-metil-carbamoil)-metil-indol-l-il-metil7-3-metoxi-benzoico

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 1, parte j) excepto que se partiu de 4-/5-(fenil-metil-carbamoil)-metil-indol-l-il-metil7-3-metoxi-ben zoato de metilo, obteve-se do rosa pálido (12%); p.f. Análise para ^C26^il24^N2°4ⁱ Calculado : Encontrado í o composto do título como um sóli211-213°.

C, 72,88;

C, 72,52;

H,

H,

5,64;

5,61;

N, 6,53

N, 6,38

Exemplo 3 ácido 4-/6-/ (2-metil-propil)carbamoil/-metil-indol-l-il-metil/-3-metoxi-benzoico

a. N-(2-metil-propil)-indol-6-acetamida

Utilizando um procedimento semelhante ao des- * crito no Exemplo 1 , parte h, mas utilizando 2-metil-propil- • amina em vez de ciclo-pentil-metilamina, obteve-se N-(2-metil

-propil)-indol-6-acetamida como um sólido cor de marfim (4o%);

RMN parcial (80MHz, CDCl^): 0,77(d, 6H, CH(CH₃)₂), 2,91(t,

NHCHg), 3,68(s, 2H, ArCH₂), 5,48(br, 1H, NH), -indol), 6,92(dd, 1H, H⁵-indol).

6,54(m, 1H,

b. 4-/6-/(2-metil-propil)carbamoil7-metil-indol-l-il-metil7-

-3-metoxi-benzoato de metilo

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 1, parte i, excepto que se partiu de N-(2-me | til-propil)-indol-6-acetamida, obteve-se 4-/6-/(2-metil-propil)carbamoil7-metil-indol-l-il-metil7-3-metoxi-benzoato d e metilo como um sólido cor de âmbar (37%)í RMN parcial (80MHz, CDC1₃): O,73(d, ÓH, CH(CH₃)₂), 2,9ó(t, 2H, NHCHg), 3,9O(s, 3H, OCH₃), 3,97(s, 3H, OCH₃), 5,35(s, 2H, NCHgAr).

c. Ácido 4-/6-/(2-metil-propil)carbamoil7-metil-indol-l-il-metil7“3-metoxi-benzoico

Utilizando um procedimento semalhante ao descrito no Exemplo 1. parte j, excepto que se partiu de 4-/6-/(2-metil-propil)-carbamoil7-metil-indol-l-il-metil7-3-metoxi-henzoato de metilo, obteve-se o composto do título como um sólido dor de marfim (72%); p.f. 141-142°;

Análise para C^H^f^O^. 0.3 HgO Calculado : C, 69,08; H, 6,70; N, 7,00 Encontrado: C, 69,07» H, 6,52; N, 6,81

Exemplo 4

Ácido 4-/6-(butil-carbamoil)metil-indol-l-il-metil7-3-metoxi-benzoico

a. N-butil-indol-6-acetamida * Utilizando um procedimento semelhante ao des- • crito no Exemplo 1» parte h, mas utilizando n-butil-amina em

vez de ciclo-pentil-metil-amina, obteve-se N-butil-indol-6-acetamida como um sólido branco (73%)5 RMN parcial (80 MHz,

CDC1₃)í O,84(t, 3H, CH₂CH ), 3»ó7(s, 2H, ArCHg), ó,53(m, 1H, H³-indol), 6,95(dd, 1H, H^-indol), 7,61(d, 1H, H^-indol).

b. 4-/5-(butil-carbamoil)metil-indol-l-il-metil/-3-metoxi-

-benzoato de metilo

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 1, parte i, excepto que se partiu de N-butil -indol-6-acetamida, obteve-se 4-/6-(butil-carbamoil)metil-indol-l-il-metil/-3-metoxi-benzoato de metilo como um sólido branco (48%)·, RMN parcial (80MHz, CDCl^) ; 3,63(s, 2H, COCH^r) 3,88(s, 3H, OCH₃), 3,96(s, 3H, OCH₃), 5,33(s, 2H, NCH₂).

c. Ácido 4-/6-(butil-carbamoil)metil-indol-l-il-metir/-3-me- toxi-benzoico

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 1, parte j, excepto que se partiu de 4-/6-(butil-carbamoil)metil-indol-l-il-metil/-3-metoxi-benzoato de metilo, obteve-se o composto do título como um sólido bran co cristalino (43%); p.f. 154-155°·

N₂3₄.0.2H₂0

Calculado : C, 69,4θ; H, 6,68; N, 7,04 Encontrado : C, 69,06; H, 6,61; N, 7,06

Exemplo 5

Ácido 4-/6- (dipropil-carbamoil)metil-indol-l-il-metil/-3-nietoxi-benzoico

a. N,N-di-propil-indol-6-acetamida

Utilizando um procedimento semelhante ao des crito no Exemplo 1, parte h, mas utilizando di-propil-amina em vez de ciclo-pentil-amina, obteve-se N,N-di-propil-indol- 4o -

-6-acetamida como uma espuma cristalina branca (69$); RMN par ciai (8OMHz, CDCl^)s O,84(t, 6H, 2 x CH^CH^), 3,24(m, 4h, 2 x NCHg), 3»79(s» 2H, C0CH₂), 6,46(m, 1H, H³-indol).

b. 4-/6-(di-propil-carbamoil)metil-indol-l-il-metil/-3-meto- xl-benzoato de metilo

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 1. parte i, excepto que se partiu de N,N-di-propil-indol-6-acetamida, obteve-se 4-/6-(dl-propil-carbamoil) metil-indol-l-il-metil/-3-tnetoxi-benzoato de metilo como sóli do branco (30$)5 RMN parcial (80MHz, CDCl^): 0,80(t, 6H, 2 x CH₂CH₃), 3,78(s, 2H, COCH₂), 3,9O(s, 3H, OCHp, 3,96(s, 3H, 0CH₃), 5,33(s, 2H, NCHgAr) .

c. Ácido 4-/6-(dl-propil-carbamoil)-metil-indol-l-il-nietil7-3-metoxi-benzoico

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 1. parte j, excepto que se partiu de 4-/6-(di-pronil-carbamoil)-metil-indol-l-il-metil7-3metoxi-benzoato de metilo, obteve-se o composto do título como um sólido acastanhado (80$); p.f. 148-150°.

Análise para

Calculado :	C, 71,07; H,	7,16;	N,	6,63
Encontrado :	C, 70,70; H,	7,18;	N,	6,4o
	Exemplo 6

4-/6-(ciclo-pentil-metil-carbamoil)metil-indol-l-il-metil7“3-

-metoxi-N-(2-metil-fenil-sulfonil)benzamida

Agitou-se uma solução de ácido 4-/6-(ciclo-pentil-metil-carbamoil)metil-indol-l-il-met11/-3-metoxi-benzoico (0,60 g); 4-di-metil-amino-piridina (0,18 g), cloridrato de 1-(3~di-metil-amino-propil)-3-etil-carbo-di-imida (0,33 g) e 2-met±l-benzeno-sulfonamida (0,25 g) em cloreto de meti- 41 -

leno (70 ml), sob uma atmosfera de azoto durante 80 hr. Diluiu-se a mistura com cloreto de metileno, lavou-se com ácido clorídrico a 10% (v/v) e água, e evaporou-se. 0 sólido branco resultante precipitou-se do cloreto de metileno com hexano pa ra proporcionar o composto do título (0,62 g, 76%) como um só lido branco; p.f. 187-188°.

Análise para c₃₂h₃₅n₃°₅ ^s _!

Calculado i C. 66,991 H, 6,15; N, 7,32 Encontrado: C, 66,84; H, 6,16; N, 7,28

Exemplos 7-10

Utilizando procedimentos semelhantes ao des/ 9 crito no Exemplo 6, os ácidos de fórmula Ia, R =H,

r!0=COOH. R^eOCH^. dos Exemplos 2-5 converteram-se nos compostos correspondentes de fórmula Ia, M=CH„, R^ssH, R^O=C0NH- T O 1 P 11 SO„RX , Rx =2-metil-f enilo, R =OCH„, todos obtidos como sóli
dos.
Exem	1 2 R R N-	p.f. Análises	Produ-
pl.o ..			ção
7	benzil-atnino	128-130° para 0.5 HgO Calc.sC 67,10; H 5,46; N 7,11	12%
		Enc. :C 67,22; Η 5,37; N 6,90
8	2-metil-	129-131° para C3OH3,^0^.0.5 Η£0 -	50%
	-propil-	Calc.:C 64,73; H 6,16; N 7,54
	-amino	Enc. :C 64,73; H 6,02; N 7,56
9	butil-	140-142° para C H^N^S	99%
	-amino	Calc.:C 65,79; H 6,07; N 7,67 Enc. :C 65,39; H 6,10; N 7,90
10	di-propil -amino	132-134° para O^H^^O^S .1.0 HgO Calc.:C 64,73; H 6,62; N 7,08	71%
		Enc. :C 64,77; H 6,22; N 6,98

Exemplo 11

4-/δ-(ciclo-pentil-metil-carbamoil)metil-3-(2-morf olino-carbo nil)etil-indol~l-il-metil7-3-metoxi-N-(2-metil-fenil-sulfonil) benzamida

a. N-ciclo-pentil-metil-3~formil-indol-6-ac etamida.

Arrefeceu-se N,N-di-metil-formamida (0,53 ml) a 0° sob uma atmosfera de azoto e tratou-se com oxicloreto de fósforo (0,17 ml). Agitou-se esta solução a 0° durante 15 min e tratou-se com uma solução de N-ciclo-pentil-metil-indol-6-acetamida (Exemplo 1, parte h), (0,40 g) em N,N-di-metil-for mamida (4 ml). Agitou-se a mistura amarela durante 30 min e então levou-se a pH 14 por adição de gelo e hidróxido de sódio aquoso a 20% (p/v). Aqueceu-se a mistura por refluxo durante 5 min e permitiu-se o arrefecimento. O precipitado que se formou recolheu-se por filtração para proporcionar N-ciclo -pentil-metil-3-formil-indol-6-acetamida (θ,2ό g, 58%) como um pó acastanhado; RMN parcial (80 MHz, DMSO-d^): 2,9ó(t, 2H, NHCHg), 3,48(s, 2H, C0CH₂), 7,21(dd, 1H, H⁵-indol), 7,38(brs, 1H, H²-indol), 9,88(s, 1H, CHO).

b. 4-/ó-(ciclo-propil-metil-carbamoil)metil-3-formil-indol-l-il-metil7-3-metoxi-benzoato de t-butilo

Agitou-se uma mistura de N-ciclo-pentil-metil-3-formil-indol-6-acetamida (0,52 g), 4-bromo-metil-3~metoxi-benzoato de t-butilo (θ,66 g) , e carbonato de po tássio (0,37 g) em N,N-di-metil-formamida (10 ml), durante 48 hr sob uma atmosfera de azoto. Adicionou-se água para proporcionar um precipitado que se recolheu por filtração e se purificou por cromatografia intermitente, eluído com 1:48 metanolsclorofórmio , para proporcionar 4-/6-(ciclo-pentil-metil-carbamoil)metil-3-formil-indol-l-il-metil7-3-metoxi-benzoato de t-butilo (0,90 g, 97%) como um sólido branco; RMN parcial (80 MHz, CDC1₃); 1,56 (s, 9H, C(CH )^), 3»0?(t, 2H, NHCH^), 3,65(s,

c. 4-/5-(ciclo-pentil-metil-carbamoil)metil-3~(2-metoxi-carbonil-vinil)indol-l-il-metil7-3-metoxi-benzoato de t-butilo

Aqueceu-se uma solução de 4-/5-(ciclo-pentil-metil-carbamoil )metil-3-f ormil-indol-l-il-tnetil7-3-metoxi-benzoato de t-butilo (θ,9θ g) e (tri-fenil-fosforo-anilideno) acetato de metilo (1,31 g) em dioxano (9 ml), por refluxo durante 36 hr. Evaporou-se o solvente. 0 resíduo resultante purificou-se por cromatografia intermitente, eluído com 1:99 metanol:clorofórmio, para proporcionar 4-/5-(ciclo-pentil-metil-carbamoil)metil-3-(2-metoxi-carbonil-vinil)indol-l-il-metil7~3-«netoxi-benzoato de t-butilo (0,53, 53/°) como um pó cor de marfim; RMN parcial (80 MHz, CDCl^)í 3»O8(t, 2H, NHCgg), 3,79(s, 3H, CO₂CH₃), 3»93(s» 3H, OCH₃), 6,39(d, 1H, H olefínico) .

d. 4-/5-(ciclo-pentil-metil-carbamoil)metil-3-(2-metoxi-carbonil-etil)indol-l-il-metil/-3-metoxi-benzoato de t-butilo .

Tratou-se uma solução de 4-/5-(ciclo-pentil-metil-carbamoil)-metil-3-(2-metoxi-carbonil-vinil)-indol-l-il-metil7~3-nietoxi-benzoato de t-butilo (0,54 g) em metanol (20 ml) com 10/Ό de paládio em carbono (o,13 g) ® agitou-se sob 3»45 bares de hidrogénio durante 18 horas. Removeu-se o catalisador por filtração através de terra de diatomáceas, e evaporou-se o filtrado para proporcionar 4-/5-(ciclo-pentil-metil-carbamoil)-metil-3-(2-metoxi-carbonil-etil)indol-l-il-metil/-3-D’®toxi-benzoato de t-butilo (0,45 g, 84/>) como uma espuma branca; RMN parcial (80 MHz, CDC1₃): l,54(s, 9H, C(CH₃)₃), 2,69(t, 2H, COCHgCH ) , 3,ó2(s, 2H, COCH^r) , 3,65 (s, 3H, CO₂CH₃), 3,93(s, 3H, ÕCH₃), 5,25(s, 2H, NC^Ar) .

e. Ácido 4-/5-(ciclo-pentil-metil-carbamoil)metil-3^_(2-metoxi-carbonil-etil)-indol-l-il-metil/-3-metoxi-benzóico

Tratou-se uma solução de 4-/6-(ciclo-pentil-metil-carbamoil)metil-3-(2-metoxi-carbonil-etil)-indol-l-il-metil7-3-metoxi-benzoato de t-butilo (0,45 g) em dioxano (3 ml) com tri-etilamina (0,27 ml) e tri-fluoro-metano-sulfonato de tri-metil-sililo (0,33 ml). Aqueceu-se a solução por reflu xo durante 30 min e depois diluiu-se com água para formar um precipitado que se recolheu por filtração para proporcionar ácido 4-/5-(ciclo-pentil-metil-carbamoil)-metil-3-(2-metoxi-carbonil-etil)indol-l-il-metil7-3“tnetoxi-benzoico (θ,4θ G, 99%) como um pó acastanhado; RMN parcial (80 MHz, CDCl^): 3,66(s, 3H, CO₂CH₃), 3,7O(s, 2H, C0CH₂Ar) 3,96(s, 3H, OCl-Ç , 5»29(s, 2H, NCH₂Ar).(Ê reconhecido que este composto é também um exemplo desta invenção).

f. ácido 4-/6-(ciclo-pentil-metil-carbamoil)~metil-3-(2-morfolino-carbonil-etil)indol-l-il-metil7-3-metoxi-benzoico

Aqueceu-se uma solução de ácido 4-/5-(ciclo-pentil-meti1-carbamoil)metil-3-(2-metoxi-carbonil-etil)indol -l-il-metil7-3-metoxi-benzoico (θ,4θ g) e 4-di-metil-amino-pi ridina (θ,1Ο g) em morfolina (3 ml) a 80° durante 52 hr. Diluiu-se a reacçao com água e acidificou-se a pH 1 com ácido clorídrico a 10% (v/v) para formar um precipitado que se recolheu por filtração para proporcionar ácido 4-/5-(ciclo-pentil-metil-carbamoil)metil-3-(2-morfolino-carbonil-etil)-indol -l-il-metil7-3-metoxi-benzoico (0,34 g, 75%) como um sólido cor de marfim; RMN parcial (25) MHz, CDC1₃): 2,72(t, 2H, COCH₂), 3,35-3,6o(8h, morfolino), 3,66(s, 2H, COCHgAr), 3»95 (s, 3H, OCH₃), 5,29(s, 2H, NCHgAr). (É reconhecido que este composto é também um exemplo desta invenção)

g. 4-/6-(ciclo-pentil-metil-carbamoil)metil-3-(2-morColino-carbonil-etil)indol-l-il-metil7-3-nietoxi-N- (2-metil-f enil -sulfonil)b enzami da

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 6, excepto que se partiu de ácido de 4-/6- 45 -

-ciclo-pentil-metil-carbamoil)metil-3-(2-morfolino-carbonil-etil)indol-l-il-metil7-3-metoxi-benzoico, obteve-se o compos to do título como um pó cor de marfim (36%); p.f. 136-138°. Análise para 5 H^O

Calculado ;	c,	64,71;	H, 6,54;	N,	7,73
Encontrado;	c,	64,68;	H, 6,4o;	N,	7,66
0 bromo	-éster	de partida	da	parte F. preparou

-se como se segue;

h. 3-metoxi-4-metil-benzoato de t-butilo

Colocou-se uma solução de ácido de 3-meioxi-4-metil-benzoico (10,0 g), ácido sulfúrico concentrado (1 mL), e isobutileno condensado (200 ml) em cloreto de metileno (200 ml) num recipiente sob pressão e agitou-se durante 16 horas. Abriu-se então o recipiente para deixar sair o isobutileno não-reagido. Verteu-se o líquido remanescente numa solução de hidróxido de sódio a 10% (p/v) (150 ml) e extraiu-se duas vezes com acetato de etilo. Lavaram-se os extractos combinados com solução salina, secaram-se (MgSO^), e evaporaram-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente, eluido com 1:9 acetato de eriloshexano para proporcionar 3-metoxi-4-metil-benzoato de t-butilo (9,1 g, 70%) como um óleo incolor; RMN (80 MHz, CDCl^): 1,6/s, 9H, CÍCfÇG 2,27(s, 3H, CH,*) , 3.86 (s, 3H, OCH ), 7,ll(d, 1H), 7»49(m, 2H).

i. 4-bromo-metil-3-metoxi-benzoato de t-butilo

Aqueceu-se uma suspensão de 3-metoxi-4-metil-benzoato de 7-butilo (8,92 g), N-bromosuccini.mida (8,57 g) e peróxido de benzoílo (0,1 g) em tetracloreto de carbono (150 ml) por refluxo e irradiou-se com uma lâmpada solar durante 1 hora. Depois de se arrefecer à temperatura ambiente, a suspen são filtrou-se; e evaporou-se o filtrado. Purificou-se o resí • duo por cromatografia intermitente, eluido com 5s95 acetato de ’ etilo:hexano, para proporcionar 4-bromo-metil-3~metoxi-benzoa

to de t-butilo (11,52 g, 95°/o) como um óleo amarelo pálido; RMN (80 MHz, CDC1₃): 1,5/s, 9H, C(CH₃)₃_7, 3»9(s, 3H, OCÍLj) , 4,5(s, 2H, CH₂Br), 7»15(d, 1H), 7,4(m, 2H).

Exemplo 12

Ácido de E-4-/6-/2-(propil-carbamoil)vinil7-indol-l-il-metil7-3-metoxi-benzoico

a. 6-Hidroxi-metil-indol.

Uma solução agitada de indol-6-carboxilato de metilo (50 g) (ver Exemplo 1, parte b) em tolueno seco (1 litro), num frasco de três litros com três aberturas equipadas com um agitador mecânico, termómetro e conta gotas, arrefeceu -se a “70° sob uma atmosfera de azoto, e tratou-se gota a gota com uma solução de hidreto de di-isobutil-alumínio (38I ml de solução 1,5 M em tolueno} durante 50 min. Depois de 2,5 hr adicionou-se mais uma porção de hidreto de di-isobutil-alumínio (25 ml) gota a gota, e agitou-se a mistura durante mais 30 min. Adicionaram-se sequencialmente metanol (100 ml) e sul fato de sódio aquoso saturado (100 ml), a -78°. Removeu-se o banho de arrefecimento, permitiu-se que a reacção aquecesse à temperatura ambiente, e adicionou-se ácido clorídrico 6m (25 ml) gota a gota. Filtrou-se a mistura através de um enchimento de terra de diatomáceas, lavou-se a massa do filtro com to lueno e água, separou-se a fase orgânica e lavou-se com água, secou-se (MgSO^) e evaporou-se para proporcionar 6-hidroxi-me til-indol (34,2 g, 82%) como um óleo que solidificou lentamen te; RMN parcial (250 MHz, CDC1₃)í 1,73(s, 1H, CH^OH), 4,78(s, 2H), CH₂OH), 6,55(m, 1H, H³-indol), 8,2j(br s, 1H, NH).

b. 6-Formil-indol

Adicionou-se dióxido de manganês (240 g) a uma solução agitada mecanicamente de 6-hidroxi-metil-indol (40,7 g) em cloreto de metileno (1,6 litros). Agitou-se a mistura

- 47 durante 18 horas, filtrou-se através de um enchimento de terra de diatomáceas, lavou-se a massa do filtro com cloreto de metileno e clorofórmio, e evaporou-se o filtrado para proporcionar 6-formil-indol (30,55 g) como um sólido amarelo. Lavou -se a massa do filtro com tetra-hidrofurano e evaporou-se as lavagens para proporcionar uma recolha adicional de 6-formil-indol (2,35 g, 82% de produção combinada); RMN parcial (250 MHz, DMSO-d₆): 6,58(m, 1H, H³-indol), 10,00(s, 1H, CHO), ll,71(br s, 1H, NH).

c. E-indol-6-acrilato de metilo

Agitou-se uma mistura de 6-formil-indol (4,4 g), (trifenil-foforanilideno) acetato de metilo (20,4 g) e di oxano seco (150 ml) e aqueceu-se sob refluxo durante 3 hr sob uma atmosfera de azoto. Evaporou-se a mistura arrefecida, extraiu-se o óleo amarelo resultante com várias porções de éter evaporaram-se os extractos de éter e purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente, eluido com 3j7 acetato de eti. lo:hexano, para proporcionar E-indol-6-acrilato de metilo (5,5 g, 90%) como um sólido amaremo; RMN parcial (250 MHz, CDC1₃): 3»81(s, 3H, OCH₃), 6,46(d, J=15,9 Hz, 1H, H olefínico), 6,57(m, 1H, H³-indol), 7,82(d, 1H, J=15,9 Hz, H olefínico), 8,36(br s, 1H, NH).

d. Ácido E-indol-6-acrílico

Adicionou-se hidróxido mono-hidrato de lítio (4,6 g) a uma solução agitada de E-indol-6-acrilato de metilo (5,5 g) em metanol (100 ml), tetra-hidrofurano (10 ml), e água (10 ml) sob uma atmosfera de azoto; e aqueceu-se a mistura a 50° durante 5 hr. Diluiu-se a mistura arrefecida com água (100 ml) e acidificou-se a pH 4 com ácido clorídrico ÓM. Isolou-se o precipitado que se formou por filtração, lavou-se por duas vezes com água, e secou-se para proporcionar ácido E-indol-6-acrílico (5 g, 97%) como um pó amarelo; p.f. 215-217°; RMN parcial (250 MHz, DMSO-d₆): 6,42(d, J=15,9 Hz, 1H, H ole-

fínico), 6,47(m, 1H, H³-indol), 7,7O(d, J=15,9 Hz, 1H, H olefínico), ll,35(br s, 1H, NH), 12,18(br s, 1H, COOH).

e. E-N-propil-indol-6-acrilamida

Dissolveu-se uma mistura de ácido de E-indol-6-acrílico (θ,9ό g), 4-di-metil-amino-piridina (0,635 g), e cloridato de 1-(3-di-metil-amino-propil)-e-etil-carbodi-imida (0,96 g) em cloreto de metileno (50 ml) e N,N-di-metil-formamida (60 ml) e agitou-se durante 1 hora. Adicionou-se propilamina (0,591 g) e agitou-se continuamente durante 18 hr. Adicionaram-se mais quantidades de 4-di-metil-amino-piridina (O,635 g), de carbo-di-imida (0,96 g) e de propilamina (0,591 g); e agitou-se a mistura durante mais 3θ hr. Evaporaram-se os solventes; fraccionou-se o resíduo entre acetato de etilo e ácido clorídrico 1 M; lavou-se a fase orgânica com água e solução salina; secou-se (MgSO^); e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente, eluido com 1:10 metanol : clorofórmio , para proporcionar E-N-propil-indol-ó-acrilamida (0,7 g, 60%) como um sólido esbranquiçado; RMN parcial (250 MHz, DMSO-d₆): O,89(t, 3H, CHgCHgC^) , 1,48(m, 2H, CH₂CH₂CH₃), 3,15(m, 2H, CHgCHgCH^); 6,44(d, J=2,8 Hz, H³-indol), 6,55(d, 1=15,7 Hz, 1H, H olefínico), 8,00(br t, 1H, NHCO), ll,28(br s, 1H, I^-indol).

f. E-4-/6-/2-(propil-carbamoil)vinil7-indol-l-il-metil7-3~

-metoxi-benzoato de metilo

Adicionou-se hidreto de sódio (o,12 g de uma dispersão a 60% em oleo mineral) a uma solução agitada de E-N-propil-indol-6-acrilamida (0,7 g) em N,N-di-metil-formamida (35 ml) arrefecida por um banho de gelo. Depois de aproximadamente 1 hr, adicionou-se uma solução de 4-bromo-metil-3-metoxi-benzoato de metilo (0,79 g) (ver Exemplo 1, parte 1) em N,N-di-metil-formamida (2 ml), removeu-se o banho de arrefecimento e agitou-se a mistura durante 1 hr. Verteu-se a mis tura em gelo e extraiu-se com acetato de etilo. Lavaram-se os

extractos com solução salina, secaram-se (MgSOjj) e evaporaram -se. Cristalizou-se o resíduo a partir de uma mistura de acetato de etilo e hexano para proporcionar E-4-/5-/2-(propil-carbamoil)-vinil7indol-l-il-metil7-3-metoxi-benzoato de meti lo (O,78 g) como um sólodo branco. Evaporou-se o licor-mãe e purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente, eluído com 1:1 acetato de etilo:hexano, para proporcionar uma quanti dade adicional do produto (0,23 g, 84% de produção combinada); RMN parcial (250 MHz, DMSO-d_ó) : O,87(t, 3H, , 1,45 (m, 2H, CH₂CH₂CH₃), 3,12(m, 2H, CHgCHgCH ) , 3,83(s, 3H, OCH₃), 3,96(s, 3H, OCH^), 5,46(s, 2H, NCH2Ar), 7,98(br t, 1H, nHCO).

g. Ácido E-4-/6-/2-(propil-carbamoil)-vinil71ndol-l-il-metil7-3-metoxi-benzoico

Adicionou-se uma solução de hidróxido mono-hi drato de litio (0,42 g) em água (5 ml) a uma solução agitada d e E-4-/6-/2-(propil-carbamoil)vinil7-indol-l-il-metil7-3-metoxi-benzoato de metilo (1 g) em metanol (20 ml) e tetra-hidrofurano (5 ml) sob uma atmosfera de azoto. Agitou-se a mistura durante 20 hr, diluiu-se com água (20 ml), e acidificou-se a pH 4 com ácido clorídrico 6 M. Isolou-se o precipitado branco que se formou, por filtração, lavou-se com água, e cristalizou-se a partir de metanol quente (arrefecimento da solução de cristalização a -20°) para proporcionar o composto do título (O,572 g). 0 licor mãe, depois de adição de água, produziu uma recolha adicional do composto do título (0,255g, 84% de produção combinada) como um sólido branco; p.f. 210 -212° .

para
Calculado : C, 70,39;	H, 6,16;	N,	7,14
Encontrado : C, 70,31,	H, 6,18;	N,	7,io
Exemplos	13-16

Utilizando as aminas indicadas de fórmula R 2

R NH em vez de propilamina e procedimentos semelhantes aos do

Exemplo 12, partes e, f e g, converteu-se ácido de E-indol-6-acrílico nos ácidos benzoicos substituídos correspondentes de formula Ia; M=E-C(R⁵)=CH, R⁵=H, R⁹=H, R^1O=COOH, R^OCH^ todos obtidos como sólidos brancos:

Exern	1 2 R R N-	p.f.	Análises	Produ
pio				ção* *
13	pirroli-	257-258°	para C^Hg^NgO^ .0.25 H£0	98%
	dino		Calc.iC 70,49; H 6,04; N 6,85
			Enc. :C 70,64; H 6,08; N 6,71
14	2-metil-	219-221°	para θ24Η2όλ2°4	8 9/o
	-propil-		Calc.:C 70,92; H 6,45; N 6,89
	-amino		Enc. :C 70,69; H 6,64; N 6,77
15	ciclo-	232-234°	para .0.25 HgO	95%
	-pentil-		Calc.:C 70,98; H 6,315 N 6,62
	-amino		Enc. :« 71.025 H, 6,425 N 6,53
16	ciclo-	222-223°	para Cg^HggNgO^.0.125 HgO	96 ΐο
	-propil-		Calc.:C 70,35; H 5,715 N 7.13
	-amino		Enc. :G 70,44; H 5,75} N 7.08

Produção do passo de hidrólise do éster, c.d. Exemplo 12 g.

Exemplo 17

E-4-/5-/2-(propil-carbamoil )-vinil7indol-l-il-metil/-3-nietoxi -N-(2-metil-f enil-sulfonil)b enzamida.

Agitou-se uma mistura de ácido de E-4-/6-/2- (propil-carbamoil) -vinil/indol-l-il-metil7-3-nietoxi-benzóico (0,76 g), 4-di-metil-amino-piridina (0,26 g), cloridrato de

1- (3-di-metil-amino-propil)-3-etil-carbo-di-imida (o,4 g), e

2- metil-benzeno~sulfonamida (0,36 g) em cloreto de metileno (20 ml), sob uma atmosfera de azoto durante 18 hr, Adiciona- • ram-se mais quantidades de 4-di-metil-amino-piridina (O,O26g), de carbo-di-imida (θ,θ41 g) e de sulfonamida (0,036 g), e agi taram-se continuamente durante mais 5 hr. Diluiu-se a mistura com cloreto de metileno (4o ml); lavou-se com ácido clorídrico 1 M, água (duas vezes) e solução salina; secou-se (MgtíO^); e evaporou-se para proporcionar uma espuma. A cristalização a partir de acetonitrilo quente ptoporcionou o composto do títu lo (0,75 g, 71%) com um sólido esbranquiçado; p.f. 240-242°. Análise para C^H^Ny^S^ H₂0

Calculado :	c, 65,39;	H, 5,78;	N, 7,63
Encontrado :	C, 65,51;	H, 5,70;	N,7,16
	Exemplo s	18-21

Utilizando procedimentos semelhantes ao do Exemplo 17. compostos de fórmula Ia, M=E-C(r⁵)=CH, R⁵=H, R⁹=H, R^^ssCOOH, R^^eOCH , dos Exemplos 13-16 converteram-se em compostos correspondentes de fórmula Ia, M=E-C(R^J)=CH, R⁵=H, R⁹=H, R¹⁰(CONHSO₂R¹², R¹²=2-metil-fenilo, R^OCHy todos obtidos como sólidos brancos.

Exem	r1r2n-	p.f.	Análises	Produ
pio					Ção
18	pirrolidino	256-258°	para C^H^S Calc.iC 66,77; H Enc. :C 66,63; H	5,60; N 7,54 5,64; N 7.4o	68;ó
19	2-met±l- -propil- -amino	165-168°	para C^H^H^O^S. Calc.iC 66,00; H Enc. :C 66,05; H	D. 25 H2o 5,98; N 7,45 6,00; N 7,58	64#
20	ciclo - -pentil- -amino	167-169°	para C^H^yx^O^S Calc.iC 67,23; H Enc. !C 67,03 H 5	5,82; N 7,35 ;,86; N 7»31	68#
21	ciclo- -propil- -amino	246-247°	para C^qH^N^O^S Calc.iC 65,74; H Enc. :C 65,78; H	.0.25 H20 5,42; N 7.67 5.39; N 7,4?	54$

4-/6-/2-(propil-carbamoil)etil/indol-l-il-metil/-3-metoxi-N-(2-metil-fenil-sulfonil)benzamida.

Adicionou-se paládio em carbono (10$ p/p, 0,CBL g) a uma solução de E-4-/ó-/2-(propil-carbamoil)-vinil/indol-l-il-metil7-3-metoxi-N-(2-metil-f enil-sulfonil)benzamida (0,1 g) e tri-etil-amina (0,02Ó ml) em etanol (5 ml). Agitou-se vi gorosamente a mistura e hidrogenou-se à pressão atmosférica. Quando terminou a tomada de hidrogénio, removeu-se o catalisa dor por filtração através de terra de diatomáceas, lavou-se o enchimento do filtro com etanol, diluiu-se o filtrado com água (10 ml) e acidificou-se a pH 4 com ácido clorídrico 1 M. Evaporou-se o etanol; e o solido branco que precipitou do resíduo aquoso isolou-se por filtração, lavou-se com água e secou -se para proporcionar o composto do título (80 mg, 80$) como um sólido branco; p.f. 110°.

Análise para Ο^θΗ^Ν^Ο^ά:

Calculado í C, 65,79; H, 6,07; N, 7,67 Encontrado s C, 65,55; H, 6,08; N, 7,56

Exemplos 23-26

Utilizando procedimentos semelhantes ao do Exemplo 22, compostos de fórmula Ia, M=E-C(R^)=CH, R^=H, o In 1212 11

IT=H, R xC0NHS0₂R , R =2-metil-f enilo, R OCHy dos Exemplos 18-21 converteram-se nos compostos correspondentes de fórmula Ia, M=C(R⁵) (R⁶)CH₂, R⁵=R⁶=H, R⁹=H,

R¹⁰=C0NHS0₂R¹², R¹²=2-metil-fenilo, R^OCHy todos obtidos co mo sólidos brancos.

Exem 212.1	1 2 RXR N-	p.f·	Análises	Produ
23	pirrolidino	195-197°	para C^H^Ny^S.0.25 Η£0 Calc.sC 65,99; H 5,98; N 7,45 Enc. :C 65,96; H 5,86; N 7,39	82%
24	2-metil-propil-amino	168-170°	para C^^H^^N^O^o.O.25 Hg0 Calc.sC 65,76; H 6,32; N 7,42 Enc. sC 65,41; H 6,23; N 7,59	92%
25	ciclo- -pentil- -amino	185-187°	para ^NyO^ti .0.25 H^O Calc.sC 65,50; H 5,77; N 7,64 Enc. tC 65,53; H 5,68; N 7,60	91%
26	ciclo- -propil- -amino	183-184°	para .0.25 HgO Calc.sC 66,4?; H 6,19; N 7,27 Enc. «C 66,521 H 6,12; N 7,06	84%

Exemplo 27

Ácido E-4-/5-/2-propil-carbamoil)-l-propenil7indol-l-il-meti 17-3-metoxi-benzoico

a. E, A.-metil-indol-6-acrilato de etilo

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 12» parte c, excepto que se utilizou 2-(trif enil-f o sf oronalid eno )propionato de etilo, obteve-se E.eç-metil-indol-6-acrilato de etilo (84 %) como um sólido branco; p.f. 88-91°; RMN parcial (250 MHz, DMSO-d^): l,29(t, 3H, CH CH ), 2,15(d, J=1 Hz, 3H, CCH^) , 4,20(q, 2H, , 6,47(m,

1H, H³-indol), ll,28(br s, 1H, NH).

b. Ácido E-^-metil-indol-6-acrílico

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 12, parte d, excepto que se partiu de Ε-Λ-me

til-indol-6-acrilato de etilo, obteve-se ácido E- -metil-indol-6-acrilato (91%) como um sólido branco; p.f. 188-190°;

RMN parcial (253 MHz, DMSO-d^): 2,12(d, J=0,9 Hz, 3H, CCH^), 6,46(br s, 1H, H³-indol), ll,2ó(br s, 1H, NH), 12,34(br s,

1H, COOH).

c. E-íX-metil-N-propil-indol-6-acrilamida

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 12» parte e, excepto que se partiu de ácido E,o(-metil-indol-6-acrílico, obteve-se Ε,Λ-tnetil-N-propil-indol-6-acrilamida (87%) como um pó amarelo; RMN parcial (250

MHz, DMSO-d_ó)i O,89(t, 3H, CH^CH^CH^), l,50(m, 2H, CHgCHgCH^),

2,09(d, Jsl Hz, 3H, CCH₃)

1H, H^-indol), 8,00(br t,

3,14(m, 2H, CH₂CH₂CH₃), 6,44(br s, 1H, NHCO), ll,19(br s, 1H, lê-indol)

d. E-4-/5-/2-(propil-carbamoil)-l“propenil/indol-l-il-me- til7-3-*netoxi-benzoato de metilo

Utilizando um procedimento semelhante ao descri to no Exemplo 12» parte f, excepto que se partiu de Ε,Λ-metil -N-propil-indol-6-acrilamida, obteve-se E-4-/6-/2-(propil-car bamoil)-l-propenil7indol-l-il-metil7-3-metoxi-benzoato de metilo (83%) como uma espuma amarela; RMN parcial (250 MHz, DMSO-d₆); O,86(t, 3H, CHgCH^H^) , l,46(m, 2H, CHgC^CH^) , l,99(d, J=1 Hz, 3H, CCH₃), 3,10(m, 2H, CHgCHgC^), 3,83(s, 3H, 0CH₃), 3.95(8, 3H, 0CH₃), 5,46(s, 2H, NCHgAr), 7,97(br t, 1H, NHCO).

e. Ácido E-4-/6-/2-(propil-carbamoil)-l-propenil7indol-l-il-metil7~3-metoxi-benzoico

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 12» parte g, excepto que se partiu de E-4-/5-/2-(propil-carbamoil)-l-propenil7indol-l-il-metil7-3-meto xi-benzoato de metilo, obteve-se o composto do título (84%) como um pó esbranquiçado; p.f» 150-152°.

~

Análise para

Calculado : C, 70,92? H, 6,45; N, 6,89

Encontrado

H, 6,505

N, 6,77

EXEMPLO 28

E-4-/5-/2-(propil-carbamoil)-l-propenil/indol-l-il-metil7-3-metoxi-N-(2-metil-f enil-sulfonil)benzamida.

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 17« excepto que se partiu de ácido E-4/5-/2-(propil-carbamoil)-1-propenil/indol-l-il-metil/-3-metoxi-ben zoico, obteve-se o composto de título (89%) como um pá branco; p.f. 224-227°

Análise para C^H^N^O^Sí

Calculado : C, 66,53; H, 5,94; N, 7,51 Encontrado : C, 66,34; H, 6,04; N, 7»42

Exemplo 29

4-/6-/2-(propil-carbamoil)propil/indol-l-il-metil/-3-metoxi-N-(2-metil-fenil-sulfonil)benzamida

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 22, excepto que se partiu de E--i-/6-/2- (propil-carbamoil )-l-propenil/indo1-1-il-metil7-3-metoxi-N-(2-metil-f enil-sulfonil)benzamida, obteve-se o composto do título (85%) como um pó branco; p.f. 192-194°.

Análise para C_O1 H_ _CN_O_KS·,

35 3 5

Calculado : C, 66,29; H 6,28; N, 7,48

Encontrado í C, 66,20; H, 6,33; N, 7,4o

Exemplo 30 . Ácido E.E-4-/3,6-di(3-oxo-3-pirrolidino~l-propenil)indol-l-il’ -metil/~3-metoxi-benzoico

«'Wó i * -·· * ^Λ · «

a. 3,6-di-formil-indol

Adicionou-se oxi-cloreto de fósforo (48,2 ml) gota a gota a N,N-di-metil-formamida agitada (72,8 ml) a 0^o (temperatura interna). Continuou-se a agitação durante cerca de 1 hora, e adicionou-se uma solução de 6-formil-indol (32,7 g) (ver Exemplo 12. parte b) em N,N-di-metil-formamida (444 ml), gota a gota, enquanto se manteve a temperatura interna a 0°. Removeu-se o banho de arrefecimento e agitou-se a mistura durante 18 horas antes de se adicionar água (1 litro) e aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 15 min. Arrefeceu-se a mistura num banho de gelo; e isolou-se o precipitado produzido, por filtração, lavou-se com água e secou-se sob vácuo para proporcionar 3,6-di-formil-indol (33,97 g, 87%) í ρ·£· 200-203°5 RMN (250MHz, DMSO-d_ó)i 7,75(dd, J=8,25, 1,25 Hz, 1H, H⁵-indol), 8,10(s, 1H, H²-indol), 8,24(d, J=8,25 Hz, 1H, H*-indol), 8,57(s, 1H, H⁷-indol), 10,00(s, 1H, CHO), 10,0ó(s, 1H, CHO); 12,61(br s, 1H, NH) .

b. E,E-indol-3,6-di-acrilato de di-metilo.

Agitou-se uma mistura de 3,6-di-formil-indol (1 g) , tri-fenil-fosforanildeno) acetato de metilo (7,76 g) e dioxano seco (50 ml) e aqueceu-se sob refluxo durante 6 hr sob uma atmosfera de azoto. Evaporou-se o solvente, extraiu-se o resíduo com várias porções de éter, evaporaram-se os ex tractos de éter, e o produto bruto purificou-se por cromatografia intermitente eluído com 2:3 acetato de etilos hexano, para proporcionar E,E-indol-3,6-di-acrilato de di-metilo (1,2 g» 73%) como um sólido amarelo; RMN parcial (250 MHz, DMSO-d^s 3,71(s, 3H, 00¾). 3,73(s, 3H, 00¾) , 6,4o(d, J=16,0 Hz, 1H, H-olefínico); 6,6o(d, J=16,0 Hz, 1H, H-olef ínico ); 12,02(br s, 1H, NH).

c. Ácido E,E-indol-3,6-di-acrílico

Agitou-se uma mistura de E,E-indol-3,6-acrila

to de di-metilo (1,1 g), hidróxido mono-hidrato de lítio(1,29 g), metanol (25 ml), tetra-hidrofurano (10 ml) e água (5ml) e aqueceu-se a 55-60° durante 7 horas sob uma atmosfera de azoto. Diluiu-se a mistura arrefecida com água (30 ml) e acidifi cou-se a pH 4 com ácido clorídrico 6M. Isolou-se o precipitado amarelo por filtração, lavou-se com água e secou-se sob vá cuo para proporcionar ácido E,E-indol-3,6-di-acrílico (0,87 g, 88%) como um sólido; p.f. >360°5 NMR parcial (250 MHz, DMSO-d₆): 6,33(d, J=16,0 Hz, 1H, Holefínico), 6,49(d, J=16,0 Hz, 1H, Holefínico), ll,94(br s, 1H, NH), 12,10(br s, 1H, COOH).

d. E,E-3,6-di(3-oxo-3-pirrolidino-l-propenil)indol

Dissolveu-se uma mistura de ácido E,E-indol-3,6-di-acrílico (1 g), 4-di-metil-amino-piridina (1,19 g), cloridrato de 1-(3-di-metil-amino-propil)-3-etil-carbodi-imida (1,86 g) e pirrolidina (0,69 g) em N,N-di-metil-formamida (35 ml)» ® agitou-se sob uma atmosfera de azoto. Adicionaratn-se porções adicionais (10 em peso) de cada um dos reagentes, ao fim de cada período de 24 horas (5 vezes) até o controlo TLC indicar que a reacção se completou depois de 6 dias. Adicionou-se a mistura lentamente a ácido clorídrico 2M (100 ml) vigorosamente agitado; isolou-se o precipitado por filtração, lavou-se com água e secou-se sob vácuo para proporcionar E,E-3,6-di(3-oxo-3-pirrolidino-l-propenil)indol (0,98 g, 69¾) 00 mo um pó amarelo; p.f. 268-27θ°0; RMN parcial (250 MHz, DMSO-d^): l,7O-2,O2(m, 8H, H pirrolidino), 3,41(m, 4h, H pirrolidino), 3,66(m, 4rf, H pirrolidino); 6,75(d, J=15,6 Hz, 1H, H-olefínico); 6,94(d, J=15,5 Hz, 1H, Holefínico); ll,7ó(br s, 1H, NH-indol).

e. E,E-4-/3,6-di(3-0xo-3-pirrolidino-1-propenil)indo1-1-il-metil7-3^_metoxi-benzoato de metilo

Adicionou-se hidreto de sódio (0,15 g de uma dispersão a 6% em óleo mineral) a uma solução agitada de E,E- 58 -

-3,6-di(3-o xo-3-pirrolidino-l-propenil)indol (θ,97 s) ^em N,N-di-metil-formamida (30 ml) arrefecida num banho de gelo. Depois de aproximadamente 1 hr adicionou-se uma solução de 4-bromo-etil-3-metoxi-benzoato de metilo (o,?4 g) em N,N-di-me til-formamida (10 ml)» gota a gota, removeu-se o banho de arrefecimento, e agitou-se a mistura durante 1 hr. Adicionou-se a mistura lentamente a ácido clorídrico 1 M (300 ml) agitado vigorosamente; isolou-se o precipitado por filtração, lavou-se com água e secou-se. Cristalizou-se o sólido obtido a par tir de acetato de etilo para proporcionar E,E-4-/3,6-di(3-oxo-3-pirrolidino-l-propenil)indo1-1-il-metil/-3~metoxi-benzoato de metilo (1,1 g, 76%) como um pó esbranquiçado; p.f. 226-228°; RMN parcial (250 MHz, DMSO-d₆): l,70-2,0(m, 8H, H pirrolidino), 3,4o(m, 4h, H pirrolidino), 3,65(m, 4H, H pir rolidino), 3,83(s, 3H, 0CH₃), 3,95(s, 3H, OCH₃), 5,5O(s, 2H, NCHgAr), 6,75(d, J=15,5 Hz, 1H, H olefínico), 7,0(m, 2H, H olefínico, e ArH).

f. Ácido E,E-4-/3,6-di-(3-oxo-3-pirrolidino-l-propenil)indol-l-ll-metil/-3-metoxi-benzoico.

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 12, parte g, excepto que se partiu de E,E-4-/3,6-di(3-oxo-3-pirrolidino-l-propenil)indol-l-il-metil/-3-metoxi-benzoato de metilo, e se agitou a mistura de reacção durante 48 hr, obteve-se o composto do título (89%) como um sólido branco; p.f. 286-288°.

Análise para ^31^33^3^5· 0.25 H^O:

Calculado : C, 70,00; H, 6,34; N, 7,90 Encontrado t C, 69,93, H, 6,275 N, 8,06 Exemplo 31

Ácido E,E-4-/3,6-di/2-(di-metil-carbamoil)vinil/indol-l-il-metil/-3-metoxi-benzoico

a. E,E-Indol-3»6-di(N,N-di-metil-acrilamida).

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 30» parte d, excepto que se utilizou di-metil-amina em vez de pirrolidina, obteve-se E,E-indol-3,6-di-(N,N-di-metil-acrilamida); RMN parcial (250 MHz, DMSO-d^): 2,94(s, 6h), 3,18(s, 6h), 6,93(d, J=15,5Hz, 1H), 7,00(d, J= =15»5Hz, 1H), ll,7ó(br s, 1H, NH).

b. E,E-4-/3,6-di/2-(di-metil-carbamoil)-vinil7-indol-l-il~metil7-3-metoxi-benzoato de metilo

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 30» parte d, excepto que se partiu da di-ami na atrás descrita, obteve-se E,E-4-/2-(di-metil-carbamoil)vinil7indol-l“il-metil7-3-metoxi-benzoato de metilo; RMN parcial (250 MHz, DMSO-d₆): 2,93(s, 6H), 3»17(s, 6h) , 3,83(s, 3H, OCH₃), 3,95(s, 3H, OCH₃), 5.5O(s, 2H, NCH₂), 6,92(d, J= =7,7Hz, 1H , ArH), ó,97(d, J=15,4Hz, ÍH), 7,20(d, J=15,5Hz, 1H).

c. Ácido E,E-4-/3,6-di/2-(di-metil-carbamoil)vinil7indol-l-il-metil7-3-metoxi-benzoico

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 30» parte f, excepto que se partiu de E,E-4-/3 * 6-di-/2-(di-metil-carbamoil)vinil7indol-l-il-metil7-3-metoxi-benzoato de metilo, obteve-se o produto do título como um sólido amarelo; p.f. 270-272°.

Análise para ^C27^H29^N3°5^,H2'^)!

Calcul.íC, 65,71; H, 6,33; N, 8,51

Encontrado s C, 65,96; H, 5,98; N, 8,43

Exemplo 32

E,E-4-/3,6-di-(3-oxo-3~pirrolidino-l-propenil)indol-l-il-metil7-3-metoxi-N-(2-metil-fenil-sulfonil)-b enzamida

Agitou-se uma mistura de ácido E,E-4-/3,6-di60 -

(3-oxo-3-pirrolidino-l-propenil)indol-l-il-metil7^-3-metoxi-benzoico (0,45 g) , 4-di-metil-amino-piridina (θ,13 g)> clori drato de 1-(3-di-metil-amino-propil)-3-etil-carbo-di-imida (O,21 g) e 2-metil-benzeno-sulfonamida (0,19 g), em N,N-di-me til-formamida (10 ml) e cloreto de metileno (25 ml), durante 48 hr. Evaporou-se o cloreto de metileno e adicionou-se a solução remanescente lentamente a ácido clorídrico 2M (100 ml) agitado ràpidamente, isolou-se o precipitado por filtração e lavou-se com água. Aqueceu-se o sólido obtido por refluxo em metanol (50 ml), arrefeceu-se, e isolou-se o produto por filtração para proporcionar o composto do título (0,49 g, 84$) como um pó amarelo, p.f. 297-299°· Análise para Ο^θΗ^θΝ^Ο^ά.0.75 HgO

Calculado t C, 65,74; H, 6,02; N, 8,07 Encontrado j C, 65,88; H, 5,87; N» 7>96 Exemplo 33

E,E-N-(2-cloro-fenil-sulfonil)-4-/3, 6-di(3-oxo-3-pirrolidino-1-propenil)indol-l-metil7-3-metoxi-benzamida

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 32, excepto que se partiu de ácido E,E-4-/3,6-di-(3-oxo-3-piriOlidino-l-propenil)indol-l-il-metil7-3“ -metoxi-benzoico, e que se utilizou 2-cloro-benzeno-sulfonami da, obteve-se o composto do título (87$) como um pó amarelo, p.f. 291-293°· Análise para C^^H^^ClN^O^S.O.ôHgOj

Calculado í C, 62,57; H» 5,39; N, 7,89 Encontrado : C, 62,56; H, 5,34; N, 7»93

Exemplo 34

4-/3,6-di(3-oxo-3-pirrolidino-propil)indol-l-il-metil7-3-metoxi-N(2-metil-f enil-sulfonil)-benzamida

Adicionou-se paládio em carbono (10% p/p, 0,032 g) a uma solução de E,E-4/3,6-di(3-oxo-3~pix^,rolidino-l-propenil)indol-l-il-metil/-3~metoxi-.\- (2-metil-f enil-sulfonil)benzamida (0,32 g) e tri-etil-amina (O,O66 ml) em etanol absoluto (40 ml). Agitou-se a mistura vigorosamente e hidroge nou-se à pressão atmosférica. Quando terminou a entrada de hi drogénio, removeu-se o catalisador por filtração através de terra de diatomáceas, a massa do filtro lavou-se com etanol, concentrou-ee o filtrado a aproximadamente 20 ml, diluiu-se com água (20 ml) e acidificou-se a pH 4 com ácido clorídrico 2M. Isolou-se o produto semi-sólido por filtração, lavou-se com água e secou-se. A trituração com acetato de etilo propor cionou um sólido que se isolou por filtração, lavou-se com um pouco de acetato de etilo, depois hexano, e secou-se para pro porcionar o composto do título (0,25 g, 79%) como um pó branco, p.f. 134-136°.

Análi s e s para C₃8^H44^N4°6^S*^J’^25H2°

Calculado s C, 66,21; H, 6,51? N, 8,13 Encontrado í C, 66,15; N, 6,4θ; N, 8,08 Exemplo 35

4-/3 >6-di(3-o xo-3-pirrolidino-propil)indol-l-il-metil/-3~meto xi-N-(fenil-sulfonil)benzamida

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 34, excepto que se partiu de E,E-N-(2-cloro-f enil-sulfonil )-4-/3,6-di (3-oxo-3- >irrolidino-l-propenil )indol-l-il-metil/-3-metoxi-benzamida, obteve-se o composto do título (48%) como um sólido branco, p.f. 200-202°. Neste processo, as ligações olefínicas foram reduzidas e o substituinte cloro foi hidrogenolizado.

Análise para C^yí^gN^O^S.0.5^0:

Calculado s C, 65,37? H, 6,38? N, 8,24 Encontrado : C, 65,48; H, 6,20; N, 8,06

4-/3,6-di/2-(di-metil-carbamoil)ztil/indol-l-il-metil/-3-meto xi-N-(2-metil-fenil-sulfonil)benzamida

a. E,E-4/3,6-di/2-(di-metil-carbamoil)vinil7indol-l-il-metil/-3-metoxi-N-(2-metil-fenil-sulfonil)benzamida

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 32, excepto que se partiu do ácido descrito no Exemplo 31« obteve-se E,E-4/3,6-di/2-(di-metil-carbamoil)-vinil/indol-l-il-metil/-3-metoxi-N-(2-metil-fenil-sulfonil)benzamida (79%) como um solido; p.f. 271-273°; RMN parcial (250 MHz, DMSO-d₆)s 2,5O(s, 3H, CCH^), 2,93(s, 6h) , 3,17(s, 6h), 3,93(s, 3H, OCH₃), 5,47(s, 2H, NCH₂), 12,67(br s, cerca de 1H, NHSOg). (É reconhecido que este composto e também um exemplo desta invenção).

b· 4-/3,6-di/2-(di-metil-carbamoil)-etil/indol-l-il-metil/-3-metoxi-N-(2-metil-fenil-sulfonil)benzamida

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 34, excepto que se partiu de E,E-4-/3,6-di-/2-(di-metil-carbamoil)vinil7indol-l-il-metil7-3-metoxi-N-(2-metil-fenil-sulfonil)benzamida, obteve-se o composto do título (79%) como um sólido esbranquiçado; p.f. 115-117°· Análise para Ο^θΝ^δ.Ο^Ο:

Calculado : C, 63,63; H, 6,44; N, 8,73 Encontrado s C, 63,53; H, 6,35; N 8,53

Exemplo 37 ácido 4-/3,6-di/2-(di-metil-carbamoil)etil7indol-l-il-metil7-3-metoxi-benzoico

a. 4-/3,6-di/2-(di -metil-carbamoil)etil/indol-l-il-metil/-3-metoxi-benzoato de metilo

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 34, mas sem a adição de tri-etil-amina,e par tindo do éster de di-amida descrita no Exemplo 31» parte b, obteve-se 4-/3» 6-di-/2-(di-metil-carbamoil)etil/indol-l-il-metil/-3~metoxi-benzoato de metilo; RMN parcial (250 MHz, DMSO-d^): 2,5-2,65/m, 4h, (CH₂)₂, parcialmente obscurecido pe lo pico DMSO), 2,76-2,91(multipleto complexo, constituído por 4 simpletos e um multipleto, 16H), 3»83(s, 3H, OCH^), 3»95(s, 3H, 0CH₃), 5,31(s, 2H, NCHg).

b. Ácido 5-/3,ê-di/2-(di-metil-carbamoil)etil/indol-l-il-me til/-3-metoxi-b enzoico

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 12, parte g, excepto que se partiu de 4-/3,6-di-/2-(di-metil-carbamoil)etil/indol-l-il-metil7-3-metoxi-benzoato de metilo, obteve-se o composto do título (73%) como um sólido branco; p.f. 216,5-218,5°· Análise para C₂^H₃₃N₃O₃

Calculado : C, 67,62; H, 6,94; N, 8,76 Encontrado ; C, 67,45; H, 6,95; N, 8,59

Exemplo 38

N-(2-cloro-fenil-sulfonil)-4-/3,6-di/2-(di-metil-carbamoil)etil7indol-l-il-metil/-3~metoxi-benzanti.da

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 33, excepto que se partiu de ácido 4-/3,6-dl/2-(di-metil-carbamoil)etil)indol-l-il-metil7-3-metoxi-ben zoico, obteve-se o composto do título (87%) como um sólido branco; p.f. 134-137°.

Análise para C^H^CIN^O^S .0.3^0:

Calculado ; C, 63,18; H, 5,75» N, 8,51

Encontrado ; C, 60,11; H, 5,75; N, 8,28

4-/3»6-di/2-(di-metil-carbamoil)etil/indol-l-il-metil/-3-metoxi-N-(2-metil-fenil-sulfonil)benzamida

Uma preparação alternativa do composto do

Exemplo 36 é como se segue:

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 32« excepto que se partiu de ácido 4-/3,6-di-/2-(di -metil-carbamoil)etil/indol-l-il-metil/-3-metoxi-

-benzoico, obteve-se 0 composto	do	título	(75%) como um sóli-
do branco; p.f. 105-109°.
Análise para C^H^N^S.O.5H2O
Calculado : C, 63,63;	H,	6,44;	N, 8,73
Encontrado : C, 63,76;	H,	6,33;	N, 8,63
Exemplo	40

Ácido E-4-/l-alil-5-/2-(propil-carbamoil)-l-propenil/indol-3-il-metil/-3-metoxi-benzoico a, ^-metil-indol-5-acrilato de etilo

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 12» parte c, excepto que se partiu de 5-formil-indol (preparado como descrito na literatura de 5-ciano-indole: F. Troxler, Helv. Chim. Acta.« 51, 1616, (1968)), e utilizando carbetoxi-etilideno tri-fenil-fosforano, obteve-se (X- metil-indol-5-acrilato de etilo (79%) como um sólido branco de baixo ponto de fusão (p.f. cerca de 50°); RMN parcial (250

MHz, DMSO-d₆): l,28(t, 3H, CH^H^) , CCH₃), 4,19(q, 2H, CH₂CH₃), 6,49(m, s, 1H, ff^-indol).

2,13(d, J=l,OHz, 3H,

1H, lP-indol), ll,28(br

b. Ácido E-íX-metil-indol-5-acrílico

Utilizando um procedimento semelhante ao des- 65 -

crito no Exemplo 12. parte d. excepto que se partiu de P^metil-indol-5-acrilato de etilo, obteve-se ácido Ε-Λ-metil-indol-5-acrílico (96%) como cristais brancos; p.f. 207-209°í RMN parcial (250 MHz, DMSO-d_ó)s 2,10(d, J=0,9Hz, 3H, CCH^), 6,48(tn, 1H, H³-indol), ll,27(br s, 1H, lê-indol), 12,29(br s, 1H, COOH).

c. E-OC-metil-N-propil-indol-5-acrilamida

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 12, parte e, excepto que se partiu de ácido E-0Í-metil-indol-5-acrílico, obteve-se E-£(-metil-N-propil-indol-5-acrilamida (61%) como cristais brancos depois cristalização a partir de uma mistura de metanol e água; p.f. 92-94° (amacia a 88°); RMN parcial (250 MHz, DMSO-d_ó); 0,88(t, 3H, CH₂CH₂CH₃), l,50(m, 2H, CHgCHgC^) , 2,O7(s, 3H, CCH₃) , 3,15 (m, 2H, CH₂CH₂CH₃), 6,46(m, 1H, H³-indol), 7,97(br t, 1Η, NHCO); ll,20(br s, 1H, ^-indol).

d. E-3-metoxi-4-/5-/2-(propil-carbamoil)-l-propenil/indol-3~il-metil7benzoato de metilo

Agitou-se uma mistura de E-^-metil-N-propil-indol-5-acrilamida (1,75 g) e carbonato de prata (1,99 g) em tolueno seco (30 ml) e aqueceu-se sob refluxo durante 18 hr, sob uma atmosfera de azoto. Arrefeceu-se a mistura a 80°, adi cionou-se 4-bromo-metil-3^-metoxi-benzoato de metilo (2,06 g) , e agitou-se a mistura a 85° durante 15 horas. Arrefeceu-se a mistura, adicionou-se acetato de etilo (50 ml), removeram-se os sais por filtração através de terra de diatomáceas, lavou-se a massa do filtro com acetato de etilo, e evaporou-se o filtrado. Purificou-se o produto por cromatografia intermiten te, eluido com 5s2í3 hexano;cloreto de metilenozacetato de etilo, para proporcionar E-3-metoxi-4~/5-/2-(propil-carbamoil)-l-propenil7indol-3-il-metil/benzoato de metilo (1,62 g, 53%) como uma espuma sólida; p.f. 55~6O°; RMN parcial (250 MHz, DMSO-d₆): O,87(t, 3H, CH^H^H ) , l,47(m, 2H, CH^f^C^) , l,99(d, J=O,98Hz, 3H, CClÇ, 3,10(m, 2H, CHgCHgCH^), 3»82(s, 3H, OCH₃), 3,91(s, 3H, OCHj, 4,O5(s, 2H, ArCHgAr·), 7,93(br t, NHCO), ll,O(br s, 1H, ET-indol).

e. E-4-/í-alil-5-/2-(propil-carbamoil)-l-propenil7indol-3-il-metil7~3-metoxi-benzoato de metilo

Adicionou-se hidreto de sódio 0,048 g de uma dispersão a 60% em óleo) a uma solução agitada de E-3~wietoxi-4-/5-/2-(propil-carbamoil)-1-propenil7indol-3~il-metil/benzoato de metilo (0,5 g) em N,N-di-metil-formamida (5 ml), sob uma atmosfera de azoto. Depois de 0,5 hr, adicionou-se brometo de alilo (0,14 g) e continuou-se a agitação durante 3 hr. Acidificou-se a solução com ácido clorídrico 1 M (10 ml), diluiu-se com água (20 ml), extraiu-se com acetato de etilo (duas vezes), e lavou-se a fase orgânica com água (4 vezes), solução salina, e secou-se (MgSO^). Evaporou-se o solvente para proporcionar um óleo que se purificou por cromatografia intermitente, eluído com 2:1:1 hexano:cloreto de metilenolace tato de etilo, para proporcionar £-4-/l-alil-5~/2-(propil-carbamoil)-l-propenil7indol-3-il-meti17-3“metoxi-benzoato de metilo (0,36 g, 66%) como uma espiima branca; RMN parcial (25U MHz, DMS0-d₆): O,87(t, 3H, CH₂CH₂CH₃), l,4?(m, 2H, CH₂CH₂CH₃), l,99(s, 3H, CCH₃), 3,11(m, 2H, CH₂CH₂CH₃), 3,83(s, 3H, OCH₃), 3,9O(s, 3H, OCH₃), 4,06(s, 2H, ArCH₂Ar’), 4,77(brd, J=5,3Hz, 2H, NCHgCHtC), 5,OO-5,16(m, 2H, Holefínico), 6,0(m, 1H, H olefínico), 7,94(br t, 1H, NHCO).

f. Ácido E-4-/í-alil-5“/2-(propil-carbamoil)-l-propenil7indol-3-il-metil/-3-metoxi-b enzoico

Adicionou-se uma solução de hidróxido mono-hi drato dé lítio (0,16 g) em água (2 ml) a uma solução agitada d e E-4-/í-alil-5-/2-(propil-carbamoil)-l-propenil7indol-3-il-metil7-3-metoxi-benzoato de metilo (0,34 g) em metanol (5ml), e agitou-se a mistura durante 18 hr sob uma atmosfera de azoto. Concentrou-se a solução para remover o metanol, acidifi- 67 Analise para C^yH Ng

cou-se com ácido clorídrico 1M (30 ml), diluiu-se com água (30 ml), e isolou-se o precipitado que se formou (0,31 g) por filtração e secou-se. Dissolveu-se o produto em metanol (2 ml) e água (2 ml), e adicionou-se tri-etilamina (0,1 ml). Purificou-se o sal que se formou por cromatografia intermitente de fase inversa em octadecilsililo (ODS, J.T.Baker) como material de enchimento de 4o micron (40 g), eluido com 1:1 metanol: água. Evaporou-se a fracção que continha o sal purificado e acidificou-se com ácido clorídrico 1M, extraiu-se com clore to de metileno (3^50 ml), e lavou-se a fase orgânica com ácido clorídrico 1M e solução salina, e secou-se (MgoO^). Evaporou-se o solvente para proporcionar o composto do título (0,29 g, 88%) com um vidro sólido, p.f. 84-90°.

°4

Calculado	« c,	72,62;	H,	6,77;	N, 6,27
Encontrado	1 c,	72,35?	H,	6,80;	6,09
		Exemplo	41

Ácido E-3~metoxi-4/l-metil-5-/2-(propil-carbamoil)-l-propenil7indol-3-il-metil7-benzoico

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 40, parte e, excepto que se utilizou iodeto de metilo em vez de brometo de alilo, para se obter 3-metoxi-4-/í-metil-5/2-propil-carbamoil)-l-propenil7indol-3-il~metil/benzoato de metilo, seguido de um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 12, parte g, obteve-se o composto do título (95%) como um sólido esbranquiçado; p.f* 89-95°·

Análise para C^H^gN^O^. 0.2¾ )
Calculado : C, 70,80;	H,	6,74;	N, 6,61
Encontrado : C, 70,70;	H,	6,68;	N,6,5O
Exemplo	42

Ácido Ε-4-/Ϊ-/2-(dimetil-carbamoil)etil/-5-/2-(propil-carbamoil) -1-propenil7 indol-3-il-metil7-3“metoxi-benzoico

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 4p_t parte e, excepto que se utilizou N,N-di-metil-acrilamida em vez de brometo de alilo, para obter E-4-/Ϊ-/2-(di-metil-carbamoil)etil-5-/2-(propil-carbamoil)-l-pro penil7-indol-3~il~n»etil7-3~metoxi-benzoato de metilo, seguido de um procedimento semelhante ao descrito no Exeuplo 12, parte g, obteve-se o composto do título (80;ò) como um sólido esbranquiçado; p.f. 90-97° (amacia a 79°)·

Análise para . 0.311^0

Calculado : C, 68,16; Η, 7,02; N, 8,22

Encontrado í C, 68,07; H, 6,90; N, 8,16

Exemplo 43

E-4-/l-alil-5-/2-(propil-carbamoil)-l-propenil7indol-3-il-metil/-3-metoxi-N-(2-metil-fenil-sulfonil)benzamida

Dissolveu-se uma mistura de ácido E-4-/í-alil-5-/2-propil-carbamoil) -l-propenil/indol-3-il-metil/- 3-tnetoxi -benzoico (3,245 g), 4-di-metil-amino-piridina (0,081 g), cio ridrato de 1-(3-di-metil-amino-propil)-3-etil-carbo-di-imida (O,116 g) e 2-metil-benzeno-sulfonamida (0,103 g) em cloreto de metileno (15 ml), e agitou-se a solução durante 18 hr sob uma atmosfera de azoto. Adicionou-se cloreto de metileno (20 ml), lavou-se a solução com ácido clorídrico 1M (2x20 ml) e solução salina, secou-se (MgSO^), e evaporou-se para proporcionar um óleo. A precipitação a partir de uma mistura de metanol e ácido clorídrico 1M proporcionou o composto do título (0,268 g, 81$) como um pó branco; p.f. 94-105°.

Analise para C^H^N^O^í	5 ί
Calculado ! C,	68,09;	H,	6,21;	N,	7,00
Encontrado í C,	67,92;	H,	6,25;	N,	6,86
	Exemplo	44

E-3-metoxi-4-/l-metil-5-/2- (propil-carbamoil)-l-propenil/indol-3-il-metil/-N-(2-metil-fenil-sulfonil)benzamida

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 43. excepto que se partiu de ácido E-3~metoxi-4-/Ϊ-metil-5-/2-(propil-carbamoil)-1-propenil/indol-3-il-metil/b enzoico, obteve-se o composto do título (67%) como um pó branco; p.f. 189-191°»

Análise para C^gH^^N^O^S;

Calculado : C, 66,99; H, 6,14; N, 7,32 Encontrado ; C, 66,87; H, 6,17; N, 7,35

Exemplo 45

3-metoxi-N- (2-metil-f enil-sulfonil )-4-/1 -propil.-5-/2- (propil-carbamoil)-propil7indol-3-il-metil/benzamida

Adicionou-se paládio em carbono (10% p/p, 0,1 g) a uma solução de E-4-/l-alil-5-/2-(propil-carbamoil)-1-pro penil/indol-3-il-metil/-3-metoxi-N-(2-metil-f enil-sulfonil)benzamida (0,24 g) em etanol (10 ml). Agitou-se a mistura vigorosamente e hidrogenou-se à pressão atmosférica durante 4 hr. Removeu-se o catalisador por filtração através de terra de diatomáceas, lavou-se o enchimento do filtro com etanol, e evaporou-se o filtrado. A espuma branca obtida precipitou-se a partir de uma mistura de etanol e ácido clorídrico 1M para proporcionar o composto de título (0,2 g, 82/) como um pó branco; p.f. 104-110° (amacia a 85°).

Análise para

Calculado í C,67,73; H, 6,84; N, 6,95 Encontrado : C, 67,42; H, 6,81; N, 6,95

Exemplo 46

3-metoxi-N-(2-metil-fenil-sulfonil)-4-/1-metil-5-/2-(propil-carbamoil)propil7indol-3-il-metil/b enzamida

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 45, excepto que se partiu de E-3~metoxi-4/í

-metil-5-/2- (propil-carbamoil)-l-propenil7indol-3-il-metil7-N-(2-metil-fenil-sulfonil)benzamida, obteve-se o composto de título (99%) como um pó branco; p.f. 103-117°·

Analise para C 32^H37^N3°5^Ss

Calculado : C, 66,76; H, 6,47; N, 7,29 Encontrado : C, 66,50; H, 6,47; N, 7,19

Exemplo 47

4-/Ϊ-/2-(di-metil-carbamoil)-etil/-5-/2-(propil-carbamoil)pro pil7indol-3-il-metil7-3-metoxi-N-(2-metil-fenil-sulfonil)b enzamida

Partindo dom ácido Ε-4-/Ϊ-/2-(di-metil-carbamoil)etil/-5-/2-(propil-carbamoil)-l-propenil7indol-3-il-metil7-3-metoxibenzoico e utilizando um procedimento semelhante ao do Exemplo 43 para obter 4-/Ϊ-/2-(di-metil-carbamoil)etil7-5-/2-(propil-carbamoil) -l-propenil7indol-3-il-metil7-3-metoxi-N- (2-metil-f enil-sulfonil )-benzamida (também como exan pio desta invenção), seguido de um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 45. obteve-se o composto do título (67/ó) como um pó esbranquiçado; p.f. 120-132° (amacia a 115°). Análise para C^H^N^O^ò.O.lHgOi

Calculado : C, 65,25; H, 6,72; N, 8,45 Encontrado í C, 65,12; H, 6,91» N, 8,00

Exemplo 48

4-/1-(di-metil-carbamoil-metil)-5-/2-(propil-carbamoil)-propil/indol-3-il~metil7-3-metoxi-N-(2-metil-fenil-sulfonil)benzamida

a. Ε-4-/Ϊ-(di-metil-carbamoil-metil)-5-/2-(propil-carbamoil) -l-propenil7indol-3-il-metil7-3-metoxi-benzoato de metilo.

Utilizando um procedimento semelhante ao des

crito no Exemplo 40 parte e, excepto que se utilizou 2-cloro-N,N-di-metil-acetamida em vez de brometo de alilo, obteve-se Ε-4-/Ϊ-(di-metil-carbamoil-metil)-5-/2-(propil-carbamoil)-l-propenil/indol-3-il-metil7-3-metoxi-benzoato de metilo; p.f. 117-118°; RMN parcial (250 MHz, DMSO-d₆) : O,87(t, C^CH^) , l,48(m, 2H, CHgCH ), 2,00(s, 3H, CCH₃), 2,84(s, 3H, NCH₃), 3,10(m, 5H, incluindo s, 3H, NCH₃), 3,83(s, 3H, OCI^), 3,91 (s, 3H, OCH₃), 4,O5(s, 2H, ArCH₂Ar'), 5,10(s, 2H, NCHgCO), 7,5O(br t, 1H, NHCH₂).

I b. Ácido Ε-4-/Ϊ-(di-metil-carbamoil-metil)-5-/2-(propil-car bamoil)-l-propenil71ndol-3-il-metil7-3-metoxi-benzoico.

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 12, parte g, excepto que se partiu de E-4-/Ϊ-(di-metil-carbamoil-metil)-5-/2-(propil-carbamoil)-l-propenil7indol-3-il-metil7-3^-metoxi-benzoato, obteve-se o ácido Ε-4-/Ϊ-(di-metil-carbamoil-metil)-5-/2-(propil-carbamoil)-l-propenil7indol-3“il-metil7-3-metoxi-benzoico; p.f. 232-235°; RMN parcial (250 MHz, DMSO-d^s O,87(t, 3H, CE^CI^), l,50(m, 2H, CH₂CH₃), 2,00(s, 3H, CCH₃), 2,84(s, 3H, NCH₃), 3,10(m, 5H, incluindo s, 3H, NCH₃), 3,9θ(3Η, s, OCH₃), 4,O3(s, 2H, ArCH₂Ar'), 5,10(s, 2H, NCH₂C0), 7,9ó(br t, 1H, ΝΗΟΗ_£). (Ê reconhecido que este ácido é também um exemplo desta invenção).

c . Ε-4-/Ϊ- (di-metil-carbamoil-metil)-5-/2- (propll-carbamoil)

-l-propenil7indol-3-il-metil7-3-metoxi-N-(2-metil-fenil-sulfonil)b enzamida.

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 43, excepto que se partiu de ácido Ε-4-/Ϊ-(di-metil-carbamoil-metil)-5-/2-(propil-carbamoil)-1-propenil7-indol-3-il-metil7-3-metoxibenzoico, obteve-se Ε-4-/Ϊ-(di-metil-carbamoil~metil)-5-/2-(propil-carbamoil)-l-propenil7-indol-3-il-metil7-3-metoxi-N-(2-metil-fenil-sulfonil)• benzamida; p.f. 230-231°; RMN parcial (250 MHz, DMâO-d^): ’ O,87(t, 3H, CH₂CH₃), l,49(m, 2H, CH,,^), l,99(s, 3H, CCH ),

2,59(s, 3H, ArCH^), 2,84(s, 3H, NCH^), 3,O8(m, 5H, incluindo s, 3H, NCH₃), 3,9O(s, 3H, OCH₃), 4,O2(s, 2H, ArCHgAr*), 5,08 (s, 2H, NCH₂C0), 8,o(br t, 1H, NHCHg, 12,60(br s, cerca de 1H, NHSOg), (Ê reconhecido que este composto é também um exemplo desta invenção).

d. 4-/Ϊ-(di-metil-carbamoil-metil)-5-/2-(propil-carbamoil)propil7indol-3-il-metil7-3-metoxi-N-(2-metil-f enil-sulfonil)b enzamida.

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 45, excepto que se partiu de Ε-4-/Ϊ-(di-metil-carbamoil-metil)-5-/2-(propil-carbamoil)-l-propenil/indol-3-il-metil7-3-metoxi-N-(2-metil-fenil-sulfonil)benzamlda,

obteve-se o composto	do título	(855	zo) como	um	pó branco; p.f.
109-124° .
Análise para C^Hj^N	4°6S
Calculado :	c, 64,99;	H,	6,54;	N,	8,66
Encontrado s	C, 64,76;	H,	6,57;	N,	8,37

Exemplo 49

Ácido 3-metoxi-4-/Í-metil-5~/2-(pentil-carbamoil)propil7-indol-3-il-metil7benzoico.

a. 4-(5-ciano-indol-3-il-metil)-3-inetoxi-benzoato de metilo

Agitou-se uma mistura de 5-ciano-indol (10 g) e carbonato de prata recêm-preparado em terra de diatomáceas (4o,66 g) e aqueceu-se sob refluxo em tolueno (100 ml) durante 18 hr, sob uma atmosfera de azoto. Arrefeceu-se a mistura à temperatura ambiente, adicionou-se 4-bromo-metil-3-metoxi-benzoato de metilo (22,7 g) e agitou-se continuamente duranre 4 hr. Adicionou-se acetato de etilo (200 ml), filtrou-se a mistura através de terra de diatomáceas, lavou-se o enchimento do filtro com acetato de etilo e evaporou-se o filtrado. 0 óleo escuro obtido purificou-se por cromatografia intermi73 4

tente, eluído com 45;45;1O hexano: cloreto de metileno:acetato de etilo, para proporcionar uma espuma que cristalizou a partir de tolueno para proporcionar 4-(5-ciano-indol-3-il-metil)-3~metoxi-benzoato de metilo (11,8 g, 53%) como cristais bran cos; p.f. 148-149°; RMN parcial (250 MHz, DMSO-d_ó): 3,83(s, 3H, OCH₃), 3.91(s, 3H, OCH₃), 4,O8(s, 2H, ArCHgAr’), 8,oo(s, 1H, H^-indol), ll,49(br s, 1H, H^X-indol).

b. 4-(5-formil-indol-3-il-metil)-3-metoxi-benzoato de metilo

Adicionou-se uma solução de hipofosfito mono-hidrato de sódio (24,8 g) em água (4o ml) a uma solução de 4-(5-ciano-indol-3-il-metil)-3-metoxi-benzoato de metilo (11,33 g) em ácido acético (4o ml) e piridina (80 ml). Adicionou-se níquel Raney(aproximadamente 2,5 g) como uma massa aquosa, e aqueceu-se a mistura a 50-55° durante 3 hr (CUIDADO; desenvol vimento de hidrogénio/). Adicionou-se acetato de etilo (200 ml) à solução arrefecida, filtrou-se a mistura através de ter ra de diatomáceas, lavou-se o enchimento do filtro com acetato de etilo, lavou-se o filtrado combinado com ácido clorídri co 1M (4x200 ml, até as lavagens aquosas serem ácidas), água (2x100 ml) e solução salina, e secou-se (MgSO^). Evaporou-se o solvente para proporcionar um óleo que se purificou por cro matografia intermitente, eluído com 3»6;1 hexano:cloreto de metileno;acetato de etilo, proporcionando uma espuma que se cristalizou a partir de uma mistura de acetato de etilo e hexano para proporcionar 4-(5-formil-indol-3-il-metil)-3-metoxi -benzoato de metilo (9,85 g, 86%) como cristais brancos; p.f. 117-120°; RMN parcial (250 MHz, DMSO-d₆)s 3,83(s, 3H, OCH₃);

3,94 (s, 3H, OCH₃), 4,12(s, 2H, ArCH Ar'), 8,10(s, 1H, H^-indol) 9,94(s, 1H, CHO), ll,45(br s, 1H, H -indol).

c . 4- (5-formil-l-nietil-indol-3-il-metil)-3-metoxi-benzoato de metilo.

Adicionou-se hidreto de sódio (1,23 g de uma dispersão a 60% em óleo mineral) a N,N-di-metil-formamida se- 74 -

ca (100 ml), sob uma atmosfera de azoto. Arrefeceu-se a mistu ra num banho de gelo, adicionou-se uma solução de 4-(5-formil -indol-3-il-metil)-3-metoxi-benzoato de metilo (9,0 g) em N, N-di-metil-formamida (200 ml), lentamente, e agitou-se a mistura durante 1 hr. Adicionou-se iodeto de metilo (4,34 g) len tamente, agitou-se continuamente durante 2,5 hr., e então aci dificou-se cuidadosamente a mistura com ácido clorídrico (100 ml) para proporcionar um precipitado esbranquiçado que se purificou por cromatografia intermitente, eluído com 45:50:5 he xanoicloreto de metileno:acetato de etilo, para proporcionar um óleo amarelo que se cristalizou a partir de uma mistura de acetato de etilo e hexano para proporcionar 4-(5-formil-l-metil-indol-3-il-metil)-3-metoxi-benzoato de metilo (7,6 g, 81%) como um pó esbranquiçado; p.f. 116-118°; RMN parcial (250 MHz, DMSO-d₆): 3,8o(s, 3H, OClÇ, 3,83(s, 3H, NCH^) , 3,93(s, 3H, OCH^), 4,11(s, 2H, ArCH₂Ar'), 8,12(s, 1H, H^-indol), 9,96(s, 1H, CHO).

d . E-4-/5-/2- (jt-butoxi-carbonil )-l-propenil7~l-metil-indol-3-il-metil7~3^-metoxi-benzoato de metilo

Agitou-se uma mistura de (tri-fenil-fosforanil-ideno )propionato de t^-butilo (10,41 g) e 4- (5-f ormil-l-me til-indol“3-il-nietil)-3-<netoxi-benzoato de metilo (4,5 g) em dioxano seco (60 ml) e aqueceu-se a 100° durante 18 hr, sob uma atmosfera de azoto. Depois de se adicionar acetato de eti lo (100 ml) à solução arrefecida da reacção, removeram-se os sólidos por filtração e evaporou-se o filtrado. 0 óleo escuro residual purificou-se por cromatografia intermitente, eluído com 45:50:5 hexanoscloreto de metilenolacetato de etilo, para proporcionar E-4-/5-/2- (t.-butoxi-carbonil )-l-propenil7-l-metil-indol-3-il-metil/-3-metoxi-benzoato de metilo (5,4 g, $<3γ>) como uma espuma branca; RMN parcial (250 MHz, DMSO-d^): 1,49 (s, 9H, t-butilo), 2,01(d, J=l,0 Hz, 3H, CCH^), 3»74(s, 3H), 3,82(s, 3H), 3,9O(s, 4,O5(s, 2H, ArCH^Ar*).

(tri-fenil-fosforanilideno)propionato de t75

-butilo preparou-se como se segue: dissolveram-se tri-fenil-fosfina (33 g), bromo-acetato de t-butilo (22 g) e tri-etil-amina (12,7 g) em acetato de etilo (150 ml), e agitou-se e secou-se sob refluxo durante 48 hr, sob uma atmosfera de azoto. Adicionou-se cloreto de metileno (300 ml) à solução arrefecida; lavou-se a mistura completamente com uma solução de hidróxido de sódio (10 % p/p, 300 ml), água (200 ml) e solução salina; e secou-se (MgSO^) . Evaporou-se o solvente e triturou-se o óleo residual com hexano (2x200 ml) para proporcio nar (tri-fenil-fosforanilideno)propionato de .t-butilo (33 g, como um pó amarelo; p.f. 144-151°; RMN parcial (253 MHz, CDC1₃): 1,0(sinal br, 9H, t-butilo), l,55(d, J=14,4 Hz, 3H, CH₃), 7,3-7,9(complexo m, 15H, ArH).

e . E-4-/5- (2-carboxi-l-propenil )-l-metil-indol-3-il-metil/-3-metoxi-benzoato de metilo.

Adicionou-se ácido tri-fluoιό-acético (50 ml) a uma solução de E-4-/5-/2-(t-butoxi-carbonil)-l-propenil7-l-metil-indol-3-il-metil7-3~nietoxi-benzoato de metilo (6,4 g) num pequeno volume de cloreto de metileno (10 ml) arrefecido num banho de gelo. Depois de 1,5 hr, evaporou-se a solução (aproximadamente à temperatura ambiente), e cristalizou-se o resíduo a partir de metanol para proporcionar E-4-/5-(2-carbo xi-l-propenil)-l-metil-indol-3-il-metil7-3-metoxi-benzoato d e metilo (4,2 g, 75%) como um po branco; RMN parcial (250 MHz, DMSO-d₆): 2,O3(s, 3H; CCH₃), 3,75(s, 3fí), 3,83(s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,06(s, 2H, ArCHgAr·).

f* 4-/5-(2-carboxi-propil)-l-metil-indol-3-il-metil7-3^-metoxi-benzoato de metilo

Adicionou-se paládio em carbono (10 % p/p,

0,3 g) a uma solução de E-5-/5-(2-carboxi-l-propenil)-l-metil -indol-3-il-metil7-3-metoxi-benzoato de metilo (4,14 g) em te tra-hidrofurano re-destilado (75 ml) numa garrafa de hidrogenação. Hidrogenou-se a mistura a 2,7 bar durante 4 hr. Remo veu-se o catalisador por filtração através de terra de diatomáceas, lavou-se o enchimento do filtro com tetra-hidrofurano, e evaporou-se o filtrado. Cristalizou-se o resíduo a partir de metanol para proporcionar 4-/5-(2-carboxi-propil)-l-metil-indol-3-il-metil7-3-metoxi-benzoato de metilo (3,82 g, 92%) como cristais brancos; p.f. 149-151°5 RMN parcial (250 MHz, DMS0-d_ó): l,0(d, CHCH^) , 2,6o(m, 2H, CHCH₂Ar), 3,34(m, 1H, CHCH₂), 3,67(s, 3H), 3,83(s, 3H), 3,91(s, 3H), 3,99(s, 2H, ArCH₂Ar'), 12,O5(s, 1H, COOH).

g. 3-metoxi-4-/í-metil-5“/2-(pentil-carbamoil)propil7indol-3-il-metil7benzoato de metilo

Dissolveu-se uma mistura de 4-/5-(2-carboxi-propil)-l-metil-indol-3-il-metil7-3-metoxi-benzoato de metilo (o,7 g), 4-di-metil-amino-piridina (0,249 g), cloridrato de 1-(3-di-metil-amino-propil)-3-etil-carbo-di-imida (0,391 g) e pentil-amina (0,154 g) em cloreto de metileno (15 ml) e agitou-se durante 18 hr, sob uma atmosfera de azoto. Adicionou-se cloreto de metileno (50 ml), lavou-se a solução com ácido clorídrico 1M e solução salina, e secou-se (MgSO^). Eva porou-se o solvente e purificou-se o óleo residual por crotnatografia intermitente, eluído com 40:50:5 hexano: cloreto de metileno :acetato de etilo, para proporcionar uma espuma que se cristalisou a partir de uma mistura de cloreto de metileno e hexano para proporcionar 3-metoxi-4-/í-metil-5/2-(pentil-carbamoil)-propil7indol-3-il-metil7benzoato de metilo (θ,66 g, 80%) como cristais brancos; p.f. 128-130°; RMN parcial (250 MHz, DMSO-d₆): O,78(t, J=7Hz, 3H, CH^H^) , 0,95 (d, J=6,4 Hz, 3H, CHCH^) , 1,05-1,25/m, 6H, (C^) 7» 2,5(m, 2H) , 2.9(m, 3H), 3,68(s, 3H), 3,83(s, 3H), 3,92(s, 3H), 3,99(s, 2H, ArCH₂Ar'), 7,61(br t, 1H, NHCO).

h. Ácido 3-metoxi-4-/I-metil-5-/2-(pentil-carbamoil)-propil7indol-3-il-metil7benzoico.

Adicionou-se uma solução de hidróxido mono-hi

drato de lítio (0,29 g) em água (5 ml) a uma solução de 3-metoxi-4-/l-metil-5-/2-(pentil-carbamoil)-propil7indol-3-il-metil/benzoato de metilo (0,65 g) em metanol (25 ml) e tetra-hi drofurano (5 ml). Agitou-se a mistura sob uma atmosfera de azoto durante 48 hr, e evaporou-se os solventes. Absorveu-se o resíduo em água (5 ml), acidificou-se com ácido clorídrico 1M (10 ml), e isolou-se o precipitado que se formou, por filtração para proporcionar o composto do título (0,63 g, 94/) como um po branco; p.f. 85-95°·

Análise para G^H^NgO^. O.4h2O
Calculado : C, 70,84;	H, 7.66}	N,	6,12
Encontrado ; C, 70, 66;	H, 7,56;	N,	6,09
Exemplos	50-53

Utilizando as aminas indicadas de fórmula

2

R R NH em vez de pentil-amina e procedimentos semelhantes aos do Exemplo 49, partes g e h, converteu-se 4-/5-(2-carboxi-pro pil)-l-metil-indol-3-il-metil7-3-metoxi-benzoato de metilo nos ácidos benzóicos correspondentes de fórmula Ib coroo apresentado adiante para os Exemplos 50-53, em que MsCÍR²’) (R )CH2, R⁵=CH3> R⁶=H, R⁹=CH3> R¹⁰=C00H, R^X1=0CH3; todos obtidos como sólidos;

Exem pio	RXR2N- p.f.	Análises	Produ ção x
50	ciclo- 112-125° -hexil- -amino	para C28H34N2°4’6 H20 Calc.íC 71»θ4; η 7Λ9ί X 5,91 Enc. sC 71»O2; H 7»24; N 5,91	88 ;□
51	benzil- 101-104° -amino	para C^lí^^.0.25 Η£Ο Calc.íC 73,31» H 6,47; N 5,89 Enc. ;C 73,38*. H 6,44; N 5,89	99/
52	di-metil- 95-107° -amino	para C24H28N2°4 * 0 * & H2° Calc.jC 68,74; H 7.01; N 6,68 Enc. íC 68,79; H 6,84; N 6,63	87;o

93% pirroli- 209-212° para C^H Ν,,Ο^. 025 H_£0 dino Calc.zC 71.12; H 7.00; N

Enc. íC 71,08; H 7,01; N

6,38

6,34 ^x A produção é para o passo de hidrólise do éster; ver Exemplo 49 h

Exemplo 54

3-metoxi-4-/í-metil-5-/2-(pentil-carbamoil)-propil7-indol-3-il-metil7~N-(2-metil-fenil-sulfonil)-benzamida

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 43, excepto que se partiu de ácido 3-metoxi-4-/í-metil-5~/2- (pentil-carbamoil )propil7indol-3-il-metil7-benzoico, obteve-se o composto do título (90%) como um pó es branquiçado; p.f. 110-113° (amacia a 91°).

Análise para C₃₄ ^H4i^N3°₅S.°.3 H₂0:

Calculado : C, 67,03} H, 6,88; N, 6,89

Encontrado s C, 67,08; H, 6,59; N, 6,86

Exemplos 55-58

Utilizando procedimentos do semelhantes ao Exemplo 43 (e Exemplo 54), converteram-se os ácidos dos pios 50-53 nos compostos correspondentes de fórmula Tb apresentado adiante para os Exemplos 55-58, em que, M=C(fc)(R⁶)CH2, R⁵«CH3, R^Ó=H, R⁹=CH3> R^1O=C0NHS02R¹², R¹²=2-metil-fe r1^=sOCH₃; todos obtidos como sólidos;

Exemcomo nilo,

Exem pio r¹r²np.f

Análise

Produção x ciclo124-135°

68%

-hexil-amino

56 benzil-amino

103-119

6,69

6,74

37 3 5

Calc.jC 68,92; H 6,00;

Ene. :C 68,96; H 5,97»

N

N

57	di-metil- 107-122° -a mino	para Cale. Enc.	C31H35N3°5S ;C 66,28; H 6,28; ;C 66,21; H 6,34;	N 7,48 N 7,59	84/0
58	pirroli-	112-132°	para	C33H32N3°5S			93%
	dino		Cale.	:C 67,43; H 6,34;	N	7,14
			Enc.	;C 67,25; H 6,37;	N	6,98

A produção é para o passo de formação de sulfonamida;

ver Exemplo 54.

Exemplo 59

Ácido 4-/5-/2-(ciclo-pentil-metil-carbamoil)-propil/-l-metil-indol-3”il-metil7-3~metoxi-benzoico

a. 4-/5-/2- (ciclo-pentil-metil-carbatnoil)propil/-l-metil-indol-3“’ilmetil7'3^,’metoxi-benzoato de metilo

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 49, parte g, excepto que se utilizou ciclo-pentil-metil-amina em vez de pentil-amina, obteve-se 4-/5-/2-(ciclo-pentil-metil-carbamoil)propil7-l-metil-indol-3-il-metil7-3“metoxi-benzoato de metilo (98%) como uma espuma esbranquiçada; RMN parcial (250 MHz, DMSO-d^)í O,95(m, 5H, CH(CH₃), CH₂ de ciclo-pentilo), 1,8(m, 1H, CHCH^NH), 3,67(s, 3H, NCH₃): 3»83(s, 3H, OCH₃), 3,92(s, 3H, OCH₃), 3,98(s, 2H, ArCHgAr’), 7,65(t, 1H, NH).

b. Ácido 4-/5-/2-(ciclo-pentil-metil-carbamoil)-propil7^-l-metil-indol-3-il-metil7-3~metoxi-benzoico

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 49, parte h, excepto que se partiu de 4-/5-

-/2-(ciclo-pentil-metil-carbamoil)propil7-l-metil-indol-3-il-mztil7~3-tnetoxi-benzoato de metilo, obteve-se o composto do título (92%) como um pó branco; p.f. 103-109°.

Análise para θ28^Η34^2°4*θ*²·5 ^Η2θ*

Calculado : C, 72,00; Η, 7,44; N, 5,99

Encontrado s C, ?1·92; H, 7,27; N, 5,97

Exemplo 60

4-/5-/2-(ciclo-pentil-metil-carbamoil)propil7-l-metil-indol-3-il-metil7-3-metóxi-N-(2-metil-fenil-sulfonil)b enzamida.

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 43 converteu-se o produto do Exemplo 59, par te b, no composto do título (90%), obtido como um pó esbranquiçado; p.f. 119-126°.

Análise para C^H^N^S.0.15 Η_£0

Calculado 1 C, 67,96; H, 6,73; N, 6,79 Encontrado í C, 67,9θί H, 6,74} N, 6,83

Exemplo 61

Ácido 3-metoxi-4/5-/2-(propil-carbamoil)-etil7-l-propil-indol -3-il-metil7benzoico

a. 4-(5-formil-l-propil-indol-3-il-metil)-3~metoxi-benzoato de metilo.

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 49, parte c, excepto que se utilizou brometo de propilo em vez de iodeto de metilo, obteve-se 4-(5-formil-l-propil-indol-3-il-metil)-3-metoxi-benzoato de metilo (91%) como agulhas brancas; p.f. 99-100°; RMN parcial (250 MHz, DMSO-d₆)í 0,82(t, 3H, CH₂CH₃), l,75(m, 2H, CHgCHgS^) , 3,83 (s, 3H, OCH₃), 3,92(s, 3H, OCH₃), 4,l(m, 4h, ArCHgAr· eNC^), 9,95(s, 1H, CHO).

b.

E-4-/5-/2-(t-butoxi-carbonil)vinil/-l-propil-indol-3-il-metil/-3-metoxi-benzoato de metilo

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 12, parte c, excepto que se partiu de 4-(5-formil-l-propil-indol-3-il-metil)-3-metoxi-benzoato de metilo, e utilizando (tri-fenil-fosforanil-ideno)acetato de terc-butilo, obteve-se E-4-/5-/2-(t-butoxi-carbonil)-vinil/-l-pro pil-indol-3-il-metil/-3-metoxi-benzoato de metilo (98%) como um óleo viscoso; RMN parcial (250 MHz, DMSO-d₆)j 0,81(t, 3H, CH₂CH₃), 1,48(s, 9H, C(CH₃)₃), l,75(m, 2H, CH₂CH₃), 3,82(s, 3H, OCH₃), 3,91(s, 3H, OCH₃), 6,38(d, J»15,8Hz, III, CH=CH), 7,6(d, J=15,8Hz, 1H, CH=CH).

c. 4-/5-/2-(t-butoxi-carbonil)etil/-l-propil-indol-3-il~me- til/-3~metoxi-benzoato de metilo

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 49, parte f, excepto que se partiu de E-4-/5-/2-(t-butoxi-carbonil)-vinil/-l-propil-indol-3-il-metil/-3-metoxi-benzoato de metilo, obteve-se 4-/5-/2-(t.-butoxi-car bonil)etil7-l-propil-indol-3-il~metil/-3-metoxi-benzoato de metilo (100%) como um óleo incolor; RMN parcial (250 MHz, DMSO-d₆): 0,81(t, 3H, CH₂CH₃), l,32(s, 9H, C(CH₃)₃), 2,5O(t, 2H, CH₂CH₂Ar), 2,83(t, 2H, C^C^Ar), 3,83(s, 3H, OC^) , 3,91 (s, 3H, OCH₃).

d . 4-/5-/2- (carboxi) etil/-1-propi 1-indol-3-il-tnetil/-3-metoxi-b enzoato de metilo

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 49, parte e, excepto que se partiu de 4-/5-/2-(t-butoxi-carbonil)etil7-l-propil-indol-3-il-metil/-3-metoxi-b enzoato de metilo, obteve-se 4-/5-/2-(carboxi)-etil/-l-propil-indol-3-il-metil/-3-metoxi-benzoato de metilo (80%) como agulhas brancas; p.f. 109-111°í RMN parcial (250 MHz, DMS0-d₆): O,8o(t, 3H, ΟΗ,,ΟΗ ) , l,70(m, 2H, CHgC^C^) , 2,5O(t,

2Η, CH₂CH₂Ar), 2,85(t, 2H, CH₂CH₂Ar), 3,83(s, 3«, 00¾). 3,91 (s, 3H, 00¾).

e. 4-/5-/2-(propil-carbamoil)etil7-l-propil-indol-3-il-metil/-3-metoxi-benzoato de metilo

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no E_xempio 49, parte g, excepto que se partiu de 4-/5-/2-(carboxi)etil7-l-propil-indol-3-il-metil7-3-metoxi-benzoa to de metilo, obteve-se 4-/5-/2-(propil-carbamoil)-etil/-l-propil-indol-3-il-metil7-3-metoxl-benzoato de metilo (91%) como um óleo incolor; RMN parcial (250 MHz, DMSO-d^): 0,80(m, 6H, NHCH₂CH₂CH₃, NCH₂CH₂CH₃), l,34(m, 2H, 0¾). l,70(m, 2H, CH₂), 2,33(m, 2H, CH₂), 2,83(m, 2H, 0¾). 2,93(m, 2H, 0¾). 3,83(s, 3H, 00¾). 3,91(s, 3H, 00¾). 4,0(m, 4h, Ar CHgAr, CH₂), 7,80(t, 1H, NH).

f. Ácido 3-metoxi-4-/5-/2-(propil-carbamoil)-etil7-l-piOpil-indol-3-il-metil/benzoico

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 49, parte h, excepto que se partiu de 4-/5-/2-(propil-carbamoil)etil/-1-propil-indol-3“il~meti1/-3-metoxi -benzoato de metilo, obteve-se o composto do título (77%) como uma espuma cor de rosa pálido; p.f. 68-78°. Análise para C^H^NgO^. 0.3 HgOí

Calculado : C, 70,66; H, 7,43; N, 6,33 Encontrado ·. C, 70,59; H, 7,35; N, 6,18

Exemplos 62-63

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 61, prepararam-se os seguintes ácidos benzoi cos de fórmula Ib, M=C (R⁵) (r⁶ )0¾ , R⁵=R⁶=H, R⁹ =^1-0^¾. R¹⁰= =COOH, R¹¹=OCH₃:

Exem pio r!r²N- p.f.

Análises di-metil 76-82°

-amini pirroli díno ' 79-90°

X

Produção do passo de para Ο^Η^θΝ^Ο^. 0. 3 HgO

Calc.sC 70,165 H 7,20j N 6,54

Enc. :C 70,03; H 7,02; N 6,78 para C . 0.25 HgO

Calc.jC 71,57; H 7,235 N 6,18

Enc. :C 7i,43; H 7,03; N 6,23 hidrólise do éster

Produ ção x

89%

Exemplos 64-66

Utilizando-se um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 43. converteram-se os ácidos dos Exemplos 61-63 nos compostos correspondentes de fórmula Ib como apresentado adiante para os Exemplos 64-66. em que M^CÍR*⁵)^ )CH2, R⁵=R⁶=H, R⁹=n-C3H_?, R¹⁰«C0NHS0₂R¹², R¹²=2-metil-fenilo, R^1;L= =och₃·

Exem	1 2 RXR N-	p.f.	Análises		Produ
pl°					Ção
64	propil-	Ç4-102°	para C^H^N^O^S .0.25	v	95%
	-amino		Cale.:66,69 H 6,695	N 7,07
			Enc. :C 66,59; H 6,615	N 7,02
65	di-metil	98-110°	para C^H^N^O^S. 0. 2	h2o	91%
	-amino		Calc.iC 66,34} H 6,50;	N 7,25
			Enc. :C 66,34; H 6,49;	N 7,30
66	pirroli	105-113°	para C^H.^ ^1^0^ 8.0.25	h20	85%
	dino		Calc.:C 67,35; H 6,56;	N 6,93
			Enc.: C 67,28; H 6,57;	N 6,84
			Exemplo 67

Ácido 3-metoxi-4-/5-(2-metil-3-pirrolidino-3-oxi-propil)-l-propil-indol-3“il^_metil7benzoico

a. E-4-/5-/2-(t-butoxi-carbonil)-prop-l-enil7“l-propil-indol-3-il-metil7-3-metoxi-benzoato de metilo

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 49. parte d, excepto que se partiu de 4-(5-formil-l-propil-indol-3-il-metil)-3-metoxi-benzoato de metilo (preparado como descrito no Exemplo 61, parte c), obteve-se E-4-/5-/2- (t.-butoxi-carbonil)prop-l-enil/-l-propil-indol-3-il-metil7-3-metoxi-benzoato de metilo (93%) como um óleo viscoso amarelo; RMN parcial (250 MHz, DSMO-d^): O,83(t, 3H, CH₂CH₃), 1,49(s, 9H, C(CH₃)₃), l,73(m, 2H, CHgCH^), 2,0(d, J=l,2Hz, 3H c(CH₃)), 3,83(s, 3H, 00 iÇ , 3,90(s, 3H, 00^).

b. E-4-/5-(2-carboxi-prop-l-enil)-l-propil-indol-3“il-metilT· -3-metoxi-benzoato de metilo

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 49« parte e, excepto que se partiu de E-4-/5-/2- (t_-butoxi-carbonil)prop-l-enil7-l-propil-indol-3-il-metil7-3~<netoxi-benzoato de metilo, obteve-se E-4-/5-(2-carboxi-prop-l-enil)-l-propil-indol-3-il-metil7-3-metoxi-benzoat3 de metilo (86%) como um pó cor de rosa; p.f. 159-161°; RMN parcial (253 MHz, DMSO-d^)} 0,82(t, 3H, CH₂CH₃), l,74(m, 2H, ch₂ch₃), 2,oi(s, 3H, c(ch₃)), 3,82(s, 3H, och₃), 3,89(s, 3H, och₃).

c. 4-/5- (2- (carboxi-propil)-l-propil-in<Tol-3-il-metil7-3-me toxi-benzoato de metilo

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 49, parte f, excepto que se partiu E-4-/5-(2-carboxi-prop-l-enil)-l-propil-indol-3-metil/-3-metoxi-ben zoato de metilo, obteve-se 4-/5-(2-carboxi-propil)-l-propil. -indol-3-il-metil7-3-metoxi-benzoato de metilo (98%) como uma

espuma cor de ro sa; RMN parcial (250 MHz, DMSO-d^): 0,80(t, 3H, CH₂CH₃), l,OO(d, J=6,4llz, 3H, CHCf^), l,71(m, 2H, CHg) , 2,6o(m. 2H), 2,95(m, 1H), 3,83(s, 3H, OCH^), 3,91(s, 3H OCH^), 12,05(br s, cerca de 1H, COOH).

d. 3-metoxi-4-/5-(2-metil-3-pirrolidino-3-oxo-propil)-l-pro pil-indol-3-il-metil7-benzoato de metilo

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 49, parte g, excepto que se partiu de 4-/5-(2-carboxi-propil)-1-propil-indol-3-il-metil/-3-metoxi-benzoato de metilo e que se utilizou pirrolidina em vez de pentil-amina, obteve-se 3-metoxi-4-/5-(2-metil-3-pirrolidino-3-oxo-propil)-l-propil-indol-3“il-metil/benzoato de metilo (60%) como um vidro incolor; RMN parcial (250 MHz DMSO-d^): O,78(t, 3H, CHgCH^), O,98(d, 3H, CH(CH )), 1,4-1,8 complexo m, 6h), 2,6(m, 1H), 2,83(m, 4ll), 3,3(complexo m, 2h), 3,83(3, 3H, OCH₃), 3,92(s, 3H, 0CH₃).

e. Ácido 3-metoxi-4-/5-(2-metil-3-pirrolidino-3-oxo-propil)~ -l-propil-indol-3-il-metil/b enzoico.

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 49, parte h, excepto que se partiu de 3-meto xi-4-/5-(2-metil-3-pirrolidino-3-oxo-propil)-1-propil-indol-3-il-metil/benzoato de metilo, obteve-se ácido 3-metoxi-4-/5-(2-metil-3-pirrolidino-3-oxo-propi1)-1-propil-indo1-3-11-. -metil/benzoico (87%) como um po esbranquiçado} p.f. 92-100°. Análise para CggH^HgO^. 0.3 HgO

Calculado : C, 71,86; H, 7,45; N, 5,98

Encontrado: C, 71.73; H, 7.21; N, 6,03

Exemplos 68-69

Utilizando procedimentos semelhantes aos descritos no Exemplo 67. prepararam-se os seguintes ácidos benzoicos de fórmula Ib, M=C (R⁵) (R⁶)CHg, R⁵=CH , R⁶=H, R^n-C^i?,

R¹⁰=C00H, R¹¹=0CH₃·.

Exem pio” di-metil

-amino propil-amino

9C

Produção do

75-82°

93-102° passo de

Análises

Produ çao x para ^C26^il32^2°4·⁰’^ ^Η2θ

Calc.íC 70,66; Η 7,43; N

Enc. :C 70,61; H 7,10; N para . 0.3 HgO

Cale.5C /1,12; H 7,64; N

Enc. :C 71,13; H 7,53; N hidrólise de éster

Exemplos 70-73

93%

6,33

6,38

6,14

6,05

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito ao do Exemplo 43, converteram-se os ácidos dos Exemplos 67-69 nos compostos correspondentes de fórmula Ib, M=c(R'⁾)(R⁶)CH2, R⁵=CH3, R⁶=H, R⁹«n-C R¹⁰=C0NHS0₂R¹², R¹¹=0011^, como apresentado adiante para os Exemplos 70-73.

12 12 Exem RXR N-, R p.f.	Análises
pio

pirrolidino

Produ ção

115-126° para	c35h41n3o5s.o4 h2o	26;
Cale.	jC 67,47; H 6,76; N	6,74
Enc.	:C 67,49; H 6,66; N	6,64

71	di-metil-amino, 2-metil-fenilo	107-112°	para C Cale.JC Enc. :C
72	propil-amino, 2-bromo-fenilo	106-110°	para C Cale.;C Enc. :C
73	propil-amino, 2-cloro-fenilo	96-113°	para C Cale.:C Enc. ;C

Η N 33 39 3	0ct 5	>.0.25	h2	,0	92>
66,69;	H	6,69;	N	7,07
66,58;	H	6,64;	N	7,06
33H38Br	n3j	’5S			98%
59,28;	H	5,72;	N	6,28
59,05;	H	5,72;	N	6,48
33H38Cr	n3o	hS.O., 5	2 H	:2°	86%
63,14;	H	6,16;	N	6,69
63,05;	H	6,11;	N	6,87

Exemplo 74

Ácido 4-/í-isopropil-5-/2-(propil-carbamoil)-propil/indol-3-il-metil7-3-metoxi-benzoico

a. 4-(5-formil-l-isopropil-indol-3-il-metil)-3~metoxi-benzoato de metilo

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 49, parte c, excepto que se utilizou brometo de isopropilo em vez de iodeto de metilo, obteve-se 4-(5-formil-l-isopropil-indol-3~il-metil)-3-metoxi-benzoato de metilo (47%) como uma espuma amarela; RMN parcial (250 MHz, DMSO-d^); l,44(d, J=6,6Hz, 6h, CH(CH )₂), 3,82(s, 3H, OClÇ, 3,93(s, 3H, 0CH₃), 4,11(s, 2H, ArCHgAr*), 4,8O(m, 1H, CH(CH₃)₂), 9,93(s, 1H, CHO).

b. E-4-/5-/2-(t-butoxi-carbonil)-prop-l-enil7~l-isopropil-indol-3-il-metil7-3-metoxi-benzoato de metilo

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 49» parte d, excepto que se partiu de 4-(5-formil-l-isopropil-indol-3-il-metil)-3-metoxi-benzoato de me tilo, obteve-se E-4-/5-/2-(t-butoxi-carbonil)prop-l-enil7-l-isopropil-indol-3-il-metil7-3-metoxi-benzoato de metilo (97%) como uma espuma cor de âmbar; RMN parcial (250 MHz, DMSO-d^); l,47(m, 15H, C(CH₃)₃, CH(CH₃)₂), 2,00(d, J-1,0 Hz, c(CH₃)), 3,83(s, 3H, OCH ), 3,92(s, 3H, OC^), 4,01(s, 2H, ArCHgAr·)» 4,74(m, 1H, CH(CH₃)₂).

c . E-4-/5-(2-carbo xi-prop-l-enil)-l-isopropil-indol-3-il-metil7-3-metoxi-benzoato de metilo.

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 49» parte e, excepto que se partiu de E-4-/5-/2- (t,-butoxi-carbonil )prop-l- enil/-l-isopropil-indol-3-metoxi-benzoato de metilo, obteve-se E-4-/5-(2-carboxi-prop88

-1-enil)-l-isopropil-indol-3-il-metil7-3-me to xi-benzoato de metilo (75%) como cristais amarelos; p.f. 143-145°5 RMN parcial (250MHz, DMS0-d_ó)í l,45(d, 6H, CH(CH₃)₂), 2,02(s, 3H, C(CH )), 3,82(s, 3H, OCH₃), 3,91(s, 3H, OCH^, 4,01(s, 2H, ArCHgAr'), 4,73(m, 1H, CH(CH₃)₂), 12,28(br s, cerca de 1H, C 00H).

d· 4-/5-(2-carboxi-propil)-l-isopropil-indol-3-il-metil/-3-metoxi-benzoato de metilo.

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 49» parte f, excepto que se parte de E-4-/5-(2-carboxi-prop-l-enil)-l-isopropil-indol-3-il-metil/-3-meto xi-benzoato de metilo, obteve-se 4-/5-(2-carboxi-propil)-1-isopropil-indol-3-il-metil/“3-m®toxi-benzoato de metilo (100%) como um óleo cor de âmbar; RMN parcial (250 MHz, DMSO-d^): l,00(d, 3H, CH(CH₃)), l,4o(d, óH, CH(CH₃)₂), 2,6o(m, 2H), 3,0(m, 1H), 4,6(m, 1H, CH(CH₃)₂), 12,01(br s, 1H, COOH).

e. 4-/1-Í sopropil-5-/2-(propil-carbamoil)-propil/-indol-3~ -il-metil/-3-metoxi-benzoato de metilo.

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 49, parte g, excepto que se partiu de 4-/5-(2-carboxi-propil)-1-isopropil-indol-3-i1-metil/-3-metoxi-benzoato de metilo, obteve-se 4-/l-isopropil-5-/2-(propil-carbamoil)propil/indol-3-il-metil7-3-metoxi-benzoato de meti lo (78%) como um óleo viscoso; RMN parcial (250 MHz, DMSO-d^)í 0,71(t, 3H, CH₂CH₃), O,95(d, 6H, CH(CH₃)₂), l,28(m, 2H, CH₂~ CH₃), 2,5O(m, 2H), 2,88(m, 3H), 3,83(s, 3H, 0GH₃), 3,93(s, 3H, OCH₃), 4,00(s, 2H, ArCHgAr'), 4,7O(m, 1H, CH), 7,64(t, 1H, NH).

f. Ácido 4-/í-isopropil-5-/2-(propil-carbamoil)-propil/indol-3-il-meti17-3-metoxi-benzoico.

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 49» parte h, excepto que se partiu de 4-/1- 89 -isopropil-.5-/2-propil-carbarnoil )propil/i:ndol-3-il-metil7-3-metoxi-benzoato de metilo, obteve-se ácido 4-/í-isopropil-5~/2-(propil-carbamoil) propil/indol-3-il-metil7-3-metoxi-benzoico (85%) como um pó esbranquiçado} p.f. 103-109°· Análise para .0. 5 H^O;

Calculado s C, 70,56} H, 7,67; N, 6,09

Encontrado: C, 70,60; H, 7,42; N, 5,89

Exemplo 75

4-/1-1 sopropil-5-/2- (propil-carbamoil)propil7indol-3~il-metil7 -3-metoxi-N-(2-metil-fenil-sulfonil)benzamida.

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 43, converteu-se ácido 4-/l-isopropil-5-/2-(propil-carbamoil)-propil/indol-3-il-metil7-3-metoxi-benzoi-

co no composto do título, que se obteve esbranquiçados} p.f. 182-184°.	(78%) como cristais
Análise para :
Calculado : C, 67,64;	H, 6,84;	N, 6,96
Encontrados C, 67,675	H, 6,83;	N, 6,91

Exemplo 76 ácido 3-metoxi-4-/5-/2-(propil-carbamoil)propil7-3-propil-indol-1-il-meti17benzoico

a. 3-propionil-indol-6-carboxilato de metilo.

Adicionou-se anidrido propiónico (3,35 g) len tamente a uma suspensão agitada de cloreto de alumínio (6,84g) em cloreto de metileno anidro (7θ ml) sob uma atmosfera de azoto. Agitou-se a mistura durante 15 min, proporcionando uma solução amarela. Adicionou-se lentamente indol-6-carboxilato de metilo (1,5 g) em cloreto de metileno (12 ml), e manteve-se a temperatura a aproximadamente 25°. Depois de terminada

a adição, agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 min, e então verteu-se em gelo (75 ml) e extraiu-se com acetato de etilo. Lavaram-se os extractos combinados (água (duas vezes), solução salina), secaram-se (MgSO^) e evaporaram-se para proporcionar um sólido esbranquiçado. Triturou-se o sólido com éter para proporcionar o sólido com éter para proporcionar 3-propionil-indol-6-carboxilato de metilo (1,73 g, 87%) como um pó branco; p.f. 229-231°5 RMN (250 MHz, DMSO-d₆)l l,12(t, 3H, CH₂CH₃), 2,9O(q, 2H, Cí^CH ), 3.87( OCH„), 7,8o(dd, 1H, H⁵-indol), 8,10(s, III, H -indol) ,

J ή 7

1H, H -indol), 8,52(d, 1H, H'-indol), 12,24(br s, 1H, s, 3H, 8,26(d ,

NH).

b. 6-hidroxi-metil-3-propil-indol.

Adicionou-se uma suspensão de hidreto de alumínio lítio (1,71 g) em tetra-hidrofurano seco (90 ml), lenta mente por via de uma cânula, a 3~propionil-indol-6-carboxilato de metilo (1,6 g) como uma suspensão agitada em tetra-hidrofurano seco (60 ml) sob uma atmosfera de azoto. Depois de terminada a adição, aqueceu-se a mistura por refluxo durante 90 min, e então arrefeceu-se e verteu-se cuidadosamente em ge lo (2OO ml), -^xtraiu-se a mistura com acetato de etilo; lavaram-se os extractos (água (duas vezes), solução salina), seca ram-se (MgDO^) e evaporaram-se para proporcionarem um óleo es curo. Purificou-se o produto por cromatografia intermitente , eluído com 7«3 hexano:acetato de etilo, para proporcionar 6-hidroxi-metil-3-propil-indol (1,2 g, 92%) como um sólido branco; p.f. 68-71°); RMN parcial (250 MHz, DMSO-d_ó): O,93(t, 3H, CH₂CH₃) , l,64(m, 2H, ΟΗ,,ΟΗρ , 2,65(t, 2H, ΟΗ,,ΟΗ,,ΟΗρ , 4,55(d, 2H, CH₂0H), 5.03(t, 1H, OH), 10,67(br s, 1H, NH).

c. 6-formil-3-propil-indol

Adicionou-se dióxido de mangagês (5,05 g), nu ma porção, a uma solução agitada de 6-hidroxi-metil-3-propil-indol (1,1 g) em cloreto de metileno (50 ml) sob uma atmosfe ra de azoto. Agitou-se a mistura vigorosamente durante 60 min,

filtrou-se através de um enchimento de terra de diatomáceas , lavou-se o enchimento várias vezes com cloreto de metileno (5x30 ml). Evaporou-se o filtrado para proporcionar 6-formil-indol (1,03 g, 95%) como um óleo amarelo pálido; RMN parcial (250MHz, DMSO-d_ó)t O,93(t, 3H, CHgCg^), l,65(m, 2H, CH^), 2,65(1, 2H, CH₂CH₂CH₃), 9,98(s, 1H, CHO).

d. 3-metoxL-4-(6-formil-3-propil-indol-l-il-metil)benzoato de metilo

Adicionou-se 6-formil-3-propil-indol (1,0 g) em N,N-di-metil-formamida (DMF) (10 ml) lentamente a uma suspensão agitada de hidreto de sódio (0,128 g, livre de óleo ) em DMF seco (30 ml) a 0° sob uma atmosfera de azoto. Agitou-se a mistura a 0^o durante 60 min e adicionou-se 4-bromo-metil-3-metoxi-benzoato de metilo (1,38 g) em DMF seco (10 ml), gota a gota. Removeu-se o banho de arrefecimento, agitou-se a mistura durante 3,5 hr, e então verteu-se em ácido clorídrico IN (75 ml), e extraiu-se com acetato de etilo (15 ml). Lavou-se o extracto orgânico (água (duas vezes), solução salina), secou-se (MgSO^) e evaporou-se para proporcionar um óleo escu ro. Purificou-se o produto por cromatografia intermitente, eluído com 55;4O;5 hexanoscloreto de metileno;acetato de etilo para proporcionar 3-metoxi-4-(6-formil-3-propil-indol-l-il-metil)benzoato de metilo (1, 9 g, 97%) como um óleo amarelo; RMN parcial (250 MHz, DMSO-d₆) j O,95(t, 3H, CHgCH^, l,65(m, 2H, CH₂CH₃), 2,7O(t, 2H, CH^H^^) , 3,83(s, 3H, OCI^) , 3,95 (s, 3H, OCH₃), 5,5O(s, 2H, NCH₂), 9,96(s, 1H, CHO).

e. E-4-/6-/2-(t-butoxi-carbonil)prop-l-enil7-3-propil-indol-l~il-metil7~3~metoxi-benzoato de metilo

Adicionaram-se 3-metoxi-4-(6-Lormil-3-propil-indol-l-metil)benzoato de metilo (1,0 g) e tri-fenil-fosforanilideno propionato de t-butilo (2,13 g) a dioxano seco (30 ml) sob uma atmosfera de azoto. Agitou-se a mistura e aqueceu -se sob refluxo durante 18 hr, evaporou-se a mistura arrefeci da, e purificou-se o produto por cromatografia intermitente , eluído com 85:15 hexano:acetato de etilo para E-4-/6-/2-(t-butoxi-carbonil)prop-l-enil/-3-propil-indol-l-il-metil7-3-me toxi-benzoato de metilo (1,25 g, 96$) como um óleo amarelo; RMN parcial (250 MHz, DMSO-d₆): 0,?4(t, 3H, CHgCH ), l,48(s, 9H, C(CH₃)₃), l,65(m, 2H, CH₂CH₃), 2,00(s, 3H, C(CH₃)), 2,65 (t- 2H, CH₂CH₂CH₃), 3,83(s, 3H, OCHp, 3,94(s, 3H, OCH₃), 5,4o(s, 2H, NCH₂).

f· E-4-/6-(2-carboxl-propil-l-enil)-3“propll-indol-l-il-metil7-3-metoxi-benzoato de metilo

Adicionou-se ácido tri-fluoro-acético (20 ml), pré-arrefecido a 0°, lentamente a uma solução agitada de E-4-/6-/2- (t-butoxi-carbonil)prop-l- enil/- 3-propil-indol-l-il-tne til/benzoato de metilo (1,22 g) em cloreto de metileno (10 ml) a 0° sob uma atmosfera de azoto. Agitou-se a mistura a 0° durante 1,5 hr, depois evaporou-se cuidadosamente à temperatura ambiente para proporcionar um óleo que cristalizou a partir de éter para proporcionar E-4-/6-(2-carboxi-prop-l-enil)-3-propil-indol-l-il-metil/-3-metoxi-benzoato de metilo (θ,ρ4 g, 87$) como um pó amarelo; p.f. 167-169°; RMN parcial (300 MHz, DMSO-d₆): O,94(t, 2H, CH₂CH₃), l,65(m, 2H, CHgCI^) , 2,O3(d, 3H, C(CH₃)), 2,65(t, 2H, CH₂CH₂CH₃), 3,82(s, 3H, OCH^, 3,93 (s, 3H, OCH₃), 5,4o(s, 2H, NCH₂), 12,3O(br s, cerca de 1H, COOH).

g. 4-/6-(2-carboxi-propil)-3-piOpil-indol-l-il-metil/-3-metoxi-benzoato de metilo,

Hidrogenou-se £-4-/6-(2-carboxi-prop-l-enil)-3-propil-indol-l-il-metil7-3-metoxi-benzoato de metilo (1,15 g) com paládio em carbono (10$ p/p, 0,2 g) em tetra-hidrofura no (50 ml) a 2,0 bar. Filtrou-se a mistura através de um enchimento de terra de diatomáceas e evaporou-se para proporcionar 4-/6-(2-carboxi-propil)-3-propi1-indol-l-il-metil/-3-metoxi-benzoato de metilo (1,12 g, 97$) como um óleo; RMN

parcial (300MHz, DMS0-d₆)í O,93(t, 3H, CH₂CH₃), O,98(d, 3H, CH(CH₃)), l,63(m, 2H, CH₂CH₃), 2,ó0(m, 4h, CHgCHgC^, CHCHg) , 2,96(m, 1H, CH(CH₃)), 3,82(s, 3H, OCH₃), 3,95(s, 3H, OCH₃), 5,31(s, 2H, NCH₂).

h. 3-metoxi-4-/5-/2- (propil-carbamoil)propil?-3“propil-indol-l-il-metil?benzoato de metilo

Combinaram-se uma mistura de 4-/5-(2-carboxi-propil)-3-propil-indol-l-il-metil?-3-metoxi-benzoato (1,1 g), propilamina (o,17 g, 0,234 ml), 4-(di-metil-amino)-piridina (O,379 g) e cloridrato de 1-(3-di-metil-amino-propil)-3-etil-carbo-di-imida (o, 594 g), em cloreto de metileno (20 ml) sob uma atmosfera de azoto. Agitou-se a mistura durante 20 hr, e então verteu-se em ácido clorídrico IN (30 ml), e extraiu-se com acetato de etilo (2x75 ml). Os extractos combinados lavaram-se (ácido clorídrico IN, água, solução salina), secaram-se (MgSO^) e evaporaram-se para proporcionar um óleo, Purifi cou-se o produto por cromatografia intermitente, eluído com Ó5i35 hexano;acetato de etilo, para proporcionar 3-metoxi-4-/5-/2-(propil-carbamoil)propil?-3-propil-indol-l-il-metil?benzoato de metilo (1,0 g, 83%) como uma espuma branca; RMN parcial (250 MHz, DMSO-dg); 0,65(t, 3H, , 0,93(m, 6H,

CH₂CH₃, CH(CH₃)), l,23(m, 2H, CH₂CH₃), l,65(m, 2H, CH₂CH₃), 2,50 (m, 1H, 2,ó3(m, 2H, CHg), 2,88(m, 2H, 0¾) , 3,82(3, 3H,

OCH„), 3,96(s, 3H, OCH-), 5,3O(s, 2H, 2H, NCH„Ar), 7,63(t, ih/nh).

i. Ácido 3-metoxi-4-/5-/2-(propil-carbamoil)-propil?-3-prqxL -indol-l-il-metil?benzoico

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 49, parte h, excepto que se partiu de 3-nieto XÍ-4-/5-/2-(propil-carbamoil)propil?-3-propil-indol-l-il-metil?benzoato de metilo, obteve-se o composto do título (96%) como um pó branco; p.f. 90-98°.

Análise para C^H^NgO^ . 0.25 H₂0

Calculado : C, 71,26; H, 7,64; N, 6,15

Encontrado: C, 71,24; H, 7,48; N, 5,98

Exemplos 77-81

Utilizando procedimentos semelhantes aos descritos no Bxemplo 4.3, obtiveram-se as seguintes sulfonamidas de fórmula Ia, M=C(R⁵)(R⁶)CH9, R^=CH„, R⁶=H, R⁹=n-CqH₇;

IA IO 11 £ -s J l

R =C0NHS02R	, R sOCH^, a partir de ácido do	Exemplo	76: Produ Ção
Exem pio		p.f.	Análises
77	2-metil- -fenilo	110-115°	para C^H^ jN^O^S . 0.5 Calc.:C 66,60; H 6,90; Enc. :C 66,73; H 6,84;	h2o N 6,85 N 6,83	90/
78	fenilo	108-115°	para C„QH„nN„OKS.0.2 33 39 3 3 Calc.:C 66,80; H 6,69; Enc.: C 66,80; H 6,69;	h2o N 7,08 N 7,26	86%
79	2-bromo -fenilo	107-113°	para C^H^gBrN^O^S .0. Calc.sC 58,80; H 5,77; Enc. :C 58,69; H 5,68;	3 h20 N 6,23 N 6,66	93.3
80	2-cloro -fenilo	107-115°	para C^H^gClN^O^S.O. Calc.:C 63,13; H 6,16; Enc. :C 63,12; H 6,15;	2 H20 N 6,69 N 6,71	85%
81	i so propilo	95-104°	para c 3oH41N3°5S Cale.:C 64,84; H 7,44; Enc. :C 64,62; H 7,32;	N 7,56 N 7,39	80%

Exemplo 82

Ácido 4-/5-(butil-carbamoil)metil-l-metil-indol-3-il-metil/-3-metoxi-benzoico

a. Indol-5-carboxilato de metilo.

Adicionou-se metanol (10 ml) a uma solução de ácido indol-6-carboxílico (20,0 g) e trifenil-fosfina (65»2 g) em tetra-hidrofurano (420 ml) a 0^o sob uma atmosfera de azoto, seguido pela adição lenta de azo-di-carboxilato de di-etilo (43,3 g). Permitiu-se aquecer a reacção a 25° e agitou-se durante 1 hr. Evaporou-se o solvente e dissolveu-se o resíduo em cloreto de metileno e pré-adsorveu-se em sílica gel (200g, malha de 70-230) por evaporação do cloreto de metileno. 0 pro duto bruto prê-adsorvido em sílica gel purificou-se por croma tografia intermitente em sílica gel, eluído com 1:9 acetato de etiloíhexano para proporcionar indol-5-carboxilato de meti lo (21,7 g, 100%) como um pó branco; RMN (80 MH^, CDCl^): 3,93(s, 3H, OCH₃), 6,63 (m, 1H, H³-indol), 7,91(dd, 1H, H⁶-indol).

b. 1-(4-metil-fenil-sulfonil)indol-5-carboxilato de metilo

Fez-se o refluxo de uma solução de indol-5-carboxilato de metilo, (21,7 g) , cloreto de p-tolueno-sulfonilo (47,3 g), e K₂CO₃ (68,4 g) em 2-butanona (31θ ml), sob uma atmosfera de azoto durante 18 hr. Adicionou-se mais clore to de p-tolueno-sulfonil (12,0 g ) e K₂CO₃ (17 g) à mistura da reacção e continuou-se o refluxo durante 18 hr. Filtrou-se a mistura da reacção a quente e evaporou-se o filtrado para pro porcionar um sólido cor de marfim que se triturou com hexano para proporcionar l-(4-metil-fenil-sulfonil)indol-5-carboxila to de metilo (23»O G, 56%) como um sólido cor de marfim; RMN (80 MHz, CDC1₃): 2,34(s, 3H, ArCH₃), 3,91 (s, 3H, OCH^, 6,7 (d, 1H, H²-indol).

c. 5-hidroxi-metil-l-(4-metil-fenil-sulfonil)indol

Adicionou-se uma solução de 1-(4-metil-fenil-sulfonil)indol-5-carboxilato de metilo (32,2 g) em tetra-hidrofurano (250 ml) lentamente a uma massa fluida de hidreto de alumínio lítio (5,2 g) em tetra-hidrofurano (100 ml) a 0°. Agitou-se a mistura de reacção 15 min a 0°, terminou-se com solução de sulfato de sódio.e filtrou-se. ^ecou-se (MgSO^) o

filtrado e evaporou-se para proporcionar 5-hidroxi-metil-l-(4-metil-fenil-sulfonil)indol (21,1 g, 72%) como um sólido branco; RMN (80 MHz, CDCl^): 2,33(s, 3H, ArCH^), 4,74(s, 2H, OCH₂), 6,64 (d, 1H, H^-indol).

d. 5-cloro-metil-l-(4-metil-fenil-sulfonil)indol.

Tratou-se uma solução de 5-hidroxi-metil-l-(4-metil-fenil-sulfonil)indol (21,2 g) em di-metil-formamida (200 ml) sob uma atmosfera de azoto, sucessivamente com tetra cloreto de carbono (27,2 ml) e tri-fenil-fosfina (21,5 g)· Agitou-se a mistura de reacção durante 108 hr, então verteu-se numa pequena quantidade de gelo, e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica (água, solução salina), se cou-se (MgSO^), e evaporou-se. Purificou-se o óleo cor de âmbar resultante por cromatografia intermitente, eluído com 1:1 cloreto de metileno:hexano para proporcionar 5-cloro-metil-l-(4-metil-fenil-sulfonil)indol (19,7, 88%) como um pó cor de marfim; RMN (250 MHz, DMSO-d₆): 2,34(s, 3H, ArCH^), 4,66(s, 2H, CH₂C1), 6,64(d, 1H, H³-indol).

e. 1-(4-metil-fenil-sulfonil)-indol-6-acetonitrilo.

Agitou-se uma solução de 5-cloro-metil-l-(4-metil-fenil-sulfonil)-indol (11,1 g), 18-coroa-6 (1,8 g), e cianeto de potássio (4,5 g) em acetonitrllo (117 ml), sob uma atmosfera de azoto durante 48 hr. Verteu-se a mistura de reac ção em gelo e extraiu-se com cloreto de metileno. Lavou-se a fase orgânica (água, solução salina), secou-se (MgSO^) e evaporou-se para proporcionar 1-(4-metil-fenil-sulfonil)indol-6-acetonitrilo (9,5 g, 98%) como um pó cor de marfim; RMN (80 MHz, CDClJs 2,33(s, 3H, ArCH„), 3,79(s, 2Η, CH₉CN) , 6,ó3(d, n 2 h-³ 2

1H, H -indol), 7,^9(s, 1H, H -indol), 7,59(d, 1H, H -indol).

f. Ácido indol-5-acético.

Tratou-se uma solução de 1-(4-metil-fenll-sul fonil)indol-6-acetonitrilo (9,5 g) em etanol (58 ml) com hidróxido de sodio a 20% (p/v) (58 ml) e aqueceu-se por refluxo

durante 2,5 hr. Evaporou-se o etanol e acidificou-se o resíduo aquoso lentamente a 0° com ácido clorídrico concentrado. Recolheu-se o precipitado branco por filtração, lavou-se com água e secou-se sob vácuo para proporcionar ácido indol-5-ace tico (4,1 g, 68%) como um pó cor de marfim; RMN (250 MHz, DMSO-dJ; 3»57(s, 2H, ArCH_o), 9,65(dd, 1H, H^Ó-indol), ?,4o(s, _λ

1H, H -indol).

g. N-butil-indol-5-acetamida

Agitou-se uma solução de ácido indol-5-acético (2,0 g), 4-di-metil-amino-piridina (1,5 g), cloridrato de l-(3-di-metil-amino-propil)-3-etil-carbo-di-imida (2,4 g), e butil-amina (1»2 ml) em cloreto de metileno, sob uma atmosfera de azoto durante 18 hr. Diluiu-se a reacção com cloreto de metilo, lavou-se (ácido clorídrico a 10% (v/v), água, solução salina), secou-se (MgSO^), e evaporou-se para pronorcionar N-butil-indol-5-acetamida (2,03 g, 77%) como um óleo cor de âra bar; RMN (300 MHz, CDCl^); O,84(t, 3H, n(CH₂)₃CH ), 3,16(m, 2H, NCH₂), 3,68(s, 2H, ArCH₂) , 5,44(br s, 1H, NH ) , 6,51(m, 1H, H²-indol), 8,49(br s, 1H, NH).

h. N-butil-l-metil-indol-5-acetamida

Adicionou-se uma solução de N-butil-indol-5-acetamida (1,0 g) em di-metil-formamida (15 ml) a uma massa fluida de hidreto de sódio (0,11 g) em di-metil-formamida (7 ml), a 0° sob uma atmosfera de azoto, agitou-se durante 1 hr a 0° e tratou-se com iodo-metano (0,3 ml). Terminou-se a reac ção oom solução de cloreto de amónio saturada e diluiu-se com água. Recolheu-se o precipitado que se formou por filtração, lavou-se com água, e secou-se sob vácuo para proporcionar N-butil-l-metil-indol-5-acetamida (0,46 g, 43%) como um pó ama relo pálido; RMN (250 MHz, CDCl^): O,84(t, 3H, N(CH₂)₃CIL), l,38-l,17(m, 4H, NCH₂(CH₂)₂), 3,16(q, 2H, NCH₂), 3,67(s, 2H, ArCH₂)₂, 3,80(s, 3H, NCH₃), 5,43(br, 1H, NH), 6,45(d, III, II²-indol).

i. 4-/5-(butil-carbamoil)metil-1-meti1-indol-3“il-metil-3-metoxi-benzoato de metilo ^Aqueceu-se uma solução de N-butil-l-metil-indol-5-acetamida (0,46 g) e 4-bromo-metil-3-metoxi-benzoato de metilo (O,49 g) em di-metil-formamida (10 ml) a 80° sob uma atmosfera de azoto durante 18 hr. Adicionou-se mais 4-bromo-metil-3-metoxi-benzoato de metilo (0,49 g) à reacção e continuou-se a agitação durante 18 hr a 80°. Evaporou-se a di-rne til-formamida; e purificou-se o resíduo de óleo por cromatografia intermitente, eluído com lsl acetato de etilo:hexano para proporcionar 4-(5-butil-carbamoil-metil-l-metil-indol-3-il-metil)-3-metoxi-benzoato de metilo (0,23 g, 30ú) como um sólido branco; RMN (250MHz, CDCl^): O,84(t, 3H, N(CH₂)CH₃), l,35-l,16(m, 4H, NCH₂(CH₂)₂), 3,13(q» 2H, NCH₂), 3,ó5(s, 2H, ArCHgCO), 3,75(s, 3H, NC^), 3,9O(s, 3«, 00¾). 3,94(s, 3H, 00¾). 4,09(s, 2H, ArCH₂Ar' ), 5,34(br, 1H, NH).

j. Ácido 4-/5-(butil-carbamoil)metil-l-metil-indol-3“il-metil/-3-metoxi-benzoico.

Tratou-se uma solução de 4-/5-(butil-carbamoil )metil-l-metil-indol-3“^,il-metil/-3-metoxi-benzoato de metilo (O,23 g) numa combinação de metanol (2,5 ml), tetra-hidrofurano (2,5 ml), e água (1,5 ml) com hidróxido mono-hidrato de lítio (0,14 g). Agitou-se a mistura durante 18 hr e eva poraram-se os solventes orgânicos. Acidificou-se a solução aquosa resultante com ácido clorídrico a 10% (v/v). Recolheu-se o precipitado cor de marfim que se formou, por filtração, lavou-se com água, e secou-se sob vácuo para proporcionar o composto do título (0,21 g, 94%) como um pó cor de rosa pálido; p.f. 92-95°.

Análise para ^C24^H28^N2°4 *^Q* ^rI2°

Calculado : C, 69,34; H, 6,98; N, 6,74 Encontrado s C, 69,33; H, 6,80; N, 6,68

Exemplo 83

Ácido 4-/í-alil-5~(butil-carbamoil)-metil-indol-3-il-metil7-3-metoxi-benzoico

a. 1-alil-N-Butil-indol-5-ac etamida.

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 82, parte h, excepto que se utiliza cloreto de alilo em vez de iodometano, obteve-se 1-alil-N-butil-indol | -5-acetamida como um oleo cor de âmbar (100%); RMN (250 MHz, CDC1₃); 0,84(t, 3H, N(CH₂)₃CH₃), l,39-l,17(m, 4li, NCH₂(CH₂)₂), 3,67(s, 2H, ArCHgCO), 4,73(m, 2H, NCH₂), 5,14(m, 2H, CH=CH₂), 5,43(br, 1H, NH), 6,0(m, 1H, NCH₂CH=CH₂), 6,49(d, 1H, H²-indol), 7,12(d, 1H, H³-indol), 8,01(s, 1H, NH).

b. 4-/l-alil~5-(butil-carbamoil)metil-indol-3-11-metil/-3“ -metoxi-benzoato de metilo.

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 82. parte i, converteu-se 1-alil-N-butil-indol-5-acetamida em 4-/l-alil-5-(butil-carbamoil)metil-indol-3-il-metil/-3-metoxi-benzoato de metilo, obtido como um óleo cor de âmbar (28%); RMN (300 MHz, CDC1 )! O,84(t, 3H, N(CH₂)CH₃), l,33-l»19(«n» NCH₂(CH₂)₂), 3,64(s, 3H, ArCI^CO) ,

3,89(3, 3H, OCH₃), 3,93(s, 3H, OCH₃), 4,68(m, 2H, NCH₂), 5,14 (m, 2H, CH=CH ), 5,39(br, 1H, NH), 5,95(m, 1H, NCH₂CH=CH₂), 6,87(s, 1H, H -indol).

c. Ácido 4-/í-alil-5~(butil-carbamoil)metil-indol-3-il-metil7-3-metoxi-benzoico.

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 82, parte j, excepto que se partiu de 4-/Ϊ-alil-5-(butil-carbamoil)meti1-indol-3-il-metil/-3-metoxi-ben • zoato de metilo, obteve-se o composto do título (90 %) como , um pó cor de marfim; p.f. 78-80°.

100

Análise para Ο^Η^θ^Ο^. 0.2 H^O

Calculado : C, 71,28; H, 6,99; N, 6,39

Encontrado ; C, 71,36; H, 6,995 N, 6,31

Exemplo 84

4-/5-(butil-carbamoil)metil-l-metil-indol-3-il-metil/- 3-metoxi-N-(2-metil-fenil-sulfonil)benzamida

Agitou-se uma solução de ácido 4-/5-(butil-carbamoil)metil-l-metil-indol-3-il-metil/-3-metoxi-b enzoico (O,18 g), 4-(di-metil-amino)piridina (0,06 g), cloridrato de

1- (3-di-metil-amino-propil)-3-etil-carbo-di-imida (0,10 g) e

2- metil-benzeno-sulfonamida (θ,θ8 g) em cloreto de metileno (3 ml), sob uma atmosfera de azoto durante 36 hr. Diluiu-se a mistura com cloreto de metileno; lavou-se (ácido clorídrico a 10% v/v, água), evaporou-se e secou-se sob vácuo para proporcionar o composto do título (0,21 g, 86%) como um pó cor de rosa pálido; p.f. 108-110°.

Análise para 0_Ω-Η_ΟΚΝ 0 S.0.2 H_o0

35 3 5 2

Calculado ; C, 65,87; H, 6,315 N, 7,43 Encontrado $ C, 65,81; H, 6,42; N, 7,39

Exemplo 85

4-/í-alil-5-(butil-carbamoil)metil-indol-3-il-metil/-3-metoxi-N-(2-metil-fenil-sulfonil)benzamida

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 84, excepto que se partiu de ácido 4-/l-alil -5-(butil-carbamoil)metil-indol-3-il-metil/-3-met o xi-b enzoico, obteve-se o composto do título como um pó acastanhado (82%); p.f. 81-83°.

Análise para C^H^N^O^. 0,4 HgOs

C, 66,62; H, 6,40; N, 7,06

C, 66,63; H, 6,47; N, 7,05

Calculado ; Encontrado:

101

Exemplo 86

4-/5- (butil-carbamoil ^βίΙΙ-Ι-ρΓορΐΙ-ΐηάοΙ-Β-ϋ-ΐϊΐβΐίΙΫ-Β-ιηβΐ o xi-N-(2-metil-fenil-sulfonil)b enzamida

Hidrogenou-se uma solução de 4-/l-alil-5-(butil-carbamoil) -metil-indol-3-il-meti17-3-metoxi-N-(2-metil-fenil-sulfonil)benzamida (0,35 g) em hidróxido de sódio IN (O,6 ml) e etanol (10 ml), a 3,45 bar na presença de 10% (p/p) de paládio em carbono (0,09 g) durante 3 horas. Removeu-se o | catalisador por filtração através de terra de diatomáceas e evaporou-se o filtrado. Dissolveu-se o resíduo em H₂0 (10 ml) e acidificou-se a solução aquosa resultante com ác ido clorídrico a 10% (v/v). Recolheu-se o precipitado branco que se formou, por filtração, lavou-se com água, e secou-se sob vácuo para proporcionar o composto do título (θ,27 g, 77%) como um pó branco; p.f. 100-102 .

Análise para

Calculado ; C, 67,21; H, 6,66; N, 7,12 Encontrado; C, 67,30; H, 6,74; N, 6,y4

Exemplo 87

Ácido E-4-/5(di-metil-amino)-5-oxo-pent-l-enil7-l-propil-indol-3“il-metil-3-metoxi-benzoico a· 4-/5-(1-hidroxi-alil)-l-propil-indol-3-il-metil7-3-metoxi-benzoato de metilo.

Adicionou-se brometo de vinil-magnésio (3,θ5 ml de uma solução 1 molar em tetra-hidrofurano) gota a gota a uma solução agitada de 4-(5-formil-l-propil-indol-3~il~metil)-3-metoxi-benzoato de metilo (1 g, preparado como descrito no Exemplo 61, parte a) em tetra-hidrofurano seco (50 ml), a 0° sob uma atmosfera de azoto. Agitou-se a mistura a 0° durante • 15 min, e então verteu-se rapidamente numa mistura agitada de . cloreto de amónio aquoso saturado (100 ml) e acetato de etilo

102

(150 ml). Extraiu-se depois a camada aquosa com acetato de etilo (75 ml) e lavaram-se as camadas orgânicas combinadas (água (duas vezes), solução salina), secaram-se (MgSO^)e eva poraram-se para proporcionarem 4-/5-(1-hidroxi-alil)-1-propil -indol-3-il-metil/-3-metoxi-benzoato de metilo (1,03 g, 95 %) como um óleo amarelo; RMN parcial (250 MHz, DMSO-dg): 0,80(t, 3H, CH₂CH₃), l,75(m, 2H, CH^^) , 3»83(s, 3H, OCH.J) , 3,91(s, 3H, OCH₃), 4,0(m, 4h, ArCH₂Ar', NCH₂), 5,O-5,3(m, 4H, H₂C=CH, CH(OH)), 5,9(m, 1H, CH=CH₂).

I b. E-4-/5-/5-(di-metil-amino)-5-oxo-pent-l-enil/-l-propil-indol-3-il-metil7-3-metoxi-benzoato de metilo

Agitou-se uma mistura de 4-/5- (1-hidroxi-alil)-l-propil-indol-3-il-metil7-3-metoxi-benzoato (0,8 g), N,N-di -metilacetamida di-metil-acetal (0,542 g, redestilado) em tolueno seco (20 ml) e aqueceu-se sob refluxo, sob uma atmosfera d e azoto durante 5 hr. Introduziu-se a solução arrefecida directamente numa coluna de sílica gel e purificou-se o produ to por cromatografia intermitente, eluído com acetato de etilo, para proporcionar E-4-/5-/5-(di-metil-amino)-5~oxo-pent-l-enil7-l-propil-indol-3-il-metil7“3-metoxi-benzoato de meti lo (0,72 g 77%) como um óleo; RMN parcial (250 MHz, DMSO-d^): 0,81 (t, 3H, CH₂CH₃), l,75(m, 2H, CHgC^) , 2,45(m, 4h, CO), 2,82(s, 3H, NCH₃), 2,98(s, 3H, NCH^ , 3,83(s, 3H, OCH₃), 3,92(s, 3H, OCH₃), 4,0(m, 4H, ArCH₂Ar', NCH₂), 6,2(d de t, 1H, CH₂CH=CH), 6,45(d, J=15,8Hz, 1H, ch₂ch=ch).

c. Ácido E-4-/5-(di-metil-amino)-5-oxo-pent-l-enil7-l-propil-indol-3-il-metil/-3-metoxi-benzoico

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 49» parte h, excepto que se partiu de E-4-/5-/5-(di-metil-amino)-5~o xo-pent-1-enil7-l-propil-indol-3-il-metil/-3-metoxi-benzoato de metilo, obteve-se o composto • do título (depois de cristalização a partir de uma mistura de , acetato de etilo e hexano) como agulhas brancas (60 %);

103

p.f. 151-153°·

Análise para .

6,20

N,

H, 7,22;

Calculado : C, 71,72;

Encontrado: C, 71-70;

H, 7,15;

N,

5,91

Exemplo 88

E-4-/5-/5-(di-metil-amino)-5-oxo-pent-l-enil7-l-propil-indol-3-il~metil7-3-metoxi-N-(2-metil-fenil-sulfonil)b enzamida

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 43. excepto que se partiu de ácido E-4-/5-(di-metil-amino)-5-oxo-pent-l-enil7-l-propil-indo1-3-il-metíl/-3-metoxi-benzoico, obteve-se o composto do título (75 >) como um sólido esbranquiçado; p.f. 128-130°.

Análise para C^H^N^O^S.0.2 Hg⁰

Calculado : C, 67,46; II, 6,56; N, 6,94 Encontrado: C, 67,38} H, 6,68; N, 6,79

Exemplo 89

4-/5-/5-(di-metil-amino)-5-oxo-pentil7-l-propil-indol-3-il-metil/-3-meto xi-N-(2-metil-fenil-sulfonil)benzamida

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 34, excepto que se partiu de E-4-/5-/5^-(di-metil-amino)-5-oxo-pent-l-enil7-l-propil-indol-3-il-metil/-3-metoxi-N-(2-metil-fenil-sulfonil)benzamida, obteve-se o

compo stc 80-85°.	> do título	(95%) como	um sólido	esbranquiçado; p.f.
Análise	para	3 5
	Calculado :	C, 67,64;	H, 6,84;	N,	6,96
	Encontrado:	C, 67,99;	H, 7,05;	N,	6,54

Exemplo 90

104

Ácido E-4-/5-/4- (di-metil-amino )-4-oxo-but-l-enil/-l-propil-indol-3-il-metil/-3-metoxi-benzoico

a. E-4-/5-/4-(di-metil-amino)-4-oxo-but-l-enil/-l-propil-indol-3“il-«netil7-3^_metoxi-benzoato de metilo.

Agitou-se uma mistura de 4-/5-(1-hidroxi-alil)-l-propil-índol-3-il-metil/-3-metoxi-benzoato de metilo (1,57 g, preparado como descrito no Exemplo 87, parte a), N,N-di-metil-formamida di-terc-butil-acetal (1,63 g, redestilado) em xileno seco (1 ml), sob uma atmosfera de azoto, e aque ceu-se sob refluxo durante 2 hr. Adicionou-se mais uma porção do acetal (1,63 g) e continuou-se o refluxo durante mais 3,5 hr. Introduziu-se a solução arrefecida directamente numa colu na de sílica gel e purificou-se o produto por cromatografia intermitente, eluído com 7*3 acetato de etilo:hexano, para proporcionar E-4-/5-/5-di-metil-amino)-4-oxo-but-l-enil/-l-propil-indol-3“il-metil/-3-metoxi-benzoato de metilo (0,71g, 4θ%) como um sólido esbranquiçado5 p.f. 122,5-123,5°; RMN par ciai (300 MHz, DMSO-d₆) ·. 0,81(t, 3H, CH₂CH₃) , l,75(m, 2H, CH₂CH₃), 2,83(s, 3H, NCH₃), 3,01(s, 3«, ΝΟΗ,ρ , 3,24(d, 2H, -coch₂ch=), 3,83(s, 3H, och₃), 3,92(s, 3H, och₃; , 4,O5(s, 4h, ArCHgAr’ , NCH₂CH₂), 6,15(d, de t, 1H, CH₂CH=CH), 6,45(d, 1H, ch₂ch=ch).

b. Ácido E-4-/5-/4-(di-metil-amino)-4-oxo-but-l-enil/-l-pro pil-indol-3-il-metil/-3-meto xi-benzoico.

Utilizando um procedimento semelhante ao des crito no Exemplo 49, parte h, excepto que se partiu de E-4-/5-/4-(di-metil-amino)-4-oxo-but-l-enil/-l-propil-indol-3-il -metil/-3-metoxi-benzoato de metilo, obteve-se o composto do título, depois de recristalização a partir de acetona/água e depois acetato de etilo/hexano, como um sólido (0,484 g, 71%); p.f. 124-126°.

e sb ranq ui çad o

Análise para 0^^,0,5 Η,,Ο;

Calculado _} C, 70,41; H, 7,04; N, 6,32

105

Encontrado ; C, 70.43;

Exemplo 91

4-/3-/4-(di-metil-amino)-4-oxo-butil7-l-propil-indol-3-il~metil/-3-metoxí-N-(2-metil-fenil-sulfonil)b enzamida.

a. Ε-4-/3-/4-(di-metil-amino)-4-oxo-but-l-enil/-l-propil-indol-3-ll-metil7-3-metoxi-N-(2-metil-fenil-sulfonil)b enzamida.

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 43» excepto que se partiu de ácido E-4-/5-/4-(di-metil-amino)-4-0xo-but-l-enil/-1-propil-indo1-3-il-metil7-3-metoxi-benzoico, obteve-se E-4-/5-/4-(di-metil-amino)-4-oxo-but-l-enil7-l“propil-indol-3il-metil7-3^_metoxi-N-(2-metil-fenil-sulfonil)benzamida como um pó esbranquiçado; p.f. 119-121°.

b. 4-/B-/4-(di-metil-amino)-4-oxo-butil/-l-propil-indol-3“ -il-metil7-3-metoxi-N-(2-metil-fenil-sulfonil)benzamida.

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 34, excepto que se partiu de £-4-/5-/4-(di-metil-amino)-4-oxo-but-l-enil7-l-propil-indol-3-il-metil/-3-metoxi-N-(2-metil-fenil-sulfonil)benzamida, obteve-se o com-

posto da	• título (69/) como um	sólido esbranquiçado; p.f. 94
-96° .
Análi se	para CqqHqoNq0.S.0.25 33 39 3	H20;
	Calculado : C, 66,70;	H, 6,70;	N, 7.07
	Encontrado; C, 66,74;	H, 6,61;	N, 7,11

Exemplo 92

4-/5-/4-(di-metil-amino)-4-oxo-butil7-3-propil-indol-l-il-meti17-3-metoxi-N-(2-metil-fenil-sulfonil)benzamida.

106

a. 4-/6-(1-hidroxi-alil)-3-propil-indo1-1-1l-metil/-3-metoxi-benzoato de metilo.

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 8?« parte a, excepto que se partiu de 4-/6-formil-3-propil-indol-l-il-metil)-3-metoxi-benzoato de metilo (preparado como descrito no Exemplo 76, partes a-d ) , obteve-se 4-/6-(1-hidroxi-alil)-3-propil-indol-l-il-metil7-3-metoxi-benzoato de metilo (90%) como um óleo; RMN parcial (300 MHz, DMSO-d₆): O,92(t, 3H, CH^H^) , l,65(m, 2H, CH^H^) , 2,63(m, 2H, CH₂CH₂CH₃), 3,82(s, 3H, OCH₃), 3,95(s, 3H, OCH^), 5,o(d, 1H), 5,O9(d, 1H), 5,20(d, 1H), 5,24(s, 2H, NCHg), 5,92(m, 1H).

b. E-4-/6-/4-(di-metil-amino)-4-oxo-but-l-enil7-3-propil-indol-l-il-metil7-3-metoxi-benzoato de metilo.

Utilizando um procedimento semelhante ao desdrito no Exemplo 90« parte b, excepto que se partiu de 4-/6-(1-hidroxi-alil)-3-propil-indol-l-il-metil7-3-metoxi-benzoato de metilo, obteve-se L-4-/B-/4-(di-metil-amino)-4-oxo-but-1-enil/^-3~propil-indol-l-il-metil/-3-nieto xi-benzoato de meti lo (31%) como uma espuma esbranquiçada; RMN parcial (300 MHz, DMSO-d₆): O,93(t, 3H, CH₂CH₃), l,65(m, 2H, CHgCI-^), 2,65(01, 2H, CHgCH^H ), 2«82(s, 3H, NCH^, 3»00(s, 3H, NCi^) , 3,24(d, 2H, -coch₂ch=ch) , 3«82(s, 3H, och₃), 3,96(s, 3H, och₃), 5,37 (s, 2H, NCH₂), 6,25(m, 1H, CH₂CH=CH), 6,45(d, 1H CH₂CH=CH).

c. 4-/6-/4-(di-metil-amino)-4-oxo-butil7~3-propil-indol-l-il-metil7-3-metoxi-benzoato de metilo.

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 34, excepto que se partiu de E-4-/6-/4-(di-metil-amino)-4-oxo-but-l-enil/-3-propil-indol-l-il-metil7-l-il-metil7-3-metoxi-benzoato de metilo, obteve-se 4-/6-/4-(di -metil-amino)-4-oxo-butil7-3-propil-indol-1-il-meti 1/-3-metoxi-benzoato de metilo (84%) como um óleo amarelos

107

RMN parcial (300MHz, DMSO-d^): O,94(t, 3H, CH^CH^) , l,67('m, 2H, CH₂), l,77(m, 2H, CH,,) , 2,22(t, 2H, C^) , 2,65(m, 4H, (CH₂)₂), 2,78(s, 3H, NCH₃), 2,84(s, 3H, NCH₃), 3,83(s, 3H, OCH ), 3,95(s, 3H, OCH₃), 5,33(s, 2H, NCH₂).

d. Ácido 4-/6-/4-(di-metil-amino)-4-oxo-butil/-3-propil-indol-l-metil-3-metoxi-benzoico.

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 49, parte h, excepto que se partiu de 4-/5I -/4-(di-metil-amino)-4-oxo-butil7-3“propil-indol-l-il-metil7-3-metoxi-benzoato de metilo, obteve-se ácido 4-/6-/4-(di-metil-amino)-4-oxo-butil7-3“pXOpil-indol-l-il-metil7-3-metoxi-benzoico (98%) como uma espuma amarelai RMixparcial (300 MHz, DMSO—d₆)s o,92(t, 3H, CHgCH ), l,64(m, 211, C H^ , 1,77(m, 2H, CH₂), 2,22(t, 2H, CH₂), 2,65(m, 4h, )CH₂)₂), 2,6?(s, 3H, NCH₃), 2,77(s, 3H, NCH₃), 3,9k(s, 3H, OClÇ , 5,32(s, 2H, NCiy.

e. 4-/6-/4-(di-metil-amino)-4-oxo-butil7-3-propil-indol-l-il-metil7-3-metoxi-N-(2-metil-fenil-sulfonil)benzamida.

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 43. excepto que se partiu de ácido 4-/6-/4-(di-metil-amino)-4-oxo-butil7-3-propil-indol-l-il-metil7-3-metoxi-benzoico, obteve-se o composto do título (25%) como um pó branco; p.f. 88-90°.

Análise para _N_0._KS:

39 3 5

Calculado ; C, 67,21; H, 6,66; N, 7,12 Encontrado; C, 67,49; H, 6,79; N, 7,11 Exemplo 93

N-(2-cloro-fenil-sulfonil)-4-/6-/4-(di-metil-amino)-4-oxo-butil/-3-piOpil-indol-l-il-metil7-3-meto xi-benzamida * Utilizando um procedimento semelhante ao des- • cri to no Exemplo 92, parte c, excepto que se utilizou 2-cloro

108

-benzeno-sulfonamida em vez de 2-metil-benzeno-sulfonamida, obteve-se o composto do título (38/), p.f. 137-138°. Análise para C^g H₃₆ClN₃0₅S.0.2 HgO:

Calculado : C, 62,55? H, 5,90? N, 6,81

Encontrado : C, 62,62; H, 5,98; N, 6,85

Exemplo 94

4-/5-/4-(di-metil-amino)-4-oxo-butil/-1-isopropil-indol-3-11-metil/-3-metoxi-N-(2-metil-fenil-sulfonil)b enzamida.

a. 4-/5-(1-hidroxi-alil)-1-isopropil-indol-3~il~met11/-3~

-metoxi-benzoato de metilo.

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 87, parte a, excepto que se partiu de 4-(5-formil~l“isopropil-indol-3-il-metil)-3-metoxi-benzoato de me tilo (preparado como descrito no Exemplo 74, parte a, obteve-

- se 4-/5-(1-hidroxi-alil)-1-1sopropil-indol-3-il-metil/-3-metoxi-benzoato de metilo (74%) como um óleo; RMN parcial (300 MHz, DMSO-d₆); l,41(d, 6H, CH-(CH₃)₂), 3,83(s, 3H, OCH?) , 3,92 (s, 3H, OCH₃), 4,O3(s 2H, ArCHgAr'), 4,67(01. 1H, NCH), 5,0-5,08(m, 3H), 5.18-5,29(m, 2H, 5,95(m, 1H).

b. E-4-/5-/4-(di-metil-amino)-4-oxo-but-l-enil/-l-isopropil

-indol-3-il-metil/-3-metoxi-benzoato de metilo.

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 90, parte a, excepto que se partiu de 4-/5-

- (1-hidroxi-alil) -1-i sopro pil-indol-3-ϋ-me til/- 3-metoxi-b enzoato de metilo, obteve-se E-4-/5-/4-(di-metil-amino)-4-oxo-but-1-enil/-l-isopropil-indol-3-il-metil/-3-metoxi-benzoato de metilo (25%) como um sólido; p.f. 118-120°; RMN parcial (300 MHz, DMSO-dg): 1,41(d, 6H, CH(CH₃)g), 2.83(s, 3H, NCH?), 3,01(s, 3H, NCH₃), 3,82(s, 3H, 0CH₃), 3,93(s, 3H, OCH ), 4,68 (m, 1H, NCH), 6,16(m, 1H, H-olefínico), 6,45(d, J=15,9Hz, III, H-olefínico).

109

4-/5-/4-(di-metil-amino)-4-oxo-butil/-l-isopropil-indol-3-il-metil/-3-metoxi-benzoato de metilo

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 97, parte d, excepto que se partiu de E-4-/5-/4-(di-metil-amino)-4-oxo-butil-1-enil/^-1-isopropil-indol -3il-metil7-3-metoxi-benzoato de metilo, obteve-se 4-/5-/4-(di-metil-amino)-4-oxo-butil/-1-isopropil-indol-3-il-metil/-3-metoxi-benzoato de metilo (98 %) como um óleo} RMN parcial (300 MHz, DMSO-d_ó)s l,41(d, ÓH, CIl(CH₃)₂) , ~,79(s, 3H, NCH^) , 2,86(s, 3H, NCH ), 3,82(s, 3H, OCH^ , 3,92(s, 3H, OCH₃) , 4,66 (m, 1H, NCH).

d. Ácido 4-/5-/4-(di-metil-amino)-4-oxo-butil7-l-isopropil-indol-3-il-metil7-3-metoxi-benzolco,

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 49, parte h, excepto que se partiu de 4-/5-/4-(di-metil-amino)-4-oxo-butil7-l-isopropil-indol-3-il-metil7-3^-metoxi-benzoato de metilo, obteve-se ácido 4-/5-/4-(di-metil-amino)-4-oxo-butil/-l-isopropil-indol-3-il-metil/-3-me toxi-benzoico (83%) como um sólido; p.f. 168-170°; RMN parciaL (300 MHz, DM80-d_ó)í 1,41 (d, 611, CH(CH₃)₂) , 2,79(s, 3H, NCH..) , 2,86(s, 3H, NCH„), 3,92(s, 3H, OCHj, 4,00(s, 2H, ArCH^Ar’),

J J

4,66(m, 1H, NCH).

e. 4-/5-/4-(di-metil-amino)-4-oxo-butil7-l-isopropil-indol-3-il-metil/-3-metoxi-N-(2-metil-fenil-sulfonil)benzamida.

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 43, excepto que se partiu de ácido 4-/5-/4-(di-metil-amino)-4-oxo-butil/l-isopropil-indol-3-il-metil/-3-metoxi-benzoico, obteve-se o composto do título (81%) como um sólido branco; p.f. 60°.

Análise para C„_OH„ N„O_rS.O.l H_o0

J J -jy -J J £

Calculado : C, 67,00; H, 6,68; N, 7,10

Encontrado! C, 66,90; H, 6,4/; N, 7,01

110

Exemplo 95

Ácido 3-metoxi-4~/l-propil-5-(2-propil-carbamoil-2-metil-propil )indol-3-il-metil7benzoico.

a. 4-/5-(2-carboxi-l-hidroxi-2-metil-propil)-l-propil-indol-3-il-metil7“3-metoxi-benzoato de metilo.

Adicionou-se ácido isobutírico (1,2 g, redestilado) lentamente, gota a gota a uma solução agitada de di-isopropil-amida de lítio /preparada de di-isopropil-amina (2,74 g) e n-butilo de lítio (13,6 ml de uma solução 2M em he xano)/ em tetra-hidrofurano (50 ml) a 0° sob uma atmosfera de azoto. Agitou-se a mistura a 0° durante 4o min, aqueceu-se a 45° durante 2 hr, e permitiu-se arrefecer à temperatura ambiente. Adicionou-se, então, esta solução gota a gota a uma solução agitada de 4-(5-formil-l-propil-indol-3-il~metil)-3-metoxi-benzoato de metilo (3,0 g, preparada como descrito no Exemplo 61, parte a, em tetra-hidrofurano seco (25 ml) sob uma atmosfera de azoto. Depois de 1 hr, verteu-se a mistura numa solução aquosa de ácido cítrico a 20$ (p/v) (150 ml) e extraiu-se com acetato de etilo. Os extractos combinados lava ram-se (água (duas vezes), solução salina), secaram-se (MgSOj^ e evaporaram-se para proporcionar um óleo escuro. Purificou-se o produto por cromatografia intermitente, eluído com 80: (20:2 tolueno:acetato de etilo:ácido acético, para proporcionar 4-/5“(2-carboxi-l-hidroxi-2-metil-propil)-l-propil-indol-3-il-metil/-3-metoxi-benzoato de metilo (1,47 g, 4θ$) como uma espuma amarela} RMN parcial (250 MHz, DMSO-d^): 0,81(m, ÓH, CH₂CH₃, C(CH₃)), O,97(s, 3H, C(CH )), l,71(m, 2H, C^Cl·^) , 3,82(s, 3H, OCH₃), 3,91(s, 3H, 0CH₃), 4,O5(m, 4ii, NCH₂, ArCHgAr’), 4,85(m, 1H, CH(OH), 5,29(d, 1H, CH(OH), 12,02(br s, 1H, COOH).

b. 4-/5-(2-carboxi-2-metil-propil)-l-propil-indol-3-metil/-

-3-metoxi-benzoato de metilo.

111

Adicionou-se ácido tri-fluoro-acético (l,25g), lentamente, a uma solução agitada de 4-/5-(2-carboxi-l-hidroxi-2-metil-propil)-l-propil-indol-3~il-metil7-3-metoxi-benzoa to de metilo (0,5 g) e tri-etil-silano (0,128 g) em tetracloreto de carbono (7 ml) sob uma atmosfera de azoto. Depois de 35 min, verteu-se a mistura em água e extraiu-se com acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados lavaram-se (água (4 vezes), solução salina), secaram-se (MgSO^) e evaporaram-se para proporcionarem um óleo escuro. Purificou-se o produto por cromatografia intermitente, eluído com 90:10:2 tolueno: :acetato de etiloiácido acético, para proporcionar 4-/5-(2-carboxi-2-metil-propil)-l-propil-indol-3-il-metil7“3-metoxi-benzoato de metilo como um óleo (0,27 g, 56%); RMN parcial (250 MHz, DMSO-d₆): 0,82(t, 3H, C^CH^) , l,02(s, 6H, C(CH₃)₂), l,68(m, 2H, CH,,CH ), 2,91(s, 2H, C(CH₃)₂CH₂), 3,82(s, 3H, OCH₃), 3»89(s, 3H, OCH₃), 4,01(m, 4H, NCH₂, ArCH₂Ar’), 12,15 (br s, cerca de 1H, COOH).

c. 3-metoxi-4-/5-/2-metil-2-(propil-carbamoil)-propil7-l-

-propil-indol-3-il-metil7benzoato de metilo

Adicionou-se cloreto de oxalilo (0,087 g) a uma solução agitada de 4-/5-(2-carboxi-2-metil-propil)-l-propil-indol-3-il~metil7-3-m®toxi-benzoato de metilo (0,2 g) em cloreto de metileno (5 ml) sob uma atmosfera de azoto. Depois de 2 hr, evaporou-se a mistura, dissolveu-se o resíduo em cio reto de metileno (15 ml) e adicionou-se propil-amina (0,25ml). Depois de 1 hr, verteu-se a mistura em ácido cloródrico IN (10 ml) e extraiu-se com acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados lavaram-se (água, solução salina), secaram-se (MgSO_u) e evaporaram-se para proporcionarem um óleo. Puri ficou-se o produto por cromatografia intermitente, eluído com 70;30 hexano;acetato de etilo, para proporcionar 3-metoxi-4(propil-carbamoil)propil7-l-propil-indol-3-il-metil/benzoato de metilo (0,18 g, 82%) como um óleo; RMN par ciai (250MHz, DMSO-d₆): O,74(t, 3H, CH₂CH₃), 0,82(t, 3H, CH₂CH₃), 1,00(s, 6H, C(CH₃)₂), (l,34(m, 2H, CHg), l,73(m, 2H,

112

CH₂), 2,76(3, 2H, C(CH₃)₂CH₂), 2,90 (m, 2H, 0Η_£), 3.82 (s, 3H, OCJÇ, 3»91(^s, 3H, OCH₃), 4,00(m, 4h, NCHg, ArCE^Ar’) .

d. ácido 3-metoxi-4-/í-propil-5-(2-propil-carbamoil~2-metil-propil)indol-3-il-»etil7benzoico

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 49. parte h, excepto que se partiu de 3-metoxi-4-/5-/2-tnetil-2- (propil-carbamoil )propil/-l-propil-indol -3-il-metil7benzoato de metilo, obteve-se o composto do título (80%) como um pó branco; p.f. 78-90°.

Análi s e.para C

0:

Calculado : C, 71,28; H, 7,86; N, 5,93

Encontrado: C, 71,39; H, 7,68; N, 5,86

Exemplo 96

3-metoxi-N-(2-metil-fenil-sulfonil)-4-/5~/2-metil-2-(propil-

-carbamoil)propil7-l-propil-indol-3-il-metil7benzamida

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 43. excepto que se partiu de ácido 3-metoxi-4-/l-propil-5^-(2-propil-carbamoil-2-metil-propil)-indol-3-il-metil/benzoico, obteve-se o composto do título (93%) como um pó esbranquiçado; p.f, 102-112°.

Análise para C,^ Η₄₃Ν_Λ8.0.2 H₂0:

Calculado t C, 67,65; H, 7,03; N, 6,72

Encontrado: C, 67,59; H, 6,92; N, 6,74

Exemplo 97 ácido 3^_™etoxi-4-/1-propil-5-/3-(propil-carbamoil)propil/indol-3-il-metil7benzoico a · (3-carboxi-2,3A,5-tetra-hidro-furano-5-oxo-furano-2-il7-l-propil-indol-3-il-nietil7~3“iiietoxi-benzoato de metilo.

113 -

J

Adicionou-se tri-etil-amina (8,32 g), lentamente, a uma mistura agitada de 4-/5-formil-l-propil-indol-3-il-metil7-3-metoxi-benzoato de metilo (10 g), anidrido succí nico (5,5 g) e cloreto de zinco (11,4 g) em cloreto de metile no (5θ ml), sob uma atmosfera de azoto, de modo que a tempera tura da reacção não excedesse 25°. Depois de terminada a adição, agitou-se a mistura durante 15 hr, verteu-se numa mistura de ácido clorídrico 2M (500 ml) e acetato de etilo (500ml), separaram-se as camadas e extraiu-se a camada aquosa com acetato de etilo. Os extractos combinados lavaram-se (água (três

Dissolveu-se o produto em bicarbonato de sodio aquoso (3D0ml , 6% p/v), e extraiu-se a solução com éter. Neutralizou-se a ca mada aquosa com ácido clorídrico ÓM, acidificou-se a pH 4 com ácido clorídrico 1M, e extraiu-se com acetato de etilo. Os ex tractos lavaram-se (água (duas vezes), solução salina), secaram-se (MgSO^) e evaporaram-se para proporcionar 4-/5-(3-carboxi-2,3,4,5-tetra-hidro-5-οχο-furano-2-il)-l-propil-indol-3-il-metil7-3-metoxi-benzoato de metilo (12,36 g, 97%) como uma mistura de diastereo-isómeros como uma espuma esbranquiça da; RMN parcial (300 MHz, DMSO-d_ó): O,83(m, 3H, CH^, ambos

5,87(d, 0,5H, CHOC(O) isómero B).

b. 4-/5-/2-carboxi-l-hidroxi-3-(propil-carbamoil)-propil/-

-l-propil-indol-3-il-metil7-3-metoxi-benzoato de metilo

4,5-tetra-hidro-5-oxo-furano-2-il)-l-propil-indol-3-il-metil7-3-metoxi-benzoato de metilo (0,89 g), tri-etil-amina (2,1 g), e propilamina (1,5 g) em cloreto de metileno (15 ml) e aqueceu-se sob refluxo durante 22 hr. Diluiu-se a mistura arrefecida com acetato de etilo, lavou-se (ácido clorídrico 1M (duas vezes), água (3 vezes), solução salina), secou-se (MgSO^), e . evaporou-se para proporcionar 4-/5-(2-carbo xi-l-hidroxi-3’ - (propil-carbamoil)propil7-l-propil-indol-3-il-metil7-3-metoxi- 114 -

-benzoato de metilo (0,82 g, 82%, como diastereo-isómeros) co mo uma espuma esbranquiçada; RMN parcial (300 MHz, DMSO-d^): 0,80(m, 6h, 2xCH₃» ambos isómeros), 3,83(s, 3H, 00¾. ambos isomero s ), 3,92(s, 3H, 00¾. ambos isómeros), 4,71(d, 0,5H, CHOH, isomero A), 5,O5(d, 0,5H, CHOH, isómero B), 7,64(t, 0,5H, NH isómero ΑΧΕ), 7,75(t, 0,5H, NH isómero B/Λ).

c. 3-metoxi-4-/í-propil-5-/3-(propil-carbamoil)-prop-1-enil7indol-3-il-metil7benzoato de metilo

Agitou-se uma solução de 4-/5-/2-carboxi-l-hi dro xi-3-(propil-carbamoil)propil7-l-propil-indol-3“il-metil7-3-metoxi-benzoato de metilo (0,81 g) e N,N-di-metil-formamida di-terc-butil-acetal (1,54 ml, redestilado) em cloreto de metileno (26 ml), sob uma atmosfera de azoto durante 1 hora. Evaporou-se o solvente, e purificou-se o produto por cromatografia intermitente, eluído com 4:1 acetato de etilo:hexano, para proporcionar 3-metoxi-4-/l-propil-5-/3-(propil-carbamoil)-prop-l-enil7indol-3-il-metil7benzoato ee metilo (0,56 g, 79%. como uma mistura separável de isómeros olefina, como um sólido branco; p.f. 140-142°; RMN parcial (300 MHz, DMdO-d_ó): 0,83(m, ÓH, 2xCH₃), 3,82(s, 3H, 00¾). 3,92(s, 3H, 00¾). 6,15(d de t, 1H, H olefínico), 6,47(d, J=15,9 Hz, 1H, H olefí nico), 7,86(t, 1H, NH), Z-olefina parcial RMN (300 MHz, DMSO-d₆): 0,82(m, ÓH, 2xCH₃), 3,82(s, 3H, 00¾). 3,9O(s, 3H, 00¾) , 5,7O(m, 1H, H-olef ínico), 6,57(d, J=ll,5Hz, 1H, H-olefínico), 7,86(t, 1H, NH).

d. 3-metoxi-4-/l-propil-5-/3-(propil-carbamoil)propil/indol -3-il~metil7benzoato de metilo

Adicionou-se paládio em carbono (o, 055 g, p/p) a uma solução de 3^-metoxi-4-/l-propil-5-/3-(propil-carba moil)-prop-l-enll7indol-3-il“metil7-benzoato de metilo (0,545 g) em acetato de etilo (15 ml) e tetra-hidrofurano (10 ml), e hidrogenou-se a mistura à pressão atmosférica durante 6 hr. Removeu-se o catalisador por filtração através de terra de dia

- 115

tomáceas, lavou-se a massa do filtro com acetato de etilo, e evaporou-se o filtrado combinado para proporcionar 3-metoxi-4-/í-propil-5-/3-(propil-carbamoil)propil7-indol-3-il-metil7benzoato de metilo (0,52 g, 95%) como um sólido branco; p.f. 100°; RMN parcial (300 MHz, DMSO-d₆); 0,81(m, 6H, 2x0^), 3,82(3, 3H, och₃), 3,9i(s, 3H, och₃), 7,73(t, ih, nh).

e. Ácido 3~metoxi-4-/í-propil-5-/3- (propil-carbamoil)propij7indol-3-il-metil7b enzoico.

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 49, parte h, excepto que se partiu de 3~meto xi-4-/l-propil-5-/3-(propil-carbamoil)propil/indol-3-11-metil/tienzoato de metilo, obteve-se o composto do título (8970) como um sólido branco; p.f. 143-144°.

Análise para . 0.15 H^Os

Calculado : C, 71,54; H, 7,63; N, 6,18

Encontrados C, 71,58; H, 7,66; N, 6,12

Exemplo 98

3-metoxi-N-(2-metil-fenil-sulfonil)-4-/l-propil-5-/3-(propil-carbamoil)propil7indol-3-il-metil7benzamida

Utilizando um procedimento semelhante ao descsrito no Exemplo 4.3, excepto que se partiu de ácido 3-metoxi-4-/í-propil-5-/3“(propil-carbamoil)propil7indol-3-il-metil7benzoico, obteve-se o composto do título (86 %) como um sólido branco í p.f. 94-95°·

Análise para C

Calculado s C,67,64}

H, 6,84; N, 6,96

Encontrado: C, 67,31; H, 6,86; N, 6,85

Exemplo 99

Ácido 3-metoxi-4-/í-propil-5-/2-(propil-carbamoil)-butil7in- 116 -

dol-3-il-metil7benzoico

a. 4-/5-(2-carboxi-l-hidroxi-butil)-l-propil-indol-3-il-metil/-3-metoxi-benzoato de metilo

Adicionou-se uma solução de di-anião de ácido butírico (5,6 mmole) /preparada do ácido butírico (5,6 mmole) e di-isopropil-amida de lítio (5»6 mmole) em tetra-hidrofurano (THF) (30 ml) e di-metil-propileno-ureia (11,2 mmole}/ a uma solução de 4-/5-formil-l-propil-indol-3-il-metil7-3-meto1 xi-benzoato de metilo (2,0 g) em THF (15 ml) arrefecida num banho de gelo, sob uma atmosfera de azoto, a uma velocidade tal que se manteve a temperatura da reacção inferior a 10°. Permitiu-se aquecer a mistura à temperatura ambiente, agitou-se durante uma hora adicional, verteu-se numa solução de áci do cítrico a 20% (p/v) (150 ml), e extraiu-se com acetato de etilo. Os extractos orgânicos lavaram-se (água (duas vezes), solução salina), secaram-se (MgSO^) e evaporaram-se para proporcionarem um 61eo amarelo. Purificou-se o produto por croma tografia intermitente, eluído com 80:20:2 tolueno:acetato de etilo$ácido acético, para proporcionar 4-/5-(2-carboxi-l-hidroxi-butil)-l-propil-indol-3-il-metil7-3~metoxi-benzoato de metilo (1,25 g, 48%, como uma mistura separável de diastereo-isómeros), como uma espuma; RMN parcial, isómero A (300 Mz, DMSO-d_ó); 0,66(t, 3H, ClÇ, 0,81(t, 3H, C^) , 3,83(s, 3H, 0CH₃), 3,92(s, 3H, 0CH₃), 4,53(d, 1H, CHOH), 5,23(br s, 1H, CHOH); RMN parcial, isómero B (300 Mz, DMSO-d^); O,85(m, 6li, 2xCH₃), 3,83(s, 3H, OCH₃), 3,92(s, 3H, OCH ), 4,Ó2(d, 1H, CHOH), 5»2O(br s, cerca de 1H, CHOH).

b. 4-/5-/í-hidroxi-2-(propil-carbamoil)butil/-l-propil-in- dol-3-il-metil/-3-metoxi-benzoato de metilo

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 49, parte g, excepto que se partiu de 4-/5• -(2-carboxi-l-hidroxi-butil)-l-propil-indo1-3-il-metil/-3~me. toxi-benzoato de metilo, obteve-se 4-/5-/l-hidroxi-2-(propil117 -

-carbamoil)butil7-l-propil-indol-3-il-metil/-3-metoxi-benzoato de metilo (68%, como uma mistura de diastereo-isómeros) co mo uma espuma amarela; RMN parcial (250 MHz, DMSO-d^)í O,47(t, 3H, CH^, isómero a) , O,64(t, 3H, CH^, isómero B), 0,80(m, 12H, 2x011^, isómero A, 2x011^, isómero B), 3,84(s, óH, OCH^ i^s^^mero A, OCH^ isómero b), 3,94(s, 6h, OCH^ isómero A» OCH^ isómero B).

c. 4-/5-/í-ac eto xi-2-(propil-carbamoil)butil7-l-propil-indol-3-il-metil7-3-metoxi-benzoato de metilo

Combinou-se 4-/í-hidroxi-2-(propil-carbamoil)-butil7-l“propil-indol-3-il-metil7-3~metoxi-benzoato de metilo (O,75 g, como uma mistura de diastereo-isómeros) com anidrido acético (0,31 g), tri-etil-amina (0,152 g), e cloreto de metileno (20 ml), sob uma atmosfera de azoto, e aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 20 hr. Diluiu-se a mistura arre fecida com acetato de etilo, lavou-se (ácido clorídrico 1M (duas vezes), água, solução salina), secou-se (MgSO^) e evapo rou-se para proporcionar um óleo escuro. Purificou-se o produ to por cromatografia intermitente, eluído com 8;2 cloreto de metileno:acetato de etilo, para proporcionar 4-/5-/I-acetoxi-2-(propil-carbamoil)-butil7“l-propil-indol-3-ϋ-meti17“3-meto xi-benzoato de metilo (0,69 g, 85%, como uma mistura de dias tereo-isómeros) como um óleo; RMN parcial (300 MHz, DMSO-d^): O,4o(t, 3Hj CH^, um isómero), O,66(t, 3H, CH^, outro isómero), O»79(m, 12H, 2xCH₃» um isomero, 2xCH₃, outro isómero), l,84(s, 3H, OCOCH^, um isómero), l,97(s, 3H, OCOCH^, outro isómero), 5,66 (d, 1H, CHOCOCH^, um isómero ), 5,79(d, 1H, CHOCOCH^, outro isómero), 7,67(br, t, 1H, NH, um isómero), 8,o4(br t, 1H, NH, outro isómero),

d. 3“metoxi-4-/í-propil-5-/2“(propil-carbamoil)butil7indol)-3“il-metil7benzoato de metilo.

Dissolveu-se 4-/5-/í-acetoxi-2~(propil-carba• moil)butil7-l-propil-indol-3-H-metil/-3-metoxi-benzoato de

118 *

metilo (θ,45 g, como uma mistura de diastereo-isómeros) em metanol (25 ml), e desoxigenou-se a solução com azoto. Adiciona ram-se paládio em carbono (10% p/p, 0,45 g) e formiato de amó nio (0,45 g), e aqueceu-se a mistura a 55° durante 2 hr. Diluiu-se a mistura arrefecida com acetato de etilo, filtrou-se através de terra de diatomáceas e evaporou-se para proporcionar um óleo. Purificou-se o produto por cromatografia intermi tente, eluído com 3í2 hexanosacetato de etilo, para proporcio nar 3-metoxi-4-/l-propil-5-/2-(propil-carbamoil)butil/benzoato de metilo, (0,33 g, 82%) como um óleo; RMN parcial (250 MHz, DMSO-d₆)s O,87(t, 3H, CH ) , O,75(2t, 6H, 2χ0Η^), 3,83(s, 3H, OCH₃), 3,92(s, 3H, OCH₃), 7,64(br t, 1H, NH).

e. Ácido 3-metoxi-4-/Í-propil-5-/2- (propil-carbamoil )butil/~ indol-3-il-metil7benzoico.

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 49, parte h, excepto que se partiu de 3-meto xi-4-/I-propil-5-/2- (propil-carbamoil )butil/indol-3-il-me111?benzoato de metilo, obteve-se o composto do título (91%) como um pó esbranquiçado; p.f. 85-97°.

Análise para C^gH^N^O^ . 0. 25 ^Η2θ*

Calculado $ C, 71,695 H, 7,84; N, 5,97 Encontrados C, 71,61; H, 7,74; N, 5,92

Exemplo 100

3-metoxi-N-(2-metil-fenil-sulfonil)-4-/1-propil-5“/2-(propil-carbamoil)butil7indol-3-il-metil/benzamida

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 43« excepto que se partiu de ácido 3-nietoxi-4-/1-propil-5-/2-(propil-carbamoil)butil7indol-3-il-metil/benzoico, obteve-se o composto do título (95%) como um pó esbranquiçado; p.f. 93-105° ·

Análise para C^H^J^O^SO.25 H^O:

- 119 -

Calculado t	c,	67,55;	H,	7,04;	N, 6,75
Encontrado:	σ,	67,51;	H,	7,06;	N, 6,92
		Exemplo	101

3-metoxi-N-(2-metil-fenil-sulfonil)-4-/5-/3-metil-2-(propil-carbamoil)butil7-l-propil-indol-3”il-metil7benzamida a, 4-/5-(2-carboxi-l-hidroxi-3-metil-butil)-l-propil-indol-3-il-metil7-3-metoxi-benzoato de metilo.

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 99» parte a, excepto que se utilizou o di-anião de ácido isovalérico, obteve-se 4-/5-(2-carboxi-l-hidroxi-3-metil-butll)-l-propil-indol-3-il-metil7-3-metoxi-benzoato de metilo (80 %, como uma mistura separável de diastereo-isomeros) como uma espuma; RMN parcial, is<5mero A (250 MHz, DMSO-d₆): 0,82(t, 3H, CH^), l,00(m, 6H, 2xCH₃), 3,84(s, 3H, OCH₃), 3,93(s, 3H, OCH₃), 4,65(d, 1H, CHOH), 5,ll(br s, 1H, CHOH); RMN parcial, isómero B (250 MHz, DMSO-d₆)i 0,80(m, 9H, 3xCH₃), 3,82(s, 3H, OCH₃), 3»91(s, 3H, OCH₃), 4,7O(d, 1H, CHOH), 5,13(d, 1H, CHOH).

b. 4-/5-/l-hidroxi-3^_metil-2-(propil-carbamoil)butil7-l-propil-indol-3-il-metil7-3-metoxi-benzoato de metilo.

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 99» parte b, excepto que se partiu de 4-/5- (2-carboxi-l-hidroxi-3“tnetil-butil)-l-propil-indol-3-il-metil7-3~metoxi~benzoato de metilo, obteve-se 4-/5-/l-hidroxi-3-metil-2-(propil-carbamoil)butil7-l-propil~indol-3-il-metil7-3~metoxi-benzoato demetilo (20%, como uma mistura separá vel de diastereo-isómeros) como um óleo; RMN parcial, isómero A: O,69(t, 3H, CH₃) , 0,81(m, 9H, 3*0^), 3,82(s, 3H, OCHp, 3,92(s, 3H, 0CH₃), 4,70(d, 1H, CHOH), 5,75(b r d, cerca de 1H, CHOH), 7,ó5(t, 1H, NH); RMN parcial, isómero B (300 MHz, DMSO-d₆): 0,41(t, 3H, CH₃), ,76(t, 3H, CH₃), O,88(d, 3H,

120

CH₃), O,99(d, 3H, CH₃), 3,82(s, 3H, OCH₃), 3,91(s, 3H, OClÇ, 4,71 (d, 1H, CHOH), 4,98(br s, cerca de 1H, CHOH).

c. 4-/5 -/í-acetoxi-3-metil-2-(propil-carbamoil)butil/-l-pro pil-indol-3-il-metil/-3-metoxi-benzoato de metilo

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 99. parte c, excepto que se partiu de 4-/5-/l-hidroxi-3-metil-2-(propil-carbamoil)butil/-l-propil-indol -3-il-metil/-3-metoxi-benzoato de metilo, obteve-se 4-/5-/Ϊ-acetoxi-3-metil-2-(propil-carbamoil)butil/-l-propil-indol-3~ -il-metil7-3-metoxi-benzoato de metilo (70%. como uma mistura separável de diastereo-isómeros) como um óleo; RMN parcial, isómero A (250 MHz, DMS0-d₆): 0,41(t, 3H, CH₃), O,79(t, 3H, CH₃), 0,95(d, óH, 2xCH₃), 1,96(s, 3H, OCOCH₃), 3,84(s, 3H, OCH₃), 3,93(s, 3H, 0CH₃), 5,97(d, 1H, CHOCOCHp, 7,6o(t, 1H, NH); RMN parcial, isómero B (250 MHz, DMSO-d^): 3,80(m, 12H, 4xCH₃), 3,83(s, 3H, OCH ), 3,92(s, 3H, 0CH₃), 5,91(d, 1H, CHOCHO^, 7,86(t, 1H, NH).

d. 3-metoxi-4-/5-/3-metil-2-(propil-carbamoil)butil/-l-propil-indol-3~il-metil/benzoato de metilo

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 99, parte d, excepto que se partiu de 4-/5-/Ϊ-acetoxi-3-metil-2-(propil-carbamoil)butil7-l-propil-indol -3-il~nietil7-3-metoxi-benzoato de metilo, obteve-se 3-metoxi-4-/5-/3-metil-2~(propil-carbamoil)-butil7-l-propil-indol-3-il-metil/benzoato de metilo (39%) como agulhas brancas; p.f. 123-125°; RMK parcial (250 MHz, DMSO-d^): O,59(t, 3H, C^), 0,80(t, 3H, CH₃), 3,87(d, 3H, CH₃), O,95(d, 3H, CH₃), 3,83(s, 3H, OCH₃), 3,93(s, 3H, 0CH₃).

e. Ácido 3-metoxi-4-/5~/3-metil-2-(propil-carbamoil)-butil7-1-propi1-indol-3-il-metil/b enzoico

Utilizando um procedimento semelhante ao des121

crito no Exemplo 49, parte h, excepto que se partiu de 3-meto xi--4-/5-/3~metil-2- (propil-carbamoil)butil7-l-propil-indol-3-il-metil/benzoato de metilo, obteve-se ácido 3^-metoxi-4-/5-/3-metil-2-(propil-carbamoil)butil7-l-propil-indol-3-il-metil/benzoico (94%), como um pó branco; p.f. 160-162°. É reconhecido que este composto é um exemplo desta invenção.

f. 3-metoxi~N-(2-metil-fenil-sulfonil)-4-/5-/3-metil-2-(pro pil-carbamoil )butil-l-propil-indol-3“il-metil7benzamida.

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 43. excepto que se partiu de ácido 3-metoxi-4-/5-/3-metil-2-(propil-carbamoll)butil7-l-propil-indol-3-il-metil7benzoico, obteve-se o composto do título (91%) como um pó esbranquiçado; p.f. 103-115°·

Análise para 0.4 H^O:

Calculado j C, 67,66; H, 7,22; N, 6,57 Encontrado: C, 67,65,’ H, 7,13; N, 6,39

Exemplo 102

Ácido 4-/5-(di-metil-carbamoil)propil7-l-propil-indol-3“il-me til/- 3-metoxi -benzoico

a. E-4-/5-(3-carboxi-prop-l-enil)-l-propil-indol-3-il-metil/·

-3-metoxi-benzoato de metilo

Colocou-se 4-/5-(3-carboxi-2,3,4,5-tetra-hidro-5-oxo-furano-2-il)-1-propil-indol-3-il-metil/-3-metoxi-benzoato de metilo (12,3 g) num frasco de fundo redondo equi pado com um agitador magnético, sob uma atmosfera de azoto. Agitou-se o sólido e imergiu-se o frasco num banho de óleo pré-aquecido a 160°. Depois de 30 min, arrefeceu-se o frasco para proporcionar E-2-/5-(3-carboxi-prop-l-enil)-l-propil-indol-3-il-metil7-3-metoxi-benzoato de metilo (11,0 g, 99%) como um vidro sólido; RMN parcial (JOO MHz, DMSO-d^): 0,81(m,

122

6Η, 2xCH₃), 3,83(s, 3H, OCH^), 3,91(s, 3H, OCH ), 6,14(m, 1H, H-olefínico), 6,50(d, J=15»9 Hz, 1H, H-olefínico).

Produziu-se também nesta transformação uma pe quena quantidade de 3-metoxi-4-/í-propil-5-(2,3,4,5-tetra-hidro-5-oxo-furano-2-il)-indol-3-il-metilTbenzoato de metilo. Contudo, este material reduziu-se em conjunto com a olefina, para proporcionar o mesmo ácido butírico saturado desejado.

b. 4-/5-(3-carboxi-propil)-l-propil-indol-3“il-metil7-3-me~ toxi-benzoato de metilo.

Adicionou-se paládio em carbono (1,1 g, 10$ p/p/ a uma solução de =-4-/5-(3-carboxi-prop-l-enil)-l-propil -indol-3-il~metil7-3-«netoxi-benzoato de metilo (10,8 g) em acetato de etilo (300 ml) e t et ra-hidrof urano (100 ml), e hidrogenou-se a mistura à pressão atmosférica durante 6 hr. Removeu-se o catalisador por filtração através de terra de diatomáceas, lavou-se a massa do filtro com acetato de etilo, e evaporou-se o filtrado combinado. Agitou-se o resíduo em 1(4 acetato de etiloíhexano (150 ml) e isolou-se o produto por filtração para proporcionar 4-/5-(3-carboxi-propil)-l-propil-indol-3-il-metil7“3-metoxi-benzoato de metilo (8,72 g, 80%) como um pó esbranquiçado; p.f. 106-109°; RMN (300 MHz, DMSO-d₆)t 0,81(t, 3H, CH ), l,68-l,83(m, 4h), 2,20(t, 2H), 2,61 (t, 2H), 3,83(s, 3H, OCH ), 3,91(s, 3H, 0CH₃) , 4,O2(m, 4ll, NCH₂Ar’), 6,92(d, 1H), 7,O8(s, 1H), 7,23(m, 2H), 7,32(d, 1H), 7,44(m, 2H),

c. 4-/5-/3-(di-metil-carbamoil)propil7-l-propil-indol-3-il-metil7-3~metoxi-benzoato de metilo.

Adicionou-se tri-etil-amina (0,192 g) a uma solução agitada de 4-/5-(3-carboxi-propil)-l-propil-indol-3-il-metil7-3-metoxi-benzoato de metilo (0,72 g) em tetra-hidrofurano (35 ml), sob uma atmosfera de azoto, e arrefeceu-se a mistura a -30°. Adicionou-se cloro-formiato de isobutilo

(Ο,26 g), gota a gota, agitou-se a mistura a -30° durante 30 min, e fez-se borbulhar gás de di-metil-amina através da solu ção durante 3-5 min. Depois de 30 min, permitiu-se aquecer a mistura à temperatura ambiente, diluiu-se com acetato de etilo (50 ml), lavou-se (ácido clorídrico 1M, água (duas vezes), solução salina), secou-se (MgSO^), e evaporou-se. Purificou-se o produto por cromatografia intermitente, eluído com acetato de etilo, para proporcionar 4-/5-/3-(di-metil-carbamoil)-propil/-l-propil-indol-3-il-metil7-3-metoxi-benzoato de meti lo (0,61 g, 77%) como um óleo; RMN parcial (300 MHz, DMSO-d^)s 0,81(t, 3H, CH₃), 2,79(s, 3H, NCH₃), 2,86(s, 3H, NCH₃), 3,82 (s, 3H, OCH₃), 3,91(s, 3H, OCH₃).

d. Ácido 4-/5-/3-(di-metil-carbamoil)propil7-l-propil-indol -3“il-metil7~3~metoxi-benzoico.

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Bxemplo 49» parte h, excepto que se partiu de 4-/5-/3-(di-metil-carbamoil)-propi17-l-propil-indol-3“il-metil7-3-metoxi-benzoato de metilo, obteve-se o composto do título (88%) como um sólido branco; p.f. 117-118°.

Análise para ^C2ó^íi32^N2°4^í

Calculado : C, 71,54; H, 7,39; N, 6,42 Encontrados C, 71,50; H, 7,42; N, 6,52 Exemplos 103-107

a. Utilizando procedimentos semelhantes ao descrito atrás no Exemplo 102. parte c, prepararam-se os seguintes ésteres amídicos de fórmula III, em que 'Z-Y-X< representa >N-CH=C< , M=C(R⁵) (R⁶)CH2CH2, R⁵=R^Ó=H, R^?=propilo, R¹¹=OCH3> Rh=CH₃:

2

R R N- Forma p.f. Produção di-etil-amino óleo — 83% pirrolidino vidro sólido -- 84/

- 124 -

amino	sólido branco	130-132°	77%
metil-amino	sólido ceroso	90-93°	80$
iso-propil-amino	solido	113-116°	73$

b. Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 49. parte h, converteram-se os ésteres da parte a, anteriores, nos ácidos benzoicos correspondentes de formula Ib, M=C(R⁵)(R⁶)CH₂CH₂, R⁵=R⁶=H, R⁹=propilo, R^X1=

Exem pio	=OCH3, R1O=COOH, e	isolaram-se todos como sólidosj	Produ ção
r1r2n-	p.f·
Análises
103	di-etil-amino	56-58®	para θ28Η36Ν2Ο4’5 HgO Calc.sC 71,01; H 7,87; N 5,91 Enc. :C 71,99; H 7,79; N 5,99	88%
104	pirrolidino	96-98°	para Cale.:C72,7O; H 7,41; N 6,06 Enc. ;C 72,78; H 7,47; N 6,26	90$
105	amino	201-202°	para Calc.sC 70,57; H 6,91; N 6,86 Enc. :C 70,24; H 6,87; N 6,45	9 9%
106	metil- -amino	104-108°	pa ra C 2 0^.0.25 HgO Calc.;C 70,32; H 7,19; N 6,56 Enc. sC 70,59; H 7,16; N 6,32	98$
107	isopropil-amino	148-151°	para C^^N^. 025 HgO Calc.sC 71,26; H 7,64; N 6,16 Enc. sC 71,151 H 7,46; N 5,97	77%

Exemplos 108-114

Utilizando procedimentos semelhantes ao descrito no Exemplo 4,3. excepto que se partiu dos ácidos corres

125

***ΜΊ»ν

pondentes dos Exemplos 103-107, preparou-se cada uma das seguintes benzamidas de fórmula Ib, M=C (r^) (R^)CH CH_? , 18^=1^=11,

11 10 12 2 2

R=propilo, R «OCH^, R sCONHSOgR , e isolaram-se todos como sólidos:

Exem	12 12 R R N-, R		Produ
pio	p.f.	Análises	ção
108	di-etil-	78-79°	para Hj^N^O S	97/
	-amino,		Calc.íC 68,04; H 7,02? N 6,80
	2-metil- -fenilo		Enc. :C 67,95? H 7,07? N 6,73
109	pirrolidino	95-97°	para C^^H^N^O^S .0.35 H?0	98%
	2-metil-		Calc.íC 67,58; H 6,76; N 6,75
	-fenilo		Enc. :C 67,32? H 6,76? N 6,81
110	amino	98-100°	para 0β1Η3 ^0^0.5 HgO	88/
	2-metil-		Calc.íC 65,24; H 6,36; N 7,3ó
	-fenilo		Enc. :C 65,08? H 6,20; N 7,22
111	amino	108-110°	para C^H^CIN^S 0.5 HgO	91%
	2-cloro-		Calc.íC 61,33? H 5,59? N 7,15
	-fenilo		Enc. :C 61,29; H 5,52; N 7,20
112	amino	110-112°	para C^H^gBrN^O^S 0.2 HgO	93%
	2-bromo-		Cal.:C 57,18; H 5,18; N 6,67
	-fenilo		Enc. C 57,01? H 5,13? N 6,44
113	metil-amino, 2-metil-f enilo	96-98°	para C gH^N^S 0.25 HgO Calc.íC 66,24; N 6,51; N 7,24 Enc. :C 66,13? H 6,49? N 7,18	84/
114	iso propil- amino, 2-metll- -fenilo	94-97°	para C^H^N^O^s 0,5 HgO Calc.íC 66,64; H 6,91? N 6,86 Enc.i C 66,40; H 6,79; N 6,57	80%

Exemplo 115

- 126 -

4-/5-/4-(di-metil-amino)-4-oxo-butil-l-propil-indol-3“il-metil7-3-metoxi-N-(2-metil-fenil-sulfonil)benzamida de sódio

Adicionou-se hidróxido de sódio aquoso (0,1696 ml, ÍM) a uma solução agitada de 4-/5-/4-(di-metil-amino)-4-oxo-butil7-l“propil-indol-3-il-metil7-3-metoxi-N-(2-metil-fenil-sulfonil)benzamida (0,1 g) (preparada como descrito no Exemplo 91) em metanol (2 ml) sob uma atmosfera de azoto. Depois de 5 min, adicionou-se água (5 ml). Evaporou-se o metanol, e liofilizou-se a solução aquosa resultante para proporcionar o composto do título (95 mg, 92%) como um sólido branco; p.f. 127-131°.

Análise para C^H^N^NaO^. 0.75 Η_£0ί

Calculado : C, 63,39; H, 6,34; N, 6,72 Encontrado; C, 63,42; H, 6,22; N, 6,58

Exemplo 116

3-metoxi-N-(2-metil-fenil-sulfonil)-4-/1-propi 1-5-/2-(propilcarbamoil)propil7indol-3-il-metil7benzamida de sódio.

Adicionou-se hidróxido de sódio aquoso (0,165 ml, 1M) a uma solução agitada de 3^-metoxi-N-(2-metil-fenil-sulfonil)-4-propil-5-/2-(propil-carbamoil)propil7indol-3-il-metil/benzamida (0,1 g) (preparada como descrito no Exemplo 45) em metanol (1 ml) sob uma atmosfera de azoto. Depois de 1 hr, adicionou-se água (2 ml). Evaporou-se o metanol e liofili zou-se a solução aquosa resultante para proporcionar o compos to do título (0,101 g, 98) como um pó esbranquiçado; p.f. 130-135°.

Análise para C^^H^QN^NaO^S.0.75 Η,,Ο:

Calculado ; C, 63,88; H, 6,54; N, 6,57 Encontrado; C, 63,64; H, 6,37; N, 6,51

Exemplo 117 que se segue ilustra formas de dosagem far- 127 macêuticas representativas, que se podem utilizar para administração terapêutica ou profilática, de um composto ácido de fórmula I (isto é, R^X^ é um grupo ácido como definido anteriormente) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável (daqui em diante referido como Composto X'):

(i) Pastilha 1

Composto X

Lactose

Croscaramelose de sódio

Amido

Estearato de magnésio mg/pastilha

100,0

182,75

12,0

2,25

3,0 (ii) Pastilha 2 mg/pastilha

Composto X 20,0 Celulose micro-cristalina 4-20,0 poli-vinil-pirrolidona 14,0 Amido 43,0 Estearato de magnésio 3,0 (iii) Cápsula

Composto X

Lactose

Estearato de magnésio mg/cápsula

10,0

488,5

1,5 (iv) In.i ecc&o 1

Composto X (forma livre do ácido)

Fosfato de sódio

Solução de hidróxido de sódio O,1M

Água para injecção ..... para lOO^o (10 mg/ml)

1,0% p/V

3,6% p/V

15,0> p/V (v) In.i eccão 2 (tamponada a pH 6) (1 mg/ml)

Composto X (forma livre do ácido)

0,1% p/v

128

Fosfato de sódio

Ácido cítrico

0,38/, p/v

Polietileno glicol 400

Água para injecção .... a 100% (vi) Aerosol mg/ml '•Composto X0,2

Tri-oleato de Sorbitano0,27

Tri-cloro-fluoro-metano70,0

Di-cloro-fluoro-metano280,0

Di-cloro-tetra-fluoro-etano 1094,0

Ê de notar que as composições farmacêuticas anteriores podem variar de acordo com as técnicas farmacêuticas bem conhecidas para conterem quantidades e tipos diferentes de ingrediente activo Composto X. 0 aerosol (vi) pode utilizar-se em conjunção com um distribuidor padrão de dose de aerosol.

Exemplo 118 (+)-3-metoxi-N-(2-metil-fenil-sulfonil)-4-/Ϊ-propil-5-/2-(pro pil-carbamoil)propil7indol-3-il-metil7benzamida

a. 4-/5-/2-(cloro-carbonil)propil/-l-propil-indol-3-il-me- til/-3-metoxi-benzoato de metilo.

Adicionou-se cloreto de oxalilo (1,88 g), gota a gota a uma solução agitada de 4-/5-(2-carboxi-propil)-l-propil-indol-3-il-metil7“3-metoxi-benzoato de metilo (4,2 g) (preparado como descrito no Exemplo 67, parte c, em cloreto de metileno (100 ml) sob uma atmosfera de azoto. Depois de 2 hr evaporou-se o solvente, dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo (50 ml) e evaporou-se o solvente. Dissolveu-se o resíduo em tetra-hidrofurano (50 ml) e evaporou-se, de novo, o solvente, e utilizou-se o resíduo directamente no passo seguinte sem caracterização.

129

b. (R ou 8)-4-/5-/3-/ (S)-4-isopropil-oxazolidin-2-on-3-il7· -2-metil-3-oxo-propil/-l-propil-indol-3-il-metil7-3-metoxi-benzoato de metilo e (S ou R)-4-/5-/3-/ (s)-4-isopropil-oxazolidin-2-on-3“il7“2-metil-3-oxo-propil7-l-pro pil-indol-3~il~nietil73metoxi-benzoato de metilo.

Adicionou-se uma solução do material do passo a., anterior, em tetra-hidrofurano (ΤΗΡ) (50 ml) a uma solução agitada de 4S-(-)-4-isopropil-2-oxazolidinona de lítio /preparada de 4s-(-)-isopropil-2-oxazolidinona (1,4 g) em THF (40 ml) e n-butilo de lítio (9,9 ml de uma solução 2M em hexa no) 7 ^sob uma atmosfera de azoto a -78^o. Depois de 30 min, permitiu-se aquecer a reacção a 0°, agitou-se a 0° durante 1 hora, verteu-se em água (50 ml) e extraiu-se com acetato de etilo (2x75 ml). 0 extracto combinado lavou-se (água, solução salina), secou-se (MgSO^) e evaporou-se para proporcionar um óleo escuro. Purificou-se o produto por cromatografia intermi tente em sílica gel (500 ml), eluido com 3*7 acetato de etilo: :hexano, para proporcionar uma separação parcial dos diastereo-isómeros. Os diastereo-isómeros separaram-se ainda por cromatografia líquida preparativa de alta pressão em sílica gel, eluido com 3*7 acetato de etiloíhexano, para proporcionar (R ou S)-4-/5-/3~/ (s)-4-isopropil-oxazolidin-2-on-3-il77“ -2-metil-3-oxo-propil7-l-propil-indol-3-il-metil7-3-metoxi-benzoato de metilo (1,85 g, diastereo-isómero mais móvel) co mo um óleo; RMN parcial (250 MHz, DMSO-d6): 0,82(m, 9H, 3x011^ l,06(d, 3H, CH^), 3,83-4,30(m, 14h, incluindo s, 3,83, OCH^, e s, 3,92, OCH3)j e (s ou R)-4-/5-/3-/^_ (s)-4-isopropil-oxazolidin-2-on-3-il7-2-metil-3-oxo-propil7~l-propil-indol-3-il-me til7“3-metoxi-benzoato de metilo (1,5 g, diastereo-isómero me nos móvel, 63% de produção combinada) como um óleo; RMN parcial (250MHz, DMSO-dó): 0,32(d, 3H, CH₃), 0,70(d, 3H, CH,j) , O,79(t, 3H, CH ), l,oo(d, 3H, CH₃), 3,80-4,4D(m, 14H, incluin do s, 3,82, 0CH₃, e s, 3,91, OCH₃).

c. (+)-3-metoxi-4-/Í-propil-5~/2-(propil-carbamoil)propil7indol-3“il-metil7benzoato de metilo

- 130 -

Adicionou-se propil-amina (4,5 ml) a uma solu ção agitada do diastereo-isomero de oxazolidinona mais móvel da parte b.» anterior, (0,92 g) em cloreto de metileno (4,5 ml) sob uma atmosfera de azoto. Aqueceu-se a mistura a 45° du rante 7*5 hr, depois diluiu-se com acetato de etilo (15 ml), e evaporou-se o solvente. Purificou-se o produto por cromatografia intermitente, eluído com 2:2tl hexano:cloreto de metileno: acetato de etilo i para proporcionar (+)-3-metoxi-4-/I-propil-5-/2-(propil-carbamoil)propil7indol-3“il“metil7benzoa to de metilo (0,52 g, 65%) como um óleo; RMN parcial: (300

d. Ácido (+)-3~metoxi-4-/í-propil-5“/2-(propil-carbamoil)propil7indol~3-il-metil7benzoico

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 49. parte h, excepto que se partiu de (R ou S)-3-metoxi-4-/l-propil-5-/2-(propil-carbamoil)propil/indol-3-il-metil7benzoato de metilo, obteve-se ácido (r ou S)-3~me toxi-4-/í-propil-5-/2-(propil-carbamoil)propi17indol-3-il-metil/benzoico (93%) como um sólido branco; p.f. 85-93°I /^7ρ⁵-+48,57°, c=0,7 (CHC1₃).

Análise para C^H^N^O^ .0.2 H^O

Calculado : C, 71,4o; H, 7,63; N, 6,16

Encontrado: C, 71,42; H, 7,62; N, 6,06

e. (+)-3-metoxi-N-(2-metil-fenil-sulfonil)-4-/1-propil-5-/2-(propil-carbamoil)propil7indol-3-il-metil7benzamida.

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 43. excepto que se partiu de ácido (+)-3~metoxi-4-/l-propil-5“/2-(propil-carbamoil)propil7indol-3-il-me~ til/benzoico obtido na parte d., anterior, obteve-se (+)-3~me toxi-N-(2-metil-fenil-sulfonil)-4-/1-propil-5-/2-(propil-car131

bamoil)propil7indol-3-il-metil/benzamida (94%), p.f· 95-113° 5 //^7^=+38,51°, c=0,8 (CHC1 ).

Análise para ^C34^H41^N3°5^S·⁰·^{2 H}2^0s

Calculado : C, 67,235 H, 6.871 N, 6,91

Encontrado: C, 67,21; H, 6,71; N, 6,83

Exemplo 119 (-)-3-metoxi-N-(2-metil-fenil-sulfonil)-4-/Í-propil-5-/2-(pro

pil-carbamoil)propil7indol-3-il-metil7b enzamida

a. (-)-3-metoxi-4-/í-propil-5-/2- (propil-carbamoil )propil/indol-3-il-metil7benzoato de metilo.

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 118, parte c, converteu-se o diastereo-isóme ro de oxazolidinona, menos móvel obtido no Exemplo 118. parte b., em (-)-(-3)-metoxi-4-/í-propil~5-/2-(propil-carbamoil)pro pil7indol-3-il-metil7benzoato de metilo, que se obteve (0,50 g, 62%) como um óleo; RMN idêntico ao descrito no Exemplo 118, parte c, para o outro enantiómero; /^7^=-41,58° 5 c=2,O(CHC1₃) .

b. Ácido (-)-3-metoxi-4-/l-propil-5-/2-(propil-carbamoil)propil7indol-3”il-metil7benzoico

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 49, parte h, excepto que se partiu de (-)-3-metoxi-4-/í-propil-5-/2-(propil-carbamoil)-propil7indol-3-il -metil/benzoato de metilo, obteve-se ácido (-)-3~metoxi-4-/l-propil-5-/2-(propil-carbamoil)propil7indol-3^-il-metil7b enzoi co (91%) como um sólido branco; p.f. 85-93° 5 Z047^-46,34°, c=O,8 (chci₃).

N₂0₄.0.2 H₂0

Calculado : C, 71,40; H, 7,63; N, 6,16 Encontrado: C, 71,23; H, 7,61; N, 6,00

- 132 Analise para

C. (-)-3-metoxi-N-(2-metil-fenil-sulfonil)-4-/í-propil-5-/2- (propil-carbamoil)-propil7indol-3-il-metil7benzamida

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 43. excepto que se partiu de ácido (-)-3-metoxi-4-/Ϊ-propil-5-/2-(propil-carbamoil)propil7indol-3~il-metil/benzoico obtido na parte b., anterior, obteve-se (-)-3-metoxi-N-(2-metil-fenil-sulfoni1)-4-/1-propil-5-/2-(propil-carbamoil)propil7indol-3-il-metil7benzamida (95%)» p.f» 95-113° 1 /W^⁵*-37,50°; c=0,8 (CHC1₃).

Análise para C^Hj^l^O^S:

Calculado ; C, 67,635 H, 6,84; N, 6,95 Encontrado: C, 67,54; H, 6,78? N, 6,87

- 133 “

ESQUEMA I

- 134

ESQUEMA Ia

- 135

ESQUEMA Ha

ESQUEMA Ilb

Illb .R^rVncOM- ,

T=COORh

Vb ,R°=R¹R²NCOM- , T=CN

136

ESQUEMA IIc

IIIc,R° m R¹R²NCOM-, T = COORh

Vc,R^C = R¹R²NCOM-, T = CN

«È-R¹⁰

IVd

IIId,R^C s R¹R²NCOM-, T = COORh

Vd,R° s R¹R²NCOM-, T = CN

- 137 -

Claims (1)

1. REIVINDICAÇÕES

   1$ composto de em ques o grupo >C=CH-N < >N-CH=CC >C=N-N < >N-N=C <

   Z-Y-X significa duas ligações separadas; 1 2 e R são escolhidos individualmente (a) (b) (c) (d) em que os grupos R' pos seguintes!

   (a) r! representa hidrogénio ou alquilo (C^-C^) entre os gru e R e escolhido de um grupo constituído por alquilo (C^-C^_Q) contendo opcionalmente uma ou duas ligações duplas ou triplas, hetero-alquilo (C^-C^) contendo um átomo de oxigénio ou de enxofre, ciclo-alquilo substituído opcionalmente por um ou dois grupos alquilo (C^-C^) e em que, quando o anel con tiver 5-7 membros um desses membros pode ser opcionalmente um membro escolhido entre um grupo constituído por oxigénio, azo to e enxofre, ciclo-alquil (C^-C?)-alquilo (C^-C^) opcionalmente substituído na porção ciclo-alquilo por um ou dois radi cais alquilo (C1-C3) e em que um dos membros num radical ci- 138 - clo-alquilo de 5-7 membros pode ser escolhido opcionalmente entre um grupo constituído por oxigénio, enxofre e azoto, fenilo opcionalmente substituído por um membro escomhido entre um grupo constituído por alquilo (C1-C3), alcoxi (C1-C3), flúor, bromo, cloro e iodo, e fenil-alquilo (C1-C4) opcionalmente substituído no fenilo por um membro escolhido entre um grupo constituído por alquilo (C1-C3) , alcoxi (C1-C3), flúor, bromo, cloro e lodo;

   Σ 2 (b) R e R são escolhidos independentemente num grupo constituído por hidrogénio, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-

   -C4), alqulnilo (C2-C4), ciclo-alquilo (C3“C7) ^e cicloalquil (C3-C7)-alquilo (Cl-C4); e

   X 2 (c) R e R em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel de 3-7 átomos no qual um dos átomos é o referido átomo de azoto e os átomos restantes são áto mos de carbono ou formam um anel morfolino, tio-morfolino ou piperazino e em que qualquer dos referidos anéis pode ser opcionalmente substituído por um ou dois grupos alquilo (C1-C3).

   M é escolhido num grupo constituido por CHg, c(r⁵)(r⁶)ch2. c(r⁵)=ch, c(r⁵)(r⁶)ch2ch₂, c(r^)(r⁶)ch=ch, C(R⁵) (R⁶)CH2CH2CH2 e C (R⁵) (R⁶)CH2CH«CH em que (a) cada I? e R° representa independentemante hidrogénio ou metilo, ou (b) R^ representa hidrogénio e R^ representa etilo, propilo ou isopropilo;

   9 »

   R e escolhido num grupo constituido por hidrogénio, alquilo (Cl-ClO) contendo opcionalmente uma ou duas ligaçães duplas ou triplas em que o referido grupo pode ser opcionalmente substituído por um membro escolhido entre CO_pH,

   7 8 7 ** alcoxi (Cl-C4)-carbonilo e CONR'R em que R^z representa hLdro

   8 ~ génio ou alquilo (Cl-C6), e R representa hidrogénio, alquilo (Cl-C6), ciclo-alquilo (C3-C6), ciclo-alquilo(C3-C6)-alquilo(C1-C3)» fenilo (opcionalmente substituído por um membro esco lhido num grupo constituido por alquilo (C1-C3), alcoxi(C1-C3) e halogéneo, ou fenil-alquilo (C1-C3), ou R' e R em conjunto • com o átomo de azoto a que estão ligados formam um anel de 3-7

   139 - átomos em que um dos átomos έ o referido átomo de azoto e os restantes átomos são átomos de carbono ou formam um anel morfolino, tio-morfolino ou piperazino e em que qualquer dos referidos anéis formados por R' e R pode ser opcionalmente sub stituido por um ou dois radicais alquilo (C1-C3); ou R^ repre senta ciclo-alquilo (C3-CÓ), ciclo-alquilo(C3-Có)-alquilo fcil-C4) ou CONR⁷R⁸;

   R¹⁰ é escolhido num grupo constituido por

   12 12

   COgH, CONHSOgR , lH-tetrazol-5-ilo e COCHgSOgR ;

   R*¹ é escolhido de entre hidrogénio e alcoxi (C1-C4), alquilo (C1-C2) e hidroxi:

   R é escolhido num grupo constituido por ari lo (C6-C12), hetero-arilo constituido por 5-12 átomos dos quais pelo menos um é carbono e pelo menos um escolhe-se entre oxigénio, enxofre e azoto e aril (C6-C12)-alquilo (C1-C4), podendo em qualquer deles o radical aromático ou hetero-aroma tico suportar um ou dois substituintes escolhidos num grupo constituido por halogéneo, alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4), trifluoro-metilo, nitro e amino;

   ou um seu sal, especialmente um sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pors (á) para um composto de fórmula I em que R¹^ representa um grupo carboxi, se decompor um éster adequado de fórmula III em que Rh representa fenilo, benzilo ou alquilo (Cl-C6) supor tando opcionalmente um substituinte acetoxi, alcoxi (Cl-C4) . ou alquil (Cl-C4)-tio.

   • (b) se acilar uma amina de fórmula R R NH com um ácido carbo-