DE3852145T2

DE3852145T2 - Indolderivate, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Präparate, die diese enthalten.

Info

Publication number: DE3852145T2
Application number: DE3852145T
Authority: DE
Inventors: Karen Anne Smithkline B Joiner; Francis David Smithkline King
Original assignee: Beecham Group PLC
Current assignee: Beecham Group PLC
Priority date: 1987-02-18
Filing date: 1988-02-15
Publication date: 1995-04-06
Anticipated expiration: 2008-02-16
Also published as: EP0287196A1; US4920127A; EP0287196B1; DE3852145D1

Description

Diese Erfindung betrifft neue Verbindungen mit vorteilhaften pharmakologischen Eigenschaften, diese enthaltende Arzneimittel, ein Verfahren und Zwischenprodukte zu deren Herstellung und deren Verwendung als Pharmazeutika.
GB-2 100 259 A und 2 125 398 A und EP-A-158 265 beschreiben Arylamide und -ester, die eine azabicyclische Seitenkette aufweisen und 5-HT&sub3;-Rezeptor-Antagonistenaktivität besitzen.
Nunmehr wurde eine Klasse neuer in ihrer Struktur verschiedener Verbindungen entdeckt. Diese Verbindungen besitzen 5-HT&sub3;-Rezeptor-Antagonistenaktivität.
Somit stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon bereit
wobei:
L eine NH-Gruppe oder ein O-Atom ist;
R&sub1; ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom ist;
R&sub3; ein Wasserstoffatom ist; und
R&sub2; und R&sub5; unabhängig Wasserstoffatome oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylreste sind oder zusammen eine Bindung darstellen; oder
R&sub4; und R&sub5; zusammen einen C&sub2;&submin;&sub7;- Polymethylenrest oder -(CH&sub2;)m-O-(CH&sub2;)x- darstellen, wobei
m und x 1 bis 5 sind, so daß m + x 2 bis 6 ist;
R&sub4; ein C&sub1;&submin;-Acyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl-, Hydroxycarbonyl-, Aminocarbonylrest, gegebenenfalls substituiert mit einem oder zwei C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylresten, eine CF&sub3;-Gruppe oder ein C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylrest ist, der mit einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio- oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonylrest substituiert ist, oder R&sub4; eine Phenylgruppe oder ein Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylrest ist, die im Phenylring gegebenenfalls durch ein oder zwei Halogenatome, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest substituiert sind;
Z ein Rest der Formeln (a), (b) oder (c) ist
in denen
n 2 oder 3 ist;
p 1 oder 2 ist;
q 1 bis 3 ist;
r 1 bis 3 ist; und
R&sub6; oder R&sub7; ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest ist.
L ist vorzugsweise eine NH-Gruppe.
R&sub1; ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom.
Beispiele der Einheiten in den Alkyl- oder alkylhaltigen Resten in R&sub2; bis R&sub7; umfassen eine Methyl-, Ethyl-, n- Propyl- und Isopropyl-, n-, Iso-, sek.- und tert.-Butylgruppe.
Geeignete Beispiele von R&sub4; und R&sub5;, wenn diese Reste miteinander verbunden sind, umfassen C&sub2;-, C&sub3;-, C&sub4;-, C&sub5;- oder C&sub6;-Polymethylen, vorzugsweise C&sub2;, C&sub3;, C&sub4;- oder C&sub5;-Polymethylen; oder -(CH&sub2;)m¹-O-(OH&sub2;)x¹-, wobei m¹ 1 bis 3 und x¹ 1 bis 3 ist.
Wenn R&sub4; ein C&sub1;&submin;&sub7;-Acylrest ist, umfassen Beispiele dafür einen C&sub2;&submin;&sub7;-Alkanoylrest und die Halogensubstituenten für die Phenylgruppe in R&sub4; umfassen ein Chlor-, Brom- und Fluoratom.
n ist vorzugsweise 2 und p, q und r sind 1 oder 2.
R&sub6;/R&sub7; ist vorzugsweise eine Methyl- oder Ethylgruppe, am meisten bevorzugt eine Methylgruppe.
Die pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindungen der Formel (I) umfassen Säureadditionssalze mit herkömmlichen Säuren, z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Borsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure und pharmazeutisch verträgliche organische Säuren, wie Essigsäure, Weinsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Methansulfonsäure, α-Ketoglutarsäure, α-Glycerophosphorsäure und Glucose-1-phosphorsäure.
Die pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindungen der Formel (I) sind übliche Säureadditionssalze mit Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelige Säure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure und Essigsäure.
Das Säureadditionssalz ist vorzugsweise das Hydrochloridsalz.
Beispiele der pharmazeutisch verträglichen Salze umfassen quaternäre Derivate der Verbindungen der Formel (I), zum Beispiel die Verbindungen, die durch die Verbindungen Ra-T quaternisiert wurden, wobei Ra ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, Phenyl- C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl- oder C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkylrest ist, und T ein Radikal ist, das einem Anion einer Säure entspricht. Geeignete Beispiele von Ra umfassen eine Methyl-, Ethyl- und n-Propyl- und Isopropylgruppe; und eine Benzyl- und Phenethylgruppe. Geeignete Beispiele von T umfassen ein Halogenid, z. B. ein Chlorid, Bromid und Iodid.
Beispiele der pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindungen der Formel (I) umfassen auch interne Salze, wie pharmazeutisch verträgliche N-Oxide.
Die Verbindungen der Formel (I), deren pharmazeutisch verträgliche Salze (einschließlich quaternäre Derivate und N-Oxide) können auch pharmazeutisch verträgliche Solvate bilden, z. B. Hydrate,die eingeschlossen sind, wenn hier von der Verbindung der Formel (I) oder deren Salz gesprochen wird.
Selbstverständlich haben einige der Verbindungen der Formel (I) chirale oder prochirale Zentren und können somit in einer Anzahl stereoisomerer Formen, Enantiomere eingeschlossen, existieren. Diese Erfindung erstreckt sich auf jede dieser stereoisomeren Formen (Enantiomere eingeschlossen) und auf Gemische davon (einschließlich razemischer Gemische). Die unterschiedlichen stereoisomeren Formen können durch übliche Verfahren voneinander getrennt werden.
Selbstverständlich können die Verbindungen der Formel (I) bezüglich L eine endo- oder exo-Konfiguration einnehmen. Die endo-Konfiguration ist bevorzugt.
Eine Gruppe von Verbindungen innerhalb der Formel (I) ist die der Formel (II):
in der die Variablen wie in der Formel (I) definiert sind.
Beispiele der Variablen und der bevorzugten Variablen sind wie für die entsprechenden Variablen im Zusammenhang mit der Formel (I) beschrieben.
Eine weitere Gruppe der Verbindungen innerhalb der Formel (I) ist die der Formel (III):
in der q¹ 1 oder 2 ist und die restlichen Variablen wie in den Formel (I) und (II) beschreiben sind.
Beispiele der Variablen und der bevorzugten Variablen sind wie für die entsprechenden Variablen in der Formel (I) beschrieben.
Es gibt eine weitere Gruppe von Verbindungen innerhalb der Formel (I) mit der Formel (IV):
in der r¹ 1 oder 2 ist, und die restlichen Variablen wie in den Formel (I) und (II) definiert sind.
Beispiele der Variablen und der bevorzugten Variablen sind wie die entsprechenden Variablen in der Formel (I).
Die Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon bereit, welches umfaßt:
Umsetzen einer Verbindung der Formel (V):
mit einer Verbindung der Formel (VI):
J-Z¹ (VI)
in der
G COQ&sub1; ist, wobei Q&sub1; eine Austrittsgruppe ist, oder G ein Wasserstoffatom ist; und wenn G COQ&sub1; ist, J eine NH&sub2;- oder OH-Gruppe oder ein reaktives Derivat davon ist, oder wenn G ein Wasserstoffatom ist, J eine Gruppe ist, die eine aktivierte Carbonylgruppe enthält, die mit der Verbindung der Formel (V) eine CO-L-Bindung bilden kann; Z¹ Z wie definiert oder Z, wobei R&sub6;/R&sub7; durch eine über Hydrogenolyse abspaltbare Schutzgruppe ersetzt ist, bedeutet, und die restlichen Variablen wie im Anspruch 1 definiert sind;
und gegebenenfalls anschließende Umwandlung eines R&sub1;-Restes in einen anderen R&sub1;-Rest, Umwandlung von Z¹, wenn von Z verschieden, in Z; Umwandlung von R&sub2; und R&sub4; in andere Reste R&sub2; und R&sub4;; und gegebenenfalls Herstellen eines pharmazeutisch verträglichen Salzes der entstandenen Verbindung der Formel (I).
Beispiele der Austrittsgruppen Q&sub1;, die durch ein Nucleophil verdrängt werden können, umfassen ein Halogenatom, z. B. ein Chlor- und Bromatom; einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyrest, z. B. CH&sub3;O- und C&sub2;H&sub5;O-; PhO-; einen aktivierten Hydroxycarbyloxyrest, wie Cl&sub5;C&sub6;O- oder Cl&sub3;CO-; eine Succinimidyloxygruppe; und eine Imidazolylgruppe. Q&sub1; ist vorzugsweise ein Halogenatom, besonders bevorzugt ein Chloratom.
Wenn die Gruppe Q&sub1; ein Halogenid oder ein Imidazolylrest ist, wird die Umsetzung vorzugsweise nicht bei extremen Temperaturen in einem inerten Lösungsmittel ohne Hydroxylgruppe durchgeführt, z. B. Benzol, Dichlormethan, Toluol, Diethylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dimethylformamid (DMF). Sie wird auch vorzugsweise in Gegenwart eines Säureakzeptors durchgeführt, z. B. einer organischen Base, insbesonderen eines tertiären Amins, wie Triethylamin, Trimethylamin, Pyridin oder Picolin, von denen einige auch als Lösungsmittel wirken können. Nach einer anderen Ausführungsform kann der Säureakzeptor anorganisch sein, z. B. Calciumcarbonat, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat. Temperaturen von 0 bis 100ºC, insbesondere 10 bis 80ºC sind geeignet.
Wenn der Rest Q&sub1; ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyrest, eine Phenoxygruppe, eine aktivierte Hydroxycarbyloxygruppe oder eine Succinimidyloxygruppe ist, erfolgt die Umsetzung vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol oder Dimethylformamid. In diesem Fall ist es bevorzugt, daß der Rest
Q&sub1; eine Cl&sub3;CO- oder Succinimidyloxygruppe ist, und daß die Umsetzung bei Rückflußtemperatur in Toluol erfolgt.
Wenn J OH oder ein reaktives Derivat davon ist, ist dieses reaktive Derivat oftmals ein Salz, z. B. das Lithium-, Natrium- oder Kaliumsalz.
Wenn G ein Wasserstoffatom ist, kann J-Z¹ eine Verbindung der Formel (VII) oder (VIII), wenn L die NH-Gruppe ist, oder der Formel (IX) sein, wenn L ein O-Atom ist:
in denen
Z¹ wie vorstehend definiert ist, und Q&sub2; und Q&sub3; Austrittsgruppen sind, vorzugsweise die Cl&sub3;CO-Gruppe bzw. ein Cl- Atom.
Wenn J-Z¹ die Formel (VII) ist, erfolgt die Umsetzung vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel bei herkömmlichen Bedingungen und bei einer Temperatur von 0 bis 100ºC.
Q&sub2; ist eine Austrittsgruppe, wie es vorstehend für Q&sub1; definiert wurde, und die Umsetzung erfolgt nach den Bedingungen, die hier für die Umsetzung beschrieben sind, bei der G ein COQ&sub1;-Rest ist.
Beispiele von Q&sub3;, die durch ein Nucleophil verdrängt werden können, umfassen ein Halogenatom, z. B. ein Chlor- und Bromatom, und eine aktivierte Hydroxycarbyloxygruppe, wie Cl&sub5;C&sub6;O- und Cl&sub3;CO.
Wenn der Rest Q&sub3; ein Halogenid ist, erfolgt die Umsetzung, wie es vorstehend für das Halogenid Q&sub1; beschrieben wurde.
Wenn Q&sub3; eine aktivierte Hydroxycarbyloxygruppe ist, erfolgt die Umsetzung, wie es für die aktivierte Hydrocarbyloxygruppe Q&sub1; beschrieben wurde.
Es wird deutlich, daß Verbindungen der Formel (I), die den Rest R&sub1; enthalten, der in einen anderen Rest R&sub1; überführt werden kann, vorteilhafte neue Zwischenprodukte darstellen. Der Substituent in Form eines Wasserstoffatoms kann durch Halogenierung in einen Substituenten in Form eines Halogenatoms überführt werden.
Wenn Z¹ von Z verschieden ist, kann es eine hydrogenolytisch abspaltbare Schutzgruppe aufweisen, die eine Benzylgruppe ist, die gegebenenfalls durch einen oder zwei Reste substituiert ist, die unabhängig voneinander aus einem Halogenatom, einem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest oder einer Nitrogruppe ausgewählt sind. Diese Benzylgruppe können zum Beispiel durch eine herkömmliche mit Übergangsmetall katalysierte Hydrogenolyse entfernt werden, wenn R&sub1; kein Halogenatom ist, wodurch Verbindungen der Formel (X) erhalten werden:
in der Z² die Formel (d) oder (e) hat:
in denen die Variablen wie in der Formel (I) definiert sind.
Diese Erfindung stellt auch ein weiteres Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) bereit, welches umfaßt: N-Alkylierung einer Verbindung der Formel (X) und gegebenenfalls Herstellung eines pharmazeutisch verträglichen Salzes der entstandenen Verbindung der Formel (I) Dies kann durch Umsetzung der Verbindung der Formel (X) mit einer Verbindung R&sub6;Q&sub4; oder R&sub7;Q&sub4; erfolgen, wobei R&sub6; und R&sub7; wie vorstehend definiert sind und Q&sub4; eine abspaltbare Gruppe ist.
Geeignete Werte für Q&sub4; umfassen Gruppen, die durch Elektronenspender verdrängt sind, z. B. Cl, Br, J, OSO&sub2;CH&sub3;, OSO&sub2;C&sub6;H&sub4;pCH&sub3; oder OSO&sub3;CH&sub3;.
Cl, Br und J sind für Q&sub4; bevorzugt.
Die Umsetzung kann bei herkömmlichen Alkylierungsbedingungen, z. B. in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, in Gegenwart eines Säureakzeptors, z. B. Kaliumcarbonat erfolgen. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei einer nicht zu hohen Temperatur durchgeführt, z. B. bei Umgebungstemperaturen oder etwas darüber.
Nach einer anderen Ausführungsform kann die "N-Alkylierung" bei herkömmlichen reduzierenden Alkylierungsbedingungen erfolgen, wenn der Rest R&sub6; oder R&sub7; in der Verbindung der Formel (I) neben dem N-Atom im Doppelring eine Methylengruppe enthält.
Eine gegenseitige Überführung von R&sub6; oder R&sub7; in der Verbindung der Formel (X) vor der Kopplung an die Verbindung (V) ist ebenfalls möglich. Diese gegenseitigen Überführungen werden geeigneterweise bei den vorstehenden Bedingungen durchgeführt. Es ist erwünscht, daß jede Aminfunktion vor der gegenseitigen Überführung von R&sub6;/R&sub7; mit einem Rest geschützt wird, der durch Säurehydrolyse leicht entfernbar ist, z. B. ein C&sub2;&submin;&sub7;-Alkanoylrest.
Wenn R&sub6; oder R&sub7; in der Verbindung der Formel (VI) neben dem N-Atom im Doppelring eine Methylengruppe enthält, ist es bei der Herstellung dieser Verbindung der Formel (VI) oftmals angebracht, die entsprechende Verbindung herzustellen, in der die Methylengruppe durch -CO- ersetzt ist, oder wenn R&sub6; oder R&sub7; eine Methylgruppe ist, die Methylgruppe durch einen Alkoxycarbonylrest ersetzt ist. Diese Verbindungen können anschließend mit einem starken Reduktionsmittel, z. B. Lithiumaluminiumhydrid, zur entsprechenden Verbindung der Formel (V) reduziert werden.
Die Verbindungen der Formel (VI) sind bekannt oder können auf analoge Weise zu oder routinemäßig aus bekannten Verbindungen hergestellt werden. Die Zwischenprodukte der Formel (V) können wie nachstehend in den Beschreibungen aufgeführt oder durch dazu analoge Verfahren hergestellt werden. Die Zwischenprodukte der Formel (V) sind neu und bilden einen Gesichtspunkt dieser Erfindung.
Verbindungen der Formel (VI), in der Z die Formel (c) hat, können wie in der Europäischen Patentschrift Nr. 115 933 beschrieben oder durch dazu analoge Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (X) sind neu und bilden einen Gesichtspunkt dieser Erfindung.
Selbstverständlich kann die -CO-L-Bindung in der Verbindung der Formel (I) bezüglich des Rings der Doppelringeinheit, an die sie gebunden ist, eine endo- oder exo-Orientierung haben. Ein Gemisch aus endo- und exo-Isomeren der Verbindung der Formel (I) kann nicht stereospezifisch hergestellt werden, und das gewünschte Isomer wird auf herkömmliche Weise davon abgetrennt, z. B. durch Chromatographie; oder nach einer anderen Ausführungsform kann das endo- und exo- Isomer bei Bedarf aus der entsprechenden endo- oder exo-Form der Verbindung der Formel (VI) hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (I), in der R&sub2; und R&sub5; beide Wasserstoffatome sind, können in die entsprechenden Verbindungen, in denen R&sub2; und R&sub5; zusammen eine Bindung darstellen, durch herkömmliche Oxidation überführt werden. Dies stellt das bevorzugte Verfahren dar, wenn R&sub2; und R&sub5; eine Bindung darstellen. Verbindungen der Formel (I), in der R&sub2; und R&sub4; zusammen eine Bindung darstellen, können durch Reduktion in die entsprechenden Verbindungen überführt werden, in denen R&sub2; und R&sub5; ein Wasserstoffatom sind; es ist jedoch bevorzugt, dies vor der Kopplung mit der Verbindung der Formel (V) durchzuführen, in der G ein H-Atom ist.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutisch verträglichen Salze dieser Verbindungen können herkömmlich erzeugt werden. Die Säureadditionssalze können zum Beispiel durch Umsetzung einer basischen Verbindung der Formel (I) mit einer pharmazeutisch verträglichen organischen oder anorganischen Säure hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind 5-HT&sub3;-Rezeptor-Antagonisten, und somit wird angenommen, daß sie im allgemeinen bei der Behandlung oder Prophylaxe von Migräne, Cluster-Kopfschmerz und Trigeminusneuralgie; Erbrechen, insbesondere zur Verhinderung des von einem cytotoxischen Mittel oder von Strahlung induzierten Brechreizes oder Erbrechens; und Leibschmerzen verwendet werden können. Bei Verbindungen, die 5-HT&sub3;-Rezeptor-Antagonisten sind, besteht auch die Möglichkeit der Verwendung bei der Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems, wie Angstzustände und Psychose; Arrhytmie, Fettsucht und Magendarmstörmungen, wie das Syndrom des reizbaren Darms.
Beispiele von cytotoxischen Mitteln umfassen Cisplatin, Doxorubicin und Cyclophosphamid.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch eine verbessernde Wirkung auf die Bewegungsfähigkeit des Magens haben, die bei der Behandlung von Krankheiten von Vorteil ist, z. B. der verzögerten Magenentleerung, Dyspepsie, Flatulenz, Ösophagusrückfluß und Magengeschwür.
Die Erfindung stellt auch eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt.
Diese Zusammensetzungen werden durch Mischung hergestellt und geeignet der oralen oder parenteralen Verabreichung angepaßt und können in Form von Tabletten, Kapseln, oralen flüssigen Präparaten, Pulvern, Granulaten, Kautabletten, zur ursprünglichen Konzentration verdünnbaren Pulvern, injizierbaren oder infundierbaren Lösungen oder Suspensionen oder Suppositorien vorliegen, da diese für die allgemeine Anwendung besser geeignet sind.
Tabletten und Kapseln für die orale Verabreichung werden üblicherweise in einer Dosierungseinheit gereicht und enthalten herkömmliche Arzneimittelträger, wie Bindemittel, Füllstoffe, Verdünnungsmittel, Tablettenbildner, Gleitmittel, Sprengmittel, Farbstoffe, Geschmacksstoffe und Benetzungsmittel. Die Tabletten können nach auf diesem Fachgebiet allgemein bekannten Verfahren zum Beispiel mit einem darmlöslichen Überzug beschichtet werden.
Für die Verwendung geeignete Füllstoffe umfassen Cellulose, Mannit, Lactose und andere ähnliche Mittel. Geeignete Sprengmittel umfassen Stärke, Polyvinylpolypyrrolidon und Stärkederivate, wie Natriumstärkeglycollat. Geeignete Gleitmittel umfassen zum Beispiel Magnesiumstearat.
Geeignete pharmazeutisch verträgliche Benetzungsmittel umfassen Natriumlaurylsulfat. Orale flüssige Präparate können zum Beispiel in Form wäßriger oder öliger Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirups oder Elixiere vorliegen und können vor der Verwendung als trockenes Produkt gereicht werden, das mit Wasser oder einem geeigneten Träger wieder zur ursprünglichen Konzentration verdünnt werden kann. Diese flüssigen Präparate können herkömmliche Zusätze enthalten, z. B. Suspensionsmittel, wie Sorbit, Sirup, Methylcellulose, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearat-Gel oder hydrierte Speisefette, Emulgatoren, z. B. Lecithin, Sorbitanmonooleat, oder Gummi arabicum; nichtwäßrige Träger (die Speiseöle enthalten können), z. B. Mandelöl, fraktioniertes Kokosnußöl, ölige Ester, wie Glycerin, Propylenglycol oder Ethylalkohol; Konservierungsmittel, z. B. Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure, und bei Bedarf herkömmliche Geschmacks- und Farbstoffe.
Orale flüssige Präparate liegen üblicherweise in Form wäßriger oder öliger Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirups oder Elixieren vor und werden als trockenes Produkt gereicht, das vor der Verwendung mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger wieder zur ursprünglichen Konzentration verdünnt wird. Diese flüssigen Präparate können herkömmliche Zusätze enthalten, z. B. Suspensionsmittel, Emulgatoren, nichtwäßrige Träger (die Speiseöle umfassen können), Konservierungsmittel und Geschmacks- oder Farbstoffe.
Die oralen Mittel können durch herkömmliche Verfahren des Mischens, Füllens und der Tablettenherstellung hergestellt werden. Es können wiederholte Mischungsverfahren verwendet werden, damit der Wirkstoff gründlich in jene Zusammensetzungen verteilt wird, die große Mengen Füllstoff enthalten. Diese Verfahren sind natürlich auf diesem Fachgebiet herkömmlich.
Zur parenteralen Verabreichung werden fluide Formen der Dosierungseinheit hergestellt, die die erfindungsgemäße Verbindung und einen sterilen Träger enthalten. In Abhängigkeit vom Träger und der Konzentration kann die Verbindung entweder suspendiert oder gelöst werden. Parenterale Lösungen werden normalerweise durch Auflösen der Verbindung in einem Träger und Filtersterilisation hergestellt, ehe sie in ein geeignetes Fläschchen oder eine geeignete Ampulle gefüllt und verschlossen werden. Im Träger werden vorteilhafterweise Adjuvantien, z. B. ein örtliches Anästhetikum, Konservierungsmittel und Puffer gelöst. Damit die Stabilität des Mittels verbessert wird, kann es nach dem Einfüllen in das Fläschchen gefroren, und das Wasser kann im Vakuum entfernt werden.
Parenterale Suspensionen werden im wesentlichen in der gleichen Weise hergestellt, außer daß die Verbindung statt der Auflösung im Träger suspendiert wird und daß sie vor dem Suspendieren im sterilen Träger Ethylenoxid ausgesetzt wird.
Vorteilhafterweise ist in diesem Mittel oberflächenaktives Mittel oder ein Benetzungsmittel enthalten, damit die gleichmäßige Verteilung der erfindungsgemäßen Verbindung erleichtert wird.
Die Erfindung stellt außerdem ein Verfahren zur Behandlung oder Prophylaxe von Migräne, Cluster-Kopfschmerz, Trigeminusneuralgie und/oder Erbrechen bei Säugern, z. B. Menschen bereit, das die Verabreichung einer wirksamen Menge der Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon umfaßt.
Die wirksame Menge für die Behandlung der vorstehend beschriebenen Krankheiten hängt von der relativen Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen, der Art und Heftigkeit der zu behandelnden Erkrankung und dem Gewicht des Säugers ab. Die Dosierungseinheit für einen Erwachsenen mit 50 kg beträgt jedoch normalerweise 0,05 bis 1000 mg, z. B. 0,1 bis 500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung. Die Dosierungseinheiten können einmal oder mehr als einmal am Tag verabreicht werden, z. B. 2-, 3- oder 4mal am Tag, noch üblicher 1- bis 3mal am Tag, d. h. im Bereich von etwa 0,001 bis 50 mg/kg/Tag, noch üblicher 0,0002 bis 25 mg/kg/Tag.
Bei keinem der vorstehenden Dosierungsbereiche werden schädliche toxikologische Wirkungen nachgewiesen.
Die Erfindung stellt auch eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung als wirksame therapeutische Substanz bereit, insbesondere für die Behandlung von Migräne, Cluster-Kopfschmerz, Trigeminusneuralgie und/oder Erbrechen.
Die folgenden Beispiele zeigen die Herstellung der Verbindungen der Formel (I); die folgenden Beschreibungen erläutern die Herstellung der Zwischenprodukte.

Beschreibung 1

Spiro(cyclohexyl-1,3-indolenin)zinkchlorid (D1)

Zu einer gerührten Lösung von Cyclohexyaldehydphenylhydrazon (3,6 g) in EtOH (25 ml) wurde Zinkchlorid (5,0 g) gegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde anschließend 3,5 Stunden in einer N&sub2;-Atmosphäre unter Rückfluß erhitzt. Das Umsetzungsgemisch wurde abgekühlt und mit 5 n HCl angesäuert. Es wurde in gelber gummiartiger Feststoff erzeugt, der abfiltriert und getrocknet wurde, wodurch die Titelverbindung als Zinkchloridsalz erhalten wurde (4,5 g, 78%)

Beschreibung 2

Spiro(cyclohexyl-3-indolin) (D1)

Spiro(cyclohexyl-1,3-indolenin)zinkchloridsalz (D1) (4,5 g) wurde 20 Stunden lang bei Atmosphärendruck und 30ºC in EtOH (125 ml) und Eisessig (10 ml) über dem Katalysator PtO&sub2; (0,5 g) hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde bei 0,1 mm Hg destilliert, und die Fraktion mit einem Siedepunkt von 60 bis 100ºC wurde aufgefangen (0,77 g, 29%).

Beschreibung 3

Spiro(cyclohexyl-3-indolin)-1-carbonylchlorid (D3)

Zu einer gerührten Lösung von Spiro(cyclohexyl-3-indolin) (D2) (0,77 g) in CH&sub2;Cl&sub2; (30 ml) wurde bei 0ºC unter einer N&sub2;-Atmosphäre 12,5% Phosgen in einer Toluollösung (3,7 ml) gegeben. Nach 10 Minuten wurde Et&sub3;N (0,6 ml) zugesetzt. Das Umsetzungsgemisch wurde anschließend 30 Minuten gerührt, in Pentan (300 ml) gegossen und mit 5 n H&sub2;SO&sub4; (50 ml) und danach mit einer gesättigten Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen. Die organische Lösung wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Rotationsverdampfung entfernt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde (0,7 g, 68%).

Beschreibung 4

2,3-Dihydro-3-ethoxycarbonylindol (D4)

Natrium (4,28 g) wurde portionsweise einer Lösung von Indol-3-carbonsäure (2 g) in Ethanol (40 ml) zugegeben, die unter Rückfluß erhitzt wurde. Nachdem das gesamte Natrium umgesetzt worden war, wurde die Mischung auf 50ºC abgekühlt, und es wurde eine ethanolische Chlorwasserstofflösung zugesetzt, damit der pH-Wert neutral wurde. Chlorwasserstoff wurde 1,5 h durch die Suspension geblasen, die unter Rückfluß erhitzt wurde. Der Rückfluß wurde weitere 1 h durchgeführt. Das Gemisch wurde abgekühlt, das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck verdampft, und der Feststoff wurde in Wasser (30 ml) gelöst. Die wäßrige Phase wurde mit Diethylether (2 · 30 ml) gewaschen, danach mit festem Kaliumcarbonat basisch gemacht, und das Produkt wurde in Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck verdampft, und der Rückstand wurde durch eine Destillation von Kolben zu Kolben bei 7 mm Hg und 185ºC gereinigt, wodurch die Titelverbindung (D4) erhalten wurde (1,25 g, 53%)
¹H-NMR (CDC1&sub3;) 60 MHz
δ 7,65-6,55 (m, 4H)
4,50-3,55 (m, 6H)
1,25 (t, 3H)

Beschreibung 5

2,3-Dihydro-3-ethoxycarbonyl-3-methylindol (D5)

Zu einer Lösung von 2,3-Dihydro-3-ethoxycarbonylindol (D4) (0,75 g) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) wurde bei -78ºC unter einer Stickstoffatmosphäre tropfenweise Lithiumdiisopropylamid (2,4 ml (1,8 m Lösung in Hexan)) gegeben. Das Gemisch wurde eine weitere Stunde bei -78ºC gerührt, und danach wurde Methyliodid (0,26 ml) zugesetzt. Das Umsetzungsgemisch konnte sich 2 h auf Raumtemperatur erwärmen. Wasser wurde zugegeben, und danach wurde das Produkt in Diethylether extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck verdampft, und der Rückstand wurde durch eine Kurzkolonne mit Siliciumdioxid filtriert, mit 40% 40/60 Petrolether/Diethylether eluiert. Sie wurde durch Destillation bei reduziertem Druck weiter gereinigt, wodurch die Titelverbindung (D5) erhalten wurde (0,64 g, 80%).
¹H-NMR (CDCl&sub3;) 60 MHz
δ 7,40-6,45 (m, 4H)
4,35-3,80 (m, 3H)
3,65 (bs, 1H)
3,20 (d, 1H)
1,50 (s, 3H)
1,25 (t, 3H)

Beschreibung 6

1-(2,3-Dihydro-3-ethoxycarbonyl)indolylcarbonylchlorid (D6)

Zu Phosgen (2,4 ml (12,5 Gew.-%ige Lösung in Toluol) in trockenem Dichlormethan (50 ml) wurde bei 0ºC tropfenweise eine Lösung von Triethylamin (0,36 ml) und frisch destilliertem 2,3-Dihydro-3-ethoxycarbonylindol (D4) (0,5 g) in trockenem Dichlormethan (10 ml) gegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde anschließend 1 h bei 0ºC gerührt und danach in Pentan (500 ml) gegossen, mit einer 5 n Schwefelsäurelösung (10 ml) und einer Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck verdampft, wodurch die Titelverbindung (D6) erhalten wurde (0,55 g, 84%).

Beschreibung 7

1-(2,3-Dihydro-3-ethoxycarbonyl-3-methyl)indoylcarbonylchlorid (D7)

Gemäß dem in der Beschreibung 6 aufgeführten Verfahren:
Die Umsetzung von 2,3-Dihydro-3-ethoxycarbonyl-3-methylindol (D5) (0,64 g) mit Phosgen [2,8 ml (12,5 Gew.-%ige Lösung in Toluol)] in Triethylamin (0,43 ml) ergab die Titelverbindung (D7) (0,8 g, 96%).
¹H-NMR (CDCl&sub3;) 60 MHz
$ 8,00-6,95 (m, 4H)
4,85 (d, 1H)
4,40-3,75 (m, 3H)
1,65 (5, 3H)
1,25 (t, 3H)

Beschreibung 8

Spiro(cyclopropyl-3-indolin) (D8)

Eine Lösung von Spiro(cyclopropyl-1,3'-indolenin) (0,6 g) (Johansen, Christie und Rapoport, J. Org. Chem., 46, 4918, 1981) in trockenem Ether (50 ml) wurde bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre mit Diisobutylaluminiumhydrid (1,5 Äquivalente) behandelt. Das Umsetzungsgemisch wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde Methanol (50 ml) zugesetzt, und das Gemisch wurde weitere 10 Minuten gerührt. Danach wurde eine Lösung von Kaliumnatriumtartrat (6,0 g) in Wasser (50 ml) unter kräftigem Rühren zugesetzt. Nach 10 Minuten wurde die organische Schicht abgetrennt, getrocknet, und das Lösungsmittel wurde verdampft, wodurch die Titelverbindung (D8) erhalten wurde (0,49 g, 80%)
H-NMR (CDCl&sub3;) 60 MHz
δ 7,13-6,40 (m, 4H)
3,64 (s, 1H)
3,40 (s, 2H)
1,05-0,80 (m, 4H)

Beschreibung 9

Spiro(cyclopropyl-3-indolin)-1-carbonylchlorid (D9)

Nach dem Verfahren, das in der Beschreibung 3 aufgeführe ist, ergab die Umsetzung von Spiro(cyclopropyl-3-indolin) (D8) (0,49 g) mit Phosgen [3,4 ml (12,5 Gew.-%ige Lösung in Toluol)] und Triethylamin (0,55 ml) die Titelverbindung (D9) (0,63 g, 90%)

Beschreibung 10

2,3-Dihydreo-3-phenylindol (D10)

Zu einer gerührten Suspension von 3-Phenylindol (3,5 g) (GB 959 203; CA 61 10659 g) in trockener Trifluoressigsäure (70 ml) wurde bei 0ºC unter einer Stickstoffatmosphäre tropfenweise Triethylsilan (22,3 ml) gegeben. Die grüne Lösung wurde weitere 0,25 h bei 0ºC gerührt und konnte sich dann auf Umgebungstemperatur erwärmen und wurde weitere 1,5 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck verdampft, der Rückstand wurde in 5 n HCl (15 ml) gelöst und mit Diethylether (30 ml) gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit Kaliumcarbonat basisch gemacht, und das Produkt wurde in Dichlormethan extrahiert (3 · 50 ml). Das Produkt wurde durch Destillation bei reduziertem Druck gereinigt, wodurch die Titelverbindung (D10) erhalten wurde (2 g, 57%).
¹H NMR (CDCl&sub3;) 60 MHz
δ 7,35-6,40 (m, 4H)
7,25 (s, 5H)
4,60-3,20 (m, 4H)

Beschreibung 11

1-(2,3-Dihydro-3-phenyl)indolylcarbonylchlorid (D11)

Nach dem Verfahren der Beschreibung 6 ergab die Umsetzung von 2,3-Dihydro-3-phenylindol (D10) (2 g) mit Phosgen [9,2 ml (12,5 Gew.-%ige Lösung in Toluol)] und Triethylamin (1,43 ml) die Titelverbindung (D11) (1,6 g, 60%).
¹H-NMR (CDCl&sub3;) 60 MHz
δ 8,20-7,90 (m, 1H)
7,58-6,80 (m, 8H)
4, 85-3, 98 (m, 3H)

Beschreibung 12

Spiro(cyclopentyl-3-indolin) (D12)

Eine Lösung des Spiro(cyclopentyl-1,3-indolenin)-Trimers (1,1 g) (A.H. Jackson und B. Naidoo, Tetrahedron, 25, 1969, 4848-4852) in Eisessig (20 ml) wurde bei Umgebungstemperatur über Platinoxid (0,22 g) hydriert. Nach der Absorption der theoretischen Wasserstoffmenge (144 ml) wurde der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel bei reduziertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde in 2 n HCl (15 ml) gelöst und mit Diethylether (30 ml) gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit Kaliumcarbonat basisch gemacht, und das Produkt wurde in Dichlormethan extrahiert (2 · 50 ml). Die organische Phase wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), und das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde durch Destillation bei reduziertem Druck gereinigt, wodurch die Titelverbindung (D12) erhalten wurde (0,35 g, 32%)
¹H-NMR (CDCl&sub3;) 60 MHz
δ 7,50-6,90 (m, 4H)
4,00-3, 20 (m, 1H)
3,05 (s, 2H)
2,10-0,70 (m, 8H)

Beschreibung 13

Spiro(cyclopentyl-3-indolin)1-carbonylchlorid (D13)

Nach dem in der Beschreibung 6 aufgeführten Verfahren ergab die Umsetzung von Spiro(cyclopentyl-3-indolin) (D12) (0,35 g) mit Phosgen [1,82 ml (12,5 Gew.-%ige Lösung in Toluol)] und Triethylamin (0,28 ml) die Titelverbindung (D13) (0,44 g, 92%).
¹H-NMR (CDCl&sub3;) 60 MHz
δ 8,00-7,55 (m, 1H)
7,50-6,55 (m, 3H)
3,90 (s, 2H)
2,85-0,90 (m, 8H)

Beispiel 1

(endo)-N-(8-Methyl-8-azabicyclo-azabicyclo[3,2,1]oct-3-yl)-N- [spiro(cycloheyl-3-indolin-1-yl]harnstoff (E1)

Zu einer gerührten Lösung von Sprio(cyclohexyl-3-indolin)-1-carbonylchlorid (0,7 g) in CH&sub2;Cl&sub2; (50 ml) wurden bei Umgebungstemperatur (endo)-8-Methyl-8-azabicyclo[3,2,1]octan-3-amin (0,5 g) und Triethylamin (0,5 ml) gegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die entstandene Lösung wurde mit einer gesättigten NaHCO&sub3;-Lösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Rotationsverdampfung entfernt, wodurch etwa 1 g der rohen Titelverbindung erhalten wurde. Diese wurde der Säulenchromatographie über neutralem Aluminiumoxid (30 g) unterzogen, wobei mit CH&sub2;Cl&sub2; eluiert wurde. Das entstandene Produkt wurde aus EtOAc/Benzin kristallisiert, wodurch die Titelverbindung (E1) erhalten wurde (0,49 g, 49%).
Schmelzpunkt 188-190ºC
¹H-NMR (CDCl&sub3;, 270 MH&sub2;)
δ 7,55 (d, 1H)
6,98-6,67 (m, 3H)
4,80 (brd. 1H)
3,91-3,82 (m, 1H)
3,48 (s, 2H)
2,95 (brs, 2H)
2,10-1,90 (m, 7H einschl. 2,06, s, 3H)
1,65-1,05 (m, 14H)

Beispiel 2

endo-N-(8-Methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3yl)-2,3-dihydro-3- ethoxycarbonylindol-1-yl-harnstoffhydrochlorid (E2)

Zu 1-(2 3-Dihydro-3-ethoxycarbonyl)indolylcarbonylchlorid (D6) (0,55 g) in trockenem Dichlormethan (50 ml) wurde tropfenweise eine Mischung aus (endo)-8-Methyl-8-azabicylco[3.2.1]octan-3-amin (0,3 g) und Triethalamin (0,3 ml) in trockenem Dichlormethan (25 ml) gegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, das Lösungsmittel wurde anschließend bei reduziertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde in einer 5 n Salzsäurelösung (20 ml) gelöst und mit Diethylether (50 ml) gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit Kaliumcarbonat basisch gemacht, und das Produkt wurde anschließend in Dichlormethan extrahiert (3 · 50 ml). Die organische Phase wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck verdampft, und der Rückstand wurde durch eine Kurzkolonne mit Aluminiumoxid filtriert, wobei mit 25% Dichlormethan und 75% Chloroform eluiert wurde. Das Produkt wurde als Hydrochloridsalz (E2) abgetrennt (0,62 g), Schmelzpunkt 230-1ºC, Zersetzung.
¹H-NMR (d&sub6;-DMSO) 270 MHz
δ 10,75-10,40 (bs, 1H)
7,80 (d, 1H)
7,30 (d, 1H)
7,18 (t, 1H)
6,90 (t, 1H)
6,52 (s, 1H)
4,48-4,28 (m, 2H)
4,25-4,10 (m, 3H)
3,90-3,65 (m, 3H)
2,65 (s, 3H)
2,55-1,95 (m, 8H)
1,25 (t, 3H)

Beispiel 3

endo-N-(8-Methyl-8-azabicylco[3.2.1]oct-3-yl)-2,3-dihydro-3- ethoxycarbonyl-3-methylindol-1-yl-harnstoff (E3)

Nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren ergab die Umsetzung von 1-(2,3-Dihydro-3-ethoxycarbonyl-3-methyl)indolylcarbonylchlorid (D7) (0,8 g) mit (endo)-8-Methyl-8- azabicylco[3.2.1]octan-3-amin (0,42 g) und Triethylamin (0,42 ml) nach der Kristallisation aus Ethylacetat und Diethylether die Titelverbindung (E3) (0,43 g, 39%), Schmelzpunkt 119-20ºC.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) 270 MHz
δ 7,86 (d, 1H)
7,35 (dd. 1H)
7,30-7,19 (m, 1H)
6,96 (dt. 1H)
4,99 (bd, 1H)
4,58 (d, 1H)
4,27-4,15 (q. 2H)
4,15-4,02 (q, 1H)
3,60 (d, 1H)
3,28-3,10 (m, 2H)
2,38-2,05 (m, 4H)
2,31 (s, 3H)
1,93-1,67 (m, 4H)
1,63 (s, 3H)
1,28 (t, 3H)

Beispiel 4

(endo)-N-(8-Methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-2,3-dihxdro- 3-hydroxycarbonyl-3-methylindol-1-ylharnstoffhydrochlorid (E4)

(endo)-N-(8-Methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-2,3- dihydro-3-ethoxycarbonyl-3-methylindol-1-carboxamid (E3) (0,32 g) wurde in 5 n Salzsäure (15 ml) gelöst und 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck verdampft, und der Rückstand wurde erneut mit Toluol verdampft (2 · 30 ml) . Das Produkt wurde mit trockenem Diethylether gemahlen, wodurch die Titelverbindung (E4) erhalten wurde (0,31 g, 95%); Schmelzpunkt 293-6ºC.
¹H-NMR (d&sub6;-DMSO) 270 MHz
δ 10,88-10,52 (m, 1H)
7,78 (d, 1H)
7,28 (d, 1H)
7,16 (t, 1H)
6;92 (t, 1H)
6,48 (s, 1H)
4,55 (d, 1H)
3,95-3,40 (m, 5H)
2,62 (d, 3H)
2,58-1,95 (m, 8H)
1,52 (s, 3H)

Beispiel 5

(endo)-N-(8-Methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-2,3-dihydro- 3-N,N-dimethylaminocarbonyl-3-methylindol-1-yl-harnstoffhydrochlorid (E5)

1-Hydroxybenzotriazol (0,06 g) in trockenem Dimethylformamid (2 ml) wurde bei 0ºC zu einer gerührten Suspension von (endo)-N-(8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yll)-2,3- dihydro-3-hydroxycarbonyl-3-methylindol-1-ylharnstoffhydrochlorid (E4) (0,15 g) in 50% trockenem Dichlormethan/50% trockenem Dimethylformamid (75 ml) gegeben. 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (0,09 g) in 50% trockenem Dichlormethan/50% Dimethylformamid (10 ml) wurde zugesetzt, und das Umsetzungsgemisch wurde 1,5 h bei 0ºC gerührt. Durch die Suspension wurde Dimethylamin geblasen, und die Lösung wurde anschließend über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck verdampft, der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst, und der Dicyclohexylharnstoff wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde bei reduziertem Druck eingeengt, der Rückstand wurde in 5 n Salzsäure (5 ml) gelöst und mit Diethylether (15 ml) gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit Kaliumcarbonat basisch gemacht und anschließend mit Dichlormethan extrahiert (3 · 25 ml). Die gemischten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), und das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über neutralem Aluminiumoxid (15 g) gereinigt, wobei mit Dichlormethan und Chloroform extrahiert wurde. Das Produkt wurde als das Hydrochloridsalz aus Ethylalkohol und Diethylether abgetrennt, wodurch die Titelverbindung (E5) erhalten wurde (0,063 g, 43%); Schmelzpunkt 290-2ºC, Zersetzung.
¹H-NMR (d&sub6;-DMSO) 270 MHz
δ 10,65-10,25 (m, 1H)
7,84 (d, 1H)
7,15 (t, 1H)
7,02 (d, 1H)
6,90 (t, 1H)
6,42 (bs, 1H)
4,34 (d, 1H)
3,92 (d, 1H)
3,90-3,65 (m, 3H)
3,00-2,50 (m, 9H)
2,50-1,90 (m, 8H)
1,42 (s, 3H)

Beispiel 6

(endo)-N-(8-Methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-N'- [spiro(cyclopropyl-3-indolin-1-yl)]harnstoff (E6)

Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise zum Beispiel 1 hergestellt.
Schmelzpunkt 196-7ºC.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) 270 MHz
δ 7,82 (d, 1H)
7,13 (t, 1H)
6,88 (t, 1H)
6,61 (d, 1H)
4,90 (brd, 1H)
4,14-4,04 (m, 1H)
3,89 (s, 2R)
3,21-3,14 (brs, 2H)
2,29 (s, 3H)
2,28,2,10 (m, 4H)
1,82-1,68 (m, 4H)
1,12-1,02 (m, 4H)

Beispiel 7

(endo)-N-(8-Methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-2,3-dihydro- 3-phenylindol-1-yl-harnstoffhydrochlorid (E7)

Nach dem im Beispiel 1 aufgeführten Verfahren ergab die Umsetzung von 1-(2,3-Dihydro-3-phenyl)indolylcarbonylchlorid (D11) (1 g) mit (endo)-8-Methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-amin (0,54 g) und Triethylamin (0,54 ml) nach dem Zusatz von ethanolischem Hydrochlorid die Titelverbindung (E7) (1,4 g, 91%), Schmelzpunkt 319-20ºC, Zersetzung.
¹H-NMR (d&sub6;-DMSO) 400 MHz
δ 10,40 (bs, 0.13H)
10,15 (bs, 0.87H)
7,88 (d, 1H)
7,35 (t, 2H)
7,28-7,18 (m, 3H)
7,13 (t, 1H)
6,93-6,80 (m, 2H)
6,33 (s, 1H)
4,65 (dd, 1H)
4,43 (t, 1H)
4,00 (dd, 1H)
3,80 (bs, 3H)
2,30 (d, 0.13H)
2,65 (d, 0.87H)
2,45-2.00 (m, 8H)

Beispiel 8

N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-2,3-dihydro-3-phenylindol-1- yl-harnstoffhydrochlorid (E8)

Zu einer Lösung von 1-Azabicyclo[2.2.2]octan-3-amindihydrochlorid (0,46 g) in Wasser (0,5 ml) wurden trockenes Dimethylformamid (15 ml) und Triethylamin (0,65 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, danach wurde eine Lösung von 1-(2,3-Dihydro-3-phenyl)indolylcarbonylchlorid (D11) in trockenem Dimethylformamid (20 ml) tropfenweise zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt, und danach wurde das Lösungsmittel bei reduziertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde in einer 5 n Salzsäurelösung (15 ml) gelöst und mit Diethylether (25 ml) gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit Kaliumcarbonat basisch gemacht und anschließend mit Dichlormethan extrahiert (3 · 50 ml). Die organische Phase wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), und das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde durch eine Kurzkolonne mit Aluminiumoxid und 25% Dichlormethan/75% Chloroform als Eluent filtriert. Das Produkt wurde als Hydrochloridsalz (E8) (0,14 g, 16%), Schmelzpunkt 313-6ºC, Zersetzung, als Mischung von Diastereoisomeren abgetrennt.
¹H-NMR (d&sup6;-DMSO) 400 MHz:
δ 9,98 (bs, 1H)
7,95-7,85 (2-d, 1H)
7,40-7,10 (m, 6H)
6,95-6,80 (m, 2H)
6,78-6,65 (m, 1H)
4,75-4,60 (dd, 1H)
4,50-4,35 (2-t, 1H)
4,20-4,05 (m, 1H)
3,98-3,83 (2-dd, 1H)
3,65-3,05 (m, 6H)
2,20-2,00 (m, 2H)
1,95-1,80 (m, 2H)
1,75-1,60 (m, 1H)

Beispiel 9

(endo)-N-(8-Methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-3- phenylindol-1-yl-harnstoffhydrochlorid (E9)

(endo)-N-(8-Methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-2,3- dihydro-3-phenylindol-1-yl-harnstoffhydrochlorid (E7) (0,55 g) und 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon (0,38 g) in trockenem Chloroform (100 ml) wurden 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Umsetzungsgemisch wurde abgekühlt und mit einer gesättigten Kaliumcarbonatlösung (20 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), konzentriert, und der Rückstand wurde durch eine Kurzkolonne mit Aluminiumoxid filtriert, wobei mit Chloroform eluiert wurde. Das Produkt wurde als Hydrochloridsalz abgetrennt (0,22 g, 40%), Schmelzpunkt 264-5ºC.
¹H-NMR (d&sub6;-DMSO) 400 MHz)
δ 10,50 (bs, 1H)
8,30 (b, 1H)
8,30 (d, 1H)
7,35 (d, 1H)
7,85 (d, 1H)
7,80-7,70 (m, 2H)
7,45-7,20 (m, 3H)
4,05-3,95 (m, 1H)
3,90-3,70 (m, 2H)
2,65 (bs, 3H)
2,60-2,10 (m, 8H)

Beispiel 10

(endo)-N-(8-Methyl-8-azabicyclo[3.2.1] oct-3-yl)-N'- [spiro(cycloentl-3-indolin-1-yl)]harnstoff (E10)

Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise zum Beispiel 1 hergestellt.
Schmelzpunkt 191-3ºC.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) 270 Mz)
7,80 (d, 1H)
7,25-7,05 (m, 2H)
6,95 (t, 1H)
4,95 (d, 1H)
4,15-4,00 (m, 1H)
3,65 (s, 2H)
3,25-3,15 (m, 2H)
2,30 (s, 3H)
2,35-2,10 (m, 4H)
2,00-1,65 (m, 12H)

Pharmakologie

Antagonismus des von-Bezold-Jarisch-Reflexes

Bei anästhesierten Ratten wurden die Verbindungen nach dem Antagonismus des von-Bezold-Jarisch-Reflexes, der von 5- HT ausgelöst wird, nach dem folgenden Verfahren untersucht:
Männliche Ratten, 250-350 g, wurden mit Urethan (1,25 g/kg, intraperitoneal) anästhesiert, und der Blutdruck und die Herzfrequenz wurden aufgezeichnet, wie es von Fozard, J.R. et al., J. Cardiovasc. Pharmacol. 2, (1980), 229-245 beschrieben wird. Eine submaximale Dosis von 5-HT (üblicherweise 6 ug/kg) wurde wiederholt auf dem intravenösen Weg verabreicht, und die Veränderungen der Herzfrequenz wurden erfaßt. Die Verbindungen wurden intravenös verabreicht, und danach wurde die erforderliche Konzentration bestimmt, um die von 5-HT hervorgerufene Reaktion auf 50% der Kontrollreaktion (ED&sub5;&sub0;) zu verringern.
Die Ergebnisse waren wie folgt:
Verbindung ED&sub5;&sub0; ug/kg
1 3,6
6 3,5
8 1,2
10 1,8

Claims

1. Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon:

wobei:

L eine NH-Gruppe oder ein O-Atom ist;

R&sub1; ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom ist;

R&sub3; ein Wasserstoffatom ist; und

R&sub2; und R&sub5; unabhängig Wasserstoffatome oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylreste sind oder zusammen eine Bindung darstellen; oder

R&sub4; und R&sub5; zusammen einen C&sub2;&submin;&sub7;- Polymethylenrest oder -(CH&sub2;)m-O-(CH&sub2;)x- darstellen, wobei m und x 1 bis 5 sind, so daß m+x 2 bis 6 ist;

R&sub4; ein C&sub1;&submin;&sub7;-Acyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl-, Hydroxycarbonyl-, Aminocarbonylrest, gegebenenfalls substituiert mit einem oder zwei C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylresten, eine CF&sub3;-Gruppe oder ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest ist, der mit einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio- oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonylrest substituiert ist, oder R&sub4; eine Phenylgruppe oder ein Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylrest ist, die im Phenylring gegebenenfalls durch ein oder zwei Halogenatome, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest substituiert sind;

Z ein Rest der Formel (a), (b) oder (c) ist

in denen

n 2 oder 3 ist;

p 1 oder 2 ist;

q 1 bis 3 ist;

r 1 bis 3 ist; und

R&sub6; oder R&sub7; ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest ist.

2. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel (II):

in der

R&sub1; bis R&sub6;, L und n wie in Anspruch 1 definiert sind.

3. Verbindung nach Anspruch 2, wobei R&sub6; eine Methylgruppe ist und Z in der endo-Konfiguration vorliegt.

4. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel (III):

in der

q¹ 1 oder 2 ist und R&sub1; bis R&sub5; und L wie in Anspruch 1 definiert sind.

5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei L eine NH-Gruppe ist.

6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R&sub1; ein Wasserstoffatom ist.

7. (Endo)-N-(8-methyl-8-azabicyclo[3,2,1]oct-3-yl)-N- [spiro(cyclohexyl-3-indolin-1-yl)]harnstoff,

Endo-N-(8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-2,3-dihydro-3-ethoxycarbonylindol-1-yl-harnstoff,

Endo-N-(8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-2,3-dihydro-3-ethoxycarbonyl-3-methylindol-1-yl-harnstoff,

(Endo)-N-(8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-2,3- dihydro-3-hydroxycarbonyl-3-methylindol-1-yl-harnstoff,

(Endo)-N-(8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-2,3- dihydro-3-N,N-dimethylaminocarbonyl-3-methylindol-1-ylharnstoff,

(Endo)-N-(8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-N'- [spiro(cyclopropyl-3-indolin-1-yl)]harnstoff,

(Endo)-N-(8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-2,3- dihydro-3-phenylindol-1-yl-harnstoff,

N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-2,3-dihydro-3-phenylindol-1-yl-harnstoff,

(Endo)-N-(8-methyl-8-azabicyclo[3,2,1]oct-3-yl)-3-phenylindol-1-yl-harnstoff,

(Endo)-N-(8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-N,- [spiro(cyclopentyl-3-indolin-1-yl)]harnstoff,

oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz einer der vorstehenden Verbindungen.

8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel

mit einer Verbindung der Formel (VI):

J-Z¹ (VI)

in der

G COQ&sub1; ist, wobei Q&sub1; eine Austrittsgruppe ist, oder G ein Wasserstoffatom ist; und wenn G COQ&sub1; ist, J eine NH&sub2;- oder OH-Gruppe oder ein reaktives Derivat davon ist, oder wenn G ein Wasserstoffatom ist, J eine Gruppe ist, die eine aktivierte Carbonylgruppe enthält, die mit der Verbindung der Formel (V) eine CO-L-Bindung bilden kann; Z¹ Z wie definiert oder Z , wobei R&sub6;/R&sub7; durch eine über Hydrogenolyse abspaltbare Schutzgruppe ersetzt ist, bedeutet, und die restlichen Variablen wie im Anspruch 1 definiert sind;

und gegebenenfalls anschließende Umwandlung eines R&sub1;- Restes in einen anderen R&sub1;-Rest, Umwandlung von Z¹, wenn von Z verschieden, in Z; Umwandlung von R&sub2; und R&sub4; in andere Reste R&sub2; und R&sub4;; und gegebenenfalls Herstellen eines pharmazeutisch verträglichen Salzes der entstandenen Verbindung der Formel (I).

9. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt.

10. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Verwendung bei der Behandlung oder Prophylaxe von Migräne, Cluster-Kopfschmerz, Trigeminusneuralgie, Erbrechen und/oder Leibschmerzen.