DE3853311T2

DE3853311T2 - Thiadiazolylacetamid-Cephemderivate.

Info

Publication number: DE3853311T2
Application number: DE3853311T
Authority: DE
Inventors: Yasunobu Kai; Takashi Kamiya; Kanemasa Katsu; Kyosuke Kitoh; Yuuki Komatu; Yoshimasa Machida; Toshihiko Naito; Takaharu Nakamura; Shigeto Negi; Isao Sugiyama; Hiroshi Yamauchi
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1987-04-17
Filing date: 1988-04-15
Publication date: 1995-09-07
Anticipated expiration: 2008-04-16
Also published as: EP0287116A2; FI87926C; GR3015422T3; NO881644D0; US4929612A; EP0287116A3; CA1297097C; DK206888A; NO171502C; DE3853311D1; ATE119907T1; FI87926B; EP0287116B1; DK206888D0; FI881802L; NO881644L; ES2068813T3; NO171502B; FI881802A0

Description

Diese Erfindung bezieht sich auf neue Cephem-Derivate, pharmazeutische zubereitungen, die diese umfassen, und Verfahren zur Herstellung dieser
Es sind bis jetzt viele Cephem-Derivate mit einer 2-(5-Amino-1,2,4- thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido-Gruppe an der 7-Position und einer quaternären Ammoniomethyl-Gruppe an der 3-Position bekannt. Beispielsweise können die in den offengelegten japanischen Patentanmeldungen mit den Nrn. 4789/1983, 130295/1984 und 97983/1985 und in der EP-A-188255 beschriebenen Verbindungen genannt werden.
Die Erfinder haben festgestellt, daß Cephem-Derivate mit einer 2-(5- Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-fluormethoxyiminoacetamido-Gruppe an der 7- Position und einer quaternären Ammoniomethyl-Gruppe an der 3-Position ausgezeichnete antibakterielle Aktivitäten aufweisen, was zur Fertigstellung der vorliegenden Erfindung geführt hat.
Aufgabe dieser Erfindung ist es deshalb, neue Verbindungen, die sich als antibakterielle Mittel eignen, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und antibakterielle Mittel, die diese Verbindungen enthalten, zur Verfügung zu stellen.
Gemäß einem Aspekt dieser Erfindung wird somit ein Thiadiazolylacetamidocephem-Derivat der Formel
wobei A eine quaternäre Ammonio-Gruppe darstellt, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon zur Verfügung gestellt wird.
Gemäß einem weiteren Aspekt dieser Erfindung wird auch ein Verfahren zur Herstellung des Thiadiazolylacetamidocephem-Derivats oder des pharmazeutisch geeigneten Salzes davon zur Verfügung gestellt, wobei das Verfahren Umsetzen einer Verbindung der Formel:
wobei X ein Halogenatom oder eine Acetoxy-Gruppe ist, einer Verbindung, wobei die Carboxyl- und/oder die Amino-Gruppe(n) der Verbindung (II) durch eine Schutzgruppe(n) geschützt ist (sind), oder eines Salzes der Verbindung (II) oder der geschützten Verbindung mit einer Verbindung der Formel:
A' (III)
wobei A' ein Amin darstellt, welches dem zuvor genannten A entspricht, oder mit einem Salz davon und gewünschtenfalls Entfernen der Schutzgruppe (n) umfaßt.
Gemäß einem weiteren Aspekt dieser Erfindung wird auch ein Verfahren zur Herstellung des Thiadiazolylacetamidocephem-Derivats oder des pharmazeutisch geeigneten Salzes davon zur Verfügung gestellt, wobei das Verfahren Umsetzen einer Verbindung der Formel:
wobei A die zuvor angegebene Bedeutung hat, einer Verbindung, wobei -COO&supmin; durch eine Schutzgruppe geschützt ist, oder eines Salzes der Verbindung (IV) oder der geschützten Verbindung mit einer Verbindung der Formel
einer Verbindung, wobei die Amino-Gruppe durch eine Schutzgruppe geschützt ist, einem reaktiven Derivat, wobei die Carboxyl-Gruppe durch eine reaktive Gruppe substituiert ist, oder einem Salz der Verbindung (V), der geschützten Verbindung oder des Derivats und erforderlichenfalls Entfernen der Schutzgruppe umfaßt.
Die Verbindungen dieser Erfindung besitzen breite antibakterielle Aktivität, welche von gram-negativen Bakterien bis zu gram-positiven Bakterien reicht.
Die zuvor genannten und andere Aufgaben, Merkmale und Vorteile der Erfindung ergeben sich aus der nachfolgenden Beschreibung der Erfindung und den angefügten Ansprüchen.
Die quaternäre Ammonio-Gruppe A in der Formel (I) kann entweder eine cyclische quaternäre Ammonio-Gruppe oder eine acyclische quaternäre Ammonio-Gruppe sein. Als beispielhafte acyclische quaternäre Ammonio-Gruppen können die nachfolgenden Gruppen genannt werden:
wobei R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; gleich oder unterschiedlich sein können und einzeln eine Niedrigalkyl-, Hydroxy-Niedrigalkyl- oder Carbamoyl-Niedrigalkyl- Gruppe darstellen.
Als beispielhafte cyclische quaternäre Ammonio-Gruppen können die nachfolgenden Gruppen genannt werden:
wobei R&sub4; eine Niedrigalkyl-Gruppe ist. Diese cyclischen quaternären Ammonio-Gruppen können durch irgendeine der Gruppen, ausgewählt aus einer Niedrigalkyl-Gruppe, einer Hydroxy-Niedrigalkyl-Gruppe, Hydroxyl-Gruppe oder Carbamoyl-Gruppe substituiert sein.
Veranschaulichende Beispiele fur die Niedrigalkyl-Gruppen und Niedrigalkyl-Reste in den substituierten Niedrigalkyl-Gruppen, welche durch R&sub1; - R&sub4; dargestellt sind, können C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-Gruppen wie beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl- i-Propyl, n-Butyl, sek-Butyl und t-Butyl umfassen. Als pharmazeutisch geeignete Salze der Verbindung der Formel (I) können medizinisch geeignete Salze wie beispielsweise anorganische Säuresalze wie Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat, Carbonat und Bicarbonat, organische carboxylate wie Acetat, Maleat, Lactat, Tartrat, Aspartat, Glutamat, Serinsalz und Glycinsalz, organische Sulfonate wie Methansulfonat, Hydroxymethansulfonat, Hydroxyethansulfonat, Taurinsalz, Benzolsulfonat und Toluolsulfonat, etc. genannt werden.
Jede der Verbindungen der Formel (I), auf die sich die vorliegende Erfindung bezieht, besitzt ihr syn-Isomer (Z) und anti-Isomer (E) in Bezug auf ihre stereoskopische Konfiguration an dem folgenden Rest:
Obwohl beide Isomere in der vorliegenden Erfindung enthalten sind, werden die syn-Isomere aufgrund ihrer antibakteriellen Aktivitäten gewünscht.
Die Verbindungen dieser Erfindung können mit Hilfe des nachfolgenden Verfahrens hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch geeigneten Salze können jeweils erhalten werden, indem eine Verbindung der Formel
wobei X ein Halogenatom oder eine Acetoxy-Gruppe ist, eine Verbindung, wobei die Carboxyl- und/oder die Amino-Gruppe(n) der Verbindung (II) durch eine Schutzgruppe(n) geschützt ist (sind), oder ein Salz der Verbindung (II) oder der geschützten Verbindung mit einer Verbindung der Formel:
A' (III)
wobei A' ein Amin darstellt, welches dem zuvor genannten A entspricht, oder einem Salz davon umgesetzt wird, und gewünschtenfalls die Schutzgruppe(n) entfernt wird (werden).
Als Halogenatom X in der Formel (II) können ein Jod-, Brom- oder Chloratom genannt werden.
Wenn X bei der zuvor beschriebenen Reaktion eine Acetoxy-Gruppe ist, ist es wünschenswert, die Reaktion bei einer Reaktionstemperatur von 30ºC bis 90ºC in Anwesenheit eines Alkalimetallsalzes durchzuführen. Als Alkalimetallsalz können Natriumjodid, Kaliumjodid, Natriumbromid, Kaliwnbromid, Kaliumthiocyanat, Natriumthiocyanat, Natriumnitrat oder Kaliumnitrat genannt werden. Es ist möglich, als Reaktionslösungsmittel ein wäßriges Lösungsmittel wie beispielsweise Wasser oder einen Puffer, ein hydrophiles Lösungsmittel wie beispielsweise Formamid, Tetrahydrofuran, Methanol, Dimethylformamid, Acetonitril oder Dioxan oder ein gemischtes Lösungsmittel davon zu verwenden.
Wenn X ein Halogenatom bedeutet, kann die zuvor genannte Reaktion bei einer Reaktionstemperatur von -10ºC bis +60ºC, vorzugsweise 0ºC bis +40ºC durchgeführt werden. Ein trockenes organisches Lösungsmittel ist als Reaktionslösungsmittel bevorzugt. Veranschaulichende Beispiele des geeigneten organischen Lösungsmittels umfassen Niedrigalkylnitrile wie beispielsweise Acetonitril und Propionitril, Niedrigalkylhalogenide wie beispielsweise Chlormethan, Dichlormethan und Chloroform, Ether wie Dioxan und Ethylether, Amide wie Dimethylformamid, Ester wie Ethylacetat, Ketone wie Aceton, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Alkohole wie Methanol und Ethanol, Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid und gemischte Lösungsmittel davon.
Die Entfernung der Schutzgruppe(n) kann mit Hilfe eines üblichen Verfahrens wie Hydrolyse oder Reduktion in Abhängigkeit von der Art(en) der verwendeten Schutzgruppe(n) durchgeführt werden.
Als Schutzgruppen für die Amino-Gruppen und Carboxyl-Gruppen bei dem Salz der Verbindung der Formel (II), dem Salz der Verbindung der Formel (III) und der Verbindung der Formel (II) können beliebige Routine-Schutzgruppen verwendet werden, solange wie die zuvor beschriebene Reaktion nicht beeinträchtigt ist.
Als veranschaulichende Beispiele der Schutzgruppe für jede Amino-Gruppe können Formyl-, Acetyl-, Chloracetyl-, Dichloracetyl-, Phenylacetyl-, Thienylacetyl-, t-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Trityl-, p- Methoxybenzyl-, Diphenylmethyl-, Benzyliden-, p-Nitrobenzyliden und m- chlorbenzyliden-Gruppen genannt werden. Veranschaulichende Beispiele der Schutzgruppe für jede carboxyl-Gruppe umfassen p-Methoxybenzyl-, p-Nitrobenzyl-, t-Butyl-, Methyl-, 2,2,2-Trichlorethyl-, Diphenylmethyl- und Pivaloyloxymethyl-Gruppen. Die Verwendung eines silylierungsmittels wie N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid, N-Methyl-N-(trimethylsilyl)acetamid, N- Methyl-N-(trimethylsilyl)trifluoracetamid oder N-(Trimethylsilyl)acetamid ist gebräuchlich, weil es sowohl Amino- wie auch Carboxyl-Gruppen gleichzeitig schützen kann.
Das Salz der Verbindung der Formel (II) und das Salz der Verbindung für die Formel (III) können in geeigneter Weise in Abhängigkeit von ihren funktionellen Gruppen beispielsweise aus Salzen wie Alkalimetallsalzen wie Natrium- und Kaliumsalzen, Erdalkalimetallsalzen wie Calcium- und Magnesiumsalzen, Ammoniumsalzen, quaternären Ammoniumsalzen wie Triethylammonium- und Betainsalzen, anorganischen Säuresalzen wie Hydrochloriden, Hydrobromiden, Sulfaten, Carbonaten, Hydrojodiden und Bicarbonaten, organischen Carboxylaten wie Acetaten, Trifluoracetaten, Maleaten, Lactaten und Tartraten, organischen Sulfonaten wie Methansulfonaten, Hydroxymethansulfonaten, Hydroxyethansulfonaten, Taurinsalzen, Benzolsulfonaten und Toluolsulfonaten, Aminsalzen wie Trimethylaminsalzen, Triethylaminsalzen, Pyridinsalzen, Procainsalzen, Picolinat, Dicyclohexylaminsalzen, N,N'- Dibenzylethylendiaminsalzen, N-Methylglucaminsalzen, Diethanolaminsalzen, Triethanolaminsalzen, Tris-(hydroxymethylamino)methansalzen und Phenethylbenzylaminsalzen und Aminosäuresalzen wie Argininsalzen, Aspartaten, Lysinsalzen, Glutamaten, Serinsalzen und Gylcinsalzen ausgewählt werden.
Die Verbindungen dieser Erfindung können auch mit Hilfe des nachfolgenden Verfahrens hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch geeigneten Salze können jeweils erhalten werden, indem eine Verbindung der Formel:
wobei A die gleiche Bedeutung wie zuvor angegeben hat, eine Verbindung, wobei -COO&supmin; durch eine Schutzgruppe geschützt ist, oder ein salz der Verbindung (IV) oder die geschützte Verbindung mit einer Verbindung der Formel
einer Verbindung, wobei die Amino-Gruppe durch eine Schutzgruppe geschützt ist, einem reaktiven Derivat, wobei die Carboxyl-Gruppe durch eine reaktive Gruppe substituiert ist, oder einem Salz der Verbindung (V), der geschützten Verbindung oder dem Derivat umgesetzt wird, und erforderlichenfalls die Schutzgruppe entfernt wird.
Das zuvor beschriebene Verfahren kann unter den Bedingungen für übliche N-Acylierungs-Reaktionen durchgeführt werden. Beispielsweise kann die Reaktion bei -50ºC bis +50ºC, vorzugsweise -20ºC bis +30ºC in Anwesenheit oder Abwesenheit einer Base in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden. Als beispielhafte inerte Lösungsmittel können Aceton, Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid, N,N'-Dimethylacetamid, Dioxan, Dichlormethan, Chloroform, Benzol, Toluol und Acetonitril wie auch gemischte Lösungsmittel davon genannt werden. Veranschaulichende Beispiele der Base umfassen N,N- Dimethylanilin, Triethylamin, Pyridin, N-Methylmorpholin, etc.
Wenn eine durch die Formel (V) dargestellte Carbonsäure (-COOH) bei dem Verfahren dieser Erfindung verwendet wird, ist es wünschenswert, die Reaktion in Anwesenheit eines Kondensationsmittels wie beispielsweise N'NDicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Diethylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N'- morpholinethylcarbodiimid, Trialkylphosphiten, Ethylpolyphosphaten oder p- Toluolsulfonsäurechlorid durchzuführen.
Wenn ein reaktives Derivat der Formel (V), bei dem die Carboxyl- Gruppe durch eine reaktive Gruppe substituiert worden ist, verwendet wird, umfassen veranschaulichende Beispiele des reaktiven Derivats Säurehalogenide wie Säurechlorid und Säurebromid, das entsprechende Säureanhydrid, gemischte Säureanhydride mit Carbonsäuren wie Ethylchlorcarbonat, Trimethylessigsäure, Thioessigsäure und Diphenylessigsäure, aktive Ester mit 2-Mercaptopyridin, Cyanmethanol, p-Nitrophenol, 2,4-Dinitrophenol und Pentachlorphenol, aktive Säureamide mit Saccharin und dgl., etc.
Als Schutzgruppe für die -COO&supmin;-Gruppe der Verbindung der Formel (IV) kann irgendeine der Gruppen, auf die zuvor als Schutzgruppen für die carboxyl-Gruppe der Verbindung der Formel (II) Bezug genommen worden ist, verwendet werden. Andererseits kann irgendeine der zuvor als Schutzgruppen für die Amino-Gruppe der Verbindung der Formel (II) genannten Gruppen als Schutzgruppe für die Amino-Gruppe der Verbindung der Formel (V) verwendet werden. Nach der Reaktion können diese Schutzgruppen unter Verwendung eines konventionellen Verfahrens wie Hydrolyse oder Reduktion in Übereinstimmung mit den Arten der verwendeten Schutzgruppen entfernt werden.
Als Salze der Verbindungen der Formeln (IV) und (V) können geeignete Salze aus den zuvor genannten als Salze der Verbindungen der Formel (II) und (III) ausgewählt werden.
Die akute Toxizität [LD&sub5;&sub0; (Maus intravenöse Injektion)] der nachfolgenden Verbindungen betrug mehr als 3 g/kg:
7β-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-2-fluormethoxyiminoacetamido]-3-(4-carbamoyl-1-chinuklidinio)methyl-3-cephem-4-carboxylat;
7(3-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-2-fluormethoxyiminoacetamido]-3-(4-hydroxy-1,4-methylen-1-piperidino)methyl-3-cephem-4-carboxylat; und
7β-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-2-fluormethoxyiminoacetamido]-3-(4-hydroxymethyl-1-chinuklidinio)methyl-3-cephem-4-carboxylat.
Bei Verwendung der Verbindungen dieser Erfindung als Injektionen können diese im allgemeinen in einer täglichen Dosis von 100 mg bis 10 g in 1 bis 4 Portionen entweder intravenös oder intramuskulär verabreicht werden. Es ist überflüssig festzustellen, daß die Dosis in Abhängigkeit von dem Alter und den Krankheitszuständen der Patienten erhöht oder verringert werden kann.
Diese Injektionen können mit Hilfe eines im Stand der Technik per se bekannten Verfahrens hergestellt werden. Beispielsweise kann jede erfindungsgemäße Verbindung in eine Injektion formuliert werden, indem diese in destilliertem Wasser, erforderlichenfalls in Anwesenheit eines isotonischen Mittels, Löslichkeitsvermittlers und/oder dgl. gelöst wird. Sie können jeweils als Pulver in eine Phiole oder dgl. gefüllt werden, wobei Injektionen zur Verfügung gestellt werden, welche die Auflösung vor Verwendung erforderlich machen. Diese Injektionen sind somit in destilliertem Wasser für die Injektion, physiologischer Kochsalzlösung, als Glucose-Injektion, Aminosäure-Infusion oder dgl. bei Verabreichung gelöst.
Die vorliegende Erfindung wird detaillierter mit Hilfe der nachfolgenden Experimente und Beispiele beschrieben.

Experiment 1: (Synthese der Ausgangsverbindung)

Ethyl-2-(5-tritylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-2-fluormethoxyiminoacetat

Ethy1-2-(5-tritylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-2-hydroxyiminoacetat (60,4 g) wurde in Dimethylsulfoxid (210 ml) gelöst, woran sich Zugabe von Kaliumcarbonat (96,48 g) unter Eiskühlung anschloß. Die sich ergebende Mischung wurde 10 min gerührt. Anschließend wurde Bromfluormethan (19 g) hinzugegeben, woran sich 3stündiges Rühren bei Raumtemperatur anschloß. Ethylacetat (1 l) wurde zu der Reaktionsmischung gegeben. Die sich ergebende Mischung wurde mit Wasser und anschließend mit gesättigter physiologischer Kochsalzlösung gewaschen, und es wurde für die Trocknung der Mischung wasserfreies Magnesiumsulfat hinzugegeben. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und Ethanol (120 ml) wurde zu dem Rückstand gegeben. Die auf diese Weise gefällten Kristalle wurden mittels Filtration gesammelt und anschließend unter Erhalt von 58,2 g der Titelverbindung gewaschen.

Experiment 2: (Synthese der Ausgangsverbindung)

2-(5-Tritylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-2-fluormethoxyiminoessigsäure

Die Verbindung (17,87 g) des Experiments 1 wurde zu einer flüssigen Mischung aus Natriumhydroxid (2,04 g), Ethanol (146 ml) und Wasser (29 ml) gegeben. Die sich ergebende Mischung wurde 20 min unter Rückfluß gerührt. Nach Konzentrieren der Reaktionsmischung bei vermindertem Druck wurden Ethylacetat (200 ml) und 1 N Salzsäure (77 ml) hinzugegeben. Die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt, mit gesättigter physiologischer Kochsalz lösung gewaschen und anschließend wurde für die Trocknung dieser wasserfreies Magnesiumsulfat hinzugegeben. Das Lösungsmittel wurde unter Erhalt von Kristallen abdestilliert. Petroleumether wurde zu den Kristallen gegeben. Die sich ergebende Mischung wurde gemahlen und filtriert, wobei 16,55 g der Titelverbindung erhalten wurden.

Experiment 3: (Synthese der Ausgangsverbindung)

p-Methoxybenzyl-7β-[2-(5-tritylamino-1,2,4-thiadiazol-3-y1)-(Z)-2- fluormethoxyiminoacetamido]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat

Eine Mischung aus Dimethylformamid (200 ul) und Tetrahydrofuran (4,1 ml) wurde auf -10ºC abgekühlt, woran sich Zugabe von Phosphor(V)oxidchlorid (242 ul) anschloß. Die sich ergebende Mischung wurde unter Eiskühlung 90 min gerührt. Eine Tetrahydrofuran-Lösung (5,5 ml) der Verbindung (1,00 g) des Experiments 2 wurde auf -10ºC abgekühlt und zu der flüssigen Mischung gegeben. Die sich ergebende Mischung wurde 90 min unter Eiskühlung gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf -20ºC abgekühlt, woran sich Zugabe einer flüssigen Mischung aus p-Methoxybenzyl-7β-amino-3-chlormethyl-3-cephem-4-carboylat-hydrochlorid (0,92 g), N-(Trimethylsilyl)acetamid (1,42 g) und Acetonitril (10 ml) anschloß. Die sich ergebende Mischung wurde 1 h bei -10ºC gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde Ethylacetat (50 ml) hinzugegeben, die Reaktionsmischung wurde aufeinanderfolgend mit Wasser, einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter physiologischer Kochsalzlösung gewaschen, und anschließend wurde wasserfreies Magnesiumsulfat zu der Reaktionsmischung zur Trocknung dieser hinzugegeben. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde mittels Kieselgelsäulenchromatographie unter Erhalt von 1,74 g der Titelverbindung gereinigt.

Experiment 4: (Synthese der Ausgangsverbindung)

p-Methoxybenzyl-7β-[2-(5-tritylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-2-fluormethoxyiminoacetamido]-3-jodmethyl-3-cephem-4-carboxylat

Die Verbindung (16,3 g) des Experiments 3 wurde in 2-Butanon (363 ml) gelöst, woran sich Zugabe von Natriumjodid (12,3 g) unter Eiskühlung anschloß. Die sich ergebende Mischung wurde 15 min unter Eiskühlung und anschließend 90 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde mit Ethylacetat (500 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumthiosulfat-Lösung und gesättigter physiologischer Kochsalzlösung gewaschen, und anschließend wurde zu dessen Trocknung wasserfreies Magnesiumsulfat hinzugegeben. Die sich ergebende Lösung wurde bei vermindertem Druck konzentriert, woran sich Zugabe von n-Hexan anschloß. Der auf diese Weise gebildete Niederschlag wurde mittels Filtration gesammelt, wobei 17,6 g der Titelverbindung erhalten wurden.

Experiment 5: (Synthese der Ausgangsverbindung)

Ethyl-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-2-fluormethoxyiminoacetat

Die Verbindung (2,00 g) des Experiments 1 wurde 30 min in Trifluoressigsäure bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde mittels Kieselgelsäulenchromatographie unter Erhalt von 405 mg der Titelverbindung gereinigt.

Experiment 6: (Synthese der Ausgangsverbindung)

2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-2-fluormethoxyiminoessigsäure

Die Verbindung (200 mg) des Experiments 5 wurde in einem gemischten Lösungsmittel aus Ethanol (6 ml) und Wasser (2 ml) suspendiert. Zu der Suspension wurden 1,75 ml einer wäßrigen 1 N Natriumhydroxid-Lösung gegeben, woran sich 1 h Rühren bei 60ºC anschloß. Das Ethanol wurde aus der Reaktionsmischung abdestilliert, und die sich ergebende Lösung wurde mit 1 N Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt. Die auf die Weise eingestellte Lösung wurde mit "DIAION SP207" (Handelsbezeichnung für nichtionisches Adsorberharz; Produkt von Mitsubishi Chemical Industries, Ltd.) gereinigt wobei 30 mg der Titelverbindung erhalten wurden. Experiment 7: (Synthese der Ausgangsverbindung) 7β-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-2-fluormethoxyiminoacetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäuretrifluoracetat
Eine flüssige Mischung der Verbindung (10 g) des Experiments 6, t- Butyl-7β-amino-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat (7,4 g), 1-Hydroxybenzotriazol (3,1 g), N,N-Dicyclohexylcarbodiimid (4,7 g) und Dimethylformamid (100 ml) wurde 2 h gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde Ethylacetat (300 ml) hinzugefügt. Der auf diese Weise gebildete Niederschlag wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde mit Wasser gewaschen und anschließend mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde bei vermindertem Druck konzentriert und anschließend mittels Kieselgelsäulenchromatographie unter Erhalt von 10 g t-Butyl-7β-[2-(5-tritylamino-1,2,4- thiadiazol-3-yl)-(Z)-2-fluormethoxyiminoacetamido]-3-acetoxymethyl-3- cephem-4-carboxylat gereinigt. Es wurden Anisol (50 ml) und Trifluoressigsäure (50 ml) zu der Verbindung gegeben, und die sich ergebende Mischung wurde 3 h gerührt. Isopropylether (500 ml) wurde zu der sich ergebenden Lösung gegeben. Ein auf diese Weise gebildeter Niederschlag wurde unter Erhalt von 7,14 g der Titelverbindung abfiltriert.

Beispiel 1:

7β-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-2-fluormethoxyiminoacetamido]-3-(4-carbamoyl-1-chinuklidinio)methyl-3-cephem-4-carboxylat

A) Eine flüssige Mischung der Verbindung (500 mg) des Experiments 6, Phosphorpentachlorid (710 mg) und Dichlormethan (10 ml) wurde 20 min bei -10ºC gerührt. Diisopropylether (15 ml) wurde zu der Reaktionsmischung gegeben, und die auf diese Weise gebildeten Kristalle wurden mittels Filtration unter Erhalt von 185 mg 2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3- yl)-(Z)-2-fluormethoxyiminoacetylchloridhydrochlorid gesammelt.
B) 7β-Amino-3-(4-carbamoyl-1-chinuklidinio)methyl-3-cephem-4- carboxylathydrochlorid (270 mg) wurde in einem gemischten Lösungsmittel aus Wasser (1,5 ml) und Methanol (8 ml) suspendiert, woran sich Zugabe von Natriumacetattrihydrat (458 mg) anschloß. Die sich ergebende Mischung wurde unter Lösung des Natriumacetattrihydrats gerührt. Das in dem zuvor beschriebenen Verfahren A) erhaltene Säurechloridhydrochlorid (185 mg) wurde zu der sich ergebenden Lösung gegeben, woran sich 1 h Rühren anschloß. Methanol (8 ml) wurde hinzugefügt und ein unlösliches Material wurde abfiltriert. Nach Konzentrieren des Filtrats unter vermindertem Druck wurde der Rückstand mit Kieselgelumkehrphasenchromatographie unter Erhalt von 154 mg der Titelverbindung gereinigt. Beispiel 2: 7β-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-2-fluormethoxyiminoacetamido]-3-(4-methyl-1-chinuklidinio)methyl-3-cephem-4-carboxylat
Die Verbindung (500 mg) des Experiments 4 wurde in einem gemischten Lösungsmittel aus Ethylacetat (20 ml) und Ethylether (40 ml) suspendiert. Unter Eiskühlung wurde 4-Methyl-chinuklidin (63,5 mg) hinzugegeben, und die sich ergebende Mischung wurde 1 h gerührt. Ein auf diese Weise gebildeter Niederschlag wurde mittels Filtration gesammelt, mit Isopropylether gewaschen und anschließend unter Erhalt von 460 mg eines gelben Pulvers getrocknet.
Zu dem gelben Pulver wurden Anisol (2,8 ml) und Trifluoressigsäure (3,2 ml) hinzugegeben, woran sich 1 h Rühren unter Eiskühlung anschloß. Isopropylether wurde zu der Reaktionsmischung gegeben, und ein auf diese Weise gebildeter Niederschlag wurde mittels Filtration gesammelt. Zu dem Niederschlag wurde Wasser gegeben, und ein unlösliches Material wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde mit Hilfe von Kieselgelumkehrphasenchromatographie unter Erhalt von 20 mg der Titelverbindung gereinigt.

Beispiel 3:

7β-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-2-fluormethoxyiminoacetamido]-3-(4-hydroxy-1,4-methylen-1-piperidinio)methyl-3-cephem-4- carboxylat

Die Verbindung (500 mg) des Experiments 4 wurde in einem gemischten Lösungsmittel aus Ethylacetat (25 ml) und Ethylether (50 ml) suspendiert. Unter Eiskühlung wurde 4-Hydroxy-1,4-methylenpiperidin (83 mg) hinzugegeben, und die sich ergebende Mischung wurde 1 h gerührt. Ein auf diese Weise gebildeter Niederschlag wurde mittels Filtration gesammelt, mit Isopropylether gewaschen und anschließend unter Erhalt von 380 mg gelben Pulvers getrocknet.
Zu dem gelben Pulver wurden Anisol (2,4 ml) und Trifluoressigsäure (2,6 ml) hinzugefügt, woran sich 1 h Rühren unter Eiskühlung anschloß. Zu der Reaktionsmischung wurde Isopropylether gegeben, und ein auf diese Weise gebildeter Niederschlag wurde mittels Filtration gesammelt. Zu dem Niederschlag wurde Wasser hinzugefügt und ein unlösliches Material wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde mit Kieselgelumkehrphasenchromatographie unter Erhalt von 13 mg der Titelverbindung gereinigt.
Auf ähnliche Weise wie in den Beispielen 2 und 3 wurden die Verbindungen der folgenden Beispiele 4 bis 7 erhalten.

Beispiel 4:

7β-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-2-fluormethoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1-pyrrolidinio)methyl-3-cephem-4-carboxylat

Die Verbindung (320 mg) des Experiments 4 und 1-Methylpyrrolidin (46 mg) wurden umgesetzt, und die Schutzgruppen wurden anschließend unter Erhalt von 6 mg der Titelverbindung entfernt.

Beispiel 5:

7β-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-2-fluormethoxyiminoacetamido]-3-[N,N-dimethyl-N-(2-carbamoyl)ethylammonio]methyl-3-cephem-4- carboxylat

Die Verbindung (670 mg) des Experiments 4 und 3-Dimethylaminopropionamid (89 mg) wurden umgesetzt, und die Schutzgruppen wurden anschließend unter Erhalt von 7 mg der Titelverbindung entfernt.

Beispiel 6:

7β-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-2-fluormethoxyiminoacetamido]-3-(4-carbamoyl-1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridinio)methyl-3- cephem-4-carboxylat

Die Verbindung (500 mg) des Experiments 4 und 4-Carbamoyl-1-methyl- 1,2,3,6-tetranydropyridin (103 mg) wurden umgesetzt und die Schutzgruppen wurden unter Erhalt von 20 mg der Titelverbindung entfernt.

Beispiel 7:

7β-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-2-fluormethoxyiminoacetamido]-3-[tris(2-hydroxyethyl)ammonio]methyl-3-cephem-4-carboxylat

Die Verbindung (2,0 g) des Experiments 4 und Triethanolamin (270 mg) wurden umgesetzt, und die Schutzgruppen wurden unter Erhalt von 6 mg der Titelverbindung entfernt.

Beispiel 8:

7β-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-2-fluormethoxyiminoacetamido]-3-[1-morpholino-[4,3-b]pyrazolio]methyl-3-cephem-4-carboxylat

Eine Mischung, die aus der Verbindung (500 mg) des Experiments 7, Morpholin[4,3-b]pyrazol (500 mg), Natriumjodid (2,0 g) und Wasser (1,5 ml) zusammengesetzt war, wurde 3 h bei 60ºC gerührt. Aceton (50 ml) wurde zu der Reaktionsmischung gegeben, und ein auf diese Weise gebildeter Niederschlag wurde mittels Filtration gesammelt. Der Niederschlag wurde mittels Kieselgelumkehrphasenchromatographie unter Erhalt von 53 mg der Titelverbindung gereinigt.
Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 8 wurden die Verbindungen der nachfolgenden Beispiele 9 und 10 synthetisiert.

Beispiel 9:

7β-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-2-fluormethoxyiminoacetamido]-3-[2-(2-hydroxyethyl)-1-pyrazolio]methyl-3-cephem-4-carboxylat

Die Verbindung (400 mg) des Experiments 7 und 1-(2-Hydroxyethyl)pyrazol (400 mg) wurden unter Erhalt von 50 mg der Titelverbindung umgesetzt.

Beispiel 10:

7β-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-2-fluormethoxyiminoacetamido]-3-[1-(2,3-tetramethylen)pyrazolio]methyl-3-cephem-4-carboxylat

Die Verbindung (500 mg) des Experiments 7 und 1,5-Tetramethylenpyrazol (500 mg) wurden unter Erhalt von 15 mg der Titelverbindung umgesetzt.

Beispiel 11:

7β-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-2-fluormethoxyiminoacetamido)-3-(4-hydroxymethyl-1-chinuklidinio)methyl-3-cephem-4-carboxylat

Die Verbindung (1,0 g) des Experiments 4 wurde in einer gemischten Lösung aus Ethylacetat (70 ml) und Isopropylether (30 ml) gelöst. Hydroxymethylchinuklidin (134 mg) wurde in einer gemischten Lösung aus Ethylacetat (10 ml) und Methanol (1 ml) gelöst.
Unter Eiskühlung wurde die zuletzt genannte Lösung tropfenweise während 50 min zu der zuerst genannten Lösung gegeben. Die Mischung wurde 30 min bei der gleichen Temperatur gerührt. Ein auf diese Weise gebildeter Niederschlag wurde mittels Filtration gesammelt und unter Erhalt von 837 mg gelben Pulvers mit Isopropylether gewaschen.
Anisol (6 ml) und Trifluoressigsäure (10 ml) wurden zu dem gelben Pulver gegeben, woran sich 30 min Rühren unter Eiskühlung anschloß. Isopropylether wurde zu der Reaktionsmischung gegeben, und ein auf diese Weise gebildeter Niederschlag wurde mittels Filtration gesammelt. Eine Wasser-Methanol-Mischung wurde zu dem Niederschlag gegeben, und das Ganze wurde unter Eiskühlung mit einer wäßrigen Natriumacetat-Lösung auf einen pH-Wert von 5,4 eingestellt. Methanol wurde abdestilliert, woran sich Reinigung des Rückstandes mit Hilfe von Kieselgelumkehrphasenchromatographie unter Erhalt von 125 mg der Titelverbindung anschloß. Tabelle 1 Liste der physikalischen Daten Experiment Nr. Infrarotabsorptionsspektrum (cm&supmin;¹, Nujol) NMR - Spektrum (δ) Beispiel Nr. Infrarotabsorptionsspektrum (cm&supmin;¹, Nujol) NMR - Spektrum (δ) Beispiel Nr. Infrarotabsorptionsspektrum (cm&supmin;¹, Nujol) NMR - Spektrum (δ) Wirkung der Erfindung Tabelle 2: Liste der antibakteriellen Aktivität Testbakterium Inoculumgröße Testverbindung Staph. aureus Escher. coli Kleb. pneumoniae Ser. marcescens Morganella morganii Pseud. aeruginosa Beispiel Testbakterium Inoculumgröße Testverbindung Staph. aureus Escher. coli Kleb. pneumoniae Ser. marcescens Morganella morganii Pseud. aeruginosa Beispiel

Claims

1. Thiadiazolylacetamidcephem-Derivat der Formel

wobei A eine quaternäre Ammonio-Gruppe darstellt, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.

2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei A die nachfolgende Gruppe

darstellt, wobei R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; gleich oder unterschiedlich sind und einzeln eine Niedrigalkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxy-C&sub1;-C&sub4;-alkyl-Gruppe oder eine Carbamoyl-C&sub1;-C&sub4;-alkyl-Gruppe oder eine guaternäre Ammonio-Gruppe, ausgewählt aus der nachfolgenden Gruppe

darstellen, wobei R&sub4; eine Niedrigalkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, welche gewünschtenfalls durch irgendeine Gruppe, ausgewählt aus einer Alkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einer Hydroxy-C&sub1;-C&sub4;-alkyl-Gruppe, Hydroxyl-Gruppe oder Carbamoyl-Gruppe substituiert ist, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.

3. Verbindung nach Anspruch 1, welche 7β-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-2-fluormethoxyiminoacetamido]-3-(4-carbamoyl-1-chinuklidinio)methyl-3-cephem-4-carboxylat ist.

4. Verbindung nach Anspruch 1, welche 7β-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-2-fluormethoxyiminoacetamido]-3-(4-hydroxy-1,4-methylen-1-piperidinio)methyl-3-cephem-4-carboxylat ist.

5. Verbindung nach Anspruch 1, welche 7β-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-2-fluormethoxyiminoacet amido)-3-(4-hydroxymethyl-1-chinuklidinio)methyl-3-cephem-4-carboxylat ist.

6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:

wobei A eine quaternäre Ammonio-Gruppe ist, oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes davon, wobei das Verfahren umfaßt Umsetzen einer Verbindung der Formel

wobei X ein Halogenatom oder eine Acetoxy-Gruppe ist, einer Verbindung, wobei die Carboxyl- und/oder die Amino-Gruppe(n) der Verbindung (II) durch eine Schutzgruppe(n) geschützt ist (sind), oder eines Salzes der Verbindung (II) oder der geschützten Verbindung mit einer Verbindung der Formel:

A' (III) 1>

wobei A' ein Amin darstellt, welches dem zuvor genannten A entspricht, oder einem Salz davon und erforderlichenfalls Entfernen der Schutzgruppe(n).

7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:

wobei A eine quaternäre Ammonio-Gruppe darstellt, oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes davon, wobei das Verfahren umfaßt Umsetzen einer Verbindung der Formel:

wobei A die gleiche Bedeutung wie zuvor angegeben hat, einer Verbindung, wobei -COO&supmin; durch eine Schutzgruppe geschützt ist, oder eines Salzes der Verbindung (IV) oder der geschützten Verbindung mit einer Verbindung der Formel:

einer Verbindung, wobei die Amino-Gruppe durch eine Schutzgruppe geschützt ist, einem reaktiven Derivat, wobei die Carboxyl-Gruppe durch eine reaktive Gruppe substituiert ist, oder einem Salz der Verbindung (V), der geschützten Verbindung oder des Derivats und erforderlichenfalls Entfernen der Schutzgruppe.

8. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend ein Thiadiazolylacetamidcephem-Derivat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon und einen pharmazeutisch geeigneten Träger. 1>

9. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 8 in Einheitsdosierungsform, umfassend eine pharmakologisch wirksame Menge des Thiadiazolylacetamidcephem-Derivats für die Verwendung als antibakterielles Mittel.

10. Verwendung eines Thiadiazolylacetamidcephem-Derivats nach einem der Ansprüche 1 bis 5 oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes davon für die Herstellung eines antibakteriellen Mittels.