DE3853577T2 - Benzyliden-Malononitril-Derivate zur Hemmung von proliferativen Prozessen in Säugetierzellen. - Google Patents

Benzyliden-Malononitril-Derivate zur Hemmung von proliferativen Prozessen in Säugetierzellen.

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Description

    ERFINDUNGSGEBIET
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige pharmazeutische Zusammensetzungen, die substituierte Benzyliden- und Cinnamylidenmalonsäurederivate zur spezifischen Hemmung von Zellproliferationsprozessen in Säugetieren enthalten. Die Erfindung stellt außerdem bestimmte neuartige Verbindungen des vorgenannten Typs zur Verfügung.
    • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Gegenwärtig macht die Chemotherapie von Krebs Gebrauch von Inhibitoren der DNA-Synthese (Beispiele: Adriamycin, Fluorouracil) und Verbindungen, die das Cytoskelett aufbrechen (Vinblastin). Diese Verbindungen sind hoch toxisch, da ihre Inhibitoraktivität nicht auf Krebszellen beschränkt ist, jedoch mit den Unterschied, daß Tumorzellen von den vorgenannten Inhibitoren leichter angegriffen werden, weil diese Zellen sich schneller teilen und ihr DNA-Metabolismus folglich aktiver ist. Einige Arten von Krebs werden heutzutage mit spezifischen pharmazeutischen Mitteln behandelt. Diese schließen zum Beispiel bestimmte Brustkrebserkrankungen ein, die hormonabhängig sind und daher mit spezifischen Hormonderivaten behandelt werden können. Diese Fälle sind jedoch die Ausnahme und die chemotherapeutische Behandlung für die Mehrzahl der verschiedenen Arten von Krebs ist nicht-spezifisch.
  • In den frühen Achtzigern wurde deutlich, daß 20 bis 30% der Krebserkrankungen charakteristische oncogene Produkte exprimieren, die Wachstumsfaktorrezeptoren oder deren mutierte Homologe sind, die Proteintyrosinkinase(PTK)-Aktivität zeigen. Die PTK-Aktivität ist für den Rezeptor oder sein oncogenes Homolog intrinsisch und dieser (dieses) beeintlußt die Zellproliferation über seine PTK-Domäne. Außerdem zeigt jeder dieser Rezeptoren (normal oder mutiert) eine charakteristische PTK-Aktivität mit einer deutlichen Substratspezifität. Einer dieser Rezeptoren ist der Epidermiswachstumsfaktor (EGF)-Rezeptor und sein oncogenes Homolog v-Erb-b. Infolge dieser Entdeckung ist bereits vorgeschlagen worden, Krebs mit Hilfe verschiedener chemischer Substanzen zu behandeln, die in der Lage sind, die PTK-Aktivität von EGF zu hemmen - siehe zum Beispiel in den Japanischen Patenten Nos. 6239523, 6242923 und 6242925.
  • Es ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, leicht zugängliche Verbindungen mit relativ einfacher Struktur zur Verfügung zu stellen. die als spezifische EGFR-Tyrosinkinaseinhibitoren aktiv sind und so als spezifische Antikrebsmittel dienen können.
    • ALLGEMEINE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die obige Aufgabe wird durch die vorliegende Erfindung gelöst, die eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Hemmung von Zellproliferationsprozessen zur Verfügung stellt, wobei die Zusammensetzung, als einen aktiven Wirkstoff, in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff, eine Verbindung der allgemeinen Formel:
  • (A) eine α-substituierte Benzylidenmalononitril-Verbindung mit der Formel:
  • worin:
  • R&sub3; CH&sub3; oder OH ist;
  • R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; und R&sub7; unabhängig voneinander jeweils Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffen, H, Halogen, OR, CHO, COOH, NH&sub2; oder NO&sub2; sind; und R Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffen oder H ist; oder
  • (B) eine α-unsubstituierte Benzylidenmalononitril-Verbindung mit der Formel:
  • worin:
  • wenigstens eine der Gruppen R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; und R&sub7; Alkyl mit 2-5 Kohlenstoffen, CHO, COOH oder NH&sub2; ist;
  • die restlichen Gruppen aus R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; und R&sub7; unabhängig voneinander jeweils Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffen, H, Halogen, OR, CHO, COOH, NH&sub2; oder NO&sub2; sind; und R Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffen oder H ist;
  • vorausgesetzt, daß wenn eine der Gruppen R&sub4; und R&sub6; tert.-Butyl oder tert.-Amyl ist und R&sub7; H, Halogen oder Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffen ist, R&sub5; dann nicht OH ist; und wenn jede der Gruppen R&sub4; und R&sub5; OR ist und R Wasserstoff oder Alkyl mit 2-5 Kohlenstoffen ist, R&sub6; und R&sub7; unabhängig voneinander nicht Halogen, NO&sub2;, CHO oder COOH sind;
  • oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben umfaßt, sowie die Verwendung solcher a-substituierten Benzylidenmalononitril-Verbindungen von Formel Ia oder Ib zur Herstellung eines Arzneimittels, das Zellproliferationsprozesse hemmt.
  • Bevorzugte aktive Wirkstoffe sind Verbindungen von Formel Ib, worin R&sub4; und R&sub5; unabhängig voneinander OH sind, R&sub6; OH ist und R&sub3; und R&sub7; unabhängig voneinander Wasserstoff sind, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben, sowie eine Verbindung, die ausgewählt ist aus:
  • α-Hydroxy-(3,4,5-trihydroxybenzyliden)-malononitril; und
  • 4-Formylbenzylidenmalononitril;
  • und pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben.
  • Die Malonsäurederivate von Formel (I) oben können mit bekannten Verfahren hergestellt werden, zum Beispiel durch Reaktion eines entsprechenden substituierten Benzaldehyds mit Malononitril, um die Benzylidenderivate zu erhalten, oder mit Malononitril-Dimeren, um die Cinnamylidenderivate zu erhalten. Die Reaktion wird im allgemeinen in einem geeigneten Lösungsmittel, wie etwa Ethanol oder Benzol, und in der Gegenwart eines Katalysators, z.B. Piperidin, Pyridin oder β-Alanin durchgeführt. Alternativ kann ein in geeigneter Weise substituiertes Benzoylchlorid, z.B. Triacetylgalloylchlorid, mit Malononitril in der Gegenwart eines Amins in einem nicht-polaren organischen Lösungsmittel zur Reaktion gebracht werden.
  • Die EGFR-Inhibitoraktivität wurde an teilweise gereinigten EGF-Rezeptoren und an Zellkulturproben getestet und die Ergebnisse sind in Tabelle 1 hierin zusammengefaßt.
  • Die Erfindung wird nunmehr in größerem Detail in folgenden nicht-beschränkenden Beispielen beschrieben werden. Nur Beispiel 2 steht in Übereinstimmung init der vorliegenden Erfindung. Die anderen Beispiele dienen dazu, den Fachmann auf diesem Gebiet darin zu unterstützen, die Erfindung auszuführen.
    • Präparative Beispiele Beispiel 1 3,4-Dihydroxybenzylidenmalononitril (Tabelle 1. Verbindung 2)
  • Zu 11 g (80 mM) 3,4-Dihydroxybenzaldehyd und 5,5 g (83 mM) Malononitril in 40 ml Ethanol wurden 7 Tropfen Piperidin zugegeben. Die Mischung wurde dann bei 70ºC für 0,5-1 Stunde erhitzt und dann in Wasser gegossen. Der resultierende feste Niederschlag wurde durch Filtration abgetrennt, um 12,7 g (86% Ausbeute) eines gelben Feststoffes zu ergeben, 3,4-Dihydroxybenzylidenmalononitril, Sdp. 225.
  • Unter Befolgung derselben Vorgehensweise wurden hergestellt:
  • 3,5-Dihydroxybenzylidenmalononitril (Verbindung 1 in Tabelle 1),
  • 3-Methoxy-4,5-dihydroxybenzylidenmalononitril (Verbindung 3 in Tabelle 1),
  • 3,4,5-Trihydroxybenzylidenmalononitril (Verbindung 4 in Tabelle 1),
  • 3, 5-Di-tert.-butyl-4-hydroxybenzylidenmalononitril,
  • 3-Hydroxybenzylidenmalononitril.
    • Beispiel 2 α-Hydroxy-3,4,5-trihydroxybenzylidenmalononitril (Tabelle 1. Verbindung 5)
  • Zu 2 g (30 mM) Malononitril und 4 ml (40 mM) Triethylamin in 100 ml CH&sub2;Cl&sub2; wurde Triacetylgalloylchlorid (hergestellt aus 7 g (24 mM) Triacetylgallussäure und Thionylchlorid) in 50 ml CH&sub2;Cl&sub2; zugegeben. Die resultierende Mischung wurde dann für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in 50 ml Wasser gegossen und durch Erhitzen für 2 Minuten bei 80ºC in einer Lösung von 2,5 g NaOH in 30 ml Ethanol hydrolysiert. Die Mischung wurde dann mit Ethylacetat extrahiert und der organische Extrakt wurde weiter aufgearbeitet durch Waschen mit Wasser, Trocknen, Filtrieren und Eindampfen. Chromatographie auf Silicagel ergab 1,5 g (29% Ausbeute) α-Hydroxy-3,4,5-trihydroxybenzylidenmalononitril als einen öligen Feststoff. Beispiel 3 α-Cyano-3,4-dihydroxyzimtsäureamid
    • (Tabelle 1. Verbindung 6)
  • Reaktion von 2,4 g (10 mM) 3,4-Dihydroxybenzaldehyd und 0,9 g (10,7 mM) Cyanoacetamid mit dem Verfahren, das in Beispiel 1 oben beschrieben ist, ergab 1,45 g (70% Ausbeute) α-Cyano-3,4- dihydroxyzimtsäureamid, als einen gelben Feststoff, Sdp. 247ºC.
    • Beispiel 4 γ-Cyano-β-amino-3,4-dihydroxycinnamylidenmalononitril (Tabelle 1, Verbindung 7)
  • 1,4 g (10 mM) 3,4-Dihydroxybenzaldehyd, 1,4 g (10,6 mM) Malononitril-Dimer und 0,3 g β-Alanin in 50 ml Ethanol wurden bei 70ºC für 40 Minuten erhitzt. 100 ml Wasser wurden zugegeben und die Suspension wurde abgekühlt und ein fester Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 1,3 g eines gelb-orangen Feststoffes, Sdp. 235ºC, 53% Ausbeute, aus γ-Cyano-β-amino-3,4-dihydroxycinnamylidenmalononitril zu ergeben.
  • Unter Befolgung derselben Vorgehensweise wurden hergestellt:
  • γ-Cyano-β-amino-3, 4, 5-trihydroxycinnamylidenmalononitril (Verbindung 12 in Tabelle 1) und
  • γ-Cyano-β-amino-3-hydroxy-4-nitrocinnamylidewalononitril (Verbindung 15 in Tabelle 1).
    • Beispiel 5 α-Cyano-3,4-dihydroxyzimtsäure (Tabelle 1, Verbindung 8)
  • a) 2 g (15 mM) 3,4-Dihydroxybenzaldehyd, 3 g (21 mM) tert.- Butylcyanoacetat und 0,5 ml Piperidin in 50 ml Ethanol wurden unter Rückfluß für 1 Stunde erhitzt. Die resultierende Mischung wurde dann in Wasser gegossen und ein fester Niederschlag wurde durch Filtration abgetrennt und wurde dann gewaschen und getrocknet, um 2,5 g (Ausbeute 66%) tert.-Butyl-α- cyano-3,4-dihydroxycinnamat als einen gelben Feststoff zu ergeben.
  • b) 1,6 g des tert.-Butylesters aus a) in 10 ml Trifluoressigsäure wurden bei Raumtemperatur für 20 Minuten gerührt. 50 ml H&sub2;O wurden zugegeben und die abgekühlte Suspension filtriert, um einen festen Niederschlag zu ergeben, der mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde, um 1 g (Ausbeute 85%) α-Cyano-3,4- dihydroxyzimtsäure als einen gelben Feststoff, Sdp. 240ºC, zu ergeben.
    • Beispiel 6 α-Cyano-3,4-dihydroxyzimtsäurethioamid (Tabelle 1. Verbindung 9)
  • Zu 0,83 g (6 mM) 3,4-Dihydroxybenzaldehyd und 0,7 g (7 mM) Cyanothioacetamid in 30 ml Ethanol wurden 4 Tropfen Piperidin zugegeben. Die Mischung wurde für 1 Stunde unter Rückfluß gekocht und in Eiswasser gegossen. Filtrieren und Trocknen ergab 0,54 g (41% Ausbeute) eines orangen Feststoffes, Sdp. 213ºC.
  • Anal. Ber. für C&sub1;&sub0;H&sub8;N&sub2;O&sub2;S: C=54,54, H=3,64, N=12,73;
  • Gefunden: C=54,44, H=3,87, N=12,91; MS: 220(M+,93%), 219(M-1,100%), 203(M-OH,26%), 186(M-20H,24%), 123(33%), 110(30%), 100(43%), m/e.
    • Beispiel 7 3,4-Methylendioxy-6-nitrobenzylidenmalononitril (Tabelle 1. Verbinduna 11)
  • 1 g (5,1 mM) 3,4-Methylendioxy-6-nitrobenzaldehyd, 0,4 g (6 mM) Malononitril und 0,2 g β-Alanin in 30 ml Ethanol wurden 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. 50 ml H&sub2;O wurden zugegeben. Filtrieren ergab 1 g (80% Ausbeute) eines hellgelben Feststoffes, Sdp. 104ºC.
  • NMR (Aceton-d&sub6;):6,42 (2H, s, Methylendioxy), 7,45 (1H, s, H&sub2;), 7,82 (1H, s, H&sub5;), 8,70 (1H, s, vinylisches Proton).
  • Unter Befolgung derselben Vorgehensweise wurden auch hergestellt:
  • γ-Cyano-β-amino-3,4-dihydroxy-5-methoxycinnamylidenmalononitril (Verbindung 13 in Tabelle 1) und
  • γ-Cyano-β-amino-3,4-dihydroxy-5-bromcinnamylidenmalononitril (Verbindung 14 in Tabelle 1).
  • In Tabelle 1 unten sind 15 Verbindungen aufgelistet, in denen 5 und 10 erfindungsgemäß sind. Alle Verbindungen ergaben korrekte analytische und spektroskopische Daten.
  • In dieser Tabelle ist Klnh die Dissoziationskonstante des Komplexes PTK-Inhibitor und ist ausgedrückt in uM-Einheiten. Die unterschiedlichen KInh-Werte wurden mit der Analyse nach Dixon bestimmt. Tabelle 1 Literatur Neu nicht-kompetitiver Inhibitor Tabelle 1 (Fortsetzung) Literatur Neu nicht-kompetitiver Inhibitor Tabelle 1 (Fortsetzung) Literatur Neu nicht-kompetitiver Inhibitor * K.W. Rosemund und T. Boehm, ann. 437, 125 (1924), ** KInh wurde nicht berechnet.
    • EGFR-Inhibitionstests Test an extrahierten EGF-Rezentoren:
  • EGF-Rezeptoren wurden als A431-Zellen (erhalten von der ATCC) hergestellt und die PTK-Aktivität dieser Rezeptoren wurde untersucht, wie beschrieben von S. Braun, W.E. Raymond und E. Racker, J. Biol. Chem. 259, 2051-2054 (1984). Die in Tabelle 1 aufgelisteten Verbindungen wurden auf ihre Inhibitorfähigkeit auf die EGF-Rezeptor-Kinaseaktivität getestet, unter Verwendung des oben beschriebenen Tests. Dissoziationskonstanten wurden aus den Inhibitionskurven berechnet und sind in Tabelle 1 aufgelistet.
    • Tests an Zellen in Gewebekultur
  • a) A431-Zellen und KB-Zellen exprimieren EGF-Rezeptoren auf ihrer Zelloberfläche und ihre Wachstumsgeschwindigkeit hängt vom Vorhandensein von Wachstumsfaktoren im Medium ab.
  • Diese Zellen wurden eingeimpft und gezüchtet, wie beschrieben in O. Kashles und A. Levitzki, Bichem. Pharrnacol., 35, 1531- 1536 (1987). Der Inhibitor wurde zum Medium für 1 Stunde nach der Impfung zugegeben. Das Mediumvolumen in einer Vertiefung betrug 1 ml und die Konzentration des Tnhibitors darin 20 uM.
  • Alle 24 Stunden wurden die Zellen gezählt und frisches Medium mit Inhibitor zu den restlichen Vertiefungen zugegeben. Die Wachstumskurven wurden in Costar-Schalen mit 24 Vertiefungen bestimmt.
  • b) Einige der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind ausschließliche Inhibitoren von EGF-abhängigem Wachstum von Zellen und andere sind bevorzugte Inhibitoren solchen Wachstums.

Claims (6)

1. Eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Hemmung von Zellproliferationsprozessen, wobei die Zusammensetzung, als einen aktiven Wirkstoff, in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff, eine Verbindung der allgemeinen Formel:
A) eine α-substituierte Benzylidenmalononitril-Verbindung mit der Formel:
worin:
R&sub3; CH&sub3; oder OH ist;
R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; und R&sub7; unabhängig voneinander jeweils Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffen, H, Halogen, OR, CHO, COOH, NH&sub2; oder NO&sub2; sind;
und R Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffen oder H ist; oder
B) eine α-unsubstituierte Benzylidenrnalononitril-Verbindung mit der Formel:
worin:
wenigstens eine der Gruppen R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; und R&sub7; Alkyl mit 2-5 Kohlenstoffen, CHO, COOH oder NH&sub2; ist;
die restlichen Gruppen aus R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; und R&sub7; unabhängig voneinander jeweils Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffen, H, Halogen, OR, CHO, COOH, NH&sub2; oder NO&sub2; sind; und R Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffen oder H ist;
vorausgesetzt, daß, wenn eine der Gruppen R&sub4; und R&sub6; tert.-Butyl oder tert.-Amyl ist und R&sub7; H, Halogen oder Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffen ist, R&sub5; dann nicht OH ist; und wenn jede der Gruppen R&sub4; und R&sub5; OR ist und R Wasserstoff oder Alkyl mit 2-5 Kohlenstoffen ist, R&sub6; und R&sub7; dann unabhängig voneinander nicht Halogen, NO&sub2;, CHO oder COOH sind;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben umfaßt.
2. Eine pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, die, als einen Wirkstoff, eine Verbindung von Formel Ib, worin R&sub4; und R&sub5; unabhängig voneinander OH sind, R&sub6; OH ist und R&sub3; und R&sub7; unabhängig voneinander Wasserstoff sind, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben umfaßt.
3. Eine pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, die, als einen Wirkstoff, eine Verbindung umfaßt, die ausgewählt ist aus:
α-Hydroxy-(34,5-trihydroxybenzyliden)malononitril; und 4-Formylbenzylidenmalononitril;
und pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben.
4. Die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel:
(A) eine α-substituierte Benzylidenmalononitril-Verbindung mit der Formel:
worin:
R&sub3; CH&sub3; oder OH ist;
R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; oder R&sub7; unabhängig voneinander jeweils Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffen, H, Halogenl OR, CHO, COOH, NH&sub2; oder NO&sub2; sind;
und R Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffen oder H ist; oder
(B) eine α-unsubstituierte Benzylidenmalononitril-Verbindung mit der Formel:
worin:
wenigstens eine der Gruppen R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; und R&sub7; Alkyl mit 2-5 Kohlenstoffen, CHO, COOH oder NH&sub2; ist;
die restlichen Gruppen aus R&sub4; R&sub5;, R&sub6; und R&sub7; unabhängig voneinander jeweils Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffen, H, Halogen, OR, CHO, COOH, NH&sub2; oder NO&sub2; sind; und R Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffen oder H ist;
vorausgesetzt, daß wenn eine der Gruppen R&sub4; und R&sub6; tert.-Butyl oder tert.-Amyl ist R&sub7; H, Halogen oder Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffen ist, R&sub5; dann nicht OH ist; und wenn jede der Gruppen R&sub4; und R&sub5; OR ist und R Wasserstoff oder Alkyl mit 2-5 Kohlenstoffen ist, R&sub6; und R&sub7; dann unabhängig voneinander nicht Halogen, NO&sub2;, CHO oder COOH sind;
oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes derselben zur Herstellung eines Arzneimittelsl das Zellproliferationsprozesse hemmt.
5. Die Verwendung nach Anspruch 4, wobei die Verbindung die Formel Ib besitzt worin R&sub4; und R&sub5; unabhängig voneinander OH sind, R&sub6; OH ist und R&sub3; und R&sub7; unabhängig voneinander Wasserstoff sind, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben ist.
6. Verwendung nach Anspruch 4, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus:
α-Hydroxy-(3,4,5-trihydroxybenzyliden)malononitril; und 4-Formylbenzylidenmalononitril;
und pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben.
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