JPS6239523A - 酵素阻害剤 - Google Patents
酵素阻害剤Info
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- JPS6239523A JPS6239523A JP17909585A JP17909585A JPS6239523A JP S6239523 A JPS6239523 A JP S6239523A JP 17909585 A JP17909585 A JP 17909585A JP 17909585 A JP17909585 A JP 17909585A JP S6239523 A JPS6239523 A JP S6239523A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、チロシンキナーゼ阻害剤に関する。
更に詳しくは、一般式（１）
（ここで、ＩＬｌはカルボキシｌ基、カルバモイμ基を
表わし、Ｒ２はＣ１〜Ｃ４のアルキ／Ｉ／基、シアノ基
、ヒドロキシエチル基を示す）で表わされる３，５−ジ
ターシャリ−ブチＡ／ −４−ヒドロキシスチレン誘導
体またはその生理的に許容される塩を有効成分とするチ
ロシンキナーゼ阻害剤に関するものである。
表わし、Ｒ２はＣ１〜Ｃ４のアルキ／Ｉ／基、シアノ基
、ヒドロキシエチル基を示す）で表わされる３，５−ジ
ターシャリ−ブチＡ／ −４−ヒドロキシスチレン誘導
体またはその生理的に許容される塩を有効成分とするチ
ロシンキナーゼ阻害剤に関するものである。
本発明者らは各種の３．５−ジターシャリ−ブチＡ／−
４−ヒドロキシスチレン誘導体の生理活性を調べたとこ
ろ、前述の一般式（１）で示される化合物が優れた生理
活性、殊にチロシンキナーゼ阻害活性を示す事を見出し
本発明を完成した。
４−ヒドロキシスチレン誘導体の生理活性を調べたとこ
ろ、前述の一般式（１）で示される化合物が優れた生理
活性、殊にチロシンキナーゼ阻害活性を示す事を見出し
本発明を完成した。
既知のチロシンキナーゼ阻害剤としては１例えばケｙ−
にチン（Ｑｕｅｒｃｅｔｉｎ）があるが、８．５−ジタ
ーシャリ−ブチｔｖ −４−ヒドロキシスチレン誘導体
については、その様な阻害活性の報告がない。
にチン（Ｑｕｅｒｃｅｔｉｎ）があるが、８．５−ジタ
ーシャリ−ブチｔｖ −４−ヒドロキシスチレン誘導体
については、その様な阻害活性の報告がない。
最近、細胞増殖の制釦を担っている一群の細胞増殖因子
の受容体がチロシンキナーゼ活性を有しており、また発
癌逮伝子には細胞増殖因子の受容体と類似した蛋白をコ
ードしている一群があり、それらの生産物はチロシンキ
ナーゼ活性を有している事が明らかになった。以上の事
より細胞の増殖の制御にはチロシンキナーゼが深く詞与
し、更には細胞の無制限な増殖である癌化は、チロシン
キナーゼが活性化され細胞増殖の静止期に入れなくなっ
た状態であるとされている。従って、この様な状態にあ
る細胞のチロシンキナーゼを阻害する事は制癌あるいは
発癌の防止につながり、ひいてはチロシンキナーゼ阻害
剤である前述の一般式（１）で表わされる３，５−ジタ
ーシャリ−ブチｐｖ −４−ヒドロキシスチレン誘導体
は副作用の少ない開本発明によるチロシンキナーゼ阻害
剤、制癌剤、発癌防止剤は、一般式（１）で表わされる
３，５−ジターシャリ−ブチル−４−ヒドロキシスチレ
ン誘導体またはその生理的に許容される塩を有効成分と
するものであるが、一般式（１）で表わされる化合物を
具体例で示せば次のようなものが芋げられる。
の受容体がチロシンキナーゼ活性を有しており、また発
癌逮伝子には細胞増殖因子の受容体と類似した蛋白をコ
ードしている一群があり、それらの生産物はチロシンキ
ナーゼ活性を有している事が明らかになった。以上の事
より細胞の増殖の制御にはチロシンキナーゼが深く詞与
し、更には細胞の無制限な増殖である癌化は、チロシン
キナーゼが活性化され細胞増殖の静止期に入れなくなっ
た状態であるとされている。従って、この様な状態にあ
る細胞のチロシンキナーゼを阻害する事は制癌あるいは
発癌の防止につながり、ひいてはチロシンキナーゼ阻害
剤である前述の一般式（１）で表わされる３，５−ジタ
ーシャリ−ブチｐｖ −４−ヒドロキシスチレン誘導体
は副作用の少ない開本発明によるチロシンキナーゼ阻害
剤、制癌剤、発癌防止剤は、一般式（１）で表わされる
３，５−ジターシャリ−ブチル−４−ヒドロキシスチレ
ン誘導体またはその生理的に許容される塩を有効成分と
するものであるが、一般式（１）で表わされる化合物を
具体例で示せば次のようなものが芋げられる。
８．５−ジターシャリ−ブチル−４−ヒドロキシ−α−
ヒドロキシエチルケイ皮酸（以下、化合物Ｉと略称する
） ８．５−ジターシャリ−ブチル−４−ヒドロキシ−α−
メチ〃ケイ皮酸（以下、化合物■と略称する） α−シアノ−８，５−ジターシャリ−ブチ１ｖ−４−ヒ
ドロキシケイ皮酸アミド（以下、化合物■と略称する） 一般式（１）で表わされる化合物は塩基と塩を形成する
ことが可能であり、塩基としては、一般式（１）で表わ
される化合物と造塩可能な任意のものを選ぶ軍ができる
。具体的塩の例としては、例えば（１）金属塩、特にア
ルカリ金属、アルカリ土類金属。
ヒドロキシエチルケイ皮酸（以下、化合物Ｉと略称する
） ８．５−ジターシャリ−ブチル−４−ヒドロキシ−α−
メチ〃ケイ皮酸（以下、化合物■と略称する） α−シアノ−８，５−ジターシャリ−ブチ１ｖ−４−ヒ
ドロキシケイ皮酸アミド（以下、化合物■と略称する） 一般式（１）で表わされる化合物は塩基と塩を形成する
ことが可能であり、塩基としては、一般式（１）で表わ
される化合物と造塩可能な任意のものを選ぶ軍ができる
。具体的塩の例としては、例えば（１）金属塩、特にア
ルカリ金属、アルカリ土類金属。
アルミニウムとの塩、（２）ナンモ二つム塩、（３）ア
ミン塩、特にメチルアミン、エチルアミン、ジエチルア
ミン、トリエチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モ
ルホリン、ヘキサメチレンイミン、ピリジン、アニリン
等との塩があるが、チロシンキナーゼ阻害剤、制癌剤、
及び発癌防止剤としては、これらの塩のうちから生理的
に許容されるものを選べばよい。
ミン塩、特にメチルアミン、エチルアミン、ジエチルア
ミン、トリエチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モ
ルホリン、ヘキサメチレンイミン、ピリジン、アニリン
等との塩があるが、チロシンキナーゼ阻害剤、制癌剤、
及び発癌防止剤としては、これらの塩のうちから生理的
に許容されるものを選べばよい。
化合物の合成
前述の一般式（１）で表わされる化合物は次の様な方法
により合成する事ができる。
により合成する事ができる。
■ 一般式（１）
（Ｒ１，Ｒ２は前記に同じ）で表わされる化合物は、８
．５−ジターシャリ−ブチＡ／−４−ヒドロキシベンズ
アＶデヒドと、一般式（２）（ムｒはアリール基を示し
、Ｒ１、Ｒ２は前記に同じ）で表わされるイリド化合物
とを反応させて得る事ができる。
．５−ジターシャリ−ブチＡ／−４−ヒドロキシベンズ
アＶデヒドと、一般式（２）（ムｒはアリール基を示し
、Ｒ１、Ｒ２は前記に同じ）で表わされるイリド化合物
とを反応させて得る事ができる。
■ 一般式（１）で表わされる化合物のうち、一般式（
Ｒ１は前記に同じ Ｒ８はＣ１〜Ｃ４のアルキル基、シ
アノ基を示す）で表わされ、Ｓ化合物は、８．５−ジタ
ーシャリ−ブチＡ／−４−ヒドロキシベンズアルデヒド
と、一般式（４） ％式％（４） （Ｒ１、Ｒ８は前記に同じ）で表わされる化合物、或は
一般式（５） ％式％ （Ｒ４はＣ１−Ｃ４のアルキル基、Ｒ６はＯＨ又はＮＨ
２を示す）で表わされる化合物とを無触媒下に、或は酸
または塩基を触媒とし、場合によっては一般式（６） ％式％（６） （Ｒ４は前記に同じ）で表わされる酸無水物を加える事
により、反応させて得る事ができる。
Ｒ１は前記に同じ Ｒ８はＣ１〜Ｃ４のアルキル基、シ
アノ基を示す）で表わされ、Ｓ化合物は、８．５−ジタ
ーシャリ−ブチＡ／−４−ヒドロキシベンズアルデヒド
と、一般式（４） ％式％（４） （Ｒ１、Ｒ８は前記に同じ）で表わされる化合物、或は
一般式（５） ％式％ （Ｒ４はＣ１−Ｃ４のアルキル基、Ｒ６はＯＨ又はＮＨ
２を示す）で表わされる化合物とを無触媒下に、或は酸
または塩基を触媒とし、場合によっては一般式（６） ％式％（６） （Ｒ４は前記に同じ）で表わされる酸無水物を加える事
により、反応させて得る事ができる。
触媒として用いることができる酸としては、硫酸、ベン
ゼンスルホン酸、１）−）Ａ／エンスルホン酸等のプロ
トン酸；三フフ化ホウ素等のルイス酸を挙げることがで
きる。触媒として用いることができる塩基としては、モ
ノエタノールアミン、七ルポリン、ピリジン、１．８−
アザビシクロＣ５，４，０）ウンデカ−７−二ン等の有
機塩基；酢酸す） ＩＪウム、酢酸カリウム等の有機酸
アルカリ金属塩；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等
のアルカリ金属水酸化物；リチウムジイソプロピＶア主
ρ等のアルカリ金属アミド；ナトリウムメチラート、ナ
トリウムエチラート等のアルカリ金属ア〃コラート；水
素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素
化物が挙げられる。また３，６−ジターシャリ−ブチル
−４−ヒドロキシベンズアルデヒドの４位の水酸基をア
ルキル基、ベンジ〃基、アシｖ基。
ゼンスルホン酸、１）−）Ａ／エンスルホン酸等のプロ
トン酸；三フフ化ホウ素等のルイス酸を挙げることがで
きる。触媒として用いることができる塩基としては、モ
ノエタノールアミン、七ルポリン、ピリジン、１．８−
アザビシクロＣ５，４，０）ウンデカ−７−二ン等の有
機塩基；酢酸す） ＩＪウム、酢酸カリウム等の有機酸
アルカリ金属塩；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等
のアルカリ金属水酸化物；リチウムジイソプロピＶア主
ρ等のアルカリ金属アミド；ナトリウムメチラート、ナ
トリウムエチラート等のアルカリ金属ア〃コラート；水
素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素
化物が挙げられる。また３，６−ジターシャリ−ブチル
−４−ヒドロキシベンズアルデヒドの４位の水酸基をア
ルキル基、ベンジ〃基、アシｖ基。
トリアルキルシリル基等で保護した後、反応させ、反応
終了後、或は反応中、これら保護基を公知の方法により
脱離してもよい。
終了後、或は反応中、これら保護基を公知の方法により
脱離してもよい。
■ 前述の一般式（１）で表わされる化合物は、８．５
−ジターシャリ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアルデ
ヒドと、一般式（７） ％式％（７） （Ｒ２は前記に同じ Ｒ６はＣ１〜Ｃ４のアルキル基を
示す）で表わされる化合物とを水素化ナトリウム、ナト
リウムアミド、ナトリウムエチラート等の塩基触媒の存
在下か、或は一般式（ム１ 、 Ｒ１１は前記に同じ）
で表わされるイリドとを反応させ、得られた一般式（９
）（Ｒ２、Ｒ６は前記に同じ）で表わされる化合物を水
酸化ナトリウム等の塩基、或は硫酸等の酸で加水分解す
るか、あるいはアンモニアでアンモノリシスを行う事に
より得る事ができる。
−ジターシャリ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアルデ
ヒドと、一般式（７） ％式％（７） （Ｒ２は前記に同じ Ｒ６はＣ１〜Ｃ４のアルキル基を
示す）で表わされる化合物とを水素化ナトリウム、ナト
リウムアミド、ナトリウムエチラート等の塩基触媒の存
在下か、或は一般式（ム１ 、 Ｒ１１は前記に同じ）
で表わされるイリドとを反応させ、得られた一般式（９
）（Ｒ２、Ｒ６は前記に同じ）で表わされる化合物を水
酸化ナトリウム等の塩基、或は硫酸等の酸で加水分解す
るか、あるいはアンモニアでアンモノリシスを行う事に
より得る事ができる。
なお、一段目の反応で、８，５−ジターシャリ−ブチル
−４−ヒドロキシベンズアルデヒドの水酸基を、アルキ
ル基、アシル基、トリアルキルシリル基等で保護した後
、反応させ、反応中或は反応終了後、これら保護基を公
知の方法で脱離してもよい。
−４−ヒドロキシベンズアルデヒドの水酸基を、アルキ
ル基、アシル基、トリアルキルシリル基等で保護した後
、反応させ、反応中或は反応終了後、これら保護基を公
知の方法で脱離してもよい。
＠ 一般式（１）で表わされる化合物のうち、一般式α
Ｏ （Ｒ”は前記に同じ）で表わされる化合物は、８．６−
ジターシャリ−ブチＩｖ−４−ヒドロキシベンズアＶデ
ヒドと、γ−ブチロラクトンとを水素化ナトリウム、ナ
トリウムアミド、ナトリウムエチラート等の塩基触媒の
存在下か、あるで表わされるイリドとを反応させ得られ
た、式水酸化す） ＩＪウム等の塩基で加水分解するか
、アンモニアでアンモノリシスを行う事によす得られる
。なお一段目の反応で、γ−ブチロラクトンと反応させ
る場合、８．５−ジターシャリ−ブチｐｖ −４−ヒド
ロキシベンズアルデヒドの水酸基をアルキル基、アシル
基、トリアルキルシリル基尋で保護した後、反応させ、
反応中或は反応後、これら保護基を公知の方法で脱離し
てもよい。
Ｏ （Ｒ”は前記に同じ）で表わされる化合物は、８．６−
ジターシャリ−ブチＩｖ−４−ヒドロキシベンズアＶデ
ヒドと、γ−ブチロラクトンとを水素化ナトリウム、ナ
トリウムアミド、ナトリウムエチラート等の塩基触媒の
存在下か、あるで表わされるイリドとを反応させ得られ
た、式水酸化す） ＩＪウム等の塩基で加水分解するか
、アンモニアでアンモノリシスを行う事によす得られる
。なお一段目の反応で、γ−ブチロラクトンと反応させ
る場合、８．５−ジターシャリ−ブチｐｖ −４−ヒド
ロキシベンズアルデヒドの水酸基をアルキル基、アシル
基、トリアルキルシリル基尋で保護した後、反応させ、
反応中或は反応後、これら保護基を公知の方法で脱離し
てもよい。
酵素阻害作用
本発明ｔζよるチロシンキナーゼ阻害剤は、前記一般式
（１）で表わされる化合物又はその塩を有効成分とする
ものである。これらの化合物の１１１８阻害作用及び毒
性は、下記の実験例に示される通りである。具体的には
以下に示す方法によりチロシンキナーゼ阻害作用を測定
した。
（１）で表わされる化合物又はその塩を有効成分とする
ものである。これらの化合物の１１１８阻害作用及び毒
性は、下記の実験例に示される通りである。具体的には
以下に示す方法によりチロシンキナーゼ阻害作用を測定
した。
本発明の化合物によるチロシンキナーゼ阻害作用は、８
．Ｃ０ｈｅｎ らのチロシンキナーゼ活性測定法〔ザ
・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（
Ｊ、Ｂｉｏｌ、 Ｃｈｅｍ、） 、 ２互ユ、１５２８
（１９８２））を＃馬として測定した。 即ちヒト癌細
胞由来樹立株ム−４８１を牛胎児血清１０％、ストレプ
トマイシン（５０ａｌ／ｍｌ’） 、 ペニシリンＧ
（５０国際単位／ｍｌ’）及びカナマイシン（５０μＩ
／ｍｌ’）を含有するダルベツコ変法イーグル培地〔白
水製薬■〕中、８７℃ ５％ＣＯ！条件下で培養した。
．Ｃ０ｈｅｎ らのチロシンキナーゼ活性測定法〔ザ
・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（
Ｊ、Ｂｉｏｌ、 Ｃｈｅｍ、） 、 ２互ユ、１５２８
（１９８２））を＃馬として測定した。 即ちヒト癌細
胞由来樹立株ム−４８１を牛胎児血清１０％、ストレプ
トマイシン（５０ａｌ／ｍｌ’） 、 ペニシリンＧ
（５０国際単位／ｍｌ’）及びカナマイシン（５０μＩ
／ｍｌ’）を含有するダルベツコ変法イーグル培地〔白
水製薬■〕中、８７℃ ５％ＣＯ！条件下で培養した。
得られた細胞を上記の９、Ｃｏｈｅｎらの方法に準じて
処理し、上皮細胞増殖因子受容体−チロジンキナーゼ複
合体を含有する膜標品（以下、膜標品と略記する）を得
た。
処理し、上皮細胞増殖因子受容体−チロジンキナーゼ複
合体を含有する膜標品（以下、膜標品と略記する）を得
た。
この標標品を可溶化することなく以下の測定に用いた。
Ｎ−２−ハイドロキシエチルピペラジノ−Ｎ−２−エタ
ンスルホン酸緩衝液（２ｏｍｎ、ｐｕ７．４１Ｍｎ（３
１ｇ（１ｍＭ）、牛血清アルブミンｃ７．５ｐｌχ膜標
品（蛋白として１０μｌ）にジメチルスルホキシドに溶
解した試料を加え、０℃で５分間インキュベーション後
、上皮細胞増殖因子（以下、ＥＧＦと略記する）（１０
０１１，Ｆ）を加え、０℃で１６分間インキュベーショ
ンした。次いで〔γ−３２ｐ〕ムＴＰ （８００００ｉ
／ｍｍｏｌ、 ０．１μＣｉ ）を添加し、最終７０μ
ｌとし、更に０℃で１５分間インギュベーション後、反
応液５０μｌをワットフッ８ＭＭＦ紙に染みこませた後
、直ちに１０％トリクロロ酢酸−１０ｍＭピロリン酸ナ
トリウム水溶液で反応を停止した。１紙を同波で充分に
洗浄し、次いでエタノールで洗浄後、乾燥し液体シンチ
レーションカウンターを用いてＰ紙に残存する放射能を
測定し、この値をＡとした。同時に対照としてＥＧＦを
添加しない反応、試料を添加しない反応、及びＥＧＦと
試料とを添加しない反応を行い、同様の測定を行い各Ｂ
、Ｏ及びＤとした。
ンスルホン酸緩衝液（２ｏｍｎ、ｐｕ７．４１Ｍｎ（３
１ｇ（１ｍＭ）、牛血清アルブミンｃ７．５ｐｌχ膜標
品（蛋白として１０μｌ）にジメチルスルホキシドに溶
解した試料を加え、０℃で５分間インキュベーション後
、上皮細胞増殖因子（以下、ＥＧＦと略記する）（１０
０１１，Ｆ）を加え、０℃で１６分間インキュベーショ
ンした。次いで〔γ−３２ｐ〕ムＴＰ （８００００ｉ
／ｍｍｏｌ、 ０．１μＣｉ ）を添加し、最終７０μ
ｌとし、更に０℃で１５分間インギュベーション後、反
応液５０μｌをワットフッ８ＭＭＦ紙に染みこませた後
、直ちに１０％トリクロロ酢酸−１０ｍＭピロリン酸ナ
トリウム水溶液で反応を停止した。１紙を同波で充分に
洗浄し、次いでエタノールで洗浄後、乾燥し液体シンチ
レーションカウンターを用いてＰ紙に残存する放射能を
測定し、この値をＡとした。同時に対照としてＥＧＦを
添加しない反応、試料を添加しない反応、及びＥＧＦと
試料とを添加しない反応を行い、同様の測定を行い各Ｂ
、Ｏ及びＤとした。
チロシンキナーゼ阻害率は下記の式により求めた。
表１に本発明による化合物のチロシンキナーゼ阻害作用
を示す。この結果から本発明による化合物はチロシンキ
ナーゼを強く阻害する事が分る。
を示す。この結果から本発明による化合物はチロシンキ
ナーゼを強く阻害する事が分る。
表−１
急性毒性
ＩＯＲ系雌性マウス（体重２８〜２６Ｉ）を用い、１群
６匹とした。化合物（Ｉ）〜（Ｉｎ）を０６２％ツイー
ン８０を含む２．５％アラビアゴム水溶液に懸濁したも
のを０．１ ｍｌ！／ １０ 、Ｆ体重の割合で経口投
与した。投与後２週間にわたり、一般症状を観察して死
亡例／供試例数を求め、５０％致死量ＬＤ５０ （ｍｌ
／Ｋｌｌ ）を推定した。その結果、本発明の化合物Ｃ
Ｉ） 〜（Ｉｌｌ）は１０００ ｍｙ殉投与テも死亡
例が観察されず、化合物（Ｉ）〜（ｍ）のＬＤ５０は１
０００ ｍ、９Ｍ以上であると推定され、低毒性である
事が分った。
６匹とした。化合物（Ｉ）〜（Ｉｎ）を０６２％ツイー
ン８０を含む２．５％アラビアゴム水溶液に懸濁したも
のを０．１ ｍｌ！／ １０ 、Ｆ体重の割合で経口投
与した。投与後２週間にわたり、一般症状を観察して死
亡例／供試例数を求め、５０％致死量ＬＤ５０ （ｍｌ
／Ｋｌｌ ）を推定した。その結果、本発明の化合物Ｃ
Ｉ） 〜（Ｉｌｌ）は１０００ ｍｙ殉投与テも死亡
例が観察されず、化合物（Ｉ）〜（ｍ）のＬＤ５０は１
０００ ｍ、９Ｍ以上であると推定され、低毒性である
事が分った。
調剤および投与量
本発明によるチロシンキナーゼ阻害剤、制癌剤、発癌防
止剤の製剤としては、経口、経腸又は、非経口的投与に
よる製剤のいずれをも選ぶことができる。具体的製剤と
しては錠剤、カプセル剤、細粒剤、シロップ剤、生薬、
軟膏剤、注射剤等を挙げる事ができる。本発明によるチ
ロシンキナーゼ阻害剤、制癌剤、発癌防止剤の製剤の担
体としては、経口、経腸、その他罪経口的に投与するた
めに適した有機又は無機の固体又は液体の、通常は不活
性な薬学的担体材料が用いられる。具体的には、例えば
結晶性セルロース、ゼラチン、乳糖。
止剤の製剤としては、経口、経腸又は、非経口的投与に
よる製剤のいずれをも選ぶことができる。具体的製剤と
しては錠剤、カプセル剤、細粒剤、シロップ剤、生薬、
軟膏剤、注射剤等を挙げる事ができる。本発明によるチ
ロシンキナーゼ阻害剤、制癌剤、発癌防止剤の製剤の担
体としては、経口、経腸、その他罪経口的に投与するた
めに適した有機又は無機の固体又は液体の、通常は不活
性な薬学的担体材料が用いられる。具体的には、例えば
結晶性セルロース、ゼラチン、乳糖。
澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物性及び
動物性脂肪及び油、ガム、ポリアルキレングリコールが
ある。製剤中の担体に対する本発明チロシンキナーゼ阻
害剤、制癌剤１発癌防止剤の割合は０．２〜１００％の
間で変化させる事ができる。又、本発明によるチロシン
キナーゼ阻害剤、制癌剤、発癌防止剤は、これと両立性
の他のチロシンキナーゼ阻害剤、制癌剤、発癌防止剤、
その他の医薬を含むことができる。この場合、本発明の
チロシンキナーゼ阻害剤、制癌剤、発癌防止剤がその製
剤中の主成分でなくてもよい事はいうまでもない。
動物性脂肪及び油、ガム、ポリアルキレングリコールが
ある。製剤中の担体に対する本発明チロシンキナーゼ阻
害剤、制癌剤１発癌防止剤の割合は０．２〜１００％の
間で変化させる事ができる。又、本発明によるチロシン
キナーゼ阻害剤、制癌剤、発癌防止剤は、これと両立性
の他のチロシンキナーゼ阻害剤、制癌剤、発癌防止剤、
その他の医薬を含むことができる。この場合、本発明の
チロシンキナーゼ阻害剤、制癌剤、発癌防止剤がその製
剤中の主成分でなくてもよい事はいうまでもない。
本発明によるチロシンキナーゼ阻害剤、制癌剤、発癌防
止剤は、一般に所望の作用が副作用を伴うことなく達成
される投与量で投与される。その具体的な値は医師の判
断で決定されるべきであるが、一般に成人１日当り１０
ｍ、ｐ〜１０，９．好ましくは２０ｍ、ｐ〜５１程度で
投与されるのが普通であろう。なお、本発明のチロシン
キナーゼ阻害剤、制癌剤、発癌防止剤は有効成分として
１ｍｙ〜５１１、好ましくはＢｍｙ〜ＩＩの単位の薬学
的製剤として投与する事ができる。
止剤は、一般に所望の作用が副作用を伴うことなく達成
される投与量で投与される。その具体的な値は医師の判
断で決定されるべきであるが、一般に成人１日当り１０
ｍ、ｐ〜１０，９．好ましくは２０ｍ、ｐ〜５１程度で
投与されるのが普通であろう。なお、本発明のチロシン
キナーゼ阻害剤、制癌剤、発癌防止剤は有効成分として
１ｍｙ〜５１１、好ましくはＢｍｙ〜ＩＩの単位の薬学
的製剤として投与する事ができる。
次に本発明化合物の製造例および実施例を挙げて本発明
を具体的に説明するが、これらの実施例は本発明を制限
するものではない。
を具体的に説明するが、これらの実施例は本発明を制限
するものではない。
製造例１ 化合切工の合成
８．５−ジターシャリ−・ブチｔｖ −４−ヒドロキシ
ベンジリデヒド１８Ｆ（！：α−トリフエ二Ｍ二人ホス
ホラニリデンーブチロラクトン２７ｇとをジメチルスル
ホキシド（ＤＭ８０）１５０ｆｎｌ！に溶解し、湯浴上
８０℃で撹拌しながら２００時間反応せた。反応終了後
、冷却した反応液にクロロホルムａｏｏｍＩ！を加え、
同量の水で５回洗浄し、溶媒のＤＭ８０を取り除いた。
ベンジリデヒド１８Ｆ（！：α−トリフエ二Ｍ二人ホス
ホラニリデンーブチロラクトン２７ｇとをジメチルスル
ホキシド（ＤＭ８０）１５０ｆｎｌ！に溶解し、湯浴上
８０℃で撹拌しながら２００時間反応せた。反応終了後
、冷却した反応液にクロロホルムａｏｏｍＩ！を加え、
同量の水で５回洗浄し、溶媒のＤＭ８０を取り除いた。
クロロホルム層を分離後、減圧下で濃縮乾固し、クロロ
ホルムを除去した。残渣にエタノールを加え、晶析を行
い、更に同溶媒から再結晶を行い、α−（８，５−ジタ
ーシャリ−ブチｙ−４−ヒドロキシベンジリデン）−γ
−ブチロラクトン１８！ｉを得た。次いで、ここで得た
ａ −（８，５−ジターシャリ−ブチル−４−ヒドロキ
シベンジリデン）−ｒ−ブチロラクトン１．５１を０．
ＩＮ水酸化す） ＩＪウム水水溶液１註で撹拌しながら
１時間加水分解反応を行なった。
ホルムを除去した。残渣にエタノールを加え、晶析を行
い、更に同溶媒から再結晶を行い、α−（８，５−ジタ
ーシャリ−ブチｙ−４−ヒドロキシベンジリデン）−γ
−ブチロラクトン１８！ｉを得た。次いで、ここで得た
ａ −（８，５−ジターシャリ−ブチル−４−ヒドロキ
シベンジリデン）−ｒ−ブチロラクトン１．５１を０．
ＩＮ水酸化す） ＩＪウム水水溶液１註で撹拌しながら
１時間加水分解反応を行なった。
反応終了後、冷却した反応液Ｉこ１０％証酸を少量ずつ
加え、酸性とし、沈澱物を生成させた。沈澱物をＦ別し
、水でよく洗浄した。沈澱物をベンゼンに溶解し、結晶
化を行ない、目的とする化合物ｌを１．０ｇ得た。
加え、酸性とし、沈澱物を生成させた。沈澱物をＦ別し
、水でよく洗浄した。沈澱物をベンゼンに溶解し、結晶
化を行ない、目的とする化合物ｌを１．０ｇ得た。
製造例２ 化合！！ＩＩ［Ｉの合成
エタノールｇｏｍｚに８．５−ジターシャリ−ブチ／ｖ
ー４ーヒドロキシベンズアＭデヒド８．５，７。
ー４ーヒドロキシベンズアＭデヒド８．５，７。
シアノアセトアミド１．８ｊｉおよびピペリジン１ｍＪ
を加え、混合し、この混合液を４０〜５０℃で撹拌した
。しばらくすると均一な溶液となるが、さらに撹拌しな
がら４時間反応させた。反応終了後。
を加え、混合し、この混合液を４０〜５０℃で撹拌した
。しばらくすると均一な溶液となるが、さらに撹拌しな
がら４時間反応させた。反応終了後。
減圧下で溶媒を除去し、残渣をクロロホルムに溶解し、
希塩酸で８回洗浄した。クロロホルム層を分離後、減圧
下でクロロホルムを除去し、残渣をエタノールに溶解し
、晶析した。収量８．５，＠。
希塩酸で８回洗浄した。クロロホルム層を分離後、減圧
下でクロロホルムを除去し、残渣をエタノールに溶解し
、晶析した。収量８．５，＠。
実施例１
化合物１１００．ｐ、乳糖５５Ｉおよび乾燥高鉛しよ澱
粉４１ｐの混合物を水２０ｍ１と練合した後、１６メツ
シユのスクリーンを通して押し出し、４０℃で乾燥して
顆粒化した。次いでステアリン酸マグネシウム４Ｉｉと
均一に混合し、常法により打錠して１錠２ ０ ０ ｍ
，ｑ中にｔｏｏｍ５ｒの化合物ｌを含む錠剤を得た。
粉４１ｐの混合物を水２０ｍ１と練合した後、１６メツ
シユのスクリーンを通して押し出し、４０℃で乾燥して
顆粒化した。次いでステアリン酸マグネシウム４Ｉｉと
均一に混合し、常法により打錠して１錠２ ０ ０ ｍ
，ｑ中にｔｏｏｍ５ｒの化合物ｌを含む錠剤を得た。
実施例２
実施例１と全く同様にして得た顆粒１９６ｙをステアリ
ン酸マグネシウム４１と混合した後、これを２ ０ ０
ｍ，９ずつ２秀硬カプセルに充すし、！カプセルに化
合物ＩをＬｏｏｍ，９含む硬カプセル剤とした。
ン酸マグネシウム４１と混合した後、これを２ ０ ０
ｍ，９ずつ２秀硬カプセルに充すし、！カプセルに化
合物ＩをＬｏｏｍ，９含む硬カプセル剤とした。
実施例８
化合物Ｉ １０．Ｏ．ｐ乳 ＊
８５．Ｏｊｊｔ結晶セルロー
ス ４．５ｇステアリン酸マグネシウム
０．５ 、ｐ上記成分をよく混合して、１ｉ中に化
合物Ｉをｔｏｏｍｌｉ含む散剤を得た。
８５．Ｏｊｊｔ結晶セルロー
ス ４．５ｇステアリン酸マグネシウム
０．５ 、ｐ上記成分をよく混合して、１ｉ中に化
合物Ｉをｔｏｏｍｌｉ含む散剤を得た。
特許出願人 鐘淵化学工業株式会社
代理人 弁理士 浅 野 真 −
手続補正書（２）Ｊ−）
昭和ｉｔ年３月２７日
ｎａａ＋６９′ｐ＃々た〒 願第１７９０９５号２・
発明の名称 ψ薄東！Ｌ省膏Ｉ住 所
大阪市北区中之島三丁目２番４号エ ゎ、あい＞ （
ｏ ｑり鐘ｒｒ：＋ ｔヒ学工業株式会社代表者 新納
眞人 ４、代理人 氏 名 （６９３ｍ） 弁理士 浅 野 真 −５
、補正命令の日付 ｔ＝ｉｒｂｑζ
発明の名称 ψ薄東！Ｌ省膏Ｉ住 所
大阪市北区中之島三丁目２番４号エ ゎ、あい＞ （
ｏ ｑり鐘ｒｒ：＋ ｔヒ学工業株式会社代表者 新納
眞人 ４、代理人 氏 名 （６９３ｍ） 弁理士 浅 野 真 −５
、補正命令の日付 ｔ＝ｉｒｂｑζ
Claims (1)
- （１）下記の一般式（１）で表わされる３，５−ジタ−
シヤリ−ブチル−４−ヒドロキシスチレン誘導体または
その生理的に許容される塩を有効成分とするチロシンキ
ナーゼ阻害剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼（１） （ここで、Ｒ＾１はカルボキシル基、カルバモイル基を
表わし、Ｒ＾２はＣ＿１〜Ｃ＿４のアルキル基、シアノ
基、ヒドロキシエチル基を表わす。）
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17909585A JPS6239523A (ja) | 1985-08-14 | 1985-08-14 | 酵素阻害剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17909585A JPS6239523A (ja) | 1985-08-14 | 1985-08-14 | 酵素阻害剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6239523A true JPS6239523A (ja) | 1987-02-20 |
Family
ID=16059961
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP17909585A Pending JPS6239523A (ja) | 1985-08-14 | 1985-08-14 | 酵素阻害剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6239523A (ja) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4971996A (en) * | 1987-03-11 | 1990-11-20 | Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Hydroxystyrene compounds which are useful as tyrosine kinase inhibitors |
| US5089516A (en) * | 1987-03-11 | 1992-02-18 | Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | 1-phenyl-3,5-pyrazolidinedione hydroxystyrene compounds which have tyrosine kinase inhibiting activity |
| US5202341A (en) * | 1987-03-11 | 1993-04-13 | Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Hydroxystyrene compounds having tyrosine kinase inhibiting activity |
| EP0614661A3 (en) * | 1987-12-24 | 1994-11-02 | Yissum Res Dev Co | Benzylidene and cinnamylidene malononitrile derivatives to inhibit proliferative processes in mammalian cells. |
| US5514711A (en) * | 1991-10-15 | 1996-05-07 | Mitsubishi Chemical Corporation | Styrene derivatives |
| US5674892A (en) * | 1994-10-28 | 1997-10-07 | Cor Therapeutics, Inc. | Method and compositions for inhibiting protein kinases |
-
1985
- 1985-08-14 JP JP17909585A patent/JPS6239523A/ja active Pending
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4971996A (en) * | 1987-03-11 | 1990-11-20 | Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Hydroxystyrene compounds which are useful as tyrosine kinase inhibitors |
| US5057538A (en) * | 1987-03-11 | 1991-10-15 | Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Hydroxystyrene compounds which have useful pharmaceutical utility |
| US5089516A (en) * | 1987-03-11 | 1992-02-18 | Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | 1-phenyl-3,5-pyrazolidinedione hydroxystyrene compounds which have tyrosine kinase inhibiting activity |
| US5202341A (en) * | 1987-03-11 | 1993-04-13 | Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Hydroxystyrene compounds having tyrosine kinase inhibiting activity |
| EP0614661A3 (en) * | 1987-12-24 | 1994-11-02 | Yissum Res Dev Co | Benzylidene and cinnamylidene malononitrile derivatives to inhibit proliferative processes in mammalian cells. |
| US5514711A (en) * | 1991-10-15 | 1996-05-07 | Mitsubishi Chemical Corporation | Styrene derivatives |
| US5674892A (en) * | 1994-10-28 | 1997-10-07 | Cor Therapeutics, Inc. | Method and compositions for inhibiting protein kinases |
| US5728726A (en) * | 1994-10-28 | 1998-03-17 | Cor Therapeutics, Inc. | Method and compositions for inhibiting protein kinases |
| US5795910A (en) * | 1994-10-28 | 1998-08-18 | Cor Therapeutics, Inc. | Method and compositions for inhibiting protein kinases |
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