DE3854237T2

DE3854237T2 - Benzopyran[4,3-d]thiazolderivate mit antiallergischer, anti-anaphylaktischer und anti-arthritischer Wirkung und diese enthaltende Zubereitungen.

Info

Publication number: DE3854237T2
Application number: DE3854237T
Authority: DE
Inventors: Angelo Carenzi; Dario Chiarino; Viviana Frigeni; Gian Carlo Grancini
Original assignee: Zambon SpA
Current assignee: Zambon SpA
Priority date: 1987-03-25
Filing date: 1988-03-22
Publication date: 1996-01-11
Anticipated expiration: 2008-03-23
Also published as: JPS63275588A; US4829077A; EP0284018A3; DE3854237D1; IT8719845A0; EP0284018B1; ES2074985T3; ATE125812T1; EP0284018A2; IT1204959B

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen mit antiallergischer, anti-anaphylaktischer Aktivität und Aktivität gegen Arthritis, und insbesondere betrifft sie Derivate der Oxamsäure ("oxamic acid"), deren Herstellung und deren Verwendung auf dem pharmazeutischen Gebiet.
Die als Cromolyn (Merck Index 10. Ausg. Nr. 2580 S. 371) bekannte Verbindung oder als Dinatriumcromoglykat bekannte Verbindung (beschrieben in GB-P 1 144 906 - Fisons) kann die Freisetzung von Autacoiden, die während allergischer Reaktionen gebildet und durch Antigen- Antikörper-Wechselwirkungen induziert werden, verhindern.
Wegen dieser Eigenschaft wird Dinatriumcromoglykat zur Therapie als antiallergisches Arzneimittel insbesondere bei asthmatischen Erkrankungen verwendet.
Diese Verbindung wird jedoch bei oraler Gabe nicht absorbiert, und dieser Nachteil schränkt deren Anwendung beträchtlich ein.
Um diesen Nachteil auszuschalten, wurden viele andere Verbindungen hergestellt, die in kleinen Schritten die Struktur von Natriumcromoglykat modifizierten, so daß Verbindungen erhalten wurden, die sich strukturell und chemisch von der Ausgangsverbindung unterscheiden. Unter diesen Verbindungen seien die Derivate von Phenyloxamsäure [J. Med. Chem. 21(9), 930 (1978)] und von 4-Aryl-2-thiazolyl-oxamsäure (GP-P-A 2 023 580 - Böhringer, Ingelheim, und EP Nr. 44442 - BASF) genannt.
In US 4 517 196 (BASF AG) werden tricyclische Thiazolyloxaminsäure und Derivate wie Indeno-(1,2d)-thiazol-2-yl-oxamsäure-, Benzo(5,6)-cyclohexan-(1,2d)-thiazol-2-yl-oxamsäureund Benzo(6,7)-cycloheptan-(1,2d)-thiazol-2-yl-oxamsäure- Derivate beschrieben, die mit anti-allergischer Aktivität ausgestattet sind.
In Chemical Abstracts 101:171241n (JP 59/70 676 - Mitsui Toatsu Chemicals) werden symmetrische Thiazolyloxamide beschrieben, die durch Kondensation der entsprechenden 4-Phenyl-2-amino-thiazole mit Oxalyldichlorid hergestellt werden; diese Verbindungen wirken auf das Immunitätssystem ein und sind mit anti-arthritischer Aktivität ausgestattet. Von H. Cousse et al. werden in Arzneimittelforschung/Drug. res. 36(11) Nr. 9, 1391-1393 (1986) einige Arylthiazoloxamat- Derivate beschrieben, die anti-allergische Aktivität aufweisen.
Von Hargrave K.D. et al. werden in J. Med. Chem. 1983, 26, 1158-1163 eine Reihe von N-(4-substituierten-Thiazolyl)- oxamsäure-Derivaten als oral aktive anti-allergische Mittel beschrieben.
Es wurden nun Verbindungen gefunden, und diese sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung, die die Formel
aufweisen, worin
R = Hydroxy, ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom, ein C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder Alkoxy bedeutet,
R&sub1; eine
-Gruppe bedeutet, wobei R&sub3; und R&sub4;, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, ein Benzyl, ein Phenyl bedeuten, oder R&sub3; und R&sub4; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine 1-Piperidinyl-, 1-Piperazinyl-, 4-Methyl-1-piperazinyl-Gruppe bilden.
Weiterer Gegenstand der Erfindung sind die Salze der Verbindungen der Formel I, worin R&sub1; eine basische Funktion aufweist, mit nicht-toxischen organischen oder anorganischen Säuren, die zur pharmazeutischen Verwendung geeignet sind. Beispiele geeigneter Säuren sind Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Benzoesäure, 4-Hydroxybenzoesäure, Zitronensäure, Weinsäure und Bernsteinsäure.
Sofern nichts anderes angegeben wird, sind die Gruppen, die als Substituenten in der allgemeinen Formel I vorliegen, vorzugsweise:
Alkyl = lineares oder verzweigtkettiges C&sub1;-C&sub4;-Alkyl,
Alkoxy = C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy,
Halogen = Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom.
Beispiele von Verbindungen, die in der Formel I enthalten sind, sind die folgenden:
worin X die Gruppe
bedeutet und worin R die oben definierten Bedeutungen hat, vorzugsweise jedoch ein Wasserstoffatom, ein Chlor- oder Bromatom, Hydroxy, eine Methoxy- oder Ethoxygruppe bedeutet. Bevorzugte Bedeutungen von R&sub3; und R&sub4;, die gleich oder verschieden sein können, sind Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, oder R&sub3; und R&sub4; sind vorzugsweise zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine 1-Piperidinyl-, 1- Piperazinyl- oder 4-Methyl-2-piperazinylgruppe.
Die Verbindungen der Formel I sind mit anti-allergischer, anti-anaphylaktischer und anti-arthritischer Aktivität ausgestattet und sie können auf dem pharmazeutischen Gebiet verwendet werden.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel I erfolgt durch Verwendung von in der organischen Chemie bereits bekannten Verfahren.
Geeignete Ausgangsmaterialien sind die Verbindungen der Formel
(worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat). 2-Amino-4H-[1]-benzopyran[4,3-d]-thiazole der Formel II sind bekannte Verbindungen (S. Kempter et al., Z. Chem., 10, 460, (1970)], oder sie können mit bekannten Verfahren leicht hergestellt werden.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel 11 mit Derivaten von Oxalsäure der Formel
(worin R&sub2; ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, ein Benzyl, eine Gruppe der Formel -(CH&sub2;-CH&sub2;-O)n-R5 bedeutet, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 4 und R&sub5; ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;-C&sub4;-Alkyl bedeutet) erfolgt in Anwesenheit einer organischen oder anorganischen Base und eines Lösungsmittels, das die organische Base selbst sein kann, und ergibt die Ester der Formel I, worin R&sub1; = OR&sub2; ist.
Aus diesen Estern werden die Verbindungen der Formel I mit bekannten Verfahren hergestellt.
Zum Beispiel ergibt die Hydrolyse der Ester der Formel I, worin R&sub1; = OR&sub2; ist, die entsprechenden Säuren (R&sub1;=OH). Beide Verbindungen der Formel I, worin R&sub1; = OR&sub2; oder R&sub1; = OH ist, sind Zwischenprodukte für die Herstellung der Verbindungen der Formel I (R&sub1; = R&sub3;-N-R&sub4;).
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel I, worin R&sub1; = OR&sub2; ist, mit Ammoniak oder mit einem geeigneten Amin ergibt die Verbindungen der Formel I, worin R&sub1; = NH&sub2; bzw. R&sub1; =
ist.
Wenn solche Verbindungen basische Gruppen enthalten, können sie dann einer Salzbildung durch Umsetzung mit einer pharmazeutisch geeigneten Säure unterzogen werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben interessante antiallergische, anti-anaphylaktische und anti-arthritische Eigenschaften. Ferner werden die Verbindungen der Formel I, worin R&sub1; eine
-Gruppe ist, aufgrund ihrer antiarthritischen Eigenschaften besonders bevorzugt.

Anti-allergische und anti-anaphylaktische Aktivität

Bezüglich der anti-allergischen und anti-anaphylaktischen Eigenschaften ergaben die pharmakologischen Untersuchungen der Verbindungen der Formel I, daß sie bei der Abwehr von allergischen pathologischen Zuständen, die bei Versuchstieren experimentell induziert wurden, wirksam sind. Diese Wirkung ist bemerkenswert und höchst selektiv.
Bei dem Versuchstier wurden nach Behandlung mit den erfindungsgemäßen Verbindungen selbst in größeren Dosierungen keine bedeutenden Abweichungen der Regulationsfunktionen festgestellt wie z.B. der Herz-Kreislauf- und der Atmungsfunktionen. Daneben wurden auch die Koordinationsfunktionen speziell des Zentralnervensystems nicht beeinflußt, und es wurden keine anregenden oder sedativen Wirkungen beobachtet. Schließlich wurden weder in vitro noch in vivo irgendwelche direkten antagonistischen pharmakologischen Wirkungen gegenüber humoralen und Gewebe-Autakoiden, die bei allergischen pathologischen Zuständen bekannt sind, wie Histamim, Serotonin&sub1; Bradykinin und SRS-A, beobachtet.
Die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen zeigte sich bei einer doppelten Reihe unabhängiger Experimente, wobei mit den Versuchstieren:
a) ein passiver kutaner Anaphylaxe-Versuch,
b) ein Versuch der systemischen Sensibilisierung bezüglich Bronchokonstriktion durch Inhalieren des spezifischen Antigens
durchgeführt wurde.
Der erste Versuch erfolgte bei Ratten nach Goose J. und Blair A.M.J.M [Immunology, 16 749, (1969)] und Binaghi R.A. und Benacerraf B. [J. Immunol., 92, 920 (1964)]; die Herstellung des zur Durchführung des Versuchs erforderlichen homocytotropen Serums erfolgte nach dem Verfahren, wie es von Mota I. [Immunology, 7, 681 (1964) ] beschrieben wurde.
Der zweite Versuch wurde an Meerschweinchen durchgeführt, die 4-5 Wochen lang durch parenterale Gabe von Ovalbumin als Allergen und Adjuvans sensibilisiert wurden. Die auslösende Reaktion wurde nach Aerosolinhalation des Allergens bis zum Erscheinen der charakteristischen Anzeichen von Bronchokonstriktion induziert.
Bei diesen beiden Versuchen erwies sich die spezifische Inhibitor-Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen als dosierungsabhängig und eindeutig reproduzierbar bei drei ausgewählten Verabreichungsarten: oral, peritoneal (i.p.) und venös (i.v.).

Anti-arthritische Aktivität

Die anti-arthritische Aktivität wurde unter Verwendung eines Tests bezüglich der bei Ratten experimentell verursachten Arthritis nach Freund bewertet, die durch eine subplantare Injektion einer 0,5%igen Lösung von toten Butyricum-Mycobakterien in Paraffinöl induziert wurde, wie es von Newbould B.B. (Brit. J. Pharmacol., 1963 21, 127) beschrieben wurde. Die Verbindungen, die sich bei der experimentell verursachten Arthritis nach Freund als aktiv erwiesen, zeigten eine beachtliche klinische Wirkung bei der Behandlung der rheumatoiden Arthritis.
Das experimentelle Modell der Arthritis nach Freund, das für die pharmakologischen Untersuchungen der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet wurde, macht es nicht nur möglich, die pharmakologische Aktivität zu bewerten, sondern auch Hinweise auf den Mechanismus der Wirkung der getesteten Verbindung zu erhalten.
Bei diesem experimentellen Modell sind tatsächlich zwei Stadien in Betracht zu ziehen: Das Stadium mit einem überwiegend vorliegenden besonderen entzündlichen Mechanismus (primäres Stadium), und das Stadium, hauptsätzlich mit einem Immunitätsmechanismus (zweites Stadium).
Die pharmakologischen Untersuchungen der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgten, indem dem Versuchstier peritoneal eine Dosis von 0,06 mMol/kg/Tag für einen Zeitraum von 21 aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht wurde, beginnend mit dem Tag vor der Impfung mit den Mycobakterien.
Die pharmakologische Aktivität wurde bestimmt, indem sowohl die Geschwindigkeit der Erythrosedimentation (VES) als auch die Veränderung des Volumens der hinteren Gliedmaßen gemessen wurde.
Das Glied mit dem Ort der Impfung repräsentiert das primäre Stadium, während das Glied der Gegenseite, wo der Beginn des pathologischen Prozesses etwa am 12. Tag nach der Impfung stattfindet, das zweite Stadium repräsentiert.
Die Behandlung der mit Mycobakterien geimpften Tiere, z. B. mit [4H-(1)-Benzopyran-(4,3-d)-thiazol-2-yl]oxamid führte zu einer 22%igen Hemmung von VES und zu einer 39%igen Hemmung des Volumenwachstums in dem Glied der Gegenseite (zweites Stadium).
Die als Cromolyn bekannten Verbindungen zeigten bei dem gleichen Test keinerlei anti-arthritische Aktivität.
Das Verhältnis zwischen pharmakologischer Dosis und Toleranzdosis erwies sich bei allen Verbindungen für die antiallergische und anti-anaphalaktische Aktivität wie auch für die anti-arthritische Aktivität als sehr günstig. Geeignete therapeutische Dosierungen liegen - je nach Formulierung - im Bereich von 5 bis 500 mg/Tag.
Die therapeutischen Verwendungsmöglichkeiten der erfindungsgemäßen Verbindungen liegen bei der Behandlung von Syndromen, die als Begleiterscheinungen bei arthritischen und rheumatischen Prozessen auftreten und in der Behandlung von Anaphylaxie-Reaktionen und verschiedenen anderen pathologischen Syndromen von erkennbar allergischer Natur, wobei diese entweder im Bereich der oberen Atemwege wie z. B. bei Heuschnupfen und Bonchialasthma, oder im Bereich der kutanen Gewebe und in den Oberflächenschleimhäuten wie z. B. bei Urtikaria, ekzematöser Dermatitis, Juckreiz und allergischer Konjunktivitis lokalisiert sind.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Verbindungen der Formel I oder die pharmazeutisch verwendbaren Salze davon als aktiven Bestandteil enthalten.
Diese Zusammensetzungen können den aktiven Bestandteil zusammen mit einem pharmazeutisch verwendbaren Träger enthalten, der ein fester oder flüssiger organischer und anorganischer pharmazeutischer Träger sein kann, und sie sind zur topischen, oralen, parenteralen und rektalen Verabreichung oder zur Inhalation geeignet.
Die pharmazeutischen Präparate können fest sein wie z. B. Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulver, Granulate, Suppositorien, oder sie können flüssig sein wie z. B. Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, oder sie können halbflüssig sein wie Creme oder Salben.
Sie können auch in solcher Weise hergestellt werden, daß die Abgabe des Arzneimittels nach der Verabreichung verzögert ist. Zusätzlich zu den Trägermitteln können sie Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Benetzungsmittel, Emulgierungsmittel, Salze zur Steuerung des osmotischen Drucks, Puffer, Farbstoffe und Aromastoffe enthalten.
Sie werden nach bekannten Verfahren hergestellt und können auch andere, verträgliche therapeutische Bestandteile umfassen.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der vorliegenden Erfindung.

Beispiel 1

Herstellung von 2-Ethoxyethyl-[4H-(1)benzopyran-(4,3-d)thiazol-2-yl]oxamat

Zu einer Suspension von 2-Amino-4H-(1)-benzopyran(4,3-d)thiazol (6,2 g, 30,4 mMol) in Pyridin (60 ml), die bei 5º C gerührt wurde, wurde tropfenweise 2-Ethoxyethyl-oxalylchlorid (6,3 g, 34,9 mMol) zugegeben.
Am Schluß der Zugabe wurde die Mischung eine Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde sie in Eis gegossen. Die Mischung wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Dichlormethan extrahiert.
Der organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und abgedampft. Man erhielt einen festen Rückstand (10,1 g), der aus Ethanol (750 ml) auskristallisiert wurde und zwar 7,5 g (71% Ausbeute) 2- Ethoxyethyl-[4H-(1)-Benzopyran(4,3-d)thiazol-2-yl]oxamat mit einem Schmelzpunkt von 171-174º C.
¹H-NMR (60 MHz, DMSO-d&sub6;): δ (TpM): 1,1 (t, 3H); 3,5 (g, 2H); 3,7 (m, 2H); 4,4 (m, 2H); 5,5 (s, 2H); 6,9-8,0 (m, 4H).

Beispiel 2

Herstellung von [4H-(1)-Benzopyran(4,3-d)thiazol-2-yl]oxamid

Eine Suspension von 2-Ethoxyethyl[4H-(1)-benzopyran(4,3- d)thiazol-2-yl]oxamat (6 g, 17,2 mMol), hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben, in einer Lösung (90 ml) von Ammoniak in Methanol (16%) wurde eine Nacht lang bei Raumtemperatur gerührt.
Das Lösungsmittel wurde verdampft und der feste Rücktand (4,4 g) wurde aus Essigsäure (130 ml) auskristallisiert.
Das kristalline Produkt wurde abfiltriert und in warmem Methanol (100 ml) einige Minuten suspendiert.
Nach dem Filtrieren erhielt man 3,3 g (70% Ausbeute) an [4H- (1)-benzopyran(4,3-d)thiazol-2-yl]oxamid als weißen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 210º C (Zers.).
¹H-NMR (60 MHz, DMSO-d&sub6;): δ (TpM): 5,5 (s, 2H), 6,8-8,0 (m, 4H).

Beispiel 3

Herstellung von [4H-(1)-Benzopyran[4,3-d)thiazol-2-y1]oxamsäure

Eine Suspension von 2-Ethoxyethyl[4H-(1)-benzopyran(4,3-d)thiazol-2-yl]oxamat (0,2 g, 0,574 mMol), hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben, in 0,IN NaOH (8,6 ml) wurde bei 40º C bis zur vollständigen Auflösung (45 Min.) heftig gerührt.
Nach dem Abkühlen und Filtrieren wurde die Lösung mit 1N HCl angesäuert.
Der Niederschlag wurde filtriert und bis zum Erreichen eines negativen Halogenid-Tests mit Wasser gewaschen.
Man erhielt [4H-(1)-Benzopyran(4,3-d)thiazol-2-yl]oxamsäure (0,135 g, 85% Ausbeute) als gelben Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 235-236º C (Zers.).
¹H-NMR (60 MHz, DMSO-d&sub6;): δ (TpM): 5,5 (s, 2H); 6,8-7,9 (m, 4H).

Beispiel 4

1) Kapseln, die [4H-(l) -Benzopyran(4 ,3-d) thiazol-2-yl]oxamid enthielten

Eine Mischung aus 100 g aktivem Bestandteil, 100 g Laktose, 60 g Stärke, 40 g kristalline Zellulose und 6 g Magnesiumstearat wurden vermischt und unter Verwendung einer Verkapselungsvorrichtung in harte Kapseln gefüllt, und zwar in einer Menge von 200 mg pro Kapsel.

2. Inhalationsmittel als ein Aerosol-Präparat, das [4H- (1) -Benzopyran(4,3-d)thiazol-2-yl]oxamid enthielt

Der aktive Bestandteil (1 bis 20 Teile), Sojalecithin (0,20 bis 4 Teile) und eine Mischung bis zu 100 Teilen Treibgas ("Freon" 11, 12 und 14; "Freon" ist ein Warenzeichen von DuPont) wurde in Aerosolbehälter mit einem Meßventil gefüllt. Die Einzeldosis kann so eingestellt werden, daß sie 1 bis 20 mg aktive Substanz umfaßt.

Claims

1. Verbindung der Formel

worin

R = Hydroxy, ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom, ein C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy bedeutet,

R&sub1; eine

-Gruppe bedeutet, R&sub3; und R&sub4;, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, ein Benzyl, ein Phenyl bedeuten, oder R&sub3; und R&sub4; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine 1-Piperidinyl-, 1-Piperazinyl-, 4-Methyl-1-piperazinyl-Gruppe bilden,

und Salze davon mit pharmazeutisch verwendbaren Säuren oder Basen.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R ein Wasserstoff-, ein Chlor- oder Bromatom, eine Hydroxy-, eine Methoxy- oder Ethoxygruppe bedeutet.

3. Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sub3; und R&sub4;, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine 1-Piperidinyl-, 1-Piperazinyl- oder 4- Methyl-1-piperazinylgruppe bilden.

4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, das die Umsetzung einer Verbindung der Formel

umfaßt,

worin R die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 hat, mit einer Verbindung der Formel

worin R&sub2; ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, ein Benzyl&sub1; eine Gruppe der Formel -(CH&sub2;-CH&sub2;-O)n-R5, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet und R&sub5; ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;-C&sub4;-Alkyl darstellt, in Anwesenheit einer organischen oder anorganischen Base und eines Lösungsmittels, das die organische Base selbst sein kann, um eine Verbindung der Formel 1 zu erhalten, worin R&sub1; = OR&sub2; bedeutet; woraus durch Umsetzung mit Ammoniak oder mit einem geeigneten Amin die Verbindungen der Formel I erhalten werden.

5. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 zusammen mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger enthält.

6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 5 zur Behandlung von Arthritis, die eine therapeutische wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger enthält.