DE3856501T2

DE3856501T2 - Schlafverbesserungsmittel

Info

Publication number: DE3856501T2
Application number: DE3856501T
Authority: DE
Inventors: Georges H.P. Van Daele; Freddy F. Vlaeminck; Marc G.C. Verdonck
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 1987-04-01
Filing date: 1988-03-29
Publication date: 2004-04-29
Anticipated expiration: 2008-03-30
Also published as: EP0285219A2; HU211129A9; RU2014328C1; NO881407L; JPS63290869A; FI97617C; EP0285219A3; KR880012566A; FI881525A7; ES2167510T3; DE3855520T2; IE81057B1; DK179788A; GR3020983T3; ES2091183T3; CA1315790C; IL85919A; PT87118A; DK179788D0; PT87118B

Description

Das Auffinden eines neuen Verfahrens zur Behandlung von Schlafstörungen wird allgemein als wichtig erachtet. Es sind bereits eine ganze Reihe von den Schlaf beeinflussenden Zubereitungen bekannt, die als Wirkstoff in der Regel Hypnotika wie Benzodiazepine, Barbiturate und dergleichen enthalten. Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von speziellen N-Arylpiperazinalkanamid-Derivaten zur Herstellung eines Einschlaf- oder Durchschlafmittels. Einige der N-Arylpiperazinalkanamid-Derivate sind aus der Eur. Pat. Nr. 0,068,644 bekannt und sollen sich zum Schutz des Herzens vor durch Ischämie, Anoxie oder Hypoxie hervorgerufener Myokardverletzung eignen.
In der US-PS 3,267,104 sind ferner einige N-Arylpiperazinalkanamid-Derivate mit einem Alkylsubstituenten an der Piperazineinheit als die Koronarien erweiternde Mittel, Lokalanästhetika, das zentrale Nervensystem stimulierende Mittel und Anticarrageenine beschrieben.
Die Wirkstoffe der Formel (I') sind neu und wurden speziell zur Verwendung als Wirksubstanzen bei dem erfindungsgemäßen Verfahren entwickelt. Diese Verbindungen können durch die Formel
deren pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze und deren stereochemisch isomere Formen wiedergegeben werden, wobei
X für C_1-6-Alkyl, Hydroxy-C_1-6-alkyl, Aminocarbonyl oder Mono- und Di(C_1–6-alkyl)aminocarbonyl;
Ar für in 4-Stellung mit Amino, Mono- und Di(C_1-4-alkyl)amino, C_1–4-Alkylcarbonylamino, Amino carbonylamino, C_1–4-Alkylcarbonyl, Aminocarbonyl, Cyano oder Halogen substituiertes 2,6-Dihalogenphenyl;
-(CH₂)_n- für einen zweiwertigen Rest, worin n für die ganze Zahl 3 oder 4 steht und ein Wasserstoff durch C_1–6-Alkyl ersetzt sein kann; und
Q für 2,2-Dihalogenphenylethenyl oder 2,2-Dihalogenphenylethyl steht.
In den vorstehenden Definitionen steht Halogen generell für Fluor, Chlor, Brom und Iod, wobei Fluor bevorzugt ist; und "C_1–6-Alkyl" soll geradkettige und verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, 1-Methylethyl, 1,1'-Dimethylethyl, Propyl, Butyl, Pentyl und dergleichen, einschließen.
Es versteht sich, daß die Verbindungen der Formel (I') in hydratisierter Form oder als Lösungsmitteladdukte vorliegen können und die Erfindung alle derartigen Formen umfaßt.
Eine interessante Untergruppe von Verbindungen der Formel (I') besteht aus denjenigen Verbindungen, bei denen Ar für in 4-Stellung mit Amino, Mono- und Di(C_1–4-alkyl)amino, C_1–4-Alkylcarbonylamino, Aminocarbonylamino, C_1–4-Alkylcarbonyl, Aminocarbonyl, Cyano oder Halogen substituiertes 2,6-Dihalogenphenyl steht.
Ganz besonders bevorzugte Verbindungen werden aus der Gruppe bestehend aus 2-(Aminocarbonyl)-N-(4-amino-2,6-dichlorphenyl)-4-[5,5-bis(4-fluorphenyl)pentyl]-1-piperazinacetamid, pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen und möglichen stereochemisch isomeren Formen davon ausgewählt.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel (I') kann nach den in der obigen US-PS 3,267,104 und der Eur. Pat. Nr. 68,544 beschriebenen oder analogen Verfahren erfolgen. Im folgenden werden einige spezielle Synthesen der Verbindungen der Formel (I') näher erläutert.
Die Verbindungen der Formel (I') sind allgemein durch N-Alkylierung eines entsprechend substituierten Piperazins der Formel (II) mit einem Reagenz der Formel (III') oder durch N-Alkylierung eines entsprechend substituierten Piperazins der Formel (IV') mit einem Reagenz der Formel (V) erhältlich.
Im obigen Reaktionsschema besitzen Q', -(CH₂)_n-, X und Ar die oben angegebenen Bedeutungen und W steht für eine geeignete Abgangsgruppe, wie beispielsweise Halogen, z.B. Chlor, Brom oder Iod, oder eine Sulfonyloxygruppe, z.B. Methylsulfonyloxy oder 4-Methylphenylsulfonyloxy. Die N-Alkylierungsreaktion von (II) mit (III') und (IV') mit (V) erfolgt zweckmäßigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z.B. Benzol, Methylbenzol, Dimethylbenzol und dergleichen; einem niederen Alkanol, z.B. Methanol, Ethanol, 1-Butanol und dergleichen; einem Keton, z.B. 2-Propanon, 4-Methyl-2-pentanon und dergleichen; einem Ether, z.B. 1,4-Dioxan, 1,1'-Oxybisethan, Tetrahydrofuran, Methoxyethanol und dergleichen; einem polar aprotischen Lösungsmittel, z.B. N,N-Dimethylformamid (DMF), N,N-Dimethylacetamid (DMA), Nitrobenzol, Dimethylsulfoxid (DMSO), 1-Methyl-2-pyrrolidinon und dergleichen. Zur Bindung der bei der Umsetzung freigesetzten Säure kann der Zusatz einer geeigneten Base, wie zum Beispiel eines Alkalimetallcarbonats oder -hydrogencarbonats, Natriumhydrid oder einer organischen Base, wie zum Beispiel N,N-Diethylethanamin oder N-(1-Methylethyl)-2-propanamin, zweckmäßig sein. In einigen Fällen ist die Zugabe eines Iodidsalzes, vorzugsweise eines Alkalimetalliodids, angebracht. Die Reaktion wird möglicherweise durch leicht erhöhte Temperaturen beschleunigt. Die Verbindungen der Formel (I') können auch durch Umsetzung eines Piperazins der Formel (II) mit der entsprechenden carbonyloxidierten Form des Reagenzes der Formel (III') nach an sich bekannten reduktiven Aminierungsmethoden hergestellt werden, d.h. durch Rühren und gegebenenfalls Erhitzen der Reaktanden in einem geeigneten reduzierend wirkenden Medium, z.B. im Rahmen der Bedingungen einer katalytischen Hydrierung. Die Verbindungen der Formel (I') können auch durch Umsetzung eines Carbonsäurederivats der Formel (VI'), worin R⁵ für Hydroxy, C_1–6-Alkyloxy, Aryloxy, Amino, Chlor, C_1–6-Alkyloxycarbonyloxy oder eine Sulfonyloxygruppe steht, mit einem Amin der Formel (VII) hergestellt werden, indem man die Reaktanden in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise einem Alkanol, z.B. Methanol oder Ethanol; einem Ether, z.B. 1,4-Dioxan oder Tetrahydrofuran; N,N-Dimethylformamid oder 4-Methyl-2-pentanon zusammenrührt und gegebenenfalls erhitzt.
In einigen Fällen können die Verbindungen der Formel (I') auch nach alternativen Verfahrensweisen hergestellt werden, die in der Eur. Pat. Nr. 0,068,544 beschrieben werden, worauf hiermit ausdrücklich Bezug genommen wird.
Die Verbindungen der Formel (I') können durch an sich bekannte Verfahrensweisen zur Transformation funktioneller Gruppen ineinander umgewandelt werden. Einige Beispiele für derartige Verfahrensweisen werden im folgenden angeführt.

a) Die Verbindungen der Formel (I'), bei denen Ar für in 4-Stellung mit Aminocarbonyl substituiertes 2,6-Dihalogenphenyl und X für Aminocarbonyl steht, können in Verbindungen der Formel (I'), bei denen X für Mono- bzw. Di(C_1–6-alkyl)aminocarbonyl steht, umgewandelt werden, indem man die Ausgangsverbindung mit einem geeigneten C_1–6-Alkylhalogenid nach an sich bekannten N-Alkylierungsmethoden rührt und gegebenenfalls erhitzt.
b) Einige Verbindungen der Formel (I'), bei denen Ar für in 4-Stellung mit einer Aminofunktion substituiertes 2,6-Dihalogenphenyl steht, können nach an sich bekannten Methoden, wie beispielsweise N-Alkylierung, N-Acylierung, reduktive N-Alkylierung und dergleichen, weiter derivatisiert werden. 1) Die Einführung von C₁_₄-Alkylcarbonylgruppen gelingt durch Umsetzung des Amin-Edukts mit einer geeigneten Carbonsäure oder einem Derivat davon, wie beispielsweise einem Säurehalogenid, Säureanhydrid und dergleichen, in einem geeigneten, unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel; 2) die Einführung von C₁_₄-Alkylgruppen gelingt durch Umsetzung des Amin-Edukts mit einem Alkanal oder Alkanon unter Wasserstoffatmosphäre und in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie Palladium auf Aktivkohle, Platin auf Aktivkohle und dergleichen, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol und dergleichen. Zur Verhinderung der unerwünschten weiteren Hydrierung bestimmter funktioneller Gruppen in den Reaktanden und Reaktionsprodukten kann es vorteilhaft sein, der Reaktionsmischung ein geeignetes Katalysatorgift zuzusetzen, z.B. Thiophen und dergleichen; 3) die Einführung einer Aminocarbonylgruppe gelingt durch Umsetzung des Amin-Edukts mit einem geeigneten Alkalimetallcyanat in saurer wäßriger Lösung.
c) Einige Verbindungen der Formel (I'), bei denen Ar für mit einer Cyanogruppe substituiertes 2,6-Dihalogenphenyl steht, können durch Teilhydrolyse in die entsprechenden Verbindungen, bei denen Phenyl mit einer Aminocarbonylgruppe substituiert ist, überführt werden. Die Hydrolysereaktion erfolgt vorzugsweise in wäßrig-saurem Medium, z.B. einer wäßrigen Schwefelsäure-, Salzsäure- oder Phosphorsäurelösung, bei Raumtemperatur oder leicht erhöhter Temperatur.
d) Einige Verbindungen der Formel (I'), bei denen Ar für mit einer Cyanogruppe substituiertes 2,6-Dihalogenphenyl steht, können auch in die entsprechenden Aminomethylphenylverbindungen umgewandelt werden, indem man die Cyanid-Ausgangsverbindungen in einem wasserstoffhaltigen Medium in Gegenwart einer geeigneten Menge eines geeigneten Katalysators, wie beispielsweise Palladium-auf-Aktivkohle, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, rührt.

Bei allen vor- und nachstehenden Umsetzungen können die Reaktionsprodukte aus der Reaktionsmischung isoliert und nötigenfalls nach allgemein bekannten und üblichen Methoden weiter gereinigt werden.
Man kann die Verbindungen der Formel (I') als solche oder in Form ihrer Säureadditionssalze einsetzen.
Letztere kann man zweckmäßig durch Behandeln der Basenform mit geeigneten Säuren erhalten, beispielsweise mit anorganischen Säuren wie Halogenwasserstoffsäuren, z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure und dergleichen, sowie Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen, oder mit organischen Säuren, wie beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Hydroxyessigsäure, 2-Hydroxypropionsäure, 2-Oxopropionsäure, Ethandicarbonsäure, Propandicarbonsäure, Butandicarbonsäure, (Z)-2-Butendicarbonsäure, (E)-2-Butendicarbonsäure, 2-Hydroxybutandicarbonsäure, 2,3-Dihydroxybutandicarbonsäure, 2-Hydroxy-1,2,3-propantricarbonsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, 4-Methylbenzolsulfonsäure, Cyclohexansulfaminsäure, 2-Hydroxybenzoesäure, 4-Amino-2-hydroxybenzoesäure und dergleichen.
Die Zwischenprodukte der Formel (IV') und (II) sind aus einem entsprechend substituierten Piperazin der Formel (VIII) zugänglich, indem man letzteres nach den für die Herstellung von (I') aus (II) und (III') beschriebenen N-Alkylierungsmethoden mit einem Reagenz der Formel (III') bzw. (V) umsetzt und danach die Schutzgruppe P in den so erhaltenen Zwischenprodukten (IV'-a) und (II-a) abspaltet.
In den Formeln (VIII), (IV'-a) und (II-a) steht P für eine Schutzgruppe, die durch Hydrierung oder Hydrolyse leicht abgespalten werden kann, wie beispielsweise Phenylmethyl, C_1–4-Alkyloxycarbonyl, z.B. Ethoxycarbonyl, 1,1'-Dimethylethyloxycarbonyl, und dergleichen. In einigen Fällen können die Zwischenprodukte (IV') und (II) auch aus einem ungeschützten Analogon der Formel (VI), worin P für Wasserstoff steht, hergestellt werden. Insbesondere wenn der Reaktivitätsunterschied der beiden Stickstoffatome aufgrund der Beschaffenheit des Substituenten X eine spezifische N-Alkylierung erlaubt. Das als Edukt verwendete Piperazin der Formel (VIII) ist nach den gleichen Methoden wie in der Eur. Pat. mit der Veröffentlichungsnummer 0,068,544 und der US-PS 3,267,104 zugänglich, worauf hiermit ausdrücklich Bezug genommen wird.
Die Zwischenprodukte der Formel (II) und (IV') mit einem Rest der Formel -C(=O)-NHR⁶, wobei R⁶ für Wasserstoff oder C_1–6-Alkyl steht, in der α-Stellung der sekundären Aminofunktion, nämlich (II-b) und (IV'-b), können auch durch Umsetzung eines Zwischenprodukts der Formel (IX) mit einem Reagenz der Formel (V) bzw. (III') nach den für die Herstellung von (I') aus (II) und (III') beschriebenen N-Alkylierungsmethoden und anschließende Hydrolyse der so erhaltenen Verbindungen (X') und (XI) in einem geeigneten Medium, vorzugsweise einem sauren wäßrigen Medium, hergestellt werden.
Im vorhergehenden Reaktionsschema stehen R⁷ und R⁸ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C_1–6-Alkyl.
Zur Herstellung der Zwischenprodukte der Formel (V) kann man ein entsprechendes Säurehalogenid (XII) mit einem Amin (VII) umsetzen, gegebenenfalls in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem aromatischen Kohlenwasserstoff und dergleichen.
In den vorhergehenden Reaktionsschemata hat W die gleiche Bedeutung wie oben.
Die Amin-Edukte der Formel (VII), bei denen Ar für einen Rest der Formel (a) steht, können nach Verfahrensweisen hergestellt werden, die beispielsweise im Journal of the American Chemical Society 71, 2205 (1949), und im Journal of the Pharmaceutical Society of Japan 72, 665 (1952) beschrieben werden; diejenigen Amin-Edukte der Formel (VII), bei denen Ar für ein substituiertes Idinyl steht, können nach Verfahrensweisen hergestellt werden, die beispielsweise in Chemische Berichte, 72, 577–581 (1939), beschrieben werden.
Die Zwischenprodukte der Formel (III') können nach an sich bekannten Verfahrensweisen hergestellt werden, die beispielsweise in der Eur. Pat. Nr. 0,068,544 beschrieben werden.
Insbesondere seien die folgenden Herstellungsmethoden aufgeführt. Zwischenprodukte der Formel (III'), bei denen Q für 2,2-Diarylethenyl steht, können durch Addition eines entsprechenden Wittig-Reagenzes (C₆H₅) P⁺-Alk'-COOH-Br^– (XIII) an ein Diarylmethanon nach in der Eur. Pat. mit der Veröffentlichungsnummer 0,098,690 beschriebenen Methoden hergestellt werden. Die Carbonsäuregruppierung in der so erhaltenen Diarylalkensäure kann anschließend nach an sich bekannten Methoden reduziert und in eine geeignete Abgangsgruppe umgewandelt werden. Alk' in Formel (XIII) hat die gleiche Bedeutung wie Alk, vorausgesetzt, daß eine Methylengruppe fehlt.
Die Verbindungen der Formel (I') und einige der Zwischenprodukte der vorliegenden Erfindung weisen in ihrer Struktur ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome auf. Dabei kann jedes dieser chiralen Zentren in R- und S-Konfiguration vorliegen, wobei die R- und S-Schreibweise den von R.S. Cahn, C. Ingold und V. Prelog in Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 5, 385, 511 (1966), beschriebenen Regeln entspricht.
Die Verbindungen der Formel (I'), die eine Alkengruppierung enthalten, können in "E"- oder "Z"-Form vorliegen, wobei die E- und Z-Schreibweise die in J. Org. Chem., 35, 2849–2868 (1970), beschriebene Bedeutung hat.
Reine stereochemisch isomere Formen der Verbindungen der Formel (I) sind nach an sich bekannten Verfahren erhältlich. Diastereoisomere können durch physikalische Trennungsverfahren, wie z.B. selektive Kristallisation, und chromatographische Techniken, z.B. Gegenstromverteilung, aufgetrennt werden, während Enantiomere durch selektive Kristallisation ihrer diastereomeren Salze mit optisch aktiven Säuren voneinander getrennt werden können.
Reine stereochemisch isomere Formen können auch von den entsprechenden reinen stereochemisch isomeren Formen geeigneter Ausgangsstoffe abgeleitet werden, vorausgesetzt, daß die Umsetzung stereospezifisch verläuft.
Die Racemate aus cis- und trans-Diastereomeren können selbstverständlich nach hinreichend bekannten Verfahren noch weiter in ihre optischen Isomere, nämlich cis(+), cis(–), trans(+) und trans(–), aufgetrennt werden.
Die Verwendung der Verbindungen der Formel (I'), ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze und ihrer stereochemisch isomeren Formen bei der Herstellung eines erfindungsgemäßen Arzneimittels beruht auf ihren wertvollen, den Schlaf verbessernden Eigenschaften. Insbesondere erhöhen sie die Gesamtschlafzeit, in erster Linie durch Förderung des orthodoxen Schlafs und Verminderung des Aufwachens. Diese Eigenschaft geht aus den bei der Prüfung "orthodoxer Schlaf bei Hunden" erhaltenen Ergebnissen eindeutig hervor. Dank ihrer Fähigkeit zur Verbesserung des Schlafs eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen offensichtlich zur Verbesserung des Schlafs bei Warmblütern mit Schlafstörungen.
Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Arzneimittel besteht darin, daß die Verbindungen der Formel (I') die obengenannten schlafverbessernden Eigenschaften bei oraler Verabreichung zeigen. Neben ihren schlafverbessernden Eigenschaften besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen die gleichen wertvollen pharmakologischen Eigenschaften wie die Verbindungen der europäischen Patentanmeldung 68,644 und insbesondere wie die darin bevorzugte Verbindung, d.h. 3-(Aminocarbonyl)-4-[4,4-bis(4-fluorphenyl)butyl]-N-(2,6-dichlorphenyl)-1-piperazinacetamid, das auch als Mioflazin (Freiname) bezeichnet wird. Zu diesen wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, die in der erwähnten europäischen Patentanmeldung 68,644 und z.B. in Cardiovascular Research, 18, 528–537 (1984) und Cardiovascular Research, 20, 658–664 (1986), beschrieben werden, gehören insbesondere die Fähigkeit zur Verbesserung der Durchblutung des Herzmuskelgewebes, der Schutz vor Herzinfarkten, der Schutz gegen Calciumüberladung des Herzens und die Hemmung des Nukleosidtransports.
Die Verbindungen der Formel (I') können bei der erfindungsgemäßen Herstellung eines Arzneimittels als solche oder als geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen verwendet werden.
Zur Herstellung derartiger pharmazeutischer Zusammensetzungen vereinigt man eine wirksame Menge der Verbindung der Formel (I) in Basenform oder als Säureadditionssalz als Wirkstoff in Form einer innigen Mischung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger, der je nach der zur Verabreichung gewünschten Darreichungsform verschiedenste Formen annehmen kann. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen liegen gewünschtenfalls in Einzeldosisform vor, die sich insbesondere zu oralen, rektalen oder perkutanen Verabreichungen oder zur parenteralen Injektion eignet. Bei der Herstellung der Zusammensetzungen in oraler Dosisform können beispielsweise alle üblichen pharmazeutischen Medien verwendet werden, wie beispielsweise Wasser, Glykole, Öle, Alkohole und dergleichen bei oralen Flüssigpräparaten, wie Suspensionen, Sirupen, Elixieren und Lösungen, oder feste Träger, wie Stärken, Zucker, Kaolin, Gleitmittel, Bindemittel, Sprengmittel und dergleichen bei Pulvern, Pillen, Kapseln und Tabletten. Aufgrund ihrer leichten Verabreichbarkeit stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste orale Einzeldosisform dar, wobei man natürlich feste pharmazeutische Träger verwendet. Bei Zusammensetzungen zur parenteralen Applikation besteht der Träger in der Regel zumindest größtenteils aus sterilem Wasser, obwohl auch weitere Bestandteile, zum Beispiel zur Förderung der Löslichkeit, vorhanden sein können. Es lassen sich zum Beispiel Injektionslösungen herstellen, bei denen der Träger aus Kochsalzlösung, Glukoselösung oder einer Mischung aus Kochsalz- und Glukoselösung besteht. Ferner lassen sich Injektionssuspensionen herstellen, wobei geeignete flüssige Träger, Suspendiermittel und dergleichen verwendet werden können. Bei den zur perkutanen Verabreichung geeigneten Zusammensetzungen enthält der Träger gegebenenfalls ein Penetriermittel und/oder ein geeignetes Netzmittel, gegebenenfalls in Kombination mit kleineren Mengen geeigneter Zusatzstoffe jeglicher Art, die keine wesentliche negative Wirkung auf die Haut ausüben. Diese Zusatzstoffe können die Verabreichung auf die Haut erleichtern und/oder bei der Herstellung der gewünschten Zusammensetzungen von Nutzen sein. Diese Zusammensetzungen können auf verschiedenen Wegen verabreicht werden, z.B. als transdermales Pflaster, als Direktauftrag oder als Salbe. Bei der Herstellung von wäßrigen Zusammensetzungen sind Säureadditionssalze von (I) aufgrund ihrer höheren Wasserlöslichkeit offensichtlich gegenüber der entsprechenden Basenform besser geeignet. Zwecks einfacherer Verabreichung und einheitlicher Dosierung ist es besonders vorteilhaft, die oben genannten pharmazeutischen Zusammensetzungen in Einzeldosisform zu formulieren. Der Begriff Einzeldosisform, wie er hier in der Beschreibung und in den Ansprüchen verwendet wird, bezieht sich auf physikalisch diskrete Einheiten, die sich als Einheitsdosen eignen, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffs enthält, die so berechnet ist, daß in Verbindung mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger die gewünschte therapeutische Wirkung erzielt wird. Beispiele für solche Einzeldosisformen sind Tabletten (darunter Tabletten mit Bruchrille und Dragees), Kapseln, Pillen, Pulverbeutel, Oblaten, Injektionslösungen, Injektionssuspensionen, ein Teelöffel voll, ein Eßlöffel voll und dergleichen sowie deren getrennt vorliegende Vielfache davon.
Aus den im folgenden dargestellten Ergebnissen kann der Fachmann leicht eine zur Schlafverbesserung wirksame Menge bestimmen. Im allgemeinen wird angenommen, daß eine wirksame Menge von 0,001 mg/kg bis 100 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,01 mg/kg bis 10 mg/kg Körpergewicht, beträgt.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne ihren Schutzbereich einzuschränken. Alle dort angegebenen Teile beziehen sich auf das Gewicht, sofern nicht anders vermerkt.
VERSUCHSTEIL A. Herstellung von Zwischenprodukten
Beispiel 1
a) Eine Mischung aus 13,36 Teilen 2-Chlor-N-[2,6-dimethyl-4-(phenylmethoxy)phenyl]acetamid, 6,76 Teilen Hexahydro-3,3-dimethylimidazo[1,5-a]pyrazin-1(5H)-on, 7,8 Teilen N,N-Diethylethanamin und 180 Teilen N,N-Dimethylformamid wurde 20 Stunden bei 70°C gerührt. Der nach Eindampfen der Reaktionsmischung verbleibende Rückstand wurde in Wasser aufgenommen, wonach das Produkt zweimal mit Dichlormethan extrahiert wurde. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde unter Verwendung eines Gemischs aus Trichlormethan und Methanol im Volumenverhältnis 95:5 als Elutionsmittel säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt. Die gewünschte Fraktion wurde aufgefangen und vom Elutionsmittel befreit. Der Rückstand wurde aus Acetonitril kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet, was 11,66 Teile (66,8) N-[2,6-Dimethyl-4-(phenylmethoxy)phenyl]hexahydro-3,3- dimethyl-1-oxoimidazo-[1,5-a]pyrazin-7(8H)-acetamid, Fp. 223,8°C, ergab (Zwischenp. 1).
b) Eine Mischung aus 11,10 Teilen N-[2,6-Dimethyl-4-(phenylmethoxy)phenyl]hexahydro-3,3-dimethyl-loxoimidazo-[1,5-a]pyrazin-7(8H)-acetamid und 100 Teilen einer 0,5 N Salzsäurelösung wurde 2 Stunden bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit einer 50%igen Natriumhydroxidlösung behandelt. Das Produkt wurde zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in 2,2'-Oxybispropan suspendiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet, was 8,19 Teile (82,6%) 3-(Aminocarbonyl)-N-[2,6-diethyl-4-(phenyl-methoxy)phenyl]-1-piperazinacetamid ergab (Zwischenp. 2).
Die folgenden Verbindungen wurden analog hergestellt: 3-(Aminocarbonyl)-N-[2,6-dichlor-4-cyanophenyl)-1-piperazinacetamid (Zwischenp. 3), Fp. 205,5°C und 3-(Aminocarbonyl)-N-[2,4,6-trichlorphenyl)-1-piperazinacetamid (Zwischenp. 4).
Beispiel 2
Eine Mischung aus 15,33 Teilen N-Methyl-2-piperazincarbonsäureamid, 27,2 Teilen 2-Chlor-N-(2,4,6-trichlorphenyl)acetamid, 9,8 Teilen N,N-Diethylethanamin und 300 Teilen 2-Methoxyethanol wurde 3 Stunden bei 60°C gerührt. Der nach Eindampfen der Reaktionsmischung verbleibende Rückstand wurde in etwas Wasser aufgenommen und mit Natriumcarbonat behandelt. Das Produkt wurde dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Acetonitril kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert (das Filtrat wurde beiseite gestellt) und getrocknet, was eine erste Fraktion von 9,27 Teilen (24,4%) 3-[(Methylamino)carbonyl]-N-(2,4,6-trichlorphenyl)-1-piperazinacetamid ergab. Das beiseite gestellte Filtrat (siehe oben) wurde eingedampft. Der Rückstand wurde unter Verwendung eines Gemischs aus Trichlormethan und 2-Propanol im Volumenverhältnis 90:10 als Elutionsmittel säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt. Die gewünschte Fraktion wurde aufgefangen und vom Elutionsmittel befreit. Der Rückstand wurde aus Acetonitril kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet, was eine zweite Fraktion von 5,93 Teilen (15,6%) 3-[(Methylamino)carbonyl]-N-(2,4,6-trichlorphenyl)-1-piperazinacetamid, Fp. 168,9°C, ergab.
Gesamtausbeute: 15,2 Teile (40,0) 3-[(Methylamino)carbonyl]-N-(2,4,6-trichlorphenyl)-1-piperazinacetamid (Zwischenp. 5).
Beispiel 3
a) Eine Mischung aus 51 Teilen 1,1'-(5-Brom-1-penten-1yliden)bis[4-fluorbenzol], 25,4 Teilen Hexahydro-3,3-dimethylimidazo-[1,5-a]pyrazin-1(5H)-on, 35,5 Teilen N,N-Diethylethanamin und 270 Teilen N,N-Dimethylformamid wurde über Nacht bei 70°C gerührt. Nach Eindampfen wurde der Rückstand in Trichlormethan aufgenommen. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde unter Verwendung eines Gemischs aus Trichlormethan und Methanol im Volumenverhältnis 96:4 als Elutionsmittel säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurde aufgefangen und vom Elutionsmittel befreit, was 60 Teile (94,0%) 7-[5,5-Bis(4-fluorphenyl)-4-pentenyl]hexahydro-3,3-dimethylimidazo-[1,5-a]pyrazin-1(5H)-on (Zwischenp. 6) als Rückstand ergab.
b) Eine Mischung aus 60 Teilen 7-[5,5-Bis(4-fluorphenyl)-4-pentenyl]hexahydro-3,3-dimethylimidazo[1,5-a]pyrazin-1(5H)-on und 850 Teilen einer 0,5 N Salzsäurelösung wurde 2 Stunden bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit Kaliumcarbonat behandelt. Das Produkt wurde mit Trichlormethan extrahiert. Das Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde unter Verwendung eines Gemischs aus Trichlormethan und Methanol im Volumenverhältnis 95:5 als Elutionsmittel säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurde aufgefangen und vom Elutionsmittel befreit. Der Rückstand wurde aus 1,1'-Oxybisethan kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet, was 29,5 Teile (50%) 4-[5,5-Bis(4-fluorphenyl)pentenyl]-2-piperazincarbonsäureamid-monohydrat, Fp. 51,3°C, ergab (Zwischenp. 7).
Die folgenden Verbindungen wurden analog hergestellt:
4-[5,5-Bis(4-fluorphenyl)pentyl]-2-piperazincarbonsäureamid (Zwischenp. 8) und
4-(5,5-Diphenylpentyl)-2-piperazincarbonsäureamid (Zwischenp. 9).
Beispiel 4
Eine Mischung aus 17,7 Teilen N-(4-Chlorbutyl)-4-fluor-N-(4-fluorphenyl)benzolamin, 23,3 Teilen 2-Piperazincarbonsäureamid, 17,6 Teilen N,N-Diethylethanamin und 300 Teilen 2-Methoxyethanol wurde 48 Stunden bei 70°C gerührt. Der nach Eindampfen der Reaktionsmischung verbleibende Rückstand wurde in Wasser und etwas Methanol aufgenommen. Das Produkt wurde zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde unter Verwendung eines Gemischs aus Trichlormethan und mit Ammoniak gesättigtem Methanol im Volumenverhältnis 95:5 als Elutionsmittel säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden aufgefangen und vom Elutionsmittel befreit. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus 2,2'-Oxybispropan und Acetonitril im Volumenverhältnis 80:20 kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet, was 12,82 Teile (55,0%) 4-[4-[Bis(4-fluorphenyl)amino]butyl]-2-piperazincarbonsäureamid, Fp. 67,4°C, ergab (Zwischenp. 10) .
Die folgenden Verbindungen wurden analog hergestellt:
4-[3-[Bis(4-fluorphenyl)methoxy]propyl]-2-piperazincarbonsäureamid als Rückstand (Zwischenp. 11);
N,N-Bis(4-fluorphenyl-3-methyl-1-piperazinbutanamid als Rückstand (Zwischenp. 12);
3-(Aminocarbonyl)-N,N-bis(4-fluorphenyl)-1-piperazinbutanamid als Rückstand (Zwischenp. 13)
und 4-[5,5-Bis(4-fluorphenyl)pentyl]-N-methyl-2-piperazincarbonsäureamid als Rückstand (Zwischenp. 14).
Beispiel 5
a) Eine Mischung aus 74,2 Teilen 1,1'-(5-Brom-1-penten-1-yliden)bis[4-fluorbenzol], 43,8 Teilen 4-(Phenylmethyl)-2-piperazincarbonsäureamid, 38,9 Teilen N,N-Diethylethanamin und 1350 Teilen N,N-Dimethylformamid wurde 20 Stunden bei 70°C gerührt. Der nach Eindampfen der Reaktionsmischung im Vakuum verbleibende Rückstand wurde in Dichlormethan gerührt. Nach Abfiltrieren des Niederschlags wurde das Filtrat dreimal mit 200 Teilen Wasser und einmal mit 200 Teilen verdünnter Ammoniumhydroxidlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde unter Verwendung eines Gemischs aus Trichlormethan und Methanol im Volumenverhältnis 97:3 als Elutionsmittel säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden aufgefangen und vom Elutionsmittel befreit, was 58,9 Teile (61,9%) 1-[5,5-Bis(4-fluorphenyl)-4-pentenyl]-4-(phenylmethyl)-2-piperazincarbonsäureamid als Rückstand ergab (Zwischenp. 15).
b) Eine Lösung von 56,9 Teilen 1-[5,5-Bis(4-fluorphenyl)-4-pentenyl]-4-(phenylmethyl)-2-piperazincarbonsäureamid in 400 Teilen Methanol wurde in einer Parr-Apparatur bei 50°C mit 5 Teilen Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysator (10%) hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in 2-Propanon gelöst, wonach das Ganze mit einem Gemisch aus Salzsäure und 2-Propanol angesäuert wurde. Nach Versetzen mit 2,2'-Oxybispropan wurde die überstehende Flüssigkeit abdekantiert, und der Niederschlag wurde in 2,2'-Oxybispropan gerührt. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert und in Wasser gelöst. Nach Waschen mit 2,2'-Oxybispropan wurde die wäßrige Schicht mit Ammoniumhydroxid behandelt und das Produkt mit Trichlormethan extrahiert. Das Extrakt wurde mit Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft (unter Trichlormethan), was 35,2 Teile (76,3%) 1-[5,5-Bis(4-fluorphenyl)pentyl]-2-piperazincarbonsäureamid als Rückstand ergab (Zwischenp. 16).
Die folgende Verbindung wurde analog hergestellt: 1-[5,5-Bis(4-fluorphenyl)pentyl]-2-methylpiperazin als Rückstand (Zwischenp. 17).
Beispiel 6
a) 580 Teile 1 N Natronlauge wurden in einem Eisbad gekühlt und dann mit 44 Teilen 3-Methyl-1-(phenylmethyl)piperazin und 82,8 Teilen Tetrahydrofuran versetzt. Dann wurde bei einer Temperatur von etwa 5°C eine Lösung von 27,13 Teilen Chlorameisensäureethylester in 103,5 Teilen Tetrahydrofuran zugetropft. Nach beendeter Zugabe wurde noch 4 Stunden in einem Eisbad gerührt. Das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Das Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde unter Verwendung eines Gemischs aus Trichlormethan und Methanol im Volumenverhältnis 99:1 als Elutionsmittel säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden aufgefangen und vom Elutionsmittel befreit, was 55 Teile (87,8%) 2-Methyl-4-(phenylmethyl)-1-piperazincarbonsäureethylester als Rückstand ergab (Zwischenp. 18).
b) Eine Mischung aus 21 Teilen 2-Methyl-4-(phenylmethyl)-1-piperazincarbonsäureethylester und 200 Teilen Methanol wurde bei Normaldruck und Raumtemperatur mit 3 Teilen Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysator (10%) hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde zweimal destilliert, was 23 Teile (100%) 2-Methyl-1-piperazincarbonsäureethylester, Kp. 95–98°C bei 66,5 Pa, ergab (Zwischenp. 19).
c) Eine Mischung aus 14 Teilen 3-[5-Chlor-1-(4-fluorphenyl)pentyl]pyridin, 7,75 Teilen 2-Methyl-1piperazincarbonsäureethylester, 8,7 Teilen N,N-Diethylethanamin, 0,1 Teilen Kaliumiodid und 198 Teilen N,N-Dimethylformamid wurde 40 Stunden bei 70°C gerührt. Der nach Eindampfen der Reaktionsmischung verbleibende Rückstand wurde in einem Gemisch aus Wasser und Natriumcarbonat aufgenommen. Die wäßrige Schicht wurde mit Trichlormethan extrahiert. Das Extrakt wurde mit einer wäßrigen Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde unter Verwendung eines Gemischs aus Trichlormethan und Methanol im Volumenverhältnis 98:2 als Elutionsmittel säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden aufgefangen und vom Elutionsmittel befreit, was 18 Teile (96,7%) 4-[5-(4-Fluorphenyl)-5-(3-pyridinyl)pentyl]-2-methyl-1piperazincarbonsäureethylester als Rückstand ergab (Zwischenp. 20).
d) Eine Mischung aus 12 Teilen 4-[5-(4-Fluorphenyl)-5-(3-pyridinyl)pentyl]-2-methyl-1-piperazincarbonsäureethylester, 16 Teilen Kaliumhydroxid und 128 Teilen 2-Propanol wurde 4 Tage bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser versetzt, und die Mischung wurde eingedampft, bis alle Spuren von 2-Propanol entfernt worden waren (dies wurde zweimal wiederholt). Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen, wonach das Produkt mit Dichlormethan extrahiert wurde. Das Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde unter Verwendung eines Gemischs aus Trichlormethan und mit Ammoniak gesättigtem Methanol im Volumenverhältnis 95:5 als Elutionsmittel säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden aufgefangen und vom Elutionsmittel befreit, was 6,7 Teile (67,6%) 1-[5-(4-Fluorphenyl)-5-(3-pyridinyl)pentyl]-3-methylpiperazin als Rückstand ergab (Zwischenp. 21). Die folgende Verbindung wurde analog hergestellt: 1-[5,5-Bis(4-fluorphenyl)pentyl]-3-methylpiperazin (Zwischenp. 22).
Beispiel 7
Ein vorher aus 11,34 Teilen Brommethan in 135 Teilen Tetrahydrofuran und 2,87 Teilen Magnesium hergestellter Grignard-Komplex wurde unter Rühren und unter Rückfluß tropfenweise mit einer Lösung von 9,31 Teilen 4-(Phenylmethyl}-2-piperazincarbonsäureethylester in 135 Teilen Tetrahydrofuran versetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Ganze gerührt und 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung in ein Gemisch aus zerstoßenem Eis und konzentrierter Salzsäure gegossen. Nach Behandlung mit konzentriertem Ammoniumhydroxid wurden die Schichten getrennt, wonach die wäßrige Schicht mit Dichlormethan extrahiert wurde. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde unter Verwendung eines Gemischs aus Trichlormethan und mit Ammoniak gesättigtem Methanol im Volumenverhältnis 95:5 als Elutionsmittel säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden aufgefangen und vom Elutionsmittel befreit, was 2,7 Teile (38,4%) α,α-Dimethyl-4-(phenylmethyl)-2-piperazinmethanol als Rückstand ergab (Zwischenp. 23).
Eine Mischung aus 6,4 Teilen α,α-Dimethyl-4-(phenylmethyl)-2-piperazinmethanol und 50 Teilen Polyphosphorsäure wurde 1 Stunde bei 140°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde mit Eiswasser versetzt und das Ganze mit einer 50%igen Natriumhydroxidlösung behandelt. Das Produkt wurde zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft, was 5 Teile (85,6%) 3-(1-Methylethenyl)-1-(phenylmethyl)piperazin als Rückstand ergab (Zwischenp. 24).
Beispiel 8 a) Ein vorher aus 280 Teilen 1-Brom-4-fluorbenzol, 34,6 Teilen Magnesium und 392 Teilen 1,1'-Oxybisethan hergestellter Grignard-Komplex wurde unter Rühren und unter Rückfluß zu einer Lösung von 116 Teilen 5-Brompentansäureethylester in 392 Teilen 1,1'-Oxybisethan getropft. Nach beendeter Zugabe wurde noch 4 Stunden bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach Zersetzen der Reaktionsmischung mit gesättigter Ammoniumchloridlösung wurde das Produkt mit 1,1'-Oxybisethan extrahiert. Das Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in Hexan trituriert. Letzteres wurde verworfen, wonach der Rückstand aus Hexan kristallisiert wurde. Das Produkt wurde abfiltriert und bei Raumtemperatur getrocknet, was 100 Teile α-(4-Brombutyl)-4-fluor-α-(4-fluorphenyl)benzolmethanol, Fp. 55°C, ergab (Zwischenp. 25).
b) Eine Mischung aus 100 Teilen α-(4-Brombutyl)-4-fluor-α-(4-fluorphenyl)benzolmethanol und 714 Teilen konzentrierter Salzsäure wurde unter Rühren 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung wurde das Produkt mit 2,2'-Oxybispropan extrahiert. Das Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft, was 92 Teile 1,1'-(5-Brom-1-penten-1-yliden)bis[4-fluorbenzol] als Rückstand ergab (Zwischenp. 26).
c) Eine Mischung aus 92 Teilen 1,1'-(5-Brom-1-penten-1-yliden)bis[4-fluorbenzol] und 400 Teilen Methanol wurde bei Normaldruck und Raumtemperatur mit 5 Teilen Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysator (10%) hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft, was 84 Teile 1,1'-(5-Brom-1-pentyliden)bis[4-fluorbenzol] als Rückstand ergab (Zwischenp. 27).
Die folgende Verbindung wurde analog hergestellt:
1,1'-(5-Brom-1,1-pentandiyl)bis[4-methoxybenzol] als Rückstand (Zwischenp. 28).
Beispiel 9
a) Eine Mischung aus 35 Teilen 4-Fluor-N-(4-fluorphenyl)benzolamin, 107 Teilen 4-Chlorbutansäurechlorid und 130 Teilen Methylbenzol wurde 2 Stunden bei Rückflußtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde zur Entfernung von überschüssigem 4-Chlorbutansäurechlorid destilliert, was 47 Teile (95,0) 4-Chlor-N,N-bis(4-fluorphenyl)butanamid als Rückstand ergab (Zwischenp. 29).
b) Eine gerührte und auf 0°C abgekühlte Lösung von 48 Teilen 4-Chlor-N,N-bis(4-fluorphenyl)butanamid in 108 Teilen Tetrahydrofuran wurde mit 240 Teilen einer Lösung von Boran-Thiobismethan in Tetrahydrofuran versetzt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit 160 Teilen Methanol zersetzt. Der nach dem Eindampfen verbleibende Rückstand wurde unter Verwendung eines Gemischs aus Trichlormethan und Petrolether im Volumenverhältnis 20:80 als Elutionsmittel säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden aufgefangen und vom Elutionsmittel befreit, was 32,5 Teile (91,5%) N-(4-Chlorbutyl)-4-fluor-N-(4-fluorphenyl)benzolamin als Rückstand ergab (Zwischenp. 30).
Beispiel 10
Eine Mischung aus 20 Teilen N-(4-Amino-2,6-dichlorphenyl)acetamid, 10 Teilen 2-Propanon, 2 Teilen einer 4%igen Lösung von Thiophen in Methanol, 400 Teilen Methanol, 5 Teilen Kaliumfluorid und 18 Teilen mit Chlorwasserstoff gesättigtem 2-Propanol wurde in einer Parr-Apparatur bei 50°C mit 2 Teilen Platin-auf-Aktivkohle-Katalysator (5%) hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde aus Acetonitril kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet, was 15,7 Teile (66,7%) N-[2,6-Dichlor-4-[(1-methylethyl)amino]phenyl]acetamid ergab (Zwischenp. 31).
Beispiel 11
a) Eine Mischung aus 10,5 Teilen 2-Chlor-N-(2,6-dichlor-4-cyanophenyl)acetamid, 22 Teilen mit Chlorwasserstoff gesättigtem 2-Propanol und 200 Teilen Methanol wurden bei Normaldruck und Raumtemperatur mit 2 Teilen Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysator (10%) hydriert.
Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und mit 50%iger Natriumhydroxidlösung behandelt. Das Produkt wurde zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet, filtriert und eingedampft, was 10,7 Teile (100%) N-[4-(Aminomethyl)-2,6-dichlorphenyl]-2-chloracetamid als Rückstand ergab (Zwischenp. 32).
b) 10,1 Teile Bis(1,1-dimethylethyl)dicarbonat wurden zu 10,7 Teilen N-[4-(Aminomethyl)-2,6-dichlorphenyl]-2-chloracetamid getropft. Nach beendeter Zugabe wurde noch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Methylbenzol kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet, was 10,08 Teile (62,3%) (1,1-Dimethylethyl)[[3,5-dichlor-4-[(2-chloracetyl)amino]phenyl]methyl]carbamat ergab (Zwischenp. 33).
c) Eine Mischung aus 7 Teilen 4-[5,5-Bis(4-fluorphenyl)pentyl]-2-piperazincarbonsäureamid, 6,6 Teilen (1,1-Dimethylethyl)[[3,5-dichlor-4-[(2-chloracetyl)amino]phenyl]methyl]carbamat, 2,8 Teilen N,N-Diethylethanamin und 94 Teilen N,N-Dimethylformamid wurde über ein Wochenende bei 70°C gerührt. Der nach dem Eindampfen der Reaktionsmischung verbleibende Rückstand wurde in Wasser aufgenommen. Das Produkt wurde zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden in Wasser aufgenommen. Das Produkt wurde zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde unter Verwendung eines Gemischs aus Trichlormethan und mit Ammoniak gesättigtem Methanol im Volumenverhältnis 96:4 als Elutionsmittel säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden aufgefangen und vom Elutionsmittel befreit, was 8,7 Teile (80,7%) (1,1-Dimethylethyl)[[4-[[2-[2-(aminocarbonyl)-4-[5,5-bis(4-fluorphenyl)pentyl)-1-piperazinyl]acetyl]amino]-3,5-dichlorphenyl]methyl]carbamat als Rückstand ergab (Zwischenp. 34).
Beispiel 12
Eine Mischung aus 9 Teilen 4-Amino-N,N-dimethylbenzamid, 137 Teilen konzentrierter Salzsäure und 90 Teilen Wasser wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zusatz von 21,6 Teilen 30%iger wäßriger Wasserstoffperoxidlösung wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Produkt wurde dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde unter Verwendung eines Gemischs aus Trichlormethan und Methanol im Volumenverhältnis 98:2 als Elutionsmittel säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden aufgefangen und vom Elutionsmittel befreit. Der Rückstand wurde aus 2,2'-Oxybispropan kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet, was 5,78 Teile (46%) 4-Amino-3,5-dichlor- N,N-dimethylbenzamid, Fp. 134,2°C, ergab (Zwischenp. 35).
B. Herstellung von Endverbindungen
Beispiel 13
Eine Mischung aus 5,9 Teilen 1,1'-(5-Brom-1-pentyliden)bis[4-fluorbenzol], 5,6 Teilen N-(4-Acetyl-2,6-dichlorphenyl)-3-(aminocarbonyl)-1-piperazinacetamid, 4,05 Teilen N,N-Diethylethanamin und 90 Teilen N,N-Dimethylformamid wurde über ein Wochenende bei 70°C gerührt. Der nach dem Eindampfen verbleibende Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde unter Verwendung eines Gemischs aus Trichlormethan und Methanol im Volumenverhältnis 97:3 als Elutionsmittel säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden aufgefangen und vom Elutionsmittel befreit. Der Rückstand wurde in Acetonitril und 2-Propanol in das Hydrochloridsalz umgewandelt. Das Salz wurde abfiltriert und getrocknet, was 2,54 Teile (24,0%) N-(4-Acetyl-2,6-dichlorphenyl)-3-(aminocarbonyl)-4-[5,5-bis(4-fluorphenyl)pentyl]-1-piperazinacetamid-dihydrochlorid, Fp. 181,2°C, ergab (Verbindung 4).
Beispiel 14
Eine Mischung aus 2,07 Teilen N-(4-Chlorbutyl)-4-fluor-N-(4-fluorphenyl)benzolamin, 2,5 Teilen N-(4-Acetyl-2,6-dichlorphenyl)-3-(methylamino)carbonyl]-1-piperazinacetamid, 1,3 Teilen N,N-Diethylethanamin und 97 Teilen 2-Methoxyethanol wurde 3 Tage bei 70°C gerührt. Der nach Eindampfen der Reaktionsmischung verbleibende Rückstand wurde in Wasser aufgenommen. Das Produkt wurde zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde unter Verwendung eines Gemischs aus Trichlormethan und Methanol im Volumenverhältnis 98:2 als Elutionsmittel säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt.
Die gewünschte Fraktion wurde aufgefangen und vom Elutionsmittel befreit. Der Rückstand wurde aus Acetonitril kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet, was eine erste Fraktion von 0,74 Teilen (19,0%) N-(4-Acetyl-2,6-dichlorphenyl)-4-[4-[bis(4-fluorphenyl)amino]butyl]-3-[(methylamino)carbonyl]-1-piperazinacetamid, Fp. 87,1°C, ergab.
Die zweite Fraktion wurde aufgefangen und vom Elutionsmittel befreit. Der Rückstand wurde aus Acetonitril kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet, was eine zweite Fraktion von 0,78 Teilen (20,1%) N-(4-Acetyl-2,6-dichlorphenyl)-4-[4-[bis(4-fluorphenyl)amino]butyl]-3-[(methylamino)carbonyl]-1-piperazinacetamid, Fp. 85,0°C, ergab.
Gesamtausbeute: 1,52 Teile (39,1%) N-(4-Acetyl-2,6-dichlorphenyl)-4-[4-[bis(4-fluorphenyl)amino]butyl]-3-[(methylamino)carbonyl]-1-piperazinacetamid (Verbindung 32).
Beispiel 15
Eine Mischung aus 3,6 Teilen 1-[5,5-Bis(4-fluorphenyl)pentyl]-3-methylpiperazin, 3 Teilen N-(4-Acetyl-2,6-dichlorphenyl)-2-chloracetamid, 1,9 Teilen N,N-Diethylethanamin und 45 Teilen N,N-Dimethylformamid wurde 20 Stunden bei 70°C gerührt. Der nach Eindampfen der Reaktionsmischung verbleibende Rückstand wurde in einem Gemisch aus Natriumcarbonat und Wasser aufgenommen. Das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Das Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde unter Verwendung eines Gemischs aus Trichlormethan und Methanol im Volumenverhältnis 98:2 als Elutionsmittel säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden aufgefangen und vom Elutionsmittel befreit. Der Rückstand wurde in 2-Propanol und 2,2'-Oxybispropan in das Hydrochloridsalz umgewandelt. Das Produkt wurde abfiltriert und im Vakuum bei 40°C getrocknet, was 1,74 Teile (22,8%) N-(4-Acetyl-2,6-dichlorphenyl)-4-[5,5-bis(4-fluorphenyl)pentyl]-2-methyl-1-piperazinacetamid-dihydrochlorid-sesquihydrat, 2-Propanol(1:1), Fp. 176,3°C, ergab (Verbindung 15).
Beispiel 16 Eine Mischung aus 7 Teilen 3-(Aminocarbonyl)-4-[5,5-bis(4-fluorphenyl)pentyl]-N-(2,6-dichlor-4-nitrophenyl)-1-piperazinacetamid, 1 Teil einer 4%igen Lösung von Thiophen in Methanol und 120 Teile Methanol wurde in einer Parr-Apparatur bei 50°C mit 2 Teilen Platin-auf-Aktivkohle-Katalysator (5%) hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde in 2-Propanol und Acetonitril in das Hydrochloridsalz umgewandelt. Das Salz wurde abfiltriert und getrocknet, was 5,55 Teile (77,7) 3-(Aminocarbonyl)-N-(4-amino-2,6-dichlorphenyl)-4-[5,5-bis(4-fluorphenyl)pentyl]-2-methyl-1-piperazinacetamidtrihydrochlorid, Fp. 190,8°C, ergab (Verbindung 25).
Beispiel 17
Eine gerührte Lösung von 4,5 Teilen N-(4-Amino-2,6-dichlorphenyl)-4-[5,5-bis(4-fluorphenyl pentyl]-2-methyl-l-piperazinacetamid in 60 Teilen Essigsäure wurde tropfenweise mit einer Lösung von 1,02 Teilen Kaliumcyanat in 17 Teilen Wasser versetzt. Nach beendeter Zugabe wurde über Nacht bei Raumtemperatur weitergerührt. Der nach Eindampfen der Reaktionsmischung verbleibende Rückstand wurde in Wasser aufgenommen. Das Ganze wurde mit Ammoniumhydroxidlösung behandelt, wonach das Produkt zweimal mit Dichlormethan extrahiert wurde. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde unter Verwendung eines Gemischs aus Trichlormethan und mit Ammoniak gesättigtem Methanol im Volumenverhältnis 964 als Elutionsmittel säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt. Die zweite Fraktion wurde aufgefangen und vom Elutionsmittel befreit. Der Rückstand wurde in 2,2'-Oxybispropan suspendiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet, was 2,49 Teile (51,9% N-[4-[(Aminocarbonyl)amino]-2,6-dichlorphenyl]-4-[5,5-bis(4-fluorphenyl)pentyl]-2-methyl-1-piperazinacetamid, Fp. 119,9°C, ergab (Verbindung 22).
Alle anderen in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen wurden nach analogen Herstellungsverfahren wie in den Beispielen 13–17 hergestellt, wobei das tatsächliche Herstellungsverfahren in Spalte 2 ("Bsp. Nr.") angegeben ist.
C. Pharmakologische Beispiele
Die wertvollen schlafverbessernden Eigenschaften der bei dem erfindungsgemäßen Verfahren zu verwendenden Verbindungen der Formel (I) können durch den folgenden Versuch demonstriert werden.
Beispiel 18
Prüfung "Orthodoxer Schlaf bei Hunden"
In vierzehn erwachsenen Beagles mit einem Gewicht von 15,2 ± 0,79 kg wurden Hirnrinden- und Tiefenelektroden implantiert. Zwischen Implantation und Arzneimittelstudien lagen mindestens 4 Wochen. Während dieser Zeit gewöhnten sich die Hunde an den schallgedämpften und erleuchteten Käfig. Das Verhalten der Hunde wurde mit einer Fernsehüberwachungsanlage verfolgt.
Von 15.00 bis 07.00 h wurden sechzehnstündige Schlafaufzeichnungen angefertigt. Dabei wurden die ersten 3 Stunden auf Papier aufgezeichnet und der 16stündige Gesamtzeitraum per Computer analysiert. Die visuelle Analyse und die Computeranalyse erfolgte in 30-Sekunden-Zeiträumen, die in Wachheit, Einschlafstadium, leichten orthodoxen Schlaf, tiefen orthodoxen Schlaf und REM-Schlaf (REM = rapid eye movement) eingeteilt wurden. Dabei wurden eine Hirnrindenableitung (linkes Vorderoccipital), der Hippocampus, das Elektromyogramm (EMG) und das Elektrooculogramm (EOG) mit einem PDP 11/23-Computer on-line analysiert. Die Ableitung des Vorderoccipitals wurde alle 30 Sekunden mittels schneller Fourier-Transformation leistungsspektralanalytisch untersucht.
Dabei wurde die Leistung in den Frequenzbereichen δ (0,5–3,5 Hz), θ (3,5–7,5 Hz), α (7,5–13,5 Hz) und β (13,5–25 Hz) berechnet. Außerdem wurden aus der Hippocampus-Ableitung die Leistung im θ-Bereich sowie die Spindelaktivität, die EMG- und die EOG-Amplitude berechnet. Auf der Basis dieser Parameter wurde unter Verwendung eines Minimalabstandsansatzes gemäß Electroencept. clin. Neurophysiol., 46 (1979), 33–48, eine automatische Schlafstadieneinstufung vorgenommen.
Die Verbindungen der Formel (I) wurden unmittelbar vor Beginn der Aufzeichnung in den Dosen 0,16 und 0,63 mg/kg oral verabreicht. Die mittlere prozentuale Differenz des orthodoxen Schlafs gegenüber der auf 0% abgeglichenen Kontrollgruppe, bezogen auf die Dauer dieses Stadiums, ist in Tabelle 4 dargestellt.
Tabelle 4
D. Beispiele für Zusammensetzungen
Die folgenden Formulierungen sind typische Beispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen in Dosiseinheitsform, die zur erfindungsgemäßen systemischen oder topischen Verabreichung an Tiere und Menschen geeignet sind. Der in diesen Beispielen verwendete Begriff "aktive Substanz" (A.S.) bezieht sich auf eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Säureadditionssalz davon.
Beispiel 19
TROPFEN ZUR ORALEN VERABREICHUNG
500 Gramm der A.S. wurden in 0,5 Liter 2-Hydroxypropansäure und 1,5 Liter Polyethylenglykol bei 60–80°C gelöst.
Nach dem Abkühlen auf 30~40°C wurden 35 Liter Polyethylenglykol zugegeben, und die Mischung wurde gut gerührt. Dann wurde eine Lösung von 1750 Gramm Natriumsaccharin in 2,5 Liter gereinigtem Wasser zugegeben und unter Rühren mit 2,5 Liter Kakaogeschmack und q.s. Polyethylenglykol auf ein Volumen von 50 Liter aufgefüllt, wodurch man eine Lösung zur oralen Verabreichung in Tropfenform mit 10 Milligramm A.S. pro Milliliter erhielt. Die erhaltene Lösung wurde in geeignete Behälter abgefüllt.
Beispiel 20
LÖSUNG ZUR ORALEN VERABREICHUNG
9 Gramm 4-Hydroxybenzoesäuremethylester und 1 Gramm 4-Hydroxybenzoesäurepropylester wurden in 4 Liter kochendem gereinigtem Wasser gelöst. In 3 Liter dieser Lösung wurden zunächst 10 Gramm 2,3-Dihydroxybutandisäure und anschließend 20 Gramm der A.S. gelöst. Die letztgenannte Lösung wurde mit dem übrigen Teil der ersten Lösung vereinigt und dann mit 12 Liter 1,2,3-Propantriol und 3 Liter 70%iger Sorbitlösung versetzt. 40 Gramm Natriumsaccharin wurden in 0,5 Liter Wasser gelöst und mit 2 Milliliter Himbeeressenz und 2 Milliliter Stachelbeeressenz versetzt. Die letztere Lösung wurde mit der erstgenannten vereinigt und mit q.s. Wasser auf ein Volumen von 20 Liter aufgefüllt, was eine Lösung zur oralen Verabreichung ergab, die pro Teelöffel voll (5 Milliliter) 20 Milligramm der aktiven Substanz enthielt. Die erhaltene Lösung wurde in geeignete Behälter abgefüllt.
Beispiel 21
KAPSELN
20 Gramm der A.S., 6 Gramm Natriumlaurylsulfat, 56 Gramm Stärke, 56 Gramm Lactose, 0,8 Gramm kolloidales Siliciumdioxid und 1,2 Gramm Magnesiumstearat wurden kräftig miteinander verrührt. Die erhaltene Mischung wurde anschließend in 1000 geeignete gehärtete Gelatinekapseln gefüllt, die jeweils 20 Milligramm der aktiven Substanz enthielten.
Beispiel 22
LACKTABLETTEN
Herstellung des Tablettenkerns
Eine Mischung aus 100 Gramm der A.S., 570 Gramm Lactose und 200 Gramm Stärke wurde gut vermischt und anschließend mit einer Lösung aus 5 Gramm Natriumdodecylsulfat und 10 Gramm Polyvinylpyrrolidon (Kollidon-K 90^®) in etwa 200 Milliliter Wasser befeuchtet. Die feuchte Pulvermischung wurde gesiebt, getrocknet und nochmals gesiebt. Dann wurden 100 Gramm mikrokristalline Cellulose (Avicel^®) und 15 Gramm hydriertes Pflanzenöl (Sterotex^®) zugesetzt.
Das Ganze wurde gut vermischt und zu Tabletten verpreßt, was 10,000 Tabletten ergab, die jeweils 10 Milligramm der aktiven Substanz enthielten.
Überzug
Eine Lösung von 10 Gramm Methylcellulose (Methocel 60 HG^®) in 75 Milliliter denaturiertem Ethanol wurde mit einer Lösung von 5 Gramm Ethylcellulose (Ethocel 22 cps^®) in 150 Milliliter Dichlormethan versetzt. Anschließend wurden 75 Milliliter Dichlormethan und 2,5 Milliliter 1,2,3-Propantriol zugesetzt. 10 Gramm Polyethylenglykol wurden geschmolzen und in 75 Milliliter Dichlormethan gelöst. Nach Zugabe der letztgenannten Lösung zu der erstgenannten wurden 2,5 Gramm Magnesiumoctadecanoat, 5 Gramm Polyvinylpyrrolidon und 30 Milliliter konzentrierte Farbsuspension (Opaspray K-1-2109^®) zugesetzt, und das Ganze wurde homogenisiert. Die Tablettenkerne wurden mit der so erhaltenen Mischung in einer Überzugsvorrichtung überzogen.
Beispiel 23
INJEKTIONSLÖSUNG
1,8 Gramm 4-Hydroxybenzoesäuremethylester und 0,2 Gramm 4-Hydroxybenzoesäurepropylester wurden in etwa 0,5 Liter kochendem Wasser für Injektionszwecke gelöst. Nach Abkühlen auf ungefähr 50°C wurde die Lösung unter Rühren mit 4 Gramm Milchsäure, 0,05 Gramm Propylenglykol und 4 Gramm der A.S. versetzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit q.s. Wasser für Injektionszwecke auf ein Volumen von 1 Liter aufgefüllt, was eine Lösung mit 4 Milligramm A.S. pro Milliliter ergab. Die Lösung wurde durch Filtration sterilisiert (U.S.P. XVII, S. 811) und in sterile Behälter abgefüllt.
Beispiel 24
ZÄPFCHEN
3 Gramm A.S. wurden in einer Lösung von 3 Gramm 2,3-Dihydroxybutandisäure in 25 Milliliter Polyethylenglykol 400 gelöst. 12 Gramm Tensid (SPAN^®) und Triglyceride (Witepsol 555^®) q.s. ad 300 Gramm wurden zusammengeschmolzen. Die letztgenannte Mischung wurde gut mit der erstgenannten Lösung vermischt. Die so erhaltene Mischung wurde bei einer Temperatur von 37~38°C in Formen gegossen, wodurch man 100 Zäpfchen mit jeweils 30 Milligramm der aktiven Substanz erhielt.

Claims

Chemische Verbindung der Formel
deren pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze und deren stereochemisch isomere Formen, wobei X für C_1–6-Alkyl, Hydroxy-C_1–6-alkyl, Aminocarbonyl oder Mono- und Di(C_1–6-alkyl)aminocarbonyl; Ar für in 4-Stellung mit Amino, Mono- und Di (C_1–4-alkyl)amino, C_1–4-Alkylcarbonylamino, Aminocarbonylamino, C₁_₄-Alkylcarbonyl, Aminocarbonyl, Cyano oder Halogen substituiertes 2,6-Dihalogenphenyl; – (CH₂)_n- für einen zweiwertigen Rest, worin n für die ganze Zahl 3 oder 4 steht und ein Wasserstoff durch C_1–6-Alkyl ersetzt sein kann; und Q für 2,2-Dihalogenphenylethenyl oder 2,2-Dihalogenphenylethyl steht.
Verbindung nach Anspruch 1, bei der es sich um 2-(Aminocarbonyl)-N-(4-amino-2,6-dichlorphenyl)-4-[5,5-bis(4-fluorphenyl)pentyl]-1-piperazinacetamid oder eine stereoisomere Form oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Säureadditionssalz davon handelt.
Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend einen geeigneten pharmazeutischen Träger und als Wirkstoff eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2.
Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 innig mit geeigneten pharmazeutischen Trägern vermischt.
Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 zur Verwendung als Arzneimittel.
Verfahren zur Herstellung einer chemischen Verbindung der Formel (I') nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man a) ein Reagenz der Formel
worin W für eine reaktive Abgangsgruppe steht, oder einen entsprechenden Aldehyd oder ein entsprechendes Keton davon in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel und im Fall der Verwendung des Aldehyds oder Ketons in Gegenwart eines Reduktionsmittels mit einem Piperazin der Formel
umsetzt; b) ein Piperazin der Formel
in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel mit einem Reagenz der Formel
worin W für eine reaktive Abgangsgruppe steht, umsetzt oder c) ein Carbonsäurederivat der Formel
worin R für Hydroxy, C_1–6-Alkyloxy, Aryloxy, Amino, Chlor, C_1–6-Alkyloxycarbonyloxy oder eine Sulfonyloxygruppe steht, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel mit einem Amin der Formel
umsetzt und gegebenenfalls die Verbindungen durch an sich bekannte Reaktionen zur Transformation funktioneller Gruppen ineinander umwandelt und weiterhin gegebenenfalls die neuen Verbindungen der Formel (I') durch Behandlung mit einer geeigneten Säure in ein therapeutisch wirksames nichttoxisches Säureadditionssalz oder umgekehrt das Säureadditionssalz mit Alkali in die freie Base umwandelt und/oder stereochemisch isomere Formen davon herstellt.