DK174878B1 - Anvendelse af N-aryl-piperazinalkanamidderivater til fremstilling af et medikament til forbedring af søvn - Google Patents
Anvendelse af N-aryl-piperazinalkanamidderivater til fremstilling af et medikament til forbedring af søvn Download PDFInfo
- Publication number
- DK174878B1 DK174878B1 DK198801797A DK179788A DK174878B1 DK 174878 B1 DK174878 B1 DK 174878B1 DK 198801797 A DK198801797 A DK 198801797A DK 179788 A DK179788 A DK 179788A DK 174878 B1 DK174878 B1 DK 174878B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- alkyl
- aminocarbonyl
- aryl
- mono
- 6alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Materials For Photolithography (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
DK 174878 B1
Opnåelse af en ny måde at behandle søvnforstyrrelser på må generelt betragtes som et vigtigt mål. En del præparater, som påvirker søvnen, er kendt i teknikken, hvilke præparater sædvanligvis som aktiv ingrediens indeholder hypnotika, som benzodiazepiner, barbiturater og lignende.
5 Den foreliggende opfindelse angår anvendelsen af N-aryl-pipera- zinalkanamidderivater til fremstilling af et medikament til forbedring ' af søvn og behandling af søvnforstyrrelser.
Nogle N-aryl-piperazinalkanamidderivater med formlen I er kendt fra EP-patentansøgning nr. 0 068 644, og er kendt som nyttige midler til be-10 skyttelse af hjertet mod myocardiær beskadigelse forårsaget af ischaemia, anoxia eller hypoxia.
Yderligere N-aryl-piperazinalkanamidderivater, der besidder en alkyl substituent i piperazindelen, er beskrevet i US-patenansøgning nr. 3.267.104, som coronære vasodilatorer, lokalanæstetika, midler, der vir-15 ker stimulerende på centralnervesystemet, og som anticarrageenin- mid ler.
De fleste N-arylpiperazinalkanamidderivater med formlen I er imidlertid hidtil ukendte og er specielt blevet udviklet til anvendelse som aktive stoffer ved den foreliggende opfindelse.
20 Den foreliggende opfindelse angår anvendelsen til fremstilling af et medikament til forbedring af søvn samt behandling af søvnforstyrrelser hos varmblodede dyr af et piperazinderivat med formlen x 25 /A ? Q-Slk-,Γ (I).
Ti 8 30 de stereokemisk isomere former og de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, hvor: er hydrogen eller Cjg-alkyl, X er Cjg-alkyl, hydroxy-C^g-alkyl, Cjg-alkyloxy-Cj^-alkyl, aminocar-bonyl, mono- og di (C^g-alkyl )aminocarbonyl, carboxyl, Cj^-alkyloxy-35 carbonyl, (aminocarbonylJ-Cjg-alkyl, [mono- eller di(Cjg-alkyl)amino-carbonyl]-Cj_g-alkyl, carboxyl-C^ g-al kyl, (Cjg-alkyloxycarbonyl)-Cj g-al kyl eller (hydroxy-Cjg-alkyl )aminocarbonyl, 2 DK 174878 B1 m er 1 eller 2, 2 R er hydrogen eller Cj_g al kyl,
Ar er phenyl, der eventuelt er substitueret med indtil 3 substituenter, som hver især er uafhængigt valgt blandt gruppen bestående af hydroxy, 5 Cj_g-alkyl, Cj g alkyloxy, halogen, trifluormethyl, Cjg-alkylcarbonyl, mono- og di(Cj g-alkyl)aminocarbonyl, aminocarbonyl, Cj g-alkyloxy-carbonyl, nitro, cyano, amino, aminomethyl, mono- og di(Cj g-alkyl)- Λ amino, (C^g-alkyl carbonyl)amino, (aminocarbonyl) ami no og phenylmethoxy, pyridinyl, der eventuelt er substitueret med indtil 3 substituenter uaf-10 hængigt valgt blandt halogen eller Cj g-alkyl, pyrazolyl, substitueret med indtil 3 substituenter uafhængigt valgt blandt halogen eller Cj g-alkyl, eller en gruppe med formlen 15 R3 R4 få. M '
Q
20 hvor 3 4 R og R hver især uafhængigt er valgt blandt gruppen bestående af halogen, Cj_g-alkyl, hydroxy eller Cj g-alkoxy, og s er 3, 4 eller 5, 25 Alk er et Cj g-alkandiylradikal eller C^g-alkendiylradikal, hvor Cj g-alkandiylradikalet eventuelt er substitueret med hydroxy eller en Cj g-alkylgruppe, og Q er aryl, aryloxy, diarylmethoxy, 2,2-diarylethenyl, diarylmethyl-carbonyl, aryl carbonyl, mono- eller diarylaminocarbonyl, di aryl methyl 30 eller arylamino, hvor aminodelen i arylamino eventuelt er substitueret med en aryl-, en arylcarbonyl-, en Cj_g-alkyl carbonyl-, en arylsulfonyl-eller en Cj_g-alkyl sulfonylgruppe, hvor aryl er phenyl, substitueret phenyl, naphthalenyl, thienyl eller pyridinyl, hvor substitueret phenyl besidder 1-2 substituenter, som hver 35 især er uafhængigt valgt blandt halogen eller Cj_g-alkyloxy.
I ovenstående definitioner er udtrykket halogen generisk for fluor, chlor, brom og iod, fortrinsvis fluor, udtrykket "C^g-alkyl" omfatter 3 DK 174878 B1 uforgrenede eller forgrenede mættede carbonhydridradikaler med 1-6 car-bonatomer, som f.eks. methyl, ethyl, 1-methyl ethyl, 1,Γ-dimethyl ethyl, propyl, butyl, pentyl og lignende; "C^g-alkandiyl11 omfatter bivalent, uforgrenet eller forgrenet al kandiyl med 1-6 carbonatomer, og C^g-5 alkendiyl" omfatter bivalent uforgrenet eller forgrenet carbonhydrid med en dobbeltbinding og 3-6 carbonatomer, og når C^g-alkendiyl sidder som * substituent på et heteroatom, er det carbonatom i C^g-alkendiylgruppen, der er bundet til heteroatomet, fortrinsvis mættet.
Det er åbenbart, at forbindelserne med formel (I) kan forekomme i 10 hydratiseret form eller opløsningsmiddel-additionsform, og at den foreliggende opfindelse omfatter alle sådanne former.
Foretrukne forbindelser med formel (I) til anvendelse ved fremstilling af et medikament ifølge den foreliggende opfindelse er de forbin-delser med formel (I), hvor R og R begge er hydrogen, m er 1, og X er 15 g-alkyl, hydroxy-C^g-alkyl, aminocarbonyl eller mono- og di(Cjg-al kyl)aminocarbonyl.
Særligt foretrukne forbindelser er de foretrukne forbindelser med formel (I), hvor Q er diarylmethoxy, 2,2-diarylethenyl, diarylamino-carbonyl, diarylmethyl eller aryl amino, hvor aminodel en i aryl amino er 20 substitueret med en aryl eller en arylcarbonyl, og omtalte aryl er phenyl eller substitueret phenyl.
Ganske særligt foretrukne forbindelser er de særligt foretrukne forbindelser med formel (I), hvor Q-Alk- er 5,5-di(halogenphenyl)-pentenyl eller 5,5-di(halogenphenyl)pentyl.
25 En interessant undergruppe af forbindelser med formel (I) til an vendelse ved fremstilling af et medikament ifølge den foreliggende opfindelse omfatter de forbindelser, foretrukne eller særligt foretrukne forbindelser, hvor Alk er C^g-alkandiyl, især de forbindelser med 5 atomer mellem piperazindelen og aryl- eller diaryldel en i Q.
# 30 De mest foretrukne forbindelser er valgt blandt gruppen bestående af 2-(aminocarbonyl)-N-(4-amino-2,6-di chlorphenyl)-4-[5,5-bis(4-fluor-phenyl)pentyl]-l-piperazinacetamid, de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte og de mulige stereokemisk isomere former deraf.
Nogle forbindelser med formel (I), der anvendes ifølge opfindelsen 35 er kendte fra US-patent nr. 3.267.104 og EP-patent nr. 0.068.544, medens andre er hidtil ukendte. Forbindelserne med formel (I) kan fremstilles ' ifølge fremgangsmåderne beskrevet i de førnævnte patenter eller ved ana- 4 DK 174878 B1 loge fremgangsmåder.
Forbindelserne med formel (1) kan anvendes som sådanne eller i form af et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf. Sidstnævnte kan hensigtsmæssigt opnås ved behandling af baseformen med passende syrer, 5 som f.eks. uorganiske syrer, såsom halogenbrintesyrer, f.eks. saltsyre, brombrintesyre og lignende, svovlsyre, salpetersyre, phosphorsyre og tilsvarende, eller organiske syrer, f.eks. eddikesyre, propansyre, hydroxyeddikesyre, 2-hydroxypropansyre, 2-oxopropansyre, ethandisyre, propandisyre, butandisyre, (Z)-2-butendisyre, (E)-2-butendisyre, 2-10 hydroxybutandisyre, 2,3-dihydroxybutandisyre, 2-hydroxy-l,2,3-propantricarboxyl syre, methansulfonsyre, ethansul fonsyre, benzensul fonsyre, 4-methylbenzensulfonsyre, cyclohexansulfamsyre, 2-hydroxybenzoesyre, 4-amino-2-hydroxybenzoe$yre og tilsvarende syrer.
Forbindelserne med formel (I) indeholder et eller flere asymmetri-15 ske carbonatomer i deres struktur. Hvert af disse chirale centre kan have R- eller S-konfiguration, idet denne R- og S-notation er i overensstemmelse med bestemmelserne beskrevet af R.S. Cahn, C. Ingold & V. Pre-log i Angew. Chem, Int. Ed. Engl., 5, 385, 511 (1966).
Forbindelserne med formel (I), der indeholder en alkendel, kan fo-20 rekomme i "E" eller "Z" form, hvor E- og Z-notationen har den i J. Org.
Chem., 35, 2849-2868 (1970) beskrevne betydning.
Rene stereokemisk isomere former af forbindelserne med formel (I) kan opnås ved anvendelse af kendte metoder. Diastereomerer kan separeres ved fysiske separationsmetoder, såsom selektive krystallisationsmetoder 25 og chromatografiske metoder, f.eks. modstrømsfordeling, og enantiomerer kan separeres fra hinanden ved selektiv krystallisation af deres dia-stereomere salte med optisk aktive syrer.
Rene stereokemisk isomere former kan også opnås fra de tilsvarende rene stereokemisk isomere former af passende udgangsmaterialer, forudsat 30 at reaktionen forløber stereospecifikt.
Det er åbenbart, at de cis- og trans-diastereomere racemater yderligere kan adskilles i deres optiske isomerer, cis(+), cis(-), trans(+) og trans(-), ved anvendelse af for fagmanden kendte metoder.
Anvendelse af forbindelserne med formel (I), de farmaceutisk accep-35 table syreadditionssalte eller stereokemisk isomere former deraf til fremstilling af et medikament ifølge den foreliggende opfindelse er baseret på deres nyttige søvnforbedrende egenskaber. Nærmere betegnet for- 5 DK 174878 B1 øger de den samlede søvn, primært ved forøgelse af den med langsomme bølger karakteriserede søvn og nedsættelse af opvågning. Denne egenskab fremgår tydeligt af de resultater, der er opnået ved "langsom søvnbølge hos hunde"-testen. På grund af deres evne til at forbedre søvn er det 5 åbenbart, at forbindelserne er nyttige til forbedring af søvn hos varmblodede dyr, der lider af søvnforstyrrelser.
En yderligere fordel ved den foreliggende opfindelse er den kendsgerning, at forbindelserne med formel (I) udviser ovennævnte søvnforbedrende egenskaber ved oral administrering. Bortset fra deres søvnforbed-10 rende egenskaber er forbindelserne også i besiddelse af de samme nyttige farmakologiske egenskaber som forbindelserne beskrevet i EP-offentliggø-relsesskrift nr. 68.644, og især den foretrukne forbindelse deri, dvs.
3-(aminocarbonyl)-4-[4,4-bis(4-fluor-phenyl)butyl ]-N-(2,6-dichlor-phenyl)-l-piperazinacetamid, som generelt benævnes mioflazin. De nyttige 15 farmakologiske egenskaber er beskrevet i nævnte EP-offentliggørelsesskrift nr. 68.644 og f.eks. i Cardiovascular Research, 18, 528-537 (1984), i Cardiovascular Research, 20, 658-664 (1986), og omfatter især evnen til at forbedre blodperfusionen i hjertets muskelvæv, beskyttelse af hjertet mod myocardiær beskadigelse, beskyttelse mod myocardiær cal-20 ciumoverbelastning og inhibering af nucleosidtransport.
Forbindelserne med formel (I) kan anvendes som sådanne ved fremstillingen af et medikament ifølge den foreliggende opfindelse eller som hensigtsmæssige farmaceutiske præparater.
Til fremstilling af sådanne farmaceutiske præparater kombineres en 25 virksom mængde af forbindelsen med formel (I), i base- eller syreaddi-tionssaltform, som aktiv ingrediens i intim blanding med en farmaceutisk acceptabel bærer, som kan være af forskellig art i afhængighed af det til administrering ønskede præparat. Disse farmaceutiske præparater er fortrinsvis udformet som enhedsdoser, der fortrinsvis er egent til oral, 30 rektal eller perkutan administrering eller til parenteral injektion. Ved fremstilling af præparaterne i oral dosisform kan f.eks. anvendes et hvilket som helst gængs farmaceutisk medium, såsom vand, glycol er, olier, alkoholer og tilsvarende i tilfælde af orale flydende præparater, såsom suspensioner, sirupper, eliksirer og opløsninger, eller faste bæ-35 rere, såsom stivelsesarter, sukkerarter, kaolin, smøremidler, bindemidler, disintegreringsmidler og tilsvarende i tilfælde af pulvere, piller, kapsler eller tabletter. På grund af den lette administrering udgør tab- 6 DK 174878 B1 letter og kapsler den mest fordelagtige orale enhedsdosisform, i hvilket tilfælde der tydeligvis anvendes faste farmaceutiske bærere. Til parenteral e præparater omfatter bæreren sædvanligvis sterilt vand, i det mindste for en stor dels vedkommende, selv om andre ingredienser, f.eks.
5 sulobiliseringsmidler, kan være medtaget. Der kan f.eks. fremstilles injicerbare opløsninger, hvor bæreren omfatter saltopløsninger, glucoseop-løsninger eller en blanding af salt- og glucoseopløsninger. Der kan også fremstilles injicerbare suspensioner, i hvilket tilfælde der kan anvendes egnede flydende bærere, suspenderingsmidler og tilsvarende. I præpa-10 raterne egnet til perkutan administrering omfatter bæreren eventuelt et penetrationsforøgende middel og/eller et egnet befugtningsmiddel, eventuelt kombineret med mindre mængder af passende additiver af en hvilken som helst art, idet der tages hensyn til at additiverne ikke har en signifikant ødelæggende virkning på huden. Additiverne kan lette admini-15 strering på huden og/eller kan være nyttige ved fremstilling af de ønskede præparater. Disse præparater kan administreres på forskellig måde, f.eks. som en transdermal lap, som "spot-on" eller som en salve. På grund af deres forøget vandopløselighed i forhold til den tilsvarende baseform er syreadditionssaltene (I) tydeligvis mest egnede ved frem-20 stilling af vandige præparater. Det er især fordelagtigt at formulere ovennævnte farmaceutiske præparater i dosisenhedsform for at lette administrering og for at gøre dosen ensartet. Enhedsdosisform betegner i det foreliggende fysisk diskrete enheder, der er egnede som enhedsdoser, idet hver enhed indeholder en forudbestemt mængde aktiv ingrediens, som 25 er beregnet til at give den ønskede terapeutiske virkning, sammen med den nødvendige farmaceutiske bærer. Eksempler på sådanne enhedsdosisformer er tabletter (herunder tabletter med kærv eller overtrukne tabletter), kapsler, piller, pulverpakker, oblater, injicerbare opløsninger eller suspensioner, teskefulde, spiseskefulde eller lignende, og adskil-30 te multipler deraf.
En fagmand på området vil let kunne bestemme den virksomme søvnforbedrende mængde ud fra de nedenfor anførte resultater. I almindelighed anses en virksom mængde at ligge i området 0,001-100 mg/kg legemsvægt, fortrins-vis 0,01-10 mg/kg legemsvægt.
35 7 DK 174878 B1
Det følgende eksempler har til formål at belyse opfindelsen beskyttelsesomfang.
EKSPERIMENTEL DEL I ~ u u . t^cocO'rEOtnfi-HiMnr-'r-n i t\oir>r-C'-<Nu->r-r'-oo«-io'CNO i O cn ·—< cn -< ιβ O cn ffl ^ (Ji in i (Μ^ΝΝΝηΝΝΗ^ΗΗγΙ t __-_____ — I - —----1 X [ u irt O O *
r-ι <N CN I
ra o x xi uj ", v. φ 4) \ ω i s. cn η η n i oi oucjuuuuocjiotoufli
U) ΧΧΧΧΧΧΧΧΧΛΛΧ.Ο I
ίο i J2 (N <N_CN <N CN_<N_[
t—t i-H *-t I
-i U U U I
<-C I I I I
X XXXXXXXXX*oXvON3 I
cn i
X I
cn r-> cn m cn CJ i
O X XXXX 2 7« 2 δ I
r-> u tr, u υ u υ u-υυυυι OS I 1 1 I I I I I I I I 1 \βΧΐί·)νΟνΟ\Γ>Ν5ΧιΛΝ,,ΛΝ'Ν' i ------------1 i cn i x en cn tn cn η i
-JUXX—IXX-IX—I UOUOUCJOUOOUUU I
a\ i i i < i i i i i i i i i i
; X CNCNCNCN. <N<NCN<NCNCNCNCNCN I
.... ......... -.... . - — 1
F~ i—^ i—, r—t i-H rH H W Η Η Η Η H I
"ω--:----- i
« I
2 cn cn i
IC 3C I
. CNCNCNXCJUXCNCNCNCNCNCNl
XXXOX'-OXXXXXXi , Z 2 Z CN 2 2 CN Z Z Z 2 Z 2 I
.-i OOOXOOXOOOOOOI
os rvf j_os χ ουυυυυουυοουυι
H-L1 -fr I I I I I I » t I t I I I I
M cncncncNcncNcncNCNcncncncnt
x --—-----------J
2 '
I III
o = ri cn cn cn i i i i i i i i i .— -— i '— i
fSl ^—. ..—' '-' -—. Λ *—* ·—. X X -—· X I
-r CNCNCNCNCNCNCNCNCNOUCNUl g XXXXXXXXX'-'-'X—l
o UUUUUCJCJOUIICJII
i .—' w v w w w · w< X X —« X 1
,2. IllllllllOOlUI
χχχχχχχχχιιηχιι I
\, 1 UOUUUOOOOOOOOI
1/ I I I I I I I i I I I I 1 I
y\. J i cncncncncnincncncncn.cn. n n i ^ ^ ^ .*“K Λ /<s <K-K /S Λ Λ /S I 1
Æ XXXXXXXXXXXXXI
—I I <£>N3OvON3vDND\ON3\ON5vOOI
λ οι -υυουυυυυυουυυι
I I I I I I I I I I I I I I I
<** b.Ilibill.hllill.Il.ll.K'IC.tblli I
I I I I I I I I I I I I I I
^>«·»3··ΤΝ,Ν·η,Ν·«,Ν,Ν,Ν·^Γ I
-Γ7.-—- ' ' ·Ι==Η g : ! o ^CNcn'N'insOf-eDff'O^CNin i £ c ^ ^ - - i =__ - — — --- ---------1 ' 8 DK 174878 B1 - | „ --- - < • **···· »•«•••«•••i å, r> '-*a'inr^ooo'^-«o-HinorHinc>r-iiNonr~i η οοΓ^Γ'ίΛΉΐΛ^ΓΜ^Γ-ηΌ^Γι-ΐίηβ'οσ'νο-Ηΐ *—i '—^ pH H Η ι-ί H ΓΗ Η Η H pH H pH pH pH H ·—* | ; ' * o !
ΓΗ I
« X I
Ή if) O * <a · <n i
Μ OXI
\ 0) q)0}4)Q)4}Q}Q)4> 0).01^--^0)0) 01 011 0)—it0pHwwwwu)«u)u)pHW(OpHpHinww(ni V) O<BO<Q<8<0<00J<a0J<QO<enJOO<Q0)<C<8l 0) ΧΑΧΑΑΔΑΑΑΑΑΧΑΑΧΧΑΑΑΑΙ A i
ΓΗ CH ΓΗ ΓΗ ΓΗ I
) pH pH pH p) pH pH pH pH pH pH pH | -η o o υ o υ o υ υ o o υ ι
Ή I I I III till II
QH vOvOH5XXaivfiv£> XX XXX X so \0 Ό vO X Ό I
— 1
ΓΗ I
λ if) - I
m in γη γη x i
XX —· X ΓΗ I
η υ γη οι γη n z g i o x — χ o x x OOi
p-t O 2 2 0 2 ΓΗ ΓΗ o ΓΗ ΓΗ O O I
aj O 7-1 -h pH 000020 X-^OX2XXpH| O O O O OOOUU2 222202201 1 1 l 1 I 1 1 1 I 1 (11(1(111
<ί Ί T « I if if · HT
ro ro ro co ro m co ro i
2 XXXXXX XI
ph-hphph8phphpho88888phphphph8ph! υουοουουυυουοοοουοουι i i i i i i i i i i i i i i i i i i i i i X γηγηγηγηγηγηγηγηγηγηγηγηγηγηγηγηγηγηγηγη ι ____________j € pH pH pH ι-H pH pH pH ρΗρΗρΗρΗρΗγΗρΗρΗρΗρΗρΗρΗρΗΙ
-- ----—----H
ΓΗΓΗΓΗΓΗΓΗΓΗΓΗΓΗΓΗΓΗΓΗΓΗΓΗΓΗΓΗΓΗΓΗΓΗΓΗΓΗΙ XXXXX X XXXXXXXXXXXXXX) 2.2 22222X2222X22222221 ορορο OOOOOOOOOOOOOOOl x ουυουοοοοουοοουοουυοι
I I t I I I I I I I I t I I I I I I I I I
ΓΟΓΟΓΟΓΗγΟΓΗΓΗΓΗΓΟΓΟΓΟΓΗΓΟΓΟΓΗΓΗΓΗΓΗΟΓΗΙ ----------—----1
III I I
D ΓΟ Γ0 Γ0 t i '"i. I ^, p- ) i ( i i i h— il i r i i ) i i
nr I
•^>Χλ X X ^Ρ^^ΡΝΡ,Ρ,Ι^ρνΡΝΡΧΡ,ΡΝΡΡΐ
ΓΗ O γη O U ΓΗΓΗΓΗΓηΓΗΓΗΟ γηγηγηγηγηγηγηγηι Χ'-'Χ—'-_ρχχχχχχ_χχχχχχχχΙ O i O I I O O O O O O I OOOOOOOOI
ή X -η χ i ·— — —' —- —- —'X — -__ —· — —- —V— ! lOIOUllllltOlllllllll i S H x II n x X X i x X II χ x χ χ χ χ χ χ i ·* υυυουοοοοουυοοουουυοι I i i i i I i i i i i i i I i i i i I i i < ΓΗΓΗΓΗΓΗΓΗΓΗΓΗΓΗΓΗΓΗΓΗΓΗΓΗΓΗΓΗΓΗΓΗΓΗΓΗΓΗΙ
I ^ ^ Λ ι'-' *«* Λ /% «··> /S y“S #»s «ι-s H*N /S y% ^ I
xxxxxxxrnxx xxxxxxxxxxi Ο\0ν0ν0ν0ν0^ν0ν0νΛνώ\β\0*Η0νώ\Λ>ών0ν0 * ουουουοοοοοουουοουοοι i i i i i i i -i i i i i i i i i t i i i i b.(L.(i.CLi(u[bCL[id[xjb.CLhb<b.(L(LCc.(iib.E><l 1 I I I I I I I I I I I I I I I I I I I 1
^ ^ w W S«» V W w W V«« W W V/ I
Λ ! I
>h . in io r- co σ» o ρηγηγο viOOi'-coo'OpHrHroi 0|μ)-ΗρΗρΗρΗρΗρ)ΙΝΓΗΓΗΓΗΓΗΓΗ<ΝΓΗΓΗΙΝΓΟΓΟΠ(ΟΙ Ph C i
---------- ,—...— - - — — I
~L
9 DK 174878 B1 u i O i .
r- <Ν<ηΝ·ιη—iiomo n ^ Ά r- | • » ···«««*« ♦ · · « |
tro C(NCOQD^^inn ^ 1Λ 05 o I
cNir^Ø'O'inuS^rr-c* o\ \o r- i
^ Η H i—4 ^ ^4 i—^ H r~* r**^ I
— ... —- · — o i
CN I
X O I
JJ O CN I
-i m o o <n x O O i ’ (O · (N N I CN CN l W O X X CN <N X X . I ' -V. v. n i a> ww<-<—iini/iww<-i·—t <n ι *h i in <ο<πυυ<ο<ο<ο«υυ uoo u i
(0 AJZXXAAAXlXX Λ X X X I
A 1
CN <N CM Γ0_CN CO_CO_I
co co co co i —ι X X X X «η *-ι —i i -ι u u u υ u υ y υ j -<lllll II _ _ 1
pi VO LO N3 Ό LO X X X vO LO XXX LO
.Q 0 : !
X CN CN X XX in x m x I
2 X X 2 22 X2X V
O OUXCJXO—·—<00 CN O CN O I
-ι αοοοοουυυυ uuu u i OS I I I I I I i I I I III I 1
ιΟ Ν’ LO N* I
------- . ....... -I
CO CO CO I
XX in x in I
co co co co u u χοχ ι -IXXXXOO-I-I-I ,, CN δ N -j cn cjuyyyyuouu uuo o ι OS 1 I I I I I I I I I III I ι CNCNCNCNCNINCNCNMCN CN IN CN_CN_
β Η H ι-l Η Η H rH ri Η H ri ri Η " Η I
—_____.____H
— CN CN CN CN CN CN CN I
x x x x x x x i
2 <01022X22 CO 2 CO CO CO CO I
OXXOOOOOXO XXX X I
x uuuuucjaucjo uuo u i I 1 I I I 1 I I I I III I ι
COCN<NCOCO<N<OCNCNCO CM IN N CN I
-„ . .. - —— , — H
I I I I I I I I —l I I Ν’ Ν’ I
Ν’ Ν’ Ν’ Ν' Ν’ Ν' Ν' Ν' >~i Ν’ Ν' X X I
✓~N **% S Λ /»S g Λ /“S νΰ vO i
<NCN<N<NCNCN<N CN-H CN (NO U I
ΧΧΧΧΧΧΧΙΧΌ XXI I I
UOUOOOCJ N· U —I U O b Cl. I
sr vr sr vv s,# '— λ ^ Li w | I I
I I I 1 I I l <N I >, I I NT Ν’ I
XXXXXXXXXO. XX'-' — l αυυουυυυυι ου — —
1 II I 1 I 1 — ICO« II—tl^HII
I CN<NCN<N<NCNCNI CN'-r (f CM IN >ι N· >, Ν’ I
X — — — C·—-I
<-Ί N’N’N’N'N’N’N'CJ Ν’ Ν’ <N Ν' Ν' -f-l <N τΊ CM I
*C XXXXXXX I XXXXXM3XT3X I
I lOcniDcniOvOVOCMiOiøU LO LD —* O -H CJ I
O OUOOUUO — OO'-'OUwi— t-wi ι ι ι ι ι ι ι m ι ι ι ι i >1 i >. ι i
[L.Ei,CL,£L,[L,[i,CL.2t£L,X£Li£L, Ο» X O. X I
I I C I I ( I sO l l O i I l O I O I
N’n’N’N’N'N’N’CJn’N’ I N’N’CO I CO I I
V I
4 ! w.,N,iniois'00<7iOr-icN<o n· in o r~~ t
jPgCOCOCOCOCOCON’N’N’N· Ν’ Ν’ Ν’ N* I
10 DK 174878 B1 I ~ " ' " o / GO l CJ ^ * o I * <5T lt> æ «η m η <νο<νπγΗ o i t* ^ Η ^ IT Η H ^ Ο^’Γ'ΟΟΟ ^ <-»l
CO σ> in VO CN O σ* o <N *-* ro CO OOI
Η Η H »H ^ H rH (N rH rH Ή H t
« I
*V I
o o o c> i
<N (N-t (N Ol I
X X O X XI
*-> C i —tO in in <o «> in i
D <N · · Qj · < I
u X o o r-ι o o co i1 >v. s no) o \ ii \ β)β>α» ^ tu i a; »h Hiiiutn^a^'-iwKiM ή - in ^ - (0 U O <β iBiUUIOOnJ<U<U O 03 i
to X X A m A JQ X C* X X A Δ A X Δ I
A · I
co cm o <N cm <n____jo_] .-i co co co co coi
*—* Ο X X -I X X -I XI
i o o υ o o ο οι xmii ιιιΐ ii __voxioxxio ip x m X m_X_m ; co co co co i ο X X x in in x i -h y u o co x co x y coi
OS, »—l Ο^Ηθι-1Ήθ X (NX (NO rH XI
υ υ υ υ ο ο υ υ υ υ ο o u ο i
i i i i i i i i i i i i I II
hp co m co vo in hp <r ic if ώ <> ιο hp i .. -- —1.1 — II - —..... -l in m i ro ro co x co x coi •H X -Η X rH <—I rH x (NX CM rH rH x 1 σ» cj ο ο ο ο ο ο y o o ο o o ui
u i i i i i i i i i i i i I II
CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM (N CM CM CM I
- ... — — --— ———I
ε «Η rH »—t ι-Η I—l r-H i—t r—I r—I rH r—I rH rH r-H I
__I
co co co co co coi
XXX X X X I
cj o Cj ο υ u i CM CM I I CM I CM CM CM I CM I 11-
X XXXXX XXXXX X XI
2 2Ζ222Γ022Ζ2Ζ Z Zt O OOOOOX OOOOO O Ol υ u o o o u o u o o o o o y i
X I I I I i I I I I I I I I II
co co co co co co cm coco-co coco co coi --1
I I
CO I
Λ I
"Ί CM I II I
rH X CO (O CO — I
>1 I I I CJ - I I I r- r-v V HP |l
C If if If — CM Hp HP Hp CM CM X X hPI
H — -“h ·—' I X ·—' r-> X X M3 MS — I
T3 CM CM CM X CJ CM CM CM CJ CJ Cj O CM I
h x x x o w χ xx —' — i 1 xi U U O CJ (I ( U O O I I a {fa Ui 'w'wwCJX*-' -r w X X i I i— 1 a iiiiui ιιυο-σι^ιιι
I XXX CM 11 X X X II O'-· cow (OXI
CO I ο u ο — ο u ooou — r- — ^yi — ηΡ I I I HP I I I I I I rH CM rH (Nil I —. λ CM CM CM X CM CM CM CM CM CM >1 X >hX CM1 HP Cl >—.,—- -HrH.r-sr-»CUCO^-l rH XX ΗΡΗΓΗΡΟ «THp HP HP Hf* Hp **H---—I HPl < vooxxxix.x xxxxO i *o i xi ω
I u w \o ιβ ιο O ιΟ iO vOOOhOhH X-h X \o I
Ol IIOOUCOOO UOOUIhOI-iOOiii
Ou X I I I X I I I I I I >H II >, II · I I * I OCfaCLteObb- b. å b. Efa a o a o a i *
0-1111111 I 1 I I I I I I I I
--- Hp HP HJ- Hp Hp Hp HP HP HP Hp ΓΜ CO Hp I
.p ! n H .: co σι 0 rH cm co hp m vo r~ oo σ' o -h i |P g hp hp in in in in in m in m in in 10 *o j »
_ - ‘ I
11 DK 174878 B1
Cj r>’ ! 0 to i r-4 * J 1 i g1 p**^cooco *r \n ιΛ vo r** on os i
Ul ΙΛ CM \0 lf> O <N O CO O CM CM Γ* f*"· Os i νοΦίΛ^ΓΟίί^-ιησι m o oo co r*· »-* i ^ i—4 «-4 ^4 CM <“1 l
____ _ »—I
P
, I
o !
IN * I
X 1 4J O 1 r-ι in cn * ,i <0 · X * .1 in p-ι cn i
v, © © Φ © © © N. "N. 0) © ® © © I
© ininintntninr-c.-i·-'· in —t w tn tn tn i tn ©©©©©φοοο <o o © ό ό © 1 © A Λ ,Ο .Q jO X> X X X A X A A A A 1 A ' " η μ η cn ι
rt I
a η m η ι
X —I χ ^ ^ χ X Μ Ή Α I
ο ο ο ο ο ο ο ο ο οι ι ι ι ι ι ι 1 ι ι _ ι ι
ιΟΧΧ'ΟνΟ'ΑνΟ'ΰΧ_X νο so so X νΟ I
CN I X I
«η cn 2ΐ ο in in cn X X Ο ι η χχ cncNiNx ο ο <ν ο ι α a (NCNf—txoxcj^ a u ο ο ο χ ι 000002200 ο β ο ο 2 2 ι ι ι ι ι ι ι ι ι ι ι ι ι r ι ι ι
^ ^ I
-— — — ^ ·. —. — -—-—-_---------A
η ι
ifl tfl XI
X X cn cn cn ο ι
Os A (N (NH a ΗΉ x Η A X A A O A I
OS OOOOOOOOO O Ο Ο O O O I
I I I I I I I I I I I I I ι ι ι I
CNCNCNCNCNCNCNCNCN CN CN <N CN <N CN I
---1 E ι—t H -—t /—t --1 ι—t ι-H H i-( Η Η H '“t H ' t |
--.----I
cn cn cn cn cn cn ι
X X X X XX I
0 cn υ o ο υ ο ι
IXIII (Ν CM CN CN I I I
X2XXX XX X XXX I
X 20222 cn cn 2 2 2 2 2 2 cn m ι
OVOOOXXOO O OOOXXI
UtUUUOOOU O Ο O Ο O Ο I
1 cn ι ι ι ι ι ι ι ι ι ι ι ι t ι cn cn cn cn cn CN cn cn cn cncncntNCNi -- ι l
III II
cn cn cn *-» -— cn ι
C — I —' —' I I I Ν" Ν I —- I I I I
n-cnn-cncnn-n'n'X X ^ cn η· η· n> I
fn 32 3J <<% λ sfl νβ X /*s I
CM CJ CM Ο O CM CM <N CJ CJ <N U CM CM CM I
X-'X — '-'XXX I I XwXXXl
Ο I Ο I I Ο Ο O b· t O I O Ο O I
wXwXXwwwl I wX^vwl
ι ο ι ο ο ι ι ι ©« ι © ) ι Ο ι ι i I
xiixii u x x X ^ cnw cnx«xxxi
00000000^^--^^00000 I 1II1I1IIACNACNIIIIII
1 CNCN<NCN(N(NCNCN>iX X CN CN CN CN CN I
Λ Λ κ-ι» S ^ N C U C O /·Ν J
ι w w m· ^ *a* t
tf ΧΧΧΧΧΧΧΧΌ I T3 I XXXXX I
I tOcO^tOtØtOtOtO'rlX'HX CO vO \D vO I
οι 000000-00 UOUOOOOOO l „ ι ι ι ι ι ι ι ι >, it >i ii ι ι ι ι ι -ι ω
(χ.Ιι,Ει.Ιχ.Ιχ.ΕΐιΕι.ΕϊιαιΟ αιΟΕ^ΕΐιΙΧιΙίιΕί· I
I I I I I I I I I I I I I I I I I I II
©©©'rn'sr'cPN’cn cn ©· tr -β· ι * j fJi, cNcnN’uivor'cncT'O >-i in cn c in >β ι eJ \ gg νΟνΟνΟιΟνβνΟνΟΆΓ* f» Γ-Γ'-Γ'Γ-Ι-'Ι ] * 1 ......— — . —— —. . ( « 12 DK 174878 B1 O i V ° ! ° S !
» i I
tn «-π /—i moco«-r^inr^r- p* m %o i «r »h r*· in moior^minr^os o γη rn t IH 1 OS ^ ΙΛ Os<NCT»fO<Nr)OCO o o co i W pH p—I |H p—^ i—i p“-fl rJ Η M CN '—I i
-' ,- —- I
O O I
CN (N I
x o o x i
M <N CN I
>h in O XX in © i <o cn · in i « o X <n ht -I x i ή « a> β> οι -η φ "-η φ ή n. "η >h i φ η μ κι » h tn .—r >—i ^-i w—< w—ι ή —i <-ι i in o « <o ru o <οουο<αο<οθ o ooi
(Q X ,Ο Λ Λ X -QXXX.aX.aX X XXI
X) I
<n cn n cn γμ η ro ro η ι --1 .—1 pH i—1 pH p~—1 I—) pH pH t“H |
—i OOO OOOOOI
K II I III III
ΧΧΧΧΌ νοχνοχχχ^βνο νώ X) Ί5 I
- - - ...... ..... — - -. —. .1 — — I
νη m t
ΟΜ χ X (Ν CN CN I
χ rg cn —* -"· n-ν ι 20 ο σ> ro m ΓΟ ro ro i
O O O X XXX XXI
rooy<Noo<N y y o ooi O -ι X X X O X'-'X^H-H.-HOO O ww) n4 022ZZ ZZZOOOOO O 221
OS I I I I I I I I I I I I I I III
HO HT HT HT HT ΗΓΗΤΗΤπΟπΟπΟΗΤΗΤ HT HT HT I
--_H
ro ro ro ro i X X X X i 8o o . y i
O O p—l >—1 O I—1 pH p-H p-H pH H pH ppH pH J
O' OOOOO OOOOOOOO O OOI
OS I I I I I I I I I I I I I I III
(Ν (Ν η N N (NIMNNM. OIMN CN CN CN I
--1- - - ...... i .. , - . I
É rH pH pH »H pH pH pH pH pH p—1 pH Η i—I i—( pH Η I
----—l
CM I
PH I
m t
ΓΝ (Ν (Ν Ϊ IN CN I
X X X O X XI
X ro ro ro ro 2 oo ro 2 π 2 Ή Z co ro z ro i XXXXO XXOXOXOX X 0X1
OOOOO OOOOOOOO O OOI
111)1 I I I I I 1 I I I III
η η η η η rgcNmrgrgrgcocg cn m cn i — · -----1
I I
I HT I
CO -Ή I
i i i i i till —η i i cg i i
HT HT HT HT HT HT HT HT HT CN HT I HT XI HT I
PH pp“H —' P—p P-H PH PH ΡΉ p—η 2 ΡΉ HT | HH O HT PH I
Ν Ν Ν Ν Ν Ν Ν (Ν (Ν ϋ CN -ή p-h <HJ hp ph <N I
XXXXX XXXXh-pX (ΝΟΪ I (N X I
OOOOO OOOOLOXHUip-"XOi
Η— H^· H— «_ H-r H-P h_P —-’ O H-P O W pH H O -P I
I I I I I I I I I I I —· O l O >H H- I I
XXXXX XXXXXXI I p-H H Cl XI
ooooo 0000002-^^-.,-1201 I......I I I I I I -i X O -O I I i cg cn <n eg cn cgcNcgcNcNcNcg>H>Oi -w cgcgi pH p-h pp-H PH PH P—H PH . pH p-H P”H PH P-H C O P—' l-P pH . (
< r1 r* r g g· ^•«srv^vVHTH-li v > φ φ I I XXXXX XXXXXXXt3ft*X04XXI
Of sO Ό vO \jy \0 vø O lO vø vO vO *H I ^ i \q so i
OOOOO 00-00000 Unrorooo I
I I I I l I I l I l I l s_p I I 1 i
UjhbjCzpbi bbibbEipbliiaii ta l ta ta l I I I I I I I I I I I I I 2 I 2 I ι ι g g g g g gg>gggggO ht ^>i 2 j
ti . I
S l γη QO σ' o .η rgmHTinvor-ooo' o h cg i p p- r- r-· co co cocooogococoeooo σ' <r> oh i 13 DK 174878 B1 τΡ ,P <r> r—i in
O O I rH
in i vo m r".<jicoco<j-CM«-icoo»r>rHr''rMrH
λ m · CD····!.......- t- o - (No i (Nr-tow'irciono'innJvoco fc <7* o C"- f* ζπθνθΌθ»Μί—(ίΝΓ\ΐρη·—icoor^ C/J σ* <-f l*NC\l£N^ fN fN i-H i—< fNi < o
OJ
0 x
U CM
ή x in o o o o 10 V CM CM PM PM ·.
« co o x xxx s ναιαί'-χ o> n, β> <i> *»* ς) 4> o* o \
0 ΙΛ W U) rH IOHI#ljKlrttlllllHIIII(lHHH
«I « β ID (J lOtJrtJeJCJCJOiUtJiOiOOCJU
<0 A A A X αΧΑΑΧΧΑΧΪΧΔΑΧΧΧ'
A
O PM CM CM CM_CM CM CM
rt <—i «—1 rH Η H *—I Η Η «Η Η Η H
--i u o o u υυουυυου u
Ul i i i i i i i i i i i i i _
Ό Ό vo i£> vøvøvCM3sø\øvøvøXXvOXXX
CM CO
CM X
r’. U CM
η η v n ro ro ro x co co co co
XXXX XXXZXX X X
υουυ oejocmoupmu o o — OXO ΟΟΟΧΟΟΧΟ^^Οτί^τί ^ z o z o οουυυοζουυυυυυ X I I 1 I I I I I t I I I 1 I i ) 1 1 »3· rr ΈΤ
rH ri ri r-f ·—I H rH rH rH rH rH rH Η Η Η H r-f H
υυυο υυυουυουυουυυυ <7N I I I I I 1 I i i i i i i i i i i i
« CM CM CM CM PMCMCMCMCMCMPMCM CM CM PM CM PM CM
g r-l —I r-1 r-l rH rH i—4 rH rH rH rH rH rH r-l rH rH ^H r—
CO CO
X X
CM IN CM (J CM CM CM CM (NU CM CM CM
XXX X XX XX xxxxx
X Z Z Z CO Z (OZZ Cl <1 2 .2 COZZZZZ
ooox oxooxxooxooooo υουυ ουυυυυυυυυυυυυ till i i I I i t i i i t i i i t
CM CM CM CM . COCOCMCMCOCOCMCO CM IN CM (O O CM
14 DK 174878 B1 Γ °°Ί
CNjeO-HCOf'-.f^OCOCMr'-OOUimCO
tcnooosco^movoovcoooNvo^ r)fMinr>cMfoo<Næco^rcn^-*^o Η ι»4 Η Οί <Ν Η γΗ Η ι—1 pH rH cH r-l rH r-4 o o o
O ΓΜ <N CN
ΓΊ χ X X
iJ X
^ m O ιλ in O in ID > fl| CN · to o X <—4 o O X <r N N N S \ «J ΙΝβΙ'χΦΟ»««^« tt rH<-tr-4rHr-t(nXU)r-l(ntl}inin^tn in o o o u o <ο ιβυ<ο«ο<ο<ουη) <0 X X X X X Λ ιηΛΧΛΛΛΛΧΛ jQ * ro ro ro o m ro
r—H
Η Η Η Η O Η Η H
>i >i >1 >1 N >i >1 >7 CCCCttCCC Η «Η τΗ Ή Li «Η «r^ ΐΌΌΌ^ιΌΌΌ
^ Ή ^ *H *H
H f-4 Ιί L* | U L Li <-< c c & α<α.αι·-< o. ο. α >1 >1 >. Ή -H 1 1 1 1 1 1 1 icc>< COOrorororowrororo-H·^ c
Η -Η -Η I 1 1 I I I l I 73 73 -H
73 <- w rocorororocororot-ΐτ-ι-α Ή -* >i>.XXXXXXXX u >,ii ο.ο.ουυυυουυ >,>,u, C >n I I I I I I I I I I Qj D< >1 -rHOjO-O-vOveiOvOiniOvOvO I I O. 7311111111111^^1 ! u -η ro cororooororororororoi I *cr Λ ui χχχχχχχχχχ roroi >ii-<UUUUUUUUUOXX^ ϋυιιιιιιιιιιυου t i ιΛιηννν^ηΐιτΊ i 1 1 covoiitiiiiiiimmin
I I rocororororocorororoi I I
OJl ^r-IXXXXXXXXXXlji-c-l οουυυοουυυυοοοοαυ — 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1. 1 i 1 <D m<Nroro(N<NrvjcN^ni<MtNrororo
XI
<0 - 1—
ro ro X X
<N CM CN CM (N N M U u CM CM CM
XX XX XXXXXXX X
xx <0 x x ro xxxxxxx ro x 00X00X0000000 X 0 X OUO.UUUCJ OUOUUOOO I I I I I I I I I I I I I I I cMrvcNrococNcocvcMcorocMiMnicN
u
*?* I I I I I I I I I I III
00-0-0-0-000-0-011 000 μ Λ Λ Λ Λ p"s Λ s ^ /-i. Λ τ ΝΝ(ΝΠ(ΝΝΝΝ(ΝΝ«Α ινινμ
Λ ΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧ CM CM X X X
ο-γ ουουυυυυουχχουυ «Ο W -Μ- V V S-- -ΝΡ- NX Ν^ QJ ν Ν^ Ν—- ο t 1 1 1 1 1 1 1 1 1 — — t t 1
π ΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧ I I XXX
, οοοοουοοοοχχοου Λ. ι ι ι ι ι ι ι ι ι ι ι ι ι ι ι I «ΝΝΜΙΜΝΝΝΝΝΝΝΠΝίΝ Γ I 34 Λ Ρ-Ν Λ Λ Λ Λ *—Ν Λ Λ /Ν Λ ιΡ·^ Λ -*Ν 1/ —ι οοοοοοοοοοοοοοο Λ \ Λ χχχχχχχχχχχχχχχ \ I lomiovomiovoioxovoicmioioio ·* ι θ' οοουυοοοοουυυου
ίρ I I I I I I · I I I I I I I I I
. h.Iia[K.[bb<[X*b«bjb<flt|Xibi(bll>U< tf I I I I I I I I I I I I I I 1' ^ ΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟ « •Ρ —i<Nroo-invo n-ooo'o^Hfsiro«Ttn
Η^γ^^Ηι-ΙΗΗΗΙΜΜ ν.ν ν (>1 g ^ r-4 , γ4 Η η Η Η η pH pH ^ Η J
15 DK 174878 B1 JJ -- O o vo oo ro χτ-ττοονΛι-ΐΓ'ίΌιηιηο » · · 4 O ········· fiTM>cjr,“0<J\'3,oCMoc''0<ocMin of'Vcoro^o'ocorHCTivcooTr (N-l-H^AfMi-ICMMCM rH CM r-H f—< o o
JJ CM CM
o x x
<0 CM CM
W X X CM CM
-v. oj a> a? \ φ æ \ \ at « «4» « itninini-i>-MinM^HrMinwr-itnin tn cjOnjiuounJiBCJUtJOOtJ« (0 ΧΧΛΛΧΧΠΧΙΧΧΛΛΧΛΛ £> ro cm cm CM ro ro ^rcorocorororoco'M'o'o’rorovtr) in ro ro ro
XXXXXXXXXX
•o· χοοοοοοοουυχχχχ « (O - ro XS .—f <—I —-i —I <—I l-l ij —4 U l-ι U L· tm υυυυυυχχβιau«»«® £ i—I H (—I Η Η H f—f i-M iH —4 Η i—l —t r—4 I—) m ro
*— X
CU CM CM O CM CM CM CM CM
XI XXX XXXXX
«0 rOSSZZ rOCOCOCOJB CO Z Z Γ0 Z Z
XOOOXXXXOXOOXOO
x υυουυουυυυυυουυ i i i i i i i i i i i i i i i cmompocmcocmcmcocmcmcmcmcmcmcm
T
K -----
X I I I I I I I I I I I I I I I
1 II (j 43>0‘0,^3,0,0,0,0’0,0,0,,T^J'0'0· m >^0\ /\ —. —v λ —v λ λ -—s —s >—- r\ —s -— Λ -«"*
’λ- ' CMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCM
w i xxxxxxxxxxxxxxx
z UUOUUUOCJUOOUCJUU
I '-- V- \a- -_' V—- V- W- * w W W W v
Ο-u I I I I I l I I I I I I I I I
i XXXXXXXXXXXXXXX
ε uuuuuuuuuuuuuuo
(N I I I I I I I I I I I I I I I
χ 1 CMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCM
Cj I Jkt| »»"K. ,4-S, s /''Μ Λ 4*-* **% f) I *4 i < xxxxxxxxxxxxxxx • I Μ>«ΟνΟ\0\ύν0<0νΟνθνΟνΟιθνΟΜ}Μ) o οοοοουουυυουυυυ
[/) 1 I I I I I I I I I I I I I I I
1/ I / Ci-[L,ii-ii'CLiCt.CijIx-CtiCi-CLiCi-Ci.(ic£i.
/v J I I I I I I 1 i 1 I I I I I I
m —; ^=4 —-r~ ——-,_ — ..—-- rt Q.yoC'aocno—MCMco^'tovor— οοσιο’ 1 i Z cm cm cm CMcorococorororo oo ro ro o; Οι g rH H —4 rH —4 #—l H f-H Η —I Ή *-4 1 * Η H , 16 DK 174878 B1
Farmakologiske eksempler
De nyttige søvnforbedrende egenskaber af forbindelserne med formel (I) belyses ved de følgende forsøg.
5 Langsom søvnbølae hos hunde-test
Fjorten voksne Beagle-hunde med en vagt på 15,2 +0,79 kg, fik im-planteret corticale elektroder og dybde-elektroder. En minimumsperiode på 4 uger forløb mellem implantering og lægemiddel undersøgel ser. I dette tidsrum anbragtes de i et lyddæmpet og oplyst bur. Hundenes opførsel 10 fulgtes på internt TV.
Optagelser med 16 timers søvn foretoges fra kl. 15.00 til kl.
07.00. De første 3 timer registreredes på papir og hele perioden på 16 timer analyseredes på computer. Visuel analyse og computer-analyse foretoges i 30 sekunders intervaller, som klassificeredes som vågen, over-15 gang til søvn, let søvn med langsom bølge, tung søvn med langsom bølge og søvn med hurtige øjenbevægelser kaldet REM-søvn. En cortical afledning (venstre frontale-occipital), hippocampus, elektromyogram (EMG) og elektro-oculogram {EPG) analyseredes on-line ved hjælp af en "PDP ll/23"-computer. Styrkemæssig spektralanalyse under anvendelse af hurtig 20 Fourier-transformation" foretoges på den frontale occipital-afledning hvert 30. sekund.
Styrken inden for frekvensbåndene S (0,5-3,5 Hz), Θ (3,5-7,5 Hz), a (7,5-13,5 Hz) og β (13,5-25 Hz) beregnedes. Endvidere beregnede styrken inden for θ-båndet fra hippocampus-afledningen såvel som spindel -25 aktivitet, EMG og E0G amplitude. På grundlag af disse parametre foretoges automatisk klassifikation af søvntrin under anvendelse af en minimal afstandstilnærmelse, Electroencept. din. Neurophysiol., 46 (1979), 33- 48.
Forbindelserne med formel (I) administreredes oralt i doser på 0,16 30 og 0,63 mg/kg, lige forud for start af optegnelse. Tabel IV viser den gennemsnitlige procentvise forskel mellem søvn med langsom bølge og kontrol (ligestillet ved 0%) baseret på varigheden af trinnet.
17 DK 174878 B1
Tabel 4
Gennemsnitlig forskel mellem søvn med langsom bølge og kontrol 5
Forb. nr. 0.16 mq/ka 0.63 mq/kq 108 11 05 10 109 12 16 10 - 19 11 - 15 12 20 18 13 - 17 15 14 23 15 16 - 19 30 - 14 31 - 22 43 23 20 54 24 86 28 94 20 114 20 115 25 25 123 25 134 24 30
Præparateksempler
De følgende formuleringer eksemplificerer de typiske farmaceutiske præparater på enhedsdosisform, der er egnet til systemisk administrering til dyr og mennesker. Udtrykket "aktiv ingrediens" (A.I.), som er an-35 vendt i disse eksempler, betegner en forbindelse med formel (I) eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
18 DK 174878 B1
Eksempel 1 - Orale dråber 500 g aktiv ingrediens opløstes i 0,5 liter 2-hydroxy-propansyre og 1,5 liter polyethylenglycol ved 60-80°C. Efter afkøling til 30~40°C tilsattes 35 liter polyethylenglycol og blandingen omrørtes grundigt. Der-5 efter tilsattes en opløsning af 1750 g natriumsaccharin i 2,5 liter renset vand, og under omrøring tilsattes 2,5 liter kakaoaroma og polyethylenglycol q.s. til et volumen på 50 liter, hvilket gav en oral dråbeopløsning indeholdende 10 mg aktiv ingrediens pr. ml. Den resulterende opløsning fyldtes på egnede beholdere.
10
Eksempel 2 - Oral opløsning 9 g methyl-4-hydroxybenzoat og 1 g propyl-4-hydroxybenzoat opløstes i 4 liter kogende, renset vand. I 3 liter af denne opløsning opløstes 10 g 2,3-dihydroxybutandJ syre og 20 g aktiv ingrediens. Sidstnævnte opløs-15 ning kombineredes med den resterende del af førstnævnte opløsning, og 12 liter 1,2,3-propantriol og 3 -liter af en 70% sorbitolopløsning tilsattes. 40 g natriumsaccharin opløstes i 0,5 liter vand, og 2 ml hindbær-og 2 ml stikkelsesbæressence tilsattes. Opløsningen kombineredes med førstnævnte opløsning, vand tilsattes q.s. til et volumen på 20 liter, 20 hvilket gav en oral opløsning indeholdende 20 mg aktiv ingrediens pr. teskefuld (5 ml). Den resulterende opløsning fyldtes på egnede beholdere.
Eksempel 3 - Kapsler 25 20 g aktiv ingrediens, 6 g natriumlaurylsulfat, 56 g stivelse, 56 g lactose, 0,8 g kolloidt siliciumdioxid og 1,2 g magnesiumstearat omrørtes kraftigt. Den resulterende blanding fyldtes derefter på 1000 egnede, hærdede gelatinekaplser, der hver især indeholdt 20 mg aktiv ingrediens.
30
Eksempel 4 - Film-coatede tabletter Fremstilling af tabletkerne
En blanding af 100 g aktiv ingrediens, 570 g lactose og 200 g sti -35 vel se blandedes grundigt, og befugtedes derefter med en opløsning af 5 g natriumdodecylsul fat og 10 g polyvinyl pyrrol idon (Kollidon® K90) i ca.
200 ml vand. Det fugtige pulverblanding sigtedes, tørredes og sigtedes 19 DK 174878 B1 igen. Derefter tilsattes 100 g mi krokrystalli nsk cellulose (Avicel®) og 15 g hydrogeneret vegetabilsk olie (Sterotex®). Blandingen blandedes grundigt og pressedes til tabletter, hvilket gav 1000 tabletter, der hver især indeholdt 10 mg aktiv ingrediens.
5
Coating
Til en opløsning af 10 g methyl cel lul ose (Methocel® 60 HG) i 75 ml denatureret ethanol sattes en opløsning af 5 g ethylcellulose (Ethocel® 22 cps) i 150 ml dichlormethan. Derefter tilsattes 75 ml dichlormethan 10 og 2,5 ml 1,2,3-propantriol. 10 g polyethylenglycol smeltedes og opløstes i 75 ml dichlormethan. Sidstnævnte opløsning sattes til førstnævnte opløsning, og derefter tilsattes 2,5 g magnesiumoctadecanoat, 5 g polyvinyl pyrrol i don og 30 ml koncentreret farvesuspension (Opaspray® K-l-2109) og blandingen homogeniseredes. Tabletkernerne coatedes med den så-15 ledes opnåede blanding i et coatingsapparat.
Eksempel 5 - Iniicerbar opløsning 1,8 g methyl-4-hydroxybenzoat og 0,2 g propyl-4-hydroxybenzoat opløstes i ca. 0,5 liter kogende vand til injektion. Efter afkøling til 20 ca. 50°C tilsattes under omrøring 4 g mælkesyre, 0,05 g propylenglycol og 4 g aktiv ingrediens. Opløsningen afkøledes til stuetemperatur og . tilsattes vand til injektion q.s. til et volumen på 1 liter, hvilket gav en opløsning af 4 mg aktiv ingrediens pr. ml. Opløsningen steriliseredes ved filtrering (U.S.P. XIII, side 811), og fyldtes på sterile beholdere.
25
Eksempel 6 - Suppositorier 3 g aktiv ingrediens opløstes i en opløsning af 3 g 2,3-di hydroxy-butandisyre i 25 ml polyethylenglycol 400. 12 g overfladeaktivt middel (SPAN®) og triglycerider (Witepsol® 555) q.s. ad 300 g smeltedes sammen.
30 Sidstnævnte blanding blandedes grundigt med førstnævnte opløsning. Den således opnåede opløsning udhældtes i forme ved en temperatur på 37~38°C til dannelse af 100 suppositorier hver især indeholdende 30 mg aktiv ingrediens.
Claims (7)
1. Anvendelse til fremstilling af et medikament til forbedring af 5 søvn eller behandling af søvnforstyrrelser, af en forbindelse med formlen Å Ϊ Q-Alk-N N-C H- -C-N-Ar (I), \i/ ®2m ,
10 M-7 R R1 en stereokemisk isomer form eller et farmaceutisk acceptabelt syreaddi-15 tionssalt deraf, hvor R1 er hydrogen eller C^g-alkyl, X er Cj_q-al kyl, hydroxy-Cjg-alkyl, Cj g-alkyloxy-Cjg-alkyl, amino- carbonyl, mono- og di(Cj g-alkyl)aminocarbonyl, carboxyl, Cj g-alkyl- 20 oxycarbonyl, (aminocarbonyl)-Cj g-alkyl, [mono- ellerdi(Cjg-alkyl)- aminocarbonyl]-Cj g-alkyl, carboxyl-Cj g-alkyl, (Cj g-alkyloxycarbonylJ- Cjg-alkyl eller (hydroxy-Cj g-alkyl)aminocarbonyl, m er 1 eller 2, 2 R er hydrogen eller Cj_g-alkyl,
25 Ar er phenyl, der eventuelt er substitueret med indtil 3 substituenter, som hver især er uafhængigt valgt blandt gruppen bestående af hydroxy, Cj_g-alkyl, Cj g alkyloxy, halogen, trifluormethyl, C^g-alkylcarbonyl, mono- ogdi{Cj g-alkyl)aminocarbonyl, aminocarbonyl, Cj g-al kyloxycarbonyl , nitro, cyano, amino, aminomethyl, mono- og di(Cjg-alkyl)-30 amino, (Cj g-alkylcarbonyl)amino, (aminocarbonyl)amino eller phenyl-methoxy, pyridinyl, der eventuelt er substitueret med indtil 3 substituenter uafhængigt valgt blandt halogen eller Cj g-alkyl, pyrazolyl, substitueret med indtil 3 substituenter uafhængigt valgt blandt Cj_g-alkyl, eller en gruppe med formlen 35 21 DK 174878 B1 R3 R1 («) w. hvor 3 4 10. og hver især uafhængigt er valgt blandt gruppen bestående af halogen, Cj_6-alkyl, hydroxy og C|_g-alkoxy, og s er 3, 4 eller 5, Alk er et Cj_g-alkandiylradikal eller g-alkendiylradikal, omtalte Cjg-alkandiylradikal er eventuelt substitueret med en hydroxy- eller en 15 C15-alkylgruppe, og Q er aryl, aryloxy, diarylmethoxy, 2,2-diarylethenyl, diarylmethyl-carbonyl, arylcarbonyl, mono- og diarylaminocarbonyl, diarylmethyl eller arylamino, hvor aminodelen i omtalte arylamino eventuelt er substitueret med en aryl-, en arylcarbonyl-, en Cjg-alkyl carbonyl-, en arylsulfonyl-20 eller en Cj g-alkylsulfonylgruppe, hvor aryl er phenyl, susbti tueret phenyl, naphthalenyl, thienyl eller pyridinyl, hvor omtalte substituerede phenyl besidder 1-2 substituenter, som hver især er uafhængigt valgt blandt halogen eller Cj g-alkyloxy.
2. Anvendelse ifølge krav 1 af en forbindelse med formel (I) som defineret i krav 1 og en passende farmaceutisk acceptabel bærer til fremstilling af et farmaceutisk præparat.
3. Anvendelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1 eller 2 af 1 2 30 en forbindelse med formlen I, hvor R og R begge er hydrogen, m er 1, og X er Cj^alkyl, hydroxyCj^alkyl, aminocarbonyl eller mono- og di-(Cj galkylJaminocarbonyl. Anvendelse ifølge krav 3, hvor Q er diarylmethoxy, 2,2-diaryl-35 ethenyl, diarylaminocarbonyl, diarylmethyl eller aryl-amino, idet aminodelen i arylamino er substitueret med en aryl- eller arylcarbonylradi-kal, og omtalte aryl er phenyl eller substitueret phenyl. 22 DK 174878 B1
5. Anvendelse ifølge krav 4, hvor Q-Alk er 5,5-di(halogenphenyl)-pentenyl eller 5,5-di(halophenyl)pentyl.
6. Anvendelse ifølge kravene 1 eller 2, hvor forbindelsen med for mel (I) er 2-(aminocarbonyl)-N-(4-amino-2,6-dihalogenphenyl)-4-[5,5-bi s(4-f'1 uorphenyl) pentyl]-1-pi perazi nacetamid. 10
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK200300404A DK175244B1 (da) | 1987-04-01 | 2003-03-17 | N-aryl-piperazinalkanamidderivater, farmaceutiske sammensætninger indeholdende disse samt fremgangsmåder til fremstilling deraf |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US3412987A | 1987-04-01 | 1987-04-01 | |
| US3412987 | 1987-04-01 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK179788D0 DK179788D0 (da) | 1988-03-30 |
| DK179788A DK179788A (da) | 1988-10-02 |
| DK174878B1 true DK174878B1 (da) | 2004-01-12 |
Family
ID=21874492
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK198801797A DK174878B1 (da) | 1987-04-01 | 1988-03-30 | Anvendelse af N-aryl-piperazinalkanamidderivater til fremstilling af et medikament til forbedring af søvn |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0727421B1 (da) |
| JP (1) | JP2574377B2 (da) |
| KR (1) | KR960016539B1 (da) |
| AT (2) | ATE207474T1 (da) |
| AU (1) | AU609790B2 (da) |
| CA (1) | CA1315790C (da) |
| DE (2) | DE3856501T2 (da) |
| DK (1) | DK174878B1 (da) |
| ES (2) | ES2091183T3 (da) |
| FI (1) | FI97617C (da) |
| GR (1) | GR3020983T3 (da) |
| HU (2) | HUT57740A (da) |
| IE (1) | IE81057B1 (da) |
| IL (1) | IL85919A (da) |
| NO (1) | NO178660C (da) |
| NZ (1) | NZ223847A (da) |
| PH (1) | PH25507A (da) |
| PT (1) | PT87118B (da) |
| RU (1) | RU2014328C1 (da) |
| ZA (1) | ZA882352B (da) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5840896A (en) * | 1989-11-22 | 1998-11-24 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Method of preventing or limiting reperfusion damage |
| EP0455789B1 (en) * | 1989-11-22 | 1994-03-16 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Method of preventing or limiting reperfusion damage |
| JP2660086B2 (ja) * | 1990-07-03 | 1997-10-08 | 明治製菓株式会社 | 脳及び心機能障害改善剤 |
| US5276035A (en) * | 1990-07-26 | 1994-01-04 | Novo Nordisk A/S | 1,4-disubstituted piperazines |
| IE914218A1 (en) * | 1991-09-11 | 1993-03-24 | Mcneilab Inc | Novel 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines |
| EP0582164B1 (en) * | 1992-07-31 | 1998-12-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Adenosine re-uptake inhibiting derivatives of diphenyl oxazoles, thiazoles and imidazoles |
| SE9202266D0 (sv) * | 1992-07-31 | 1992-07-31 | Kabi Pharmacia Ab | Novel piperazine carboxamides |
| US5856485A (en) * | 1994-04-20 | 1999-01-05 | Lonza Ag | Process for preparing 2-piperazinecarboxylic acid derivatives |
| CA2234342A1 (en) * | 1997-04-10 | 1998-10-10 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Pancreatitis remedy |
| AU8438798A (en) * | 1997-06-16 | 1999-01-04 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Use of draflazine-analogues for treating pain |
| UA89503C2 (uk) | 2004-09-13 | 2010-02-10 | Х. Луннбек А/С | Заміщені похідні аніліну |
| NZ590148A (en) | 2004-12-30 | 2012-04-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | Piperazinyl and piperidinyl ureas as modulators of fatty acid amide hydrolase |
| UA108233C2 (uk) | 2010-05-03 | 2015-04-10 | Модулятори активності гідролази амідів жирних кислот | |
| CN110511220B (zh) * | 2018-05-22 | 2022-04-01 | 上海挚盟医药科技有限公司 | 作为钾通道调节剂的对二氨基苯衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1795375A1 (de) * | 1968-09-21 | 1972-01-05 | Boehringer Mannheim Gmbh | Basische AEther und Verfahren zur Herstellung derselben |
| US4766125A (en) * | 1981-06-23 | 1988-08-23 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-aryl-piperazinealkanamides useful for protecting hearts from myocardial injury caused by ischaemia, anoxia or hypoxia |
-
1988
- 1988-03-10 NZ NZ223847A patent/NZ223847A/xx unknown
- 1988-03-16 CA CA000561610A patent/CA1315790C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-29 AU AU13847/88A patent/AU609790B2/en not_active Expired
- 1988-03-29 AT AT96200236T patent/ATE207474T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-03-29 NO NO881407A patent/NO178660C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-03-29 DE DE3856501T patent/DE3856501T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-29 DE DE3855520T patent/DE3855520T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-29 EP EP96200236A patent/EP0727421B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-29 ES ES88200587T patent/ES2091183T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-29 AT AT88200587T patent/ATE142627T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-03-29 ES ES96200236T patent/ES2167510T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-29 EP EP88200587A patent/EP0285219B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-30 IL IL85919A patent/IL85919A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-03-30 DK DK198801797A patent/DK174878B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-03-30 PH PH36714A patent/PH25507A/en unknown
- 1988-03-30 PT PT87118A patent/PT87118B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-03-30 KR KR1019880003493A patent/KR960016539B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-31 JP JP63076629A patent/JP2574377B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-31 FI FI881525A patent/FI97617C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-03-31 RU SU884355523A patent/RU2014328C1/ru active
- 1988-03-31 IE IE98988A patent/IE81057B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-03-31 HU HU881601A patent/HUT57740A/hu unknown
- 1988-03-31 ZA ZA882352A patent/ZA882352B/xx unknown
-
1995
- 1995-06-20 HU HU95P/P00287P patent/HU211129A9/hu unknown
-
1996
- 1996-09-12 GR GR960402273T patent/GR3020983T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK174878B1 (da) | Anvendelse af N-aryl-piperazinalkanamidderivater til fremstilling af et medikament til forbedring af søvn | |
| EP0229623A2 (de) | Diarylalkyl-substituierte Alkylamine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung sowie sie enthaltende Arzneimittel | |
| DE3248160A1 (de) | 2-(4-((4,4-dialkyl-2,6-piperidindion-1-yl)-butyl)-1-piperazinyl)pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel, die diese verbindungen enthalten | |
| DE2461604A1 (de) | 8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril- derivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel | |
| EP0212481B1 (de) | Indolinonderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung | |
| DD201305A5 (de) | Verfahren zur herstellung von in 7-stellung substituierten benzopyranen | |
| PL90025B1 (da) | ||
| DE69329084T2 (de) | Benzoxazepin-Derivate als Cholinesterase-Inhibitoren | |
| DD145104B3 (de) | Verfahren zur herstellung von polyalkoxyphenylpyrrolidone | |
| US5576327A (en) | Treatment of heart rhythym disorders by administration of 3-phenylsulfonyl-3, 7-diazabicyclo[3.3.1]nonane compounds | |
| US4547514A (en) | Aryloxy-N-(aminoalkyl)-1-pyrrolidine and piperidine carboxamides and carbothioamides having antiarrhythmic activity | |
| DE3424586A1 (de) | 3-aminocarbonylmethoxy-5-phenyl-pyrazol-verbindungen sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| EP0027928B1 (de) | Piperidinderivate von 4,5-Dialkyl-3-hydroxy-pyrrol-2-carbonsäureestern, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| US4259334A (en) | Piperazines and therapeutic utility | |
| CS214841B2 (en) | Method of making the tetrahydrochinolines | |
| EP0219898B1 (en) | Novel alpha,alpha-diaryl-4-aryl-4-hydroxy-1-piperidinebutanamide, n-oxides | |
| JPS5872584A (ja) | 新規キサンチン誘導体、その製法ならびに抗アレルギ−剤 | |
| EP0030688B1 (de) | Piperidinderivate von 3-Hydroxy-thiophen-2-carbonsäureestern, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| DE3526044A1 (de) | Dihydrochinolinon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung, sowie zwischenprodukte zu ihrer herstellung | |
| US5192763A (en) | [(1-arylpyrrolidin-2-yl)methyl]piperazine derivatives, their preparation and their application in therapeutics | |
| JPS60136557A (ja) | 置換２―ヒドロキシ―プロピオフェノンのアミノプロパノール誘導体、その製法及び抗不整脈剤 | |
| EP0061709A1 (de) | 5,6-Dihydro-11-alkylen-morphantridin-6-one, ihre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| US4442120A (en) | 1-Aryloxy-3-alkylamino-propan-2-ols | |
| DE3876338T2 (de) | 1-substituierte alkyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalinderivate. | |
| EP0043971B1 (de) | Indanon-oxyalkyl-piperazinderivate, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |