DE3872425T2 - Substituierte tetrahydroisochinolin-verbindungen, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel. - Google Patents

Substituierte tetrahydroisochinolin-verbindungen, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel.

Info

Publication number
DE3872425T2
DE3872425T2 DE8888302757T DE3872425T DE3872425T2 DE 3872425 T2 DE3872425 T2 DE 3872425T2 DE 8888302757 T DE8888302757 T DE 8888302757T DE 3872425 T DE3872425 T DE 3872425T DE 3872425 T2 DE3872425 T2 DE 3872425T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
hydrogen
tetrahydroisoquinoline
mixture
acid
hydroxyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE8888302757T
Other languages
English (en)
Other versions
DE3872425D1 (de
Inventor
Takashi Fujikura
Akihiro Tanaka
Ryuji Tsuzuki
Takeyuki Yatsu
Masaki Yokota
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Astellas Pharma Inc
Original Assignee
Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of DE3872425D1 publication Critical patent/DE3872425D1/de
Publication of DE3872425T2 publication Critical patent/DE3872425T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

  • Die Erfindung betrifft aminosubstituierte Tetrahydroisochinolin-Derivate (I) und Salze davon
  • R¹ Wasserstoff, nieder-Alkyl, Hydroxyl, Halogen, Amino oder nieder-Acylamino bedeutet, R² Wasserstoff, nieder-Alkyl, Hydroxyl, Amino oder nieder- Alkylsulfonylamino ist, R³ Wasserstoff, nieder-Alkyl oder Hydroxyl ist und R Wasserstoff oder Halogen bedeutet, mit der Maßgabe, daß, wenn R¹ nicht Nieder-Alkyl ist, R², R³ und R nicht alle Wasserstoff sind.
  • Die oben angegebenen Definitionen gelten innerhalb der gesamten Beschreibung. Diese Verbindungen wirken direkt auf Dopaminrezeptoren, die in den Nierengefäßen (renal vascular tracts) vorhanden sind, und sind geeignet als Nierengefäßdilatoren (nephrovascular dilators).
  • Die Niere ist ein wichtiges Organ, das bei der Aufrechterhaltung der Homöostase in Kreislaufsystem beteiligt ist. Wenn der Blutkreislauf in diesem Organ unzureichend ist, nehmen die Nierenfunktionen ab und zerstören die Homöostase des Kreislaufsystems, wodurch Krankheiten der Kreislauforgane hervorgerufen, aufrechterhalten oder verstärkt werden können, wie Hypertension (Bluthochdruck) und Herzinsuffizienz.
  • Vasidilatoren und Diuretika wurden zur Behandlung dieser Krankheiten verwendet, wobei jedoch kein bekannter Vasodilator besonders die Nierengefäße erweitert. Es ist auch bekannt, daß übliche Diuretika dazu neigen, das Gleichgewicht der Elektrolyte in Unordnung zu bringen. Dopamin zeigt diuretische und Nierengefäß-erweiternde Wirkungen, aber besitzt ungünstige (gefäßverengende und die Herzrate erhöhende) Wirkungen, es kann nicht oral verabreicht werden und seine Wirkung wird nicht gut aufrechterhalten. Es ist daher zur Zeit kein Arzneimittel verfügbar, das zur klinischen Anwendung geeignet ist.
  • Es wurde versucht, neue Verbindungen zu entwickeln, die direkt auf Dopaminrezeptoren in den Nierengefäßen (renal vascular tracts) wirken, oral verabreicht werden können und ihre Wirkung über lange Zeiträume aufrechterhalten.
  • Die EP 0 040 956 beschreibt in 8-Stellung substituierte 4-(3,4-Dihydroxyphenyl)1,2,3,4-tetrahydroisochinoline und ihre Nierengefäß-erweiternde Wirkung. Die substituierten Tetrahydroisochinoline der vorliegenden Erfindung sind strukturell von den bekannten Verbindungen verschieden.
  • Die Erfindung liefert Verbindungen (I) und Salze davon, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und Nierengefäß-erweiternde Mittel, die diese als Wirkstoff enthalten.
  • Die Verbindungen (I) bilden Salze; pharmakologisch annehmbare Salze umfassen anorganische Salze, wie Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate und Nitrate, und organische Salze, wie Maleate, Fumarate, Benzoate, Ascorbate, Methansulfonate und Tartrate.
  • Bei den Definitionen der Verbindungen der Formel (I) bedeutet "nieder-Alkyl" gerad- oder verzweigtkettiges C&sub1;- bis C&sub5;-Alkyl, Beispiele hierfür sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec.Butyl, Pentyl usw. "nieder-Acyl" bedeutet oder verzweigtkettiges C&sub1;- bis C&sub6;-gerad-Acyl, Beispiele hierfür sind Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl, Hexanoyl usw. Beispiele für "Halogen" sind Fluor, Chlor, Brom und Iod. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom in 4-Stellung des Tetrahydroisochinolinrings und manchmal in den niederen Alkyl- und/oder niederen Acylgruppen, und alle optischen Isomere in Beziehung auf irgendein asymmetrisches Kohlenstoffatom, einzeln oder in Kombinationen werden von der Erfindung umfaßt.
  • Verbindungen (I) nach der Erfindung können nach den unten beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Verfahren 1 1) Cyclisierung 2) Entfernung der Schutzgruppe(n), soweit erforderlich
  • (wobei R&sup6; und R&sup7; Hydroxylgruppen sind, die gegebenenfalls geschützt sein können, R&sup5; ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für das Stickstoffatom ist und A' eine einwertige Version von
  • ist).
  • Dieses Verfahren umfaßt die Cyclisierung einer Verbindung (II) und anschließende Entfernung der Schutzgruppe(n), soweit erforderlich. Beispiele für Schutzgruppen für Hydroxylgruppen in den Ausgangsmaterialien (II) sind lineare und verzweigte niedere Alkylgruppen, wie Methyl, Ethyl, Isopropyl und tert.Butyl, und Aralkylgruppen, wie Benzyl, Benzhydryl und Phenethyl. Geeignete Schutzgruppen für das/die Stickstoffatom(e) umfassen die zuletzt genannten niederen Alkyl- und Aralkylgruppen, Tri(nieder)alkylsilylgruppen, wie Trimethylsilyl, und substituierte und unsubstituierte Acylgruppen, wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Trifluoracetyl, tert.Butoxycarbonyl, Methoxyacetyl, Methoxypropionyl und Benzyloxycarbonyl.
  • Verbindungen (I) können hergestellt werden, indem eine Verbindung (II) der intramolekularen Cyclisierung durch Einwirkung eines Cyclisierungsmittels unterworfen wird, das in der Lage ist, aus der alkoholischen Hydroxylgruppe in der Verbindung (II) ein Carboniumion zu bilden, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Schwefelsäure in Trifluoressigsäure, Polyphosphorsäure, Ester von Polyphosphorsäure, Methansulfonsäure in Dichlormethan, Bromwasserstoff und Lewis Säuren (z.B. Bortrifuorid, Aluminiumchlorid und Zinn-IV-chlorid).
  • Es besteht keine spezielle Begrenzung bezüglich der Reaktionstemperatur; die Reaktion kann unter Eiskühlung oder unter Rückfluß durchgeführt werden, wobei die Reaktionszeit in Abhängigkeit von anderen Faktoren festgelegt wird.
  • Wenn die Reaktionsprodukte Schutzgruppen enthalten, können diese durch katalytische Reduktion (z.B. durch katalytische Hydrierung) oder durch Behandlung mit Bortribromid, Bromwasserstoffsäure, Aluminiumchlorid, Trimethylsilyliodid oder Iodwasserstoffsäure entfernt werden. Die Schutzgruppe an dem Stickstoffatom kann gleichzeitig mit Schutzgruppen an den Hydroxylgruppen entfernt werden oder in einer getrennten Stufe (z.B. durch Behandlung mit Bromcyan, Chlorwasserstoffsäure oder Ammoniakwasser, Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators oder andere geeignete Methoden). Verfahren 2 1) Reduktion 2) Entfernung der Schutzgruppe(n), soweit erforderlich
  • Verbindungen (I) können hergestellt werden durch Reduktion der Nitroverbindung (III) und anschließende Entfernung der Schutzgruppe(n), soweit erforderlich.
  • Diese Reduktion kann durchgeführt werden unter Verwendung einer Schwefelverbindung, wie Natriumsulfat, Natriumhydrogensulfid, Natriumdithionit oder Ammoniumsulfid, durch katalytische Reduktion in Gegenwart von Platin, Platinschwarz, Palladium-auf-Kohle (Pt-C) oder Raney Nickel, oder durch Reduktion unter Verwendung eines Metallhydrids, wie Lithiumaluminiumhydrid. Irgendwelche gegenüber der Reaktion inerte Lösungsmittel können angewandt werden einschließlich Alkoholen, wie Methanol, Ethanol und Isopropanol, Tetrahydrofuran, Diethylether, Dioxan, Benzol und Toluol. Die Reaktion wird bei einer Temperatur durchgeführt, die in Abhängigkeit von der Art des angewandten Reduktionsmittels festgelegt wird (unter Eiskühlung oder bei erhöhten Temperaturen). Schutzgruppen an dem Stickstoffatom und den Hydroxylgruppen können gleichzeitig in dieser Reduktionsstufe entfernt werden, wenn die Reaktion unter entsprechenden Bedingungen durchgeführt wird. Verfahren 3 1) Reduktion 2) Entfernung der Schutzgruppe(n), soweit erforderlich
  • Verbindungen (I) können hergestellt werden durch Reduktion der Carbonylverbindung (V) und anschließende Entfernung der Schutzgruppe(n), soweit erforderlich. Die Carbonylverbindungen (V), die bei dieser Reaktion angewandt werden, können erhalten werden, indem man einen Alkohol (IV) der intramolekularen Cyclisierung durch Einwirkung eines Cyclisierungsmittels, wie sie bei Verfahren 1 aufgezählt sind, unterwirft.
  • Die so erhaltene Carbonylverbindung (V) wird mit einem Reduktionsmittel, wie Boran, Diboran, Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid plus Propionsäure, Aluminiumhydriddiisobutyl oder Aluminiumhydrid-bis(2-methoxyethoxy)natrium, behandelt und die Schutzgruppe(n) entfernt under Bildung der Verbindung (I). Irgendwelche gegenüber der Reaktion inerte Lösungsmittel können angewandt werden, z.B. Tetrahydrofuran, Diethylether, Benzol oder Dioxan. Die Reaktion wird bei einer Temperatur durchgeführt, die in Abhängigkeit von der Art des angewandten Reduktionsmittels festgelegt wird (unter Eiskühlung oder bei erhöhten Temperaturen). Schutzgruppen können wie bei Verfahren 1 entfernt werden.
  • Verbindungen (I) können isoliert und gereinigt werden in Form des freien Amins oder eines Salzes davon durch üblicherweise angewandte Verfahren. z.B. Extraktion, Kristallisation, Umkristallisation und verschiedene Arten von Chromatographie.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen werden wirksam absorbiert, wenn sie oral verabreicht werden, und sind wirksam zur Behandlung von Erkrankungen der Kreislauforgane, wie Niereninsuffizienz, Herzinsuffizienz und Bluthochdruck. Bei der Behandlung von Bluthochdruck können diese Verbindungen insbesondere in äthiologisch wirksames Arzneimittel darstellen im Gegensatz zu üblichen symptomatischen Arzneimitteln.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen erweitern die Nierengefäße (nephrovascular tracts), und diese Wirkung wird über Dopaminrezeptoren ausgeübt. Die Verbindingen erweitern auch die Gefäße anderer Organe und wirken direkt auf die Nierentubuli und zeigen somit eine diuretische Wirkung. Außerdem können diese Verbindungen wirksam sein zur Verhütung von Oligurie während und nach Operationen und zur Behandlung von visceraler Hyperfunktion, Ödemen, Arteriosklerose und Blutkoagulation(sstörungen).
  • Die pharmakologischen Wirkungen wurden bestätigt durch die unten beschriebenen Versuche.
  • Männliche und weibliche Bastardhunde mit einem Gewicht von 11 bis 16 kg wurden mit Pentobarbital (30 mg/kg i.v.) anästhesiert und die künstliche Beatmung mit Hilfe einer in die Trachea jedes Hundes eingeführten Kanüle begonnen. Während des Versuchs wurde Pentobarbital kontinuierlich (3 bis 5 mg/kg.h) in die Vene des rechten Vorderfußes verbreicht, um eine konstante Anästhesie aufrechtzuerhalten. Eine Kanüle zur Verabreichung des Arzneimittels wurde in die Vene des rechten Schenkels eingeführt. Der systemische Blutdruck wurde mit Hilfe eines Drucküberleiters mit einer in die Arterie des rechten Schenkels eingesetzten Kanüle gemessen. Die Herzrate wurde mit Hilfe eines von den Pulswellen angetriebenen Cardiotachometers gemessen.
  • Es wurde ein Schnitt von der Flanke bis zur Rückwand des Peritoneums durchgeführt, um die Niere freizulegen. Eine Sonde wurde an die Nierenarterie angesetzt, und die Geschwindigkeit des renalen Blutstroms wurde mit einem elektromagnetischen Blutflußmeßgerät gemessen. Nach dem Anbringen der Sonde wurde eine Injektionsnadel für die Arzneimittelverabreichung, die mit einem Polyethylenschlauch verbunden war, in den Beginn der renalen Arterie eingesetzt.
  • Jede der zu untersuchenden Verbindungen wurde schnell in Form von 0,2 ml Lösung injiziert, gefolgt von einer kontinuierlichen Injektion von physiologischer Salzlösung (0,5 ml/min), um ihre schnelle Ausbreitung in der Nierenarterie sicherzustellen.
  • Alle Versuchswerte sind angegeben als prozentuale Veränderung der Blutflußgeschwindigkeit, wobei der Wert unmittelbar vor der Verabreichung als 100% gesetzt wurde.
  • Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen in die Nierenarterie von Hunden unter Anästhesie in Dosen von 0,3 bis 100 ug zeigte eine Zunahme der Blutflußgeschwindigkeit proportional zu der verabreichten Menge, wobei eine Zunahme von etwa 35% bei der höchsten Dosis beobachtet wurde. Einige Verbindungen zeigten in Dosen von 0,3 bis 30 ug Zunahmen, wobei bei der höchsten Dosis (30 ug) eine Zunahme von etwa 40% beobachtet wurde.
  • Zubereitungen, enthaltend als Wirkstoff mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen, können in Form von Tabletten, Pulvern, Perlen, Granulaten, Kapseln, Pillen, Injektionslösungen, Suppositorien, Salben oder Umschlägen bzw. Packungen unter Verwendung von Trägern, Exzipientien und anderen üblicherweise angewandten Additiven hergestellt werden und werden oral (einschließlich sublingual) oder parenteral verabreicht.
  • Die geeignete tägliche Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen sollte bestimmt werden entsprechend dem physischen Zustand, dem Körpergewicht, Alter, Geschlecht und anderen Faktoren eines speziellen Patienten, liegt aber üblicherweise bei 50 bis 1000 mg für Erwachsene (auf einmal verabreicht oder in einzelnen Dosen). Bezugsbeispiel 1
  • m-Nitrobenzaldehyd (1,8 g) wurde zu einer Suspension von α-(Aminomethyl)- 3,4-dimethoxybenzyl-alkohol-hydrochlorid in 25 ml Methanol gegeben und ferner Triethylamin (2,8 ml) bei Raumtemperatur unter Rühren zugetropft und die erhaltene Lösung 30 min unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde Natriumborhydrid (1,45 g) in kleinen Anteilen unter Rühren unter Eiskühlung zugegeben und das Gemisch 1 h bei Raumtemperatur gerührt und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Chloroform und Wasser behandelt und die Chloroformschicht gesammelt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand aus Ether/n-Hexan umkristallisiert und ergab 3,3 g reinen α-[(3-Nitrobenzylamino)methyl]-3,4-dimethoxybenzyl-alkohol, Fp 105-107ºC. Bezugsbeispiel 2
  • Zu einer Lösung von 3,3 g α-[(3-Nitrobenzylamino)methyl]-3,4-dimethoxybenzyl-alkohol nach Bezugsbeispiel 1 in 50 ml Methanol wurden 0,6 g Raney Nickel gegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur hydriert. Nachdem die vollständige Absorption des Wasserstoffgases bestätigt war, wurde das Reaktionsgemisch filtriert, das Filtrat eingeengt und der Rückstand aus Ethylacetat umkristallisiert. Bezugsbeispiel 3
  • α-[[(4-Methoxybenzyl)amino]methyl]-3,4-dimethoxybenzyl-alkohol (Fp 110-112ºC). Bezugsbeispiel 4
  • α-[[(3-Methoxybenzyl)amino]methyl]-3,4-dimethoxybenzyl-alkohol (Fp 115-116ºC). Bezugsbeispiel 5
  • α-[[(3-Methylbenzyl)amino]methyl]-3,4-dimethoxybenzyl-alkohol. Bezugsbeispiel 6
  • α-[[(4-Methylbenzyl)amino]methyl]-3,4-dimethoxybenzyl-alkohol. Bezugsbeispiel 7
  • α-[[(2-Methylbenzyl)amino]methyl]-3,4-dimethoxybenzyl-alkohol (Fp 103-104ºC). Bezugsbeispiel 8
  • 1,0 g α-(Aminomethyl)-3,4-dimethoxybenzyl-alkohol-hydrochlorid wurde in 5 ml Methanol suspendiert und nach Zugabe von 0,85 g 2,3-Dimethoxybenzaldehyd wurden 0,63 ml Triethylamin zu dem Gemisch unter Rühren bei Raumtemperatur zugetropft. Das Gemisch wurde 30 min unter Rückfluß erhitzt und 0,24 g Natriumborhydrid langsam unter Rühren unter Eiskühlung zu dem Gemisch zugegeben. Nachdem die Schaumbildung beendet war, wurde das Gemisch eingeengt. Der Rückstand wurde einem Trennverfahren mit Chloroform und Wasser unterworfen und die Chloroformschicht gesammelt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand aus Ethylacetat/n-Hexan umkristallisiert und ergab 1,07 g α-[[(2,3-Dimethoxybenzyl)amino]methyl]-3,4-dimethoxybenzyl-alkohol, Fp 96-97ºC. Bezugsbeispiel 9
  • (1) Zu 1,56 g 3-Methoxy-2-methylbenzoesäure wurden 2,03 g Thionylchlorid zugegeben und das Gemisch 30 min unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wurde eingeengt und zweimal der azeotropen Destillation mit Toluol unterworfen. Der Rückstand wurde in 8 ml Toluol gelöst und die Lösung zu einem Gemisch aus 2,0 g α-(Aminomethyl)-3,4-dimethoxybenzyl-alkohol-hydrochlorid und 1,52 ml Pyridin und 20 ml Isopropylalkohol unter Eiskühlung und Rühren zugetropft. Das Gemisch wurde wieder auf Raumtempeatur gebracht und nach 30 min wurde die Reaktionslösung eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und nacheinander mit 1n wäßriger Salzsäure, gestättigter wäßriger NaHCO&sub3;-Lösung und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand aus Ethylacetat/n-Hexan umkristallisiert und ergab 2,41 g α-[N-(3-Methoxy- 4-methylbenzoyl)amidomethyl]-3,4-dimethoxybenzyl-alkohol, Fp 106-109ºC.
  • (2) 1,02 g α-[N-(3-Methody-4-methylbenzoyl)amidomethyl]-3,4-dimethoxybenzyl-alkohol wurden in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst und 1n Boran/Tetrahydrofuran-Lösung (10,8 ml) zu dem Gemisch unter einem Argonstrom und unter Eiskühlung zugetropft. Das Gemisch wurde 2,5 h unter Rückfluß erhitzt und nach dem Kühlen mit Eis wurden 0,44 ml Methanol zugetropft und das Gemisch 30 min unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde mit Eis gekühlt und nach Zugabe von 0,9 ml konz. Salzsäure wurde das Gemisch 30 min unter Rückfluß erhitzt und eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst, zweimal mit Ether gewaschen und basisch gemacht und zweimal mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschichten wurden gesammelt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand aus Chloroform/n-Hexan umkristallisiert und ergab 560 mg α-[[(3-Methoxy-2-methylbenzyl)amino]methyl]-3,4-dimethoxybenzyl-alkohol, Fp 135-136ºC. Bezugsbeispiel 10
  • α-[[(3-Methoxy-2-nitrobenzyl)amino]methyl]-3,4-dimethoxybenzyl-alkohol, (Fp 92-94ºC). Bezugsbeispiel 11
  • 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-7-methoxy-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin. Bezugsbeispiel 12
  • 2-Benzyl-4-(3-dimethoxyphenyl)-7-methoxy-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (Fp 118-119ºC). Bezugsbeispiel 13
  • 2-Benzyl-4-(3,4-dihydroxyphenyl)-7-hydroxy-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrobromid (Fp > 180ºC (Zers.)). Bezugsbeispiel 14
  • α-(Cyano)-6-fluor-3,4-dimethoxybenzyl-alkohol. Bezugsbeispiel 15
  • α-(Aminomethyl)-6-fluor-3,4-dimethoxybenzyl-alkohol-hydrochlorid (Fp 223-226ºC). Bezugsbeispiel 16
  • α-[[(2,3-Dimethylbenzyl)amino]methyl]-6-fluor-3,4-dimethoxybenzyl-alkohol (Fp 110-112ºC). Bezugsbeispiel 17
  • α-[[(3-Methoxy-2-nitrobenzyl)amino]methyl]-3,4-dimethoxybenzyl-alkohol (Fp 92-94ºC). Bezugsbeispiel 18
  • 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-7-methoxy-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin. Bezugsbeispiel 19
  • 2-Benzyl-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-7-methoxy-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (Fp 118-119ºC). Bezugsbeispiel 20
  • 8-Amino-2-benzyl-7-methoxy-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (Fp 142-143ºC). Bezugsbeispiel 21
  • α-(Cyano)-6-fluor-3,4-dimethoxybenzyl-alkohol (Fp 112-114ºC). Bezugsbeispiel 22
  • α-(Aminomethyl)-6-fluor-3,4-dimethoxybenzyl-alkohol-hydrochlorid (Fp 223-226ºC). Bezugsbeispiel 23
  • α-[(Benzylamino)methyl]-6-fluor-3,4-dimethoxybenzyl-alkohol (Fp 80-82,5ºC. Bezugsbeispiel 24
  • α-(Cyano)-6-fluor-3,4-dimethoxybenzyl-alkohol (Fp 112-114ºC). Bezugsbeispiel 25
  • α-(Aminomethyl)-6-fluor-3,4-dimethoxybenzyl-alkohol (Fp 223-226ºC). Bezugsbeispiel 26
  • α-[(3-Nitrobenzylamino)methyl]-3,4-dimethoxybenzyl-alkohol (Fp 105-107ºC). Bezugsbeispiel 27
  • α-[(3-Aminobenzylamino)methyl]-3,4-dimethoxybenzyl-alkohol (Fp 84-86ºC).
  • Die Verbindungen der oben angegebenen Bezugsbeispiele wurden auf übliche Weise hergestellt und können in die erfindungsgemäßen Verbindungen, wie oben angegeben, umgewandelt werden. Beispiel 1
  • (1) α-[[(4-Methoxybenzyl)amino]methyl]-3,4-dimethoxybenzyl-alkohol (950 mg) wurde in 7,2 ml Trifluoressigsäure gelöst und nach der Zugabe von 0,22 ml konz. Schwefelsäure unter Eiskühlung ließ man die Reaktion 45 min ablaufen. Die Reaktionslösung wurde eingeengt und zweimal der azeotropen Destillation mit Toluol unterworfen. Nach Zugabe von Chloroform wurde das Gemisch durch Zugabe von 28%igem wäßrigem Ammoniak unter Eiskühlung basisch gemacht.
  • Die Chloroformschicht wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der erhaltene Rückstand der Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen (Chloroform/Methanol/28%iger wäßriger Ammoniak = 15:1:0,1) und ergab 790 mg 6-Methoxy-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin als öliges Material.
  • (2) Zu 790 mg 6-Methoxy-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin wurden 16 ml 48%ige Bromwasserstoffsäure gegeben und das Gemisch 3 h unter einem Argonstrom unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wurde gekühlt und die abgeschiedenen Niederschläge abfiltriert und ergaben 630 mg 6-Hydroxy-4-(3,4-dihydroxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrobromid. Elementaranalyse (C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub6;NO&sub3;Br) ber. gef.
  • Massenspektrum (FAB) 258 (M&spplus; + 1)
  • NMR-Spektrum (d&sub6;-DMSO, innerer Standard TMS)
  • δ (ppm) 3.24 (1H, d), 3,49 (1H, dd), 6.23 (1H, d), 6,59 (1H, s) 6,74 (1H, s), 6,76 (1H, d) 7,40 (1H, d) Beispiel 2
  • (1) 17,5 ml α-[[(3-Methoxybenzyl)amino]methyl]-3,4-dimethoxybenzyl-alkohol wurden in 17,5 ml Trifluoressigsäure gelöst und nach Zugabe von 0,54 ml konz. Schwefelsäure unter Eiskühlung ließ man die Reaktion 60 min ablaufen. Die Reaktionslösung wurde eingeengt und der zweimaligen azeotropen Destillation mit Toluol unterworfen. Nach Zugabe von Chloroform wurde das Gemisch durch Zugabe von 28%igem wäßrigem Ammoniak unter Eiskühlung basisch gemacht.
  • Die Chloroformschicht wurde gesammelt, einmal mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand der Silicagel-Säulenchromatographie (Chloroform/Methanol/28%iger wäßriger Ammoniak = 15:1:0,1) unterworfen; es wurden Materialien mit Rf=0,47 und 0,35 (Kieselgel 60F&sub2;&sub5;&sub4; Platte; Chloroform/Methanol/28%iger wäßriger Ammoniak (15:1:0,1)) erhalten. Das Material mit Rf=0,47 ist 5-Methoxy-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (Fp 118-119ºC, umkristallisiert aus Chloroform/n-Hexan) (680 mg) und das Material mit Rf=0,35 ist 7-Methoxy-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (Fp 119-120ºC, umkristallisiert aus Ethylacetat/n-Hexan) (670 mg).
  • (2) 640 mg 7-Methoxy-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin wurden in 13 ml 48%iger wäßriger Bromwasserstoffsäure gelöst und das Gemisch unter Rückfluß unter einem Argonstrom 3 h erhitzt. Die Reaktionslösung wurde gekühlt und die ausgefallenen Kristalle gesammelt und ergaben 580 mg 7-Hydroxy-4-(3,4-dihydroxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrobromid. Elementaranalyse (C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub6;NO&sub3;Br. 1/5 H&sub2;O) ber. gef.
  • Massenspektrum (FAB) 258 (M&spplus; + 1)
  • NMR-Spektrum (d&sub6;-DMSO, innerer Standard TMS)
  • δ (ppm): 3,22 (1H, d), 3,48 (1H, dd), 4,60 (1H, dd), 6,58 (1H, s), 6,64 (1H, s), 6,67 (1H, d) Beispiel 3
  • (1) 1,8 g α-[[(Methylbenzyl)amino]methyl]-3,4-dimethoxybenzyl-alkohol wurden in 13,5 ml Trifluoressigsäure gelöst, und nach Zugabe von 0,41 ml konz. Schwefelsäure unter Eiskühlung konnte das Gemisch 40 min reagieren. Die Reaktionslösung wurde eingeengt und der zweimaligen azeotropen Destillation mit Chloroform unterworfen, und nach Zugabe von Chloroform wurde das Gemisch durch Zugabe von 28%igem wäßrigem Ammoniak basisch gemacht. Die Chloroformschicht wurde gesammelt, einmal mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand der Silicagel-Säulenchromatographie (Chloroform/ Methanol/28%iger wäßriger Ammoniak (15:1:0,1)) unterworfen. Ein Material mit Rf=0,46 (Kieselgel 60F&sub2;&sub5;&sub4; Platte, Chloroform/Methanol/28%iger wäßriger Ammoniak (15:1:0,1)) wurde gesammelt, aus Chloroform/n-Hexan umkristallisiert und aus dem gleichen Lösungsmittelsystem mehrere Male umkristallisiert und ergab 870 mg 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-7-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, Fp 129-131ºC.
  • (2) 850 mg 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-7-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin wurden in 17 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure gelöst und das Gemisch unter einem Argonstrom 3 h unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wurde gekühlt, die erhaltenen Kristalle abfiltriert und ergaben 620 mg 4-(3,4-Dihydroxyphenyl)-7-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrobromid. Fp 192-195ºC. Elementaranalyse (C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub6;NO&sub3;Br) ber. gef.
  • Massenspektrum (FAB) 256 (M&spplus; = 1)
  • NMR-Spektrum (d&sub6;-DMSO, innerer standard TMS)
  • δ (ppm): 2,27 (3H, s), 3,26 (1H, dd), 3,59 (1H, dd) 6,48 (1H, dd), 6,55 (1H, s), 6,72 (1H, dx2), 7,02 (1H, d), 7,08 (1H, s) Beispiel 4
  • 530 mg α-[[(4-Methylbenzyl)amino]methyl]-3,4-dimethoxybenzyl-alkohol wurden in 4 ml Trifluoressigsäure gelöst, und nach Zugabe von 0,12 ml konz. Schwefelsäure unter Eiskühlung konnte das Gemisch 30 min reagieren. Die Reaktionslösung wurde eingeengt und zweimal der azeotropen Destillation mit Toluol unterworfen. Nach Zugabe von Chloroform wurde das Gemisch durch Zugabe von 28%igem wäßrigem Ammoniak basisch gemacht.
  • Die Chloroformschicht wurde gesammelt, einmal mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand aus Ethylacetat/n-Hexan umkristallisiert und ergab 490 mg 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (Fp 94-96ºC).
  • (2) Zu 450 mg 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin wurden 9 ml 48%ige Bromwasserstoffsäure gegeben und das Gemisch unter einem Argonstrom 3 h unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wurde gekühlt und die abgeschiedenen Kristalle abfiltriert und ergaben 390 mg 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrobromid. Fp > 250ºC (Zers.) Elementaranalyse (C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub6;NO&sub3;Br) ber. gef.
  • Massenspektrum (EI) 255 (M&spplus;)
  • NMR-Spektrum (d&sub6;-DMSO, innerer Standard TMS)
  • δ (ppm): 2,20 (3H, s), 3,28 (1H, dd), 3,64 (1H, dd), 6,50 (1H, dd), 6,56 (1H, dd), 6,56 (1H, s), 6,64 (1H, s), 6,75 (1H, d), 7,04 (1H, dd), 7,18 (1H, d) Beispiel 5
  • (1) 900 mg α-[[(2-Methoxybenzylamino]methyl]-3,4-dimethoxybenzyl-alkohol wurden in 7 ml Trifluoressigsäure gelöst, und nach Zugabe von 0,21 ml konz. Schwefelsäure unter Eiskühlung konnte das Gemisch 60 min reagieren. Die Reaktionslösung wurde eingeengt und dreimal der azeotropen Destillation unterworfen, und nach der Zugabe von Chloroform wurde das Gemisch durch Zugabe von 28%igem Ammoniak basisch gemacht.
  • Die Chloroformschicht wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der erhaltene Rückstand aus Ethylacetat/n-Hexan umkristallisiert und ergab 440 mg 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-8-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, Fp 86-88ºC.
  • (2) Zu 420 mg 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-8-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin wurde 48%ige Bromwasserstoffsäure gegeben und das Gemisch 3 h unter Rückfluß erhitzt. Nach etwa 10 min schieden sich Kristalle ab. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und die Kristalle abfiltriert und ergaben 420 mg 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-8-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrobromid.
  • Fp > 250ºC (Zers.) Elementaranalyse (C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub6;NO&sub3;Br ber. gef.
  • Massenspektrum (FAB) 256 (M&spplus; = L)
  • NMR-Spektrum (d&sub6;-DMSO, innerer Standard TMS)
  • δ (ppm): 2,28 (3H, s), 3,60 (1H, dd), 6,50 (1H, dd), 6,80 (1H, s), 6,65 (1H, d), 6,76 (1H, d), 7,12 (1H, d) Beispiel 6
  • (1) 1,0 g α-[[2,3-Dimethoxybenzyl)amino]methyl]-3,4-dimethoxybenzyl-alkohol wurde in 7,5 ml Trifluoressigsäure gelöst, und nach Zugabe von 0,23 ml konz. Schwefelsäure unter Eiskühlung konnte das Gemisch 30 min reagieren. Die Reaktionslösung wurde eingeengt und zweimal der azeotropen Destillation mit Toluol unterworfen. Nach Zugabe von Chloroform zu dem Gemisch wurde das Gemisch durch Zugabe von 28%igem wäßrigem Ammoniak unter Eiskühlung basisch gemacht. Nach dem Trennen wurde die Chloroformschicht gesammelt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der so erhaltene Rückstand aus Chloroform/ n-Hexan umkristallisiert und ergab 750 mg 7,8-Dimethoxy-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, Fp 109-110ºC.
  • (2) Zu 700 mg 7,8-Dimethoxy-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin wurden 14 ml 48%ige Bromwasserstoffsäure gegeben und das Gemisch 3 h unter einem Argonstrom unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und die abgeschiedenen Kristalle abfiltriert und ergaben 540 mg 7,8-Dihydroxy-4-(3,4-dihydroxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrobromid. Elementaranalyse (C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub6;NO&sub4;Br) ber. gef.
  • Massenspektrum (FAB) 274 (M&spplus; + 1)
  • NMR-Spektrum (d&sub6;-DMSO; innerer Standard: TMS)
  • δ(ppm) 3,24 (1H, m), 3,52 (1H, m), 6,08 (1H, d), 6,48 (1H, dd), 6,58 (1H, s), 6,68 (1H, d), 6,76 (1H, d)
    • Beispiel 7
  • 510 mg α-[[(3-Methoxy-2-methylbenzyl)amino]methyl]-3,4-dimethoxybenzyl-alkohol wurden in 3,8 ml Trifluoressigsäure gelöst, 0,12 ml konz. Schwefelsäure unter Eiskühlung zugetropft, und das Gemisch konnte 30 min reagieren. Die Reaktionslösung wurde eingeengt und zweimal der azeotropen Destillation mit Toluol unterworfen. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst und durch Zugabe von 28%igem wäßrigem Ammoniak basisch gemacht. Die Chloroformschicht wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand aus Ethylacetat/n-Hexan umkristallisiert und ergab 430 mg 7-Methoxy-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-8-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, Fp 128-129ºC.
  • (2) Zu 410 mg 7-Methoxy-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-8-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin wurden 8,2 ml 48%ige Bromwasserstoffsäure gegeben und das Gemisch 3 h unter Argonatmosphäre am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und die abgeschiedenen Kristalle abfiltriert und ergaben 410 mg 7-Hydroxy-4-(3,4-dihydroxyphenyl)-8-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrobromid. Elementaranalyse (C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub8;NO&sub3;Br) ber. gef.
  • Massenspektrum (FAB) 272 (M&spplus; + 1)
  • NMR-Spektrum (d&sub6;-DMSO, innerer Standard TMS)
  • δ (ppm): 2,05 (1H, s), 3,35 (insges.3H), 6,46 (insges.3H), 2,72 (insges.3H, dx2) Beispiel 8
  • 700 mg 2-Benzyl-4-(3,4-dihydroxyphenyl)-7-hydroxy-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrobromid wurden in 14 ml Ethanol gelöst und nach Zugabe von 0,07 g 10% Palladium-auf-Kohle wurde die Hydrierung bei 40ºC durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Chloroform behandelt und der Niederschlag abfiltriert und getrocknet und ergab 590 mg 8-Amino-4-(3,4-dihydroxyphenyl)-7-hydroxy- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrobromid. Elementaranalyse (C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub7;N&sub2;O&sub3;Br) ber. gef.
  • Massenspektrum (FAB) 273 (M&spplus; + 1)
  • NMR-Spektrum (d&sub6;-DMSO, innerer Standard TMS)
  • δ (ppm): 5,96 (1H, d), 6,46 (1H, dd), 6,53 (1H, s), 6,60 (1H, d), 6,76 (1H, d) Beispiel 9
  • (1) 1,03 g 2-Benzyl-4-(3,4-dihydroxyphenyl)-7-hydroxy-8-nitro- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrobromid wurden in 20 ml Ethanol suspendiert, und nach Zugabe von 1 ml Raney Nickel wurde die Hydrierung bei 40ºC durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und eingeengt und ergab 0,88 g 8-Amino-2-benzyl-4-(3,4-dihydroxyphenyl)-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrobromid.
  • (2) Zu einer Lösung von 0,25 ml Ameisensäure in 10 ml Chloroform wurden unter Eiskühlung 0,88 g 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid gegeben und dann nach 15 min 5 ml einer Lösung von 8-Amino-2-benzyl-4-(3,4-dihydroxyphenyl)-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrobromid (0,88 g) in Dimethylformamid zugetropft. Die Temperatur des Reaktionsgemisches ging wieder auf Raumtemperatur und die Reaktion wurde weitere 30 min durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und durch Zugabe von Standardpufferlösung (x5) behandelt. Die Niederschläge wurden abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und ergaben 450 mg 2-Benzyl-4-(3,4-dihydroxyphenyl)- 8-formylamidoo-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin.
  • (3) 450 mg 2-Benzyl-4-(3,4-dihydroxyphenyl)-8-formamido-7-hydroxy- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin wurden in 9 ml ethanol gelöst und anschließend 0,86 ml 2n Salzsäure und 0,05 g 10% Palladium-auf-Kohle zugegeben und die Hydrierung bei Raumtemperatur durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Isopropylalkohol und Acetonitril behandelt und der Niederschlag abfiltriert und ergab 320 mg 4-(3,4-Dihydroxyphenyl)-8-formamido-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid. Elementaranalyse (C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub7;N&sub2;O&sub4;Cl) ber. gef.
  • Massenspektrum (FAB) 301 (M&spplus; + 1)
  • NMR-Spektrum (d&sub6;-DMSO, innerer Standard TMS)
  • δ (ppm): 6,56 (1H, s), 6,66 (1H, d), 6,80 (1H, d), 6,90 (1H, d), 8,28 (1H, d) Beispiel 10
  • (1) α-[[(2,3-Dimethoxybenzyl)amino]methyl]-6-fluor-3,4-dimethoxybenzylalkohol (1,0 g) wurde in 7 ml Trifluoressigsäure gelöst, und nach Zugabe von konz.Schwefelsäure (0,25 ml) unter Eiskühlung wurde das Gemisch 40 min gerührt, 0,72 g Natriumacetat zu dem Reaktionsgemisch gegeben und das Gemisch eingeengt. Zu dem Rückstand wurden Chloroform und Wasser gegeben und das Gemisch durch Zugabe von wäßrigem konz. Ammoniak unter Eiskühlung basisch gemacht. Nach dem Trennen wurde die Chloroformschicht gesammelt, mit gesättigter wäßriger NaCl-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert; man erhielt 0,94 g 4-(6-Fluor-3,4-dimethoxyphenyl)-7,8-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin als ein sirupartiges Material.
  • (2) (0,90 g 4-(6-Fluor-3,4-dimethoxyphenyl)-7,8-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin wurden in 25 ml Dichlormethan gelöst und zu dem Gemisch eine 1m Bortribromid/Dichlormethan-Lösung (27 ml) unter einem Argonstrom bei einer Innentemperatur von -30 bis -60ºC unter Kühlen und Rühren zugetropft. Das Gemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt und 7,0 ml Methanol unter Kühlen mit einem Trockeneis/Methanol-Bad zugetropft. Das Gemisch wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt, die abgeschiedenen Kristalle gesammelt und ergaben 0,75 g 4-(6-Fluor-3,4-dihydroxyphenyl)-7,8-dihydroxy- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrobromid. Elementaranalyse (C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub5;NO&sub4;FBr) ber. gef.
  • Massenspektrum (FAB) 292 (M&spplus; + 1)
  • NMR-Spektrum (d&sub6;-DMSO, innerer standard TMS)
  • δ (ppm): 5,44 (1H, m), 7,12 (1H, d), 7,43 (1H, d), 7,62 (1H, d), 7,72 (1H, d) Beispiel 11
  • 2,02 g 8-Amino-2-benzyl-7-methoxy-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin wurden in 20% Salzsäure gelöst und zu der Lösung eine Lösung von 0,38 g Natriumnitrit in 1,9 ml Wasser unter Kühlen zugetropft. Zu dem Gemisch wurde eine Lösung von 0,55 g Kupfer-I-chlorid in 11 ml 20%iger Salzsäure zugetropft. Nachdem die Reaktion abgelaufen war, wurden 4,84 g Natriumhydroxid zu dem Gemisch gegeben und das Gemisch zweimal mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand aus Ethanol umkristallisiert und ergab 1,23 g 2-Benzyl-8-chlor-7-methoxy-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, Fp 88-91ºC.
  • 1,13 g 2-Benzyl-8-chlor-7-methoxy-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin wurden in 28 ml Ethanol gelöst, und nach Zugabe von 0,22 ml 12n Salzsäure wurde die Hydrierung durch Zugabe von 0,1 g 10% Palladium-auf-Kohle durchgeführt. Nach der Hydrierungsreaktion wurde die Reaktionslösung filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst, mit gesässigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand aus Ethylacetat/n-Hexan umkristallisiert und ergab 580 mg 8-Chlor-7-methoxy-4-(3,4-dimethoxyphenyl)- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, Fp 130-132ºC.
  • Zu 540 mg 8-Chlor-7-methoxy-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin wurden 11 ml 48%ige Bromwasserstoffsäure gegeben und das Gemisch 3 h unter einem Argonstrom am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden die abgeschiedenen Kristalle abfiltriert und man erhielt 520 mg 8-Chlor- 7-hydroxy-4-(3,4-dihydroxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrobromid. Elementaranalyse (C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub5;ClNO&sub3;Br) ber. gef.
  • Massenspektrum(FAB) 292 (M&spplus; + 1)
  • NMR-Spektrum (d&sub6;-DMSO, innerer Standard TMS)
  • δ ppm : 4,22 (1H, dd), 6,48 (1H, dd), 6,56 (1H, s), 6,62 (1H, d), 6,75 (1H, d), 6,92 (1H, d) Beispiel 12
  • (1) α-[(Benzylamino)methyl]-6-fluor-3,4-dimethoxybenzyl-alkohol (1,25 g) wurde in 8,75 ml Trifluoressigsäure gelöst, und nach Zugabe von 0,37 ml konz. Schwefelsäure unter Eiskühlung wurde das Gemisch 70 min gerührt. Dann wurden 1,07 g Natriumacetat zu dem Gemisch gegeben und das Reaktionsgemisch eingeengt. Zu dem Rückstand wurde Chloroform und Wasser gegeben und das Gemisch durch Zugabe von wäßrigem konz. Ammoniak unter Eiskühlung basisch gemacht. Die Chloroformschicht wurde gesammelt, mit gesättigter wäßriger NaCl-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und ergab 1,18 g 4-(6-Fluor-3,4-dimethoxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin als sirupartiges Material.
  • (2) 1,15 g 4-(6-Fluor-3,4-dimethoxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin wurden in 30 ml Dichlormethan gelöst, 26,4 ml 1m Bortribromid/Dichlormethan-Lösung zu der Lösung unter einem Argonstrom unter Rühren und Kühlen auf eine Innentemperatur von -20 bis -30ºC zugegeben. Das Gemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt und dann 7,0 ml Methanol unter Kühlen in einem Trockeneis/Methanol-Bad tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt; die abgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und ergaben 1,0 g 4-(6-Fluor-3,4-dihydroxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrobromid. Elementaranalyse (C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub5;NO&sub2;FBr) ber. gef.
  • Massenspektrum(FAB) 260 (M&spplus; + 1)
  • NMR-Spektrum (d&sub6;-DMSO, innerer Standard TMS)
  • δ (ppm): 3,12-3,80 (2H, m), 4,43 (2H, br-s), 4,58 (1H, dd), 6,49 (1H, d), 6,66 (1H, d), 6,84 (1H; m), 7,12-7,36 (3H, m) Bezugsbeispiel 28
  • Zinkiodid (0,98 g) wurde zu einer Lösung von 6-Fluor-3,4-dimethoxybenzaldehyd (5,2 g) in 55 ml Tetrahydrofuran gegeben, ferner wurde Trimethylsilylnitril (4,92 ml) unter Rühren unter Eiskühlung in Argonatmosphäre zugetropft und weitere 2 h unter Eiskühlung gerührt. Das erhaltene Gemisch wurde dann 4 h bei Raumtemperatur gerührt, 4,11 ml Methanol unter Eiskühlung zugegeben und die Lösungsmittel abdestilliert. Zu dem Rückstand wurden 50 ml Methanol und 0,65 g Citronensäure gegeben und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Chloroform und Wasser behandelt und die Chloroformschicht gesammelt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand aus Chloroform/n-Hexan umkristallisiert und ergab 3,28 g reinen α-(Cyano)-6-fluor-3,4-dimethoxybenzyl-alkohol, Fp 112-114ºC. Bezugsbeispiel 29
  • Zu einer Suspension von 3,24 g α-(Cyano)-6-fluor-3,4-dimethoxybenzyl-alkohol, erhalten nach Bezugsbeispiel 28, in 20 ml Tetrahydrofuran wurden 33 ml einer 1m-Lösung von Boran in Tetrahydrofuran unter Rühren in einem Methanol/Eis-Bad unter Argonatmosphäre zugetropft und die erhaltene Lösung 3 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen des Reaktionsgemisches in einem Eisbad wurde Methanol zugegeben, bis keine Gasentwicklung mehr beobachtet wurde. Die erhaltene Lösung wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt und Chlorwasserstoffgas eingeleitet, bis der pH-Wert unter 1 fiel. Die ausgefallenen Kristalle wurden gesammelt und ergaben 3,34 g α-(Aminomethyl)-6-fluor- 3,4-dimethoxybenzyl-alkohol-hydrochlorid, Fp 223-226ºC.
    • Verschreibung
  • Kapseln, enthaltend jeweils ein Gemisch aus 100 mg der nach Beispiel 6 oder 7 erhaltenen Verbindung (freie Base), 200 mg kristalline Lactose und 2 mg Magnesiumstearat wurden auf übliche Weise hergestellt. Eine Kapsel wird oral viermal täglich an einen Patienten, bei dem eine Erweiterung der Nierengefäße (Dilation des renalen vaskulären Trakts) erforderlich ist, verabreicht. Beispiel 13
  • (1) Eine Lösung von 2,8 g α-[(3-Aminobenzylamino)methyl]-3,4-dimethoxybenzyl-alkohol, erhalten nach Bezugsbeispiel 2, in 15 ml 6n-HCl wurde über Nacht unter Rühren auf 60ºC gehalten und das Reaktionsgemisch 1 h unter Eiskühlung gerührt. Die abgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert, Chloroform und Wasser zugegeben und eine 10%ige wäßrige Ätznatronlösung unter Eiskühlung zugegeben, bis die wäßrige Schicht alkalisch wurde. Das Gemisch wurde gut gerührt und die Chloroformschicht gesammelt, mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand umkristallisiert aus Ethylacetat/ n-Hecan und ergab 1,5 g reines 7-Amino-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, Fp 157-159ºC.
  • (2) Zu einer Lösung von 1,5 g 7-Amino-4-(3,4-dimethoxyphenyl)- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, das wie oben erhalten wurden war, in 50 ml Dichlormethan wurde eine 1m-Lösung von Bortribromid in Dichlormethan (25 ml) unter einem Argonstrom zugetropft, während die Innentemperatur auf -20ºC gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt und dann erneut auf -20ºC gekühlt und 7 ml Methanol bei dieser Temperatur zugetropft. Die abgetrennten Kristalle wurden abfiltriert und aus Ethanol umkristallisiert und ergaben 1 g reines 7-Amino-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-dihydrobromid. (i) Elementaranalyse C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub8;B&sub2;N&sub2;O&sub2;): ber. gef.
  • (ii) Fp 194-196ºC (Zers.)
  • (iii) Mass enspektrum (FAB): 257 (M&spplus; + 1)
  • (iv) NMR-Spektrum (d&sub6;-DMSO; innerer Standard: TMS):
  • δ (ppm) 6,56 (s, 2H), 6,72 (d, 1H) 6,92 (d, 1H), 7,12 (s, 2H)
    • Verschreibung
  • Kapseln, enthaltend jeweils ein Gemisch aus 100 mg der nach Beispiel 14 erhaltenen Verbindung (freie Base), 200 mg Kristalline Lactose und 2 mg Magnesiumstearat wurden auf übliche Weise hergestellt. Eine Kapsel wird viermal täglich oral an einen Patienten verabreicht, der einer Erweiterung der Niedergefäße bedarf.
    • Bezugsbeispiel 30
  • Zu einer Suspension von 22,5 g Methansulfonylamido-benzoesäure in 648 ml Dichlormethan wurden 24,37 g 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid unter Rühren unter Eiskühlung zugegeben und weitere 50 min unter Eiskühlung gerührt. Zu dem erhaltenen Gemisch wurde eine Suspension von 24,37 g α-(Aminomethyl)-3,4-dimethoxybenzyl-alkohol-hydrochlorid und 15,14 ml N-Methylmorpholin in 100 ml Dichlormethan in kleinen Anteilen zugegeben und unter Eiskühlung 5 h weiter gerührt. Zu dem erhaltenen Gemisch wurde 1n HCl (300 ml) gegeben und die Dichlormethanschicht abgetrennt. Die abgetrennte Lösung wurde jeweils einmal mit 1n HCl und gesättigter wäßriger NaCl-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und man erhielt 32,71 g α-[N-(3-Methansulfonylamidobenzolyl)amidomethyl]-3,4-dimethoxybenzyl-alkohol als schaumiges Material.
    • Bezugsbeispiel 31
  • 32,7 g α-[N-(3-Methansulfonylamidobenzolyl)amidomethyl]-3,4-dimethoxybenzyl-alkohol wurden in 250 ml Tetrahydrofuran gelöst. Zu der erhaltenen Lösung wurden 298 ml 1m Boran/Tetrahydrofuran bei unter -30ºC zugetropft. Die Temperatur der erhaltenen Lösung wurde auf Raumtemperatur erhöht und die Lösung 2,5 h unter Rückfluß erhitzt. Zu der erhaltenen Lösung wurden 24,9 ml konz. Salzsäure zugetropft und die Lösung 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und zu dem erhaltenen Rückstand Wasser und Chloroform gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde mit wäßrigem konz. Ammoniak basisch gemacht und dreimal mit Chloroform extrahiert.
  • Die Chloroformschichten wurden zusammengegeben, mit gesättigter wäßriger NaCl- Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der so erhaltene Rückstand der Silicagel-Säulenchromatographie (Chloroform/Methanol/28%iger wäßriger Ammoniak = 10:1:0,1 bis 10:1:0,1) unterworfen und ein Material mit Rf=0,12 (Kieselgel 60F&sub2;&sub5;&sub4; Platte; Chloroform/Methanol/28%iger wäßriger Ammoniak (20:1:0,1)) wurde gesammelt und aus Chloroform/n-Hexan umkristallisiert und ergab 12,73 g α-[[(3-Methansulfonyl-amidobenzyl)amino]methyl]-3,4-dimethoxybenzyl-alkohol, Fp 98-100ºC. Beispiel 14
  • (1) 12,7 g α-[[3-Methansulfonylamidobenzyl)amino]-methyl]-3,4-dimethoxybenzyl-alkohol wurden in 250 ml 6n Salzsäure gelöst, das Gemisch konnte unter einem Argonstrom bei 60 bis 65ºC 3 h reagieren. Zu dem abgekühlten Reaktionsgemisch wurde Chloroform, Eis und konz. wäßriger Ammoniak gegeben und das Gemisch unter basischen Bedingungen mit 5% Methanol/Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wäßriger NaCl-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der so erhaltene Rückstand der Silicagel-Säulenchromatographie (Chloroform/Methanol/28%iger wäßriger Ammoniak = 20:1:0,1 bis 10:1:0,1) unterworfen und ein Material mit Rf=0,14 (Kieselgel 60F&sub2;&sub5;&sub4; Platte; Chloroform/Methanol/28%iger wäßriger Ammoniak = 20:1:0,1) gesammelt und aus Chloroform/Ether umkristallisiert und ergab 5,94 g 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-7-methansulfonylamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, Fp 220-222ºC.
  • (2) 4,0 g 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-7-methansulfonyl-amido-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin wurden in 40 ml Dichlormethan suspendiert, und nach Zugabe von 2,08 ml Essigsäureanhydrid unter einem Argonstrom bei Raumtemperatur konnte das Gemisch 1 h reagieren. Zu der Reaktionslösung wurde Wasser, Eis und wäßriger konz. Ammoniak gegeben, das Gemisch unter basischen Bedingungen mit Dichlormethan extrahiert und der Auszug mit 1n Salzsäure und Wasser, jeweils einmal, gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und man erhielt 4,46 g 2-Acetyl-4- (3,4-dimethoxyphenyl)-7-methansulfonylamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin als sirupartiges Material.
  • (3)
  • 4,46 g 2-Acetyl-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-7-methan-sulfonylamido- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (erhalten wie oben unter (2)) wurden in 50 ml Dichlormethan gelöst und zu der Lösung 66,2 ml 1m Boran/3Br Dichlormethan- Lösung unter Kühlen auf unter -28ºC unter einem Argonstrom zugetropft. Das Gemisch konnte 2,5 h reagieren, und nach dem Zutropfen von 13,96 ml Methanol bei unter -40ºC wurde die Temperatur der Reaktionslösung auf Raumtemperatur erhöht. Etwa 30 ml Methanol wurden zu der Lösung gegeben und das Lösungsmittel abdestilliert. 50 ml Toluol wurden zu dem erhaltenen Rückstand gegeben und das Lösungsmittel erneut abdestilliert, und nach Zugabe von Wasser und Ethylacetat zu dem Rückstand wurde das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Der Auszug wurde mit Wasser und gesättigter wäßriger NaCl-Lösung jeweils einmal gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und man erhielt 4,13 g 2-Acetyl-4-(3,4-dihydroxyphenyl)-7-methansulfonylamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, Fp 125-127ºC.
  • (4)
  • 1,7 g 2-Acetyl-4-(3,4-dihydroxyphenyl)-7-methan-sulfonylamido- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, erhalten wie oben unter (3), wurden in 17 ml Ethanol und 17 ml 2n Salzsäure gelöst und das Gemisch unter einem Argonstrom 8,5 h unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und nach Zugabe von Wasser und Ethylacetat wurde die wäßrige Schicht mit einem Scheidetrichter abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde fünfmal mit Ethylacetat gewaschen und eingeengt. Zu dem Rückstand wurden 30 ml Ethanol gegeben, und es wurde dreimal eingeengt, und nach dem Trocknen erhielt man 1,12 g 4-(3,4-Dihydroxyphenyl)-7-methan-sulfonylamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin HCl Salz als schaumiges Material. Elementaranalyse (C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub4;SCl.1/3H&sub2;O) ber. gef.
  • Mass enspektrum (FAB): 335 (M + 1)
  • NMR-Spektrum (d&sub6;-DMSO; innerer Standard: TMS)
  • δ (ppm) 3,02 (3H, s), 3,1-3,7 (2H, m) 4,24 (1H, m), 3,35 (2H, br-s) 6,4-7.2 (6H, m)
    • Bezugsbeispiel 32
  • (1) 12,0 g 3-Ethansulfonylamidobenzoesäure wurden in 360 ml Dichlormethan suspendiert, und nach Zugabe von 12,04 g 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)- carbodiimid-hydrochlorid unter Eiskühlung und Rühren wurde das Gemisch 30 min gerührt. Zu dem Gemisch wurde eine Suspension von 12,23 g α-(Aminomethyl)-3,4-dimethoxybenzyl-alkohol-hydrochlorid und 7,48 ml N-Methylmorpholin in 60 ml Dichlormethan langsam zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht unter Eiskühlung gerührt. Nach Zugabe von 1n Salzsäure (200 ml) wurde die Dichlormethanschicht gesammelt, mit 1n Salzsäure und gesättigter wäßriger NaCl-Lösung jeweils einmal gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und ergab 20,35 g α-[N-(3-Ethansulfonylamidobenzoyl)amidomethyl]-3,4-dimethoxybenzyl-alkohol als schaumiges Material.
  • (2) 20,0 g α-[N-(3-Ethansulfonylamidobenzoyl)amidomethyl]-3,4-dimethoxybenzyl-alkohol wurden in 150 ml Tetrahydrofuran gelöst und zu dem Gemisch 1m Boran/Tetrahydrofuran-Lösung (176 ml) bei unter -20ºC zugetropft. Die (Temperatur der) Lösung wurde nach und nach auf Raumtemperatur erhöht und das Gemisch 2,5 h unter Rückfluß erhitzt. Zu dem Gemisch wurden 7,13 ml Methanol unter Kühlen mit einem Methanol/Eis-Bad zugegeben und das Gemisch 30 min unter Rückfluß erhitzt. Zu der Lösung wurden 14,7 ml konz. Salzsäure (unter Kühlen mit einem Methanol/Eis-Bad) zugetropft und das Gemisch 30 min bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel abdestilliert. Zu dem Rückstand wurde Wasser und Chloroform gegeben und das Gemisch mit wäßrigem konz. Ammoniak basisch gemacht und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde gesammelt, mit gesättigter wäßriger NaCl-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand der Säulenchromatographie (Chloroform/Methanol/28%iger wäßriger Ammoniak = 20:1:0,1 bis 10:1:0,1) unterworfen und ein Material mit Rf=0,13 (Kieselgel 60F&sub2;&sub5;&sub4; Platte, Chloroform/ Methanol/28%iger wäßriger Ammoniak = 20:1:0,1) gesammelt und ergab 13,81 g α-[[(3-Ethansulfonylamidobenzyl)amino]methyl]-3,4-dimethoxybenzyl-alkohol.
    • Beispiel 15
  • 1,0 g 2-Acetyl-4-(3,4-dihydroxyphenyl)-7-ethan-sulfonylamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin wurde in 10 ml Ethanol gelöst und 10 ml 2n Salzsäure zugegeben und das Gemisch über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und nach Zugabe von Wasser und Ethylacetat wurde die wäßrige Schicht gesammelt, zweimal mit Ethylacetat gewaschen und eingeengt. Zu dem Rückstand wurden 30 ml Ethanol gegeben und das Einengverfahren dreimal wiederholt. Der Rückstand wurde aus Isopropanol umkristallisiert und ergab 0,90 g 4-(3,4-Dihydroxyphenyl)-7-ethansulfonylamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-1-isopropanol-1-HCl-Salz, Fp 161-162ºC. Elementaranalyse C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub1;N&sub2;O&sub4;SCl.C&sub3;H&sub7;OH) ber. gef.
  • Massenspektrum (FAB) 349 (M +1)
  • NMR-Spektrum (d&sub6;-DMSO, innerer Standard TMS)
  • (ppm): 1,21 (3H, t), 3,10 (2H, t), 3,2-3,9 (2H, m), 4,20 (1H, m), 4,34 (2H, br-s), 6,4-7,2 (6H, m)
  • Das Ausgangsmaterial für die obige Verbindung besitzt einen Schmelzpunkt von 117-119ºC und wurde auf übliche Weise hergestellt.
  • Die folgenden Verbindungen wurden ebenfalls hergestellt.
  • 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-7-ethansulfonylamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, Fp 209-211ºC.
  • 2-Acetyl-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-7-ethansulfonylamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (schaumiges Material).

Claims (9)

1. Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon
wobei R¹ Wasserstoff, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, Hydroxyl, Halogen, Amino oder C&sub1;-C&sub6;-Acylamino ist;
R² Wasserstoff, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, Hydroxyl, Amino oder C&sub1;-C&sub5;-Alkylsulfonylamino ist;
R³ Wasserstoff, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl oder Hydroxyl ist und R Wasserstoff oder Halogen bedeutet,
mit der Maßgabe, daß, wenn R¹ nicht C&sub1;-C&sub5;-Alkyl ist, R², R³ und R nicht alle Wasserstoffatome bedeuten.
2. Verbindung nach Anspruch 1, die 7,8-Dihydroxy-4-(3,4-dihydroxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin oder ein Salz davon ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1, die 7-Hydroxy-4-(3,4-dihydroxyphenyl)-8-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin oder ein Salz davon ist.
4. Verbindung nach Anspruch 1, die 4-(3,4-Dihydroxyphenyl)- 7-methansulfonylamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin oder ein Salz davon ist.
5. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend eine pharmakologisch annehmbare Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche.
6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I oder eines Salzes davon
wobei R¹ Wasserstoff, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, Hydroxyl, Halogen, Amino oder C&sub1;-C&sub6;-Acylamino ist;
R² Wasserstoff, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, Hydroxyl, Amino oder C&sub1;-C&sub5;-Alkylsulfonylamino ist;
R³ Wasserstoff, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, oder Hydroxyl ist und
R Wasserstoff oder Halogen bedeutet,
mit der Maßgabe, daß, wenn R¹ nicht C&sub1;-C&sub5;-Alkyl ist, R², R³ und R nicht alle Wasserstoffatome bedeuten, wobei das Verfahren umfaßt
a) intramolekulare Cyclisierung der Verbindung II
und anschließende Entfernung der Schutzgruppe(n), soweit erforderlich, oder
b) Reduktion der Verbindung V
und anschließende Entfernung der Schutzgruppe(n), wenn erforderlich, wobei R&sup6; und R&sup7; Hydroxylgruppen sind, die gegebenenfalls geschützt sein können, R&sup5; ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für das Stickstoffatom ist und A' eine einwertige Version von
ist.
7. Verfahren nach Anspruch 6,wobei das Cyclisierungsmittel ausgewählt ist aus Chlorwasserstoffsäure (Salzsäure), Schwefelsäure, Schwefelsäure in Trifluoressigsäure, Polyphosphorsäure, Estern von Polyphosphorsäure, Methansulfonsäure in Dichlormethan, Bromwasserstoffsäure und Lewis Säure (z.B. Bortrifluorid, Aluminiumchlorid und Zinn-IV-chlorid).
8. Verfahren nach Anspruch 6, wobei das Reduktionsmittel ausgewählt ist aus Boran, Diboran, Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid plus Propionsäure, Aluminiumhydrid-diisobutyl oder Aluminium-hydrid-bis(2-methoxyethoxy)natrium.
9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, umfassend die Reduktion der Nitroverbindung III
und anschließende Entfernung der Schutzgruppe(n), soweit erforderlich, wobei R&sup6; und R&sup7; Hydroxylgruppen sind, die gegebenenfalls geschützt sein können, und R&sup5; ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für das Stickstoffatom bedeutet.
DE8888302757T 1987-03-27 1988-03-28 Substituierte tetrahydroisochinolin-verbindungen, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel. Expired - Lifetime DE3872425T2 (de)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP7543987 1987-03-27
JP12936887 1987-05-25
JP20056287 1987-08-10
JP20056387 1987-08-10
JP22618487 1987-09-09
JP22739887 1987-09-10
JP24759087 1987-09-29
JP25401287 1987-10-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE3872425D1 DE3872425D1 (de) 1992-08-06
DE3872425T2 true DE3872425T2 (de) 1992-12-03

Family

ID=27572676

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE8888302757T Expired - Lifetime DE3872425T2 (de) 1987-03-27 1988-03-28 Substituierte tetrahydroisochinolin-verbindungen, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel.
DE3853958T Expired - Fee Related DE3853958T2 (de) 1987-03-27 1988-03-28 Substituierte Pyridin-Verbindungen, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE3853958T Expired - Fee Related DE3853958T2 (de) 1987-03-27 1988-03-28 Substituierte Pyridin-Verbindungen, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.

Country Status (8)

Country Link
US (4) US4876261A (de)
EP (2) EP0286293B1 (de)
KR (1) KR960014352B1 (de)
AT (1) ATE123497T1 (de)
DE (2) DE3872425T2 (de)
ES (2) ES2041790T3 (de)
GR (1) GR3005734T3 (de)
HU (1) HU211688A9 (de)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5204468A (en) * 1987-03-27 1993-04-20 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted 4,5,6,7-tetrahydrothiens[2,3-C]pyridine compounds
FI915717A7 (fi) * 1990-04-06 1991-12-04 Eisai Co Ltd Katekoliyhdistettä sisältävä kiinteä oraalinen valmiste
GB2271566A (en) * 1992-10-14 1994-04-20 Merck & Co Inc HIV integrase inhibitors
US5741819A (en) * 1995-06-07 1998-04-21 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Arylsulfonylaminobenzene derivatives and the use thereof as factor Xa inhibitors
EP1113007A1 (de) * 1999-12-24 2001-07-04 Pfizer Inc. Tetrahydroisochinolin-Verbindungen zur Verwendung als Östrogen-Agonisten/-Antagonisten
JP6604314B2 (ja) * 2016-11-15 2019-11-13 京セラドキュメントソリューションズ株式会社 画像読取装置、画像形成装置、画像読取方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE317376B (de) * 1961-07-10 1969-11-17 Roussel Uclaf
DE1670694B2 (de) * 1966-05-05 1976-07-22 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Verfahren zur herstellung von tetrahydroisochinolinen
FR2336932A2 (fr) * 1973-02-01 1977-07-29 Centre Etd Ind Pharma Derives pyridiniques, leur preparation et leurs applications
FR2358150A1 (fr) * 1976-07-13 1978-02-10 Parcor Nouvelles thieno (2,3-c) et (3,2-c) pyridines, leur procede de preparation et leur application
US4282227A (en) * 1980-05-22 1981-08-04 Smithkline Corporation Renal vasodilating 3,4-dihydroxyphenyltetrahydrothienopyridines
US4340600A (en) * 1980-05-22 1982-07-20 Smithkline Corporation Renal dilating methods and compositions using 4-(3,4-dihydroxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines
US4340601A (en) * 1980-07-08 1982-07-20 Smithkline Corporation Dopaminergic isoquinolines
BG39661A1 (en) * 1984-04-13 1986-08-29 Ivanova Antiulcer means

Also Published As

Publication number Publication date
ATE123497T1 (de) 1995-06-15
DE3853958T2 (de) 1995-10-05
HU211688A9 (en) 1995-12-28
US5077406A (en) 1991-12-31
GR3005734T3 (de) 1993-06-07
US4966904A (en) 1990-10-30
KR960014352B1 (ko) 1996-10-15
DE3853958D1 (de) 1995-07-13
ES2041790T3 (es) 1993-12-01
US4876261A (en) 1989-10-24
ES2075137T3 (es) 1995-10-01
US5079256A (en) 1992-01-07
EP0286293B1 (de) 1992-07-01
EP0399626B1 (de) 1995-06-07
EP0286293A1 (de) 1988-10-12
KR880011109A (ko) 1988-10-26
DE3872425D1 (de) 1992-08-06
EP0399626A2 (de) 1990-11-28
EP0399626A3 (en) 1990-12-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AT363096B (de) Verfahren zur herstellung von neuen phthalazinderivaten und deren salzen
DE69532195T2 (de) Benzamidverbindung und ihre medizinische verwendung
DE69321835T2 (de) 7-(2-aminoethyl)-benzothiazolone
DD273833A5 (de) N 9 - cyclopentylsubstituierte adeninderivate
DE68904586T2 (de) Histamin-derivat, verfahren zu dessen herstellung und therapeutischen anwendung.
DE2245159A1 (de) Stickstoffhaltige heterocyclische verbindungen
EP0483580A2 (de) 1-(2-Arylethyl)-Pyrrolidine
DE2305092C2 (de)
EP0031885A1 (de) Basische Äther, diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
CH643809A5 (de) Aminoalkohol-derivate.
DE3788507T2 (de) Substituierte 1H-Imidazole.
EP0105210B1 (de) Isochinolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen und ihre Verwendung
DE2410938A1 (de) Chinazolinderivate und diese enthaltende arzneimittel
DE3687035T2 (de) 3-aminopropyloxyphenylabkoemmlinge, herstellung und arzneitmittel die sie enthalten.
DE3853958T2 (de) Substituierte Pyridin-Verbindungen, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
DE2930608C2 (de) Alkylthiophenoxyalkylamine, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DD143254A5 (de) Verfahren zur herstellung von tetrahydroisochinolin-derivaten
DE3877124T2 (de) Imidazol-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren anwendung als alpha-2-adrenoceptor-antagonisten.
EP1465870B1 (de) Substituierte 4-phenyltetrahydroisochinolinium-salze, verfahren zu ihrer herstellung, ihrer verwendung als medikament, sowie sie enthaltendes medikament
DE69516257T2 (de) 1,4-Benzoxazinderivate, es enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung und seine Verwendung
EP0064685A1 (de) Dibenzo(de,g)chinolin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE3514843C2 (de)
DE3223877C2 (de)
EP1999112B1 (de) Substituierte 2-amino-4-phenyl-dihydrochinoline, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament, sowie sie enthaltendes medikament
DE69521310T2 (de) Chinolonderivat zur behandlung der harnincontinenz

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee