DE3873232T2 - Ein dideoxynukleosid enthaltendes arzneimittel. - Google Patents

Description

• Das Gebiet viraler Chemotherapeutika hat sich kürzlich als Antwort auf besonders herausfordernde Probleme entwickelt, die sich in Bezug auf die Diagnose und die Behandlung viraler Erkrankungen stellen. Von besonderem Interesse ist die Entwicklung von Verbindungen, die gegen Retroviren, insbesondere das HIV-Virus wirksam sind.
• Die Wirksamkeit jedes antiviralen Chemotherapeutikums hängt naturgemäss von vielen Faktoren ab, einschliesslich der Identifikation des spezifischen Virus, des Verständisses seiner Uebertragbarkeit, seines Lebenszyklus, seiner Replikation und seiner Verbreitung in dem infizierten Wirt.
• Leider sind die meisten dieser antiviralen Substanzen, die Nukleosidanaloge sind, keine spezifischen Hemmstoffe von lediglich viralen Prozessen. Die meisten dieser Verbindungen interferieren in einem grösseren oder geringeren Ausmass mit normalen molekularen Prozessen in der Wirtszelle, was in toxischen Effekten auf die nicht-infizierten Zellen resultiert.
• Dies trifft insbesondere zu für 2',3'-Dideoxynukleosidanaloge wie 2',3'- Dideoxycytidin (ddC) und Analoga davon. Insbesondere ddC verursacht periphere Neuropathie, die in Brennen, Taubheitsgefühl und Schmerzen resultiert, was bei der Verabreichung antiviral wirksamer Dosen starke Schmerzmittel wie Morphin erfordern kann.
• Die vorliegende Erfindung beruht auf der Entdeckung, dass extrem niedrige Dosierungen von Dideoxynukleosidanalogen keinen neurophatischen Effekt bewirken und trotzdem bei der Verhütung von AIDS oder bei der Behandlung von mit dem AIDS-Retrovirus Infizierten wirksam sind.
• Die Publikation J. Med. Chem. Vol. 30, S. 862-866 beschreibt, dass bei in-vitro-Experimenten ddC-Konzentration von 0,5 uM nicht cytotoxisch waren. In dem Dokument EP-A-0206497 werden Dosierungen von 3,0-120 mg/kg/Tag von 2',3'-Dideoxynukleosiden bei der Behandlung viraler und retroviraler Infektionen empfohlen.
• Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von 2',3'-Dideoxycytidin bei der Herstellung eines Medikaments zur Bereitstellung einer Dosierungseinheit mit einer für die Verabreichung von 0,001-0,05 mg/kg/Tag an einen Patienten zwecks Verhütung oder Behandlung von AIDS hinreichenden Menge 2',3'-Dideoxycytidin.
• Besonders bevorzugt ist die Verabreichung von 0,001-0,05 mg/kg 2',3'- Dideoxycytidin in einer bis sechs Dosen pro Tag.
• Besonders bevorzugt ist die Verabreichung von 0,01 mg/kg 2',3'- Dideoxycytidin viermal täglich.
• Die Verbindung kann oral, intravenös, parenteral oder mucocutan verabreicht werden.
• Es ist möglich, die Verbindungen der vorliegenden Erfindung allein in Lösung zu verabreichen. In einer bevorzugten Ausführungsform werden der (die) aktive Inhaltstoff(e) als pharmazeutische Formulierung verwendet oder verabreicht. Diese Formuierungen umfassen mindestens einen aktiven Inhaltsstoff (das Dideoxynukleosid) zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch anwendbaren Trägern und/oder anderen therapeutischen Mitteln. Erfindungsgemäss wird "anwendbar" als verträglich mit anderen Inhaltsstoffen der Formulierung und nicht schädlich für den Patienten oder die Wirtszelle definiert. Diese Träger umfassen diejenigen die dem Fachmann für die orale, rektale, nasale, topische, buccale, sublinguale, vaginale oder parenterale (einschliesslich der subkutanen, intramuskulären, intravenösen und intradermalen) Verabreichung bekannt sind. Spezifische Träger, die für erfindungsgemässen Zweck geeignet sind, sind unten weiter definiert. Es versteht sich, dass im vorliegenden Fall die erfindungsgemässen Verbindungen auch bei der Herstellung von Pharmazeutika zur Behandlung oder Prophylaxe von viralen Infektionen verwendet werden können.
• Die Formulierungen können zweckmässig in Dosiseinheitsform vorliegen und können nach in der pharmazeutischen Technik an sich bekannten Methoden hergestellt werden. Solche Methoden umfassen die Bereitstellung des aktiven Inhaltsstoffes in einem Träger, der weitere medizinische wirksame Inhaltsstoffe enthalten kann.
• Eine Methode der oralen Verabreichung von 2',3'-Dideoxycytidinen der vorliegenden Erfindung besteht im Lösen einer wirksamen Menge 2',3'- Dideoxycytidin in einer Natriumchloridlösung, vorzugsweise 0,9% Natriumchlorid in Orangensaft. Die bevorzugte Methode ist die Verabreichung von 2',3'-Dideoxynukleosiden in Tablettenform kann eines oder mehrere der Folgenden einschliessen: Lactose (wasserhaltig, schnellfliessend), mikrokristalline Cellulose, kolloidales Siliciumdioxid, Natriumcroscarmellose, Magnesiumstearat, Stearinsäure, und andere Excipientien, Farbstoffe und pharmazeutisch verträgliche Träger. Präparate für orale Verwendung können an fastende oder nicht-fastende Patienten verabreicht werden. Beispiele von Tablettenformulierungen sind in den Tabellen 1 und 2 angegeben.
• Die für orale Verabreichung geeigneten erfindungsgemässen Formulierungen (einschliesslich Formulierungen mit verzögerter Freisetzung) können als diskrete Einheiten wie Kapseln, Beutel oder Tabletten vorliegen, die jeweils eine vorbestimmte Menge des aktiven Wirkstoffes enthalten, als Pulver oder Granulat, als Lösung oder Suspension in einer wässrigen Flüssigkeit, in einer flüssigen Oel-in Wasser-Emulsion oder einer Wasser- in-Oel-Emulsion.
• Für die topische Verabreichung geeignete Formulierungen umfassen Lutschtabletten, die den aktiven Inhaltsstoff mit einem Geschmacksstoff, üblicherweise Sucrose und Akaziengummi oder Tragacanth, enthalten, Pastillen, die den aktiven Inhaltsstoff in einer inerten Basis wie Gelatine und Glycerin, oder Sucrose und Akaziengummi enthalten, und Mundwässern, die den aktiven Inhaltsstoff in einem geeigneten flüssigen Träger enthalten.
• Formulierungen für die rektale Verabreichung können als Suppositorien mit einer geeigneten Base, beispielsweise Kakaobutter oder einem Salicylat vorliegen.
• Formulierungen für die vaginale Verabreichung können als Pessare, Tampons, Crèmes, Gele, Pasten, Schäume oder Spray-Formulierungen vorliegen, die zusätzlich zum aktiven Inhaltsstoff solche Träger enthalten, wie sie im Stand der Technik als geeignet bekannt sind.
• Formulierungen für die parenterale Verabreichung umfassen wässrige und nicht-wässrige isotonische sterile Injektionslösungen, die Antioxidantien, Puffer, Bacteriostatika und gelöste Stoffe enthalten, die die Formulierung mit dem Blut des vorgesehenen Empfängers isotonisch machen; und wässrige und nicht-wässrige sterile Suspensionen, die Suspendierungsmittel und Verdickungsmittel enthalten können. Die Formulierungen können in verschlossenen Behältern für Einzel- oder Mehrfachdosierung, wie Ampullen und Fläschchen vorliegen und können im gefriergetrockneten (lyophilisierten) Zustand gelagert werden, sodass nur der Zusatz eines sterilen flüssigen Trägers, beispielsweise Wasser zur Injektion, unmittelbar vor Gebrauch erforderlich ist. Bei Bedarf hergestellte Lösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granulaten und Tabletten der oben beschriebenen Art hergestellt werden.
• Die verabreichten Inhaltsstoffe können auch in der Therapie in Verbindung mit anderen antiviralen Heilmitteln und biologischen Substanzen oder in Verbindung mit anderen immunmodulierenden Therapien einschliesslich Knochemark- oder Lymphozyten-Transplantationen oder Medikationen verabreicht werden.
• Eine besonders bevorzugte Komposition enthält in einer Dosiseinheit 0,01-5 mg 2',3'-Dideoxycytidin.
• Pharmazeutische Präparate können mit konventioneller Formulierungstechnik unter Verwendung der nachstehend angegebenen Inhaltsstoffe hergestellt werden: 1. 0.01 mg Tablette Inhaltsstoffe mg/Tablette 1. 2',3'-Dideoxycytidin 2. Lactose, wasserfrei 3. Eisenoxid, gelb 4. FD&C Blau Nr. 1 Pigmentfarbstoff 5. mikrokristalline Cellulose (Avicel PH-102) 6. Natriumcroscarmellose, Typ A (Ac-Di-Sol ) 7. Magnesiumstearat 2. 0.05 mg Tablette Inhaltsstoffe mg/Tablette 1. 2',3'-Dideoxycytidin 2. Lactose, wasserfrei 3. Eisenoxid, schwarz 4. mikrokristalline Cellulose (Avicel PH-102) 5. Natriumcroscarmellose, Typ A (Ac-Di-Sol ) 6. Magnesiumstearat 3. 0.1 mg Tablette Inhaltsstoffe mg/Tablette 1. 2',3'-Dideoxycytidin 2. Lactose, wasserfrei 3. rotes Oxid, #7067 4. mikrokristalline Cellulose (Avicel PH-102) 5. Natriumcroscarmellose, Typ A (Ac-Di-Sol ) 6. Magnesiumstearat 4. 0.5 mg Tablette Inhaltsstoffe mg/Tablette 1. 2',3'-Dideoxycytidin 2. Lactose, wasserfrei 3. mikrokristalline Cellulose (Avicel PH-102) 4. Natriumcroscarmellose, Typ A (Ac-Di-Sol ) 5. Magnesiumstearat 5. 1.5 mg Tablette Inhaltsstoffe mg/Tablette 1. 2',3'-Dideoxycytidin 2. Lactose, wasserfrei 3. mikrokristalline Cellulose (Avicel PH-102) 4. Natriumcroscarmellose, Typ A (Ac-Di-Sol ) 5. Magnesiumstearat 6. 2 mg Tablette Inhaltsstoffe mg/Tablette 1. 2',3'-Dideoxycytidin 2. Lactose, wasserfrei 3. kosmetisches Eisenoxid, gelb 4. mikrokristalline Cellulose (Avicel PH-102) 5. Natriumcroscarmellose, Typ A (Ac-Di-Sol ) 6. Magnesiumstearat 7. 5 mg Tablette Inhaltsstoffe mg/Tablette 1. 2',3'-Dideoxycytidin 2. Lactose, wasserfrei 3. FD&C Blau #1 Pigmentfarbstoff 4. mikrokristalline Cellulose (Avicel PH-102) 5. Natriumcroscarmellose, Typ A (Ac-Di-Sol ) 6. Magnesiumstearat B. Steriles Pulver zur Injektion 1. Lyophilisiertes Pulver, 10 mg/Fläschchen Inhaltsstoffe mg/Fläschchen 1. 2',3'-Dideoxycytidin 2. Mannit 3. Chlorwasserstoffsäure (1% Vol.-%) 4. Wasser zur Injektion Bemerkung: 1. Die Chlorwasserstoffsäurelösung wurde verwendet, um das pH der Stammlösung vor der Lyophilisierung einzustellen. 2. Das Wasser zur Injektion verflüchtigt sich während der Lyophilisierung vollständigt. C. Pulver zur Rekonstitution 1. Pulver zur Rekonstitution. 0.02 mg/ml und 0.5 mg/ml bei der Rekonstitution Konzentration nach Rekonstitution Inhaltsstoffe 1. 2',3'-Dideoxycytidin 2. Kaliumsorbar 3. D&D rot #33 4. FMC Corp. Himbeer-Geschmack #05695 5. Zitronensäure 6. Natriumcitrat 7. Lactose, wasserfrei 8. Sucrose Für die Rekonstitution: zuzusetzendes destilliertes Wasser erhaltenes Endvolumen Konzentration nach Rekonstitution D. Sirup Inhaltsstoffe 1. 2',3'-Dideoxycytidin 2. Sorbit 3. Glycerin 4. Methylparaben 5. Propylparaben 6. D&D rot #33 7. FMC Corp. Himbeer-Geschmack #11070 8. sekundäres Natriumphosphat 9. gereinigtes Wasser End-pH

Claims (1)

1. Die Verwendung von 2',3-Dideoxycytidin bei der Herstellung eines Medikaments zur Bereitstellung einer Dosierungseinheit mit einer für die Verabreichung von 0.001 bis 0,05 mg/kg/Tag an einen Patienten zwecks Verhütung oder Behandlung von AIDS hinreichenden Menge 2',3'-Dideoxycytidin.