DE4134224C2 - Neue 1-Heterocyclylmethyl-3-nitro-1,2,4-triazole - Google Patents
Neue 1-Heterocyclylmethyl-3-nitro-1,2,4-triazoleInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 1-Heterocyclylmethyl-3-nitro-1,2,4-triazole, Verfah
ren zur Herstellung derselben, einschließlich notwendiger Zwischenverbindungen, sowie
deren Verwendung in Arzneimitteln, die eine verstärkte strahlensensibilisierende Wirkung
aufweisen.
Es ist bekannt, daß die Strahlenresistenz einiger maligner Tumore mit großer Wahrscheinlich
keit auf eine verringerte Sauerstoffversorgung zurückzuführen ist. Dabei entstehen zeitweise
oder permanent hypoxische Zellbereiche, die sich einer wirksamen Strahlenschädigung
entziehen. Zur Vernichtung dieser hypoxischen Zellbereiche ist im Vergleich zu gut sauer
stoffversorgten Gewebe eine ca. dreifache Strahlendosis erforderlich, wodurch aber die
Toleranzgrenze des gesunden Gewebes überschritten wird. Der "Sensitizer Sauerstoff" sollte
somit ein Mittel der Wahl zur Effektivierung einer Strahlentherapie sein. Neben verschiede
nen Möglichkeiten, den Sauerstoffpartialdruck im Tumorgewebe zu erhöhen, wurden in den
letzten Jahren elektronenaffine Verbindungen auf ihren Einsatz als Radiosensitizer überprüft.
Außer 2-Nitro-imidazolderivaten (vgl. US-PS 4 282 232 und 4 371 540) wurden in jüngster
Vergangenheit verstärkt 3-Nitro-1,2,4-triazolderivate untersucht. Hierbei zeigte sich, daß
diese als Radiosensitizer für hypoxische Zellen durch geringe Neurotoxizitäten den bisherigen
Nitroimidazolen überlegen sind (vgl. Chem. Phar. Bull. (Japan) 37(7) (1989) 1951). Neben
verschiedenen 3-Nitro-1,2,4-triazol-1-yl-essigsäurederivaten und 1-((3-alkoxy- bzw. 3-
aminosubstituierten- oder 3-Carbonyloxy)-2-hydroxypropyl)-3-nitro-1,2,4-triazolen (vgl.
EP-PS 212 558 und 319 329, JP-PS 63 068 575, Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 12(7)
(1986) 1063) bzw. analogen fluorsubstituierten Derivaten (vgl. EP-PS 294 847; Int. J.
Radiat. Oncol. Biol. Phys. 16(4) (1989) 1054) wurden bisher 1-Glycosidyl-3-nitro-1,2,4-
triazole (vgl. JP-PS 63 170 394, Eur. J. Med. Chem.-Chim. Ther. 19(1) (1984) 89) als auch 1-
(2-Oxopropylsubstituierte)-3-nitro-1,2,4-triazole (vgl. JP-PS 61 194019) hergestellt und
gegebenenfalls auf ihre strahlensensibilisierende Wirkung getestet. Die Wirkung dieser
Verbindungen ist jedoch, insbesondere bei den für einen strahlensensibilisierenden Effekt
notwendigen Konzentrationen, durch neurotoxische und andere Nebenwirkungen nicht immer
zufriedenstellend.
Es besteht daher noch ein Bedürfnis nach weiteren Verbindungen mit strahlensensibilisieren
der Wirkung, die geringe Nebenwirkungen und eine bessere Allgemeinverträglichkeit als die
bisher bekannten Verbindungen aufweisen.
Überraschenderweise wurden neue 1-Heterocyclylmethyl-3-nitro-1,2,4-triazole gefunden, die
eine verstärkte strahlensensibilisierende Wirkung aufweisen und in Arzneimitteln anwendbar
sind.
Die Struktur der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die allgemeine Formel (I)
wiedergegeben:
in welcher Q für
- - 5-Amino-1,3,4-oxadiazol-2-yl oder
- - 5-Oxo-1,3,4-oxadiazolin-2-yl oder
- - 5-Amino-1,2,4-Triazol-3-yl oder
- - 4-Butyl-5-(2-methoxyethylcarbamoyl-methylsulfanyl)-1,2,4-triazol-3-yl oder
- - 4-(3-Nitro-1,2,4-triazol-1-yl-methyl)-piperazin-1-yl
steht.
Es wurde gefunden, daß man die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Verbin
dung (I), in denen Q für
- - 5-Amino-1,3,4-oxadiazol-2-yl oder
- - 5-Oxo-1,3,4-oxadiazolin-2-yl oder
- - 5-Amino-1,2,4-triazol-3-yl
steht, erhält, indem man (3-Nitro-1,2,4-triazol-1-yl)-essigsäurehydrazid mit C1
-Bausteinen,
wie Halogencyanen oder Phosgen, bzw. (3-Nitro-1,2,4-triazol-1-yl)-essigsäureester mit
entsprechend substituieren Hydrazinderivaten zu einem disubstituierten Hydrazid umsetzt und
dieses einer Cyclokondensation unter neutralen, sauren oder alkalischen Bedingungen ohne
oder unter Zuhilfenahme von Verdünnungsmitteln bei Temperaturen von 0°C bis 300°C
unterwirft.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der Q für 4-Butyl-5-(2-
methoxyethylcarbamoyl-methylsulfanyl)-1,2,4-triazol-3-yl steht, läßt sich herstellen, indem
man in an sich bekannter Weise (3-Nitro-1,2,4-triazol-1-yl)-essigsäurehydrazid mit Butyl
isothiocyanat umsetzt, das Reaktionsprodukt einer Cyclokondensation zu 1-((4-Butyl-5-
thioxo-1,2,4-triazolin-3-yl)-methyl)-3-nitro-1,2,4-triazol unterwirft und letzteres mit Chlores
sigsäure-(N-methoxyethyl)-amid alkyliert.
Nach einem weiteren Verfahren läßt sich die Verbindung der Formel (I), in der Q für 4-(3-
Nitro-1,2,4-triazol-1-yl-methyl)-piperazin-1-yl steht, erhalten, in dem man 1-Hydroxymethyl-
3-nitro-1,2,4-triazol mit Piperazin oder 3-Nitro-1,2,4-triazol in einer MANNICH-Reaktion mit
Formaldehyd und Piperazin umsetzt.
Schließlich wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) in
einer für Arzneimittel üblichen Formulierung überführt werden können und gute strahlensen
sibili-sierende Wirkungen bei geringen neurotoxischen und anderen Nebenwirkungen zeigen.
Hierbei werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in an sich bekannter Weise
formuliert, bevorzugt in Form von oral applizierbaren Mitteln bzw. Injektions-, Infusions- und
Instillationslösungen. Beispielsweise seien die verschiedensten Formen von Tabletten,
Dragees und Suppositorien oder i. v. bzw. anders applizierbare Lösungen oder Suspensionen
die organische bzw. anorganische Verdünnungsmittel oder Formulierungshilfsstoffe wie
Tenside, Emulgatoren, Füllstoffe oder andere für die entsprechende galenische Form
notwendige Hilfsstoffe sowie ggf. Geschmacks- oder Farbkorrigenzien genannt.
Die genannten Arzneimittel enthalten im allgemeinen 0,1 bis 99%, bevorzugt 1 bis
50% an mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I).
Anhand nachfolgender Beispiele wird die Erfindung näher erläutert:
0,1 mol (11,4 g) 3-Nitro-1,2,4-triazol werden in 100 ml i-Propanol und 10 ml H2O suspendiert,
mit 0,12 mol (12,4 g) 29%iger Formalinlösung versetzt und 15 Minuten unter Rückfluß zum
Sieden erhitzt. Anschließend tropft man innerhalb 30 Minuten eine Lösung von 0,1 mol (8,6 g)
Piperazin in 10 ml H2O unter gutem Rühren zu.
Es erfolgt sofortiger Ausfall des Reaktionsproduktes. Man erhitzt noch 1,5 Stunden unter
Rückfluß, kühlt auf Raumtemperatur ab und saugt 15,45 g an analysenreinem Produkt ab.
Umkristallisiert wird gegebenfalls aus 15%igem Ethanol.
0,1 mol (18,6 g) (3-Nitro-1,2,4-triazol-1-yl)-essigsäure-methylester werden in 80-90 ml
Methanol suspendiert, mit 0,115 mol (5,9 g) 97,53%igem Hydrazinhydrat versetzt, 4 Stunden
unter Rückfluß erhitzt, gegebenfalls die Lösung filtriert und im Eisbad gut abgekühlt. Die
ausgefallenen Nadeln, 16,37 g (88% der Theorie), werden abgesaugt. Sie schmelzen bei 122-
123°C. Ein Umkristallisieren ist nicht erforderlich.
0,05 mol (9,3 g) (3-Nitro-1,2,4-triazol-1-yl)-essigsäurehydrazid werden in 60 ml Wasser unter
leichtem Erwärmen gelöst, auf ca. 25°C abgekühlt und unter Rühren mit 0,055 mol (5,85 g)
Bromcyan portionsweise versetzt. Anschließend werden zu dieser Lösung 0,055 mol (5,5 g)
KHCO3 portionsweise zugegeben. Nach ca. 10 Minuten fällt das Reaktionsprodukt aus. Man
rührt noch etwa 3-4 Stunden bei Raumtemperatur nach, saugt 8,9 g Reaktionsprodukt ab und
kristallisiert gegebenenfalls das bei 187,5-189°C schmelzende Produkt aus der gerade
erforderlichen Menge Wasser um.
0,05 mol (9,3 g) (3-Nitro-1,2,4-triazol-1-yl)-essigsäurehydrazid (Stufe A Beispiel 2) werden
in 90 ml Acetonitril suspendiert, mit 0,0275 mol (4,5 g) Diphosgen versetzt, innerhalb 15
Minuten auf 50°C erwärmt, mit 0,1 mol (8,4 g) NaHCO3 versetzt und 5 Stunden unter
NaHCO3 Rückfluß gerührt. Danach wird heiß von den anorganischen Salzen abfiltriert und
die Lösung im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit 120 ml Methanol
versetzt und ca. 10 Minuten unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, wodurch eine klare Lösung
entsteht. Diese wird auf Raumtemperatur abgekühlt, wodurch das Reaktionsprodukt ausfällt.
Umkristallisiert wird aus der gerade erforderlichen Menge Butanol. Man erhält 5,5 g Reakti
onsprodukt mit einem Schmelzpunkt von 182-184°C.
0,1 mol (2,3 g) Natrium werden in 200 ml Methanol gelöst, mit 0,105 mol (10,55 g) Amino
guanidinhydrochlorid versetzt, 15 Minuten unter Rückfluß gerührt, von NaCl abfiltriert, mit
0,1 mol (18,6 g) (3-Nitro-1,2,4-triazol-1-yl)-essigsäuremethylester versetzt und 3 Stunden
unter Rückfluß gerührt. Nach 5-10 Minuten erfolgt bereits der Ausfall des resultierenden 1-
(Carboxyaminoguanidino-methyl)-3-nitro-1,2,4-triazols. Nach Abkühlen im Eisbad wird
dieses abgesaugt, mit Wasser gewaschen und gegebenfalls aus 70%igem Methanol umkristal
lisiert. Man erhält 19,8 g (87% der Theorie) einer Verbindung, die bei 164-166°C unter
leichter Zersetzung schmilzt.
0,02 mol (4,56 g) dieser Verbindung werden ca. 70 Minuten bei 175-180°C Badtemperatur
und einem Vakuum von etwa 15 Torr gehalten, nach dem Abkühlen mit Ether verrieben und
aus Wasser oder 50%igem Ethanol umkristallisiert. Die resultierenden 3,2 g der Zielverbin
dung schmelzen unter Zersetzung bei 216-220°C.
0,1 mol (18,6 g) entsprechendes Hydrazid (Stufe A Beispiel 2) werden in 150 ml Acetonitril
unter Erwärmen am Rückfluß und Rühren gelöst, tropfenweise mit der äquivalenten Menge
(11,5 g) Butylisothiocyanat versetzt, 5-6 Stunden unter Rückfluß gehalten und im Vakuum
auf Rückstand eingeengt. Dieser wird mit Ether verrieben und aus Ethanol umkristallisiert.
Man erhält 23,2 g (77% der Theorie) entsprechendes Thiosemicarbazid mit einem Schmelz
punkt von 99-103°C. 0,05 mol (15,1 g) dieses Thiosemicarbazides werden in einer Lösung
von 0,065 mol (3,65 g) KOH in 130 ml Wasser 2 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt,
im Eisbad abgekühlt und bis zu einem pH-Wert von 1-2 angesäuert.
Das nach 30 Minuten durchkristallisierte Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und
gegebenfalls aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 11 g Zielprodukt mit einem Schmelz
punkt von 143-145,5°C.
0,05 mol (14,2 g) des nach Stufe A erhaltenen Triazolinthions werden zu einer Lösung von
0,05 mol (1,15 g) Natrium in 90 ml Methanol gegeben, im Vakuum zur absoluten Trockne
eingeengt, in 150 ml Acetonitril gelöst, gegebenfalls mit einer Spatelspitze KJ versetzt, mit
0,05 mol (7,56 g) Chloressigsäure-(N-methoxyethyl)-amid versetzt und 6 Stunden unter
Erwärmen zum Rückfluß gerührt. Vom NaCl wird heiß abgesaugt und die Lösung im Eisbad
abgekühlt. Dabei fällt bereits ein erster Teil des Reaktionsproduktes aus. Durch Einengen der
Mutterlauge wird weiteres Produkt erhalten. Beide Produkte werden aus ca. 60 ml 50%igem
Ethanol umkristallisiert. Man erhält 12,9 g des Zielproduktes mit einem Schmelzpunkt von
127-129°C.
Die chemisch-physikalischen Daten sind in Tabelle 1 aufgeführt:
Untersucht wurde die in vivo Toxizität und Strahlensensibilisierung der 1-Heterocyclymethyl-
3-nitro-1,2,4-triazolderivate.
Zur Ermittlung der Sensitizerwirkung in vivo wurden am Mammakarzinom der C3H-Maus
die Wachstumsverzögerungszeiten des Tumors nach Bestrahlung mit und ohne Sensitizer
bestimmt. Die Substanzen (1 mMol/kg) wurden in physiologischer Kochsalzlösung 30 min.
vor der Bestrahlung i. p. injiziert. Die lokale Tumorbestrahlung der nichtnarkotisierten Tiere
erfolgte mit einer 60Co-Anlage (Dosis: 30 Gy; DL: 2,8 Gy/min.). In der Folgezeit wurde der
mittlere Tumordurchmesser 3× wöchentlich gemessen, in Tumorvolumina umgerechnet und
zum Volumen am Behandlungstag in Relation gesetzt (Vt/V0). Das Relationsvolumen wurde
im halblogarithmischen Maßstab gegen die Zeit aufgetragen und aus der resultierenden
Geraden die Zeit bis zum Erreichen des ein- oder zweifachen Ausgangsvolumens bestimmt.
Anhand einer Kalibrierungskurve aus den Werten der ohne Substanz bestrahlten Tumoren
werden diese Zeiten in Dosiswerte umgerechnet und nach Division durch die tatsächlich
applizierte Dosis ergibt sich der Sensibilisierungsfaktor. In Tabelle 2 sind die entsprechenden
Ergebnisse aufgeführt und den Ergebnsissen der Vergleichsubstanz AK 2123 gegenüberge
stellt. Ersichtlich ist die gegenüber der Vergleichssubstanz verbesserte sensibilisierende
Wirkung.
AK 2123 (3-Nitro-1,2,4-triazol-1-yl-(N-(2-methoxy)-ethyl-essigsäureamid); vergleiche hierzu
Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 12 (1986) 1063
Claims (6)
1. Neue 1-Heterocyclylmethyl-3-nitro-1,2,4-triazole der allgemeinen Formel (I),
in welcher Q für
in welcher Q für
- - 5-Amino-1,3,4-Oxadiazol-2-yl- oder
- - 5-Oxo-1,3,4-Oxadiazolin-2-yl- oder
- - 5-Amino-1,2,4-Triazol-3-yl- oder
- - 4-Butyl-5-(2-methoxyethylcarbamoyl-methylsulfanyl)-1,2,4-Triazolin-3-yl- oder
- - 4-(3-Nitro-1,2,4-triazol-1-yl-methyl)-piperazin-1-yl
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach
Anspruch 1, in denen Q für
- - 5-Amino-1,3,4-Oxadiazol-2-yl- oder
- - 5-Oxo-1,3,4-Oxadiazolin-2-yl- oder
- - 5-Amino-1,2,4-Triazol-3-yl
3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach
Anspruch 1, in der Q für 4-Butyl-5-(2-methoxyethylcarbamoyl-methylsulfanyl)-
1,2,4-triazol-3-yl steht, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter
Weise (3-Nitro-1,2,4-triazol-1-yl)-essigsäurehydrazid mit Butylisothiocyanat
umsetzt, das Reaktionsprodukt einer Cyclokondensation zu 1-((4-Butyl-5-
thioxo-1,2,4-triazolin-3-yl)-methyl)-3-nitro-1,2,4-triazol unterwirft und letzteres
mit Chloressigsäure-(N-methoxyethyl)-amid alkyliert.
4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach
Anspruch 1, in der Q für 4-(3-Nitro-1,2,4-triazol-1-yl-methyl)-piperazin-1-yl
steht, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 1-
Hydroxymethyl-3-nitro-1,2,4-triazol mit Piperazin oder 3-Nitro-1,2,4-triazol in
einer MANNICH-Reaktion mit Formaldehyd und Piperazin umsetzt.
5. Verwendung von Verbindungen des Anspruchs 1 als strahlensensibilisierende
Substanzen.
6. Verwendung von Verbindungen des Anspruchs 1 als Arzneimittel in der
Tumortherapie.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19914134224 DE4134224C2 (de) | 1991-10-16 | 1991-10-16 | Neue 1-Heterocyclylmethyl-3-nitro-1,2,4-triazole |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19914134224 DE4134224C2 (de) | 1991-10-16 | 1991-10-16 | Neue 1-Heterocyclylmethyl-3-nitro-1,2,4-triazole |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE4134224A1 DE4134224A1 (de) | 1993-04-22 |
| DE4134224C2 true DE4134224C2 (de) | 2001-06-07 |
Family
ID=6442793
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19914134224 Expired - Fee Related DE4134224C2 (de) | 1991-10-16 | 1991-10-16 | Neue 1-Heterocyclylmethyl-3-nitro-1,2,4-triazole |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE4134224C2 (de) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0319329A2 (de) * | 1987-12-04 | 1989-06-07 | Btg International Limited | Nitro substituierte aromatische und heteroaromatische Verbindungen für Krebsbehandlungen |
-
1991
- 1991-10-16 DE DE19914134224 patent/DE4134224C2/de not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0319329A2 (de) * | 1987-12-04 | 1989-06-07 | Btg International Limited | Nitro substituierte aromatische und heteroaromatische Verbindungen für Krebsbehandlungen |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| C.A., 106, 27805k(1987) * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE4134224A1 (de) | 1993-04-22 |
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