DE4200414A1

DE4200414A1 - Chinolon- und naphthyridon-carbonsaeure-derivate

Info

Publication number: DE4200414A1
Application number: DE4200414A
Authority: DE
Inventors: Uwe Dr Petersen; Andreas Dr Krebs; Thomas Dr Schenke; Thomas Dr Philipps; Klaus Dr Grohe; Klaus-Dieter Dr Bremm; Rainer Dr Endermann; Karl Georg Dr Metzger
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1992-01-10
Filing date: 1992-01-10
Publication date: 1993-07-15
Also published as: PL175558B1; UA35554C2; RU2105770C1; ZA93125B

Description

Die Erfindung betrifft neue Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle Mittel und Futterzusatzstoffe.

Es sind bereits aus der EP-A 03 50 733 Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäuren bekannt geworden, die in 7-Stellung durch einen bicyclischen Aminrest substituiert sind.

Es wurde nun gefunden, daß die neuen Verbindungen der Formel (I)

in welcher
A für CH, CF, CCl, C-OCH₃, C-CH₃, N,
X¹ für H, Halogen, NH₂, CH₃,
Y für CH₂, O,
R¹ für C₁-C₃-Alkyl, FCH₂CH₂-, Cyclopropyl, gegebenenfalls durch Halogen ein- bis dreifach substituiertes Phenyl steht oder A und R¹ gemeinsam eine Brücke der Struktur C-O-CH₂-CH(CH₃)- bedeuten können.
R² für H, gegebenenfalls durch Hydroxy, Halogen oder Amino substituiertes C₁-C₃-Alkyl oder 5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl-methyl,
R³ für 5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl-methyl, C₂-C₅-Oxoalkyl, CH₂-CO-C₆H₅, CH₂CH₂CO₂R′,

-CH=CH-CO₂R′ oder CH₂CH₂-CN, worin
R′ Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl bedeutet, steht,
und deren pharmazeutisch verwendbaren Hydrate und Säureadditionssalze sowie deren Alkali-, Erdalkali-, Silber- und Guanidiniumsalze der zugrundeliegenden Carbonsäuren eine hohe antibakterielle Wirkung aufweisen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich dadurch aus, daß sie auch eine hohe Wirkung auf ruhende und resistente Keime aufweisen.

Bevorzugt sind die Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für CH, CF, CCl, C-OCH₃, C-CH₃, N,
X¹ für H, F, Cl, Br, NH₂, CH₃,
Y für CH₂, O,
R¹ für C₂H₅, Cyclopropyl oder 2,4-Difluorphenyl steht oder A und R¹ gemeinsam eine Brücke der Struktur C-O-CH₂-CH(CH₃)- bedeuten können,
R² für H, CH₃, C₂H₅, 5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl-methyl,
R³ für CH₂-CO-CH₃, CH₂-CO-C₆H₅, CH₂CH₂-CO-CH₃, CH₂CH₂CO₂R′,

-CH=CH-CO₂R′ oder CH₂CH₂-CN,
worin R′ C₁-C₂-Alkyl bedeutet, steht.

Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für CH, CF, CCl, C-OCH₃, N,
X¹ für H, F, Cl, Br, NH₂, CH₃,
Y für CH₂, O,
R¹ für C₂H₅, Cyclopropyl oder 2,4-Difluorphenyl steht oder A und R¹ gemeinsam eine Brücke der Struktur C-O-CH₂-CH(CH₃)- bedeuten können,
R² für H, CH₃, C₂H₅,
R³ für CH₂-CO-CH₃, CH₂-CO-C₆H₅, CH₂CH₂-CO-CH₃, CH₂CH₂-CO₂R′,

Weiterhin wurde gefunden, daß man die Verbindungen der Formel (I),
in welcher
A, Y, X¹, R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben, und
R³ für CH₂-CO-CH₃, CH₂-CO-C₆H₅, CH₂CH₂-CO-CH₃, CH₂CH₂-CO₂R′, CH₂CH₂CN steht,
worin R′ C₁-C₃-Alkyl bedeutet, erhält,
indem man eine Verbindung der Formel (II)

in welcher
A, Y, X¹, R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
mit einer Verbindung der Formel (III)

R³-X³ (III)

in welcher
R³ die oben angegebene Bedeutung hat, und
X³ für Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Iod steht,
gegebenenfalls in Gegenwart von Säurebindern umsetzt (Methode A).

Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I),
in welcher
A, Y, X¹, R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben, und
R³ für CH₂CH₂-CO-CH₃, CH₂CH₂-CO₂R′,

-CH=CH-CO₂R′ oder CH₂CH₂CN steht,
können auch erhalten werden,
indem man eine Verbindung der Formel (II)

mit einem Michael-Acceptor wie Acetylendicarbonsäuredialkylester, Propiolsäurealkylester oder einer Verbindung der Formel (IV)

CH₂=CH-R⁴ (IV),

in welcher
R⁴ für COCH₃, CO₂R′ oder CN steht,
umsetzt (Methode B).

Verwendet man beispielsweise 6,8-Difluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-7- ([1S,6R]-2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-4-oxo-3-chinolincarb-onsäure und Acetylendicarbonsäure-diethylester als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsverlauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:

Die als Ausgangsverbindungen verwendeten racemischen Verbindungen der Formel (II) sind zum größten Teil bekannt. Enantiomerenreine Verbindungen der Formel (II) sind neu und können auf verschiedenen Wegen erhalten werden:

1. Man setzt eine racemische Zwischenverbindung der Formel (II) mit einem enantiomeren Hilfsreagens um, trennt die entstehenden Diastereomeren beispielsweise chromatographisch auf und spaltet aus dem gewünschten Diastereomeren die chirale Hilfsgruppe wieder ab. Als Beispiel sei folgende Reaktion aufgeführt:

2. Zur Herstellung von enantiomerenreinen Zwischenverbindungen der Formel (II) setzt man eine Verbindung der Formel (V)

in welcher
A, R¹, R² und X¹ die oben angegebene Bedeutung haben und
X² für Halogen, insbesondere Fluor oder Chlor steht,
mit enantiomerenreinen Verbindungen der Formel (VI)

gegebenenfalls in Gegenwart von Säurefängern um.

Die hierfür benötigten bicyclischen Amine (VI) sind als enantiomerenreine Verbindungen neu. Sie können nach folgenden Verfahren hergestellt werden:

2.1. Die racemischen bicyclischen Amine (a)

können mit enantiomerenreinen Säuren, z. B. Carbonsäuren oder Sulfonsäuren wie N-Acetyl-L-glutaminsäure, N-Benzoyl-L-alanin, 3-Bromcampher- 9-sulfonsäure, Campher-3-carbonsäure, cis-Camphersäure, Campher-10-sulfonsäure, O,O′-Dibenzoyl-Weinsäure, D- oder L-Weinsäure, Mandelsäure, α-Methoxy-phenylessigsäure, 1-Phenyl-ethansulfonsäure, α-Phenyl-bernsteinsäure zu einem Gemisch der diastereomeren Salze umgesetzt werden, die sich durch fraktionierte Kristallisation zu den diastereomerenreinen Salzen trennen lassen (siehe P. Newman, Optical Resolution Procedures for Chemical Compounds, Volume 1). Das molare Verhältnis zwischen Amin und enantiomerenreiner Säure kann in einem größeren Bereich variiert werden. Durch Behandlung dieser Salze mit Alkali- oder Erdalkalihydroxiden lassen sich die enantiomerenreinen Amine freisetzen.

Im folgenden Formelschema sei als Beispiel für eine Racematspaltung die Auftrennung von 8-Benzyl-cis-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan über die Tartrate in die Enantiomeren und deren Überführung in die enantiomerenreinen cis-2,8-Diazabicyclo[4.3.0]nonane dargestellt:

2.2 In ähnlicher Weise, wie unter 2.1. beschrieben, läßt sich eine Racematspaltung der basischen Zwischenstufen, die bei der Herstellung der racemischen bicyclischen Amine auftreten, mit den oben aufgeführten enantiomerenreinen Säuren durchführen. Beispiele für derartige basische Zwischenstufen sind:

2.3. Sowohl die racemischen Amine (a) als auch die basischen Zwischenstufen (b)-(e) können, gegebenenfalls nach Acylierung, über chirale Trägermaterialien chromatographisch getrennt werden (siehe z. B. G. Blaschke, Angew. Chem. 92, 14 [1980]).

2.4. Sowohl die racemischen Amine (a) als auch die basischen Zwischenstufen (b), (c), (e) können durch chemische Verknüpfung mit chiralen Acylresten in Diastereomerengemische überführt werden, die sich durch Destillation, Kristallisation oder Chromatographie in die diastereomerenreinen Acylderivate trennen lassen, aus denen sich durch Verseifung die enantiomerenreinen Amine isolieren lassen. Beispiele für Reagentien zur Verknüpfung mit chiralen Acylresten sind: α-Methoxy-α-trifluormethyl-phenylacetylchlorid, Methylisocyanat, D- oder L-α-Phenyl-ethyl-isocyanat, Chlorameisensäuremethylester, Campher-10-sulfonsäurechlorid.

2.5. Im Verlauf der Synthese der bicyclischen Amine (a) können statt achiraler auch chirale Schutzgruppen eingeführt werden. Man gelangt auf diese Weise zu Diastereomeren, die sich trennen lassen. Zum Beispiel kann bei der Synthese von cis-2,8-Diazabicyclo[4.3.0]nonan der Benzylrest durch den R- oder S-konfigurierten α-Phenylethylrest ersetzt werden:

2.6. Die enantiomerenreinen Amine (VI) können auch aus enantiomerenreinen Vorstufen, wie z. B. [R,R]- oder [S,S]-3,4-Dihydroxypyrrolidin, das am Stickstoff durch eine Schutzgruppe geschützt sein sollte, aufgebaut werden.

Als Beispiel für die Synthese eines enantiomerenreinen Amins, ausgehend von enantiomerenreinem 1-Benzyl-3,4-dihydroxy-pyrrolidin, sei folgendes Formelschema angegeben:

R=zum Beispiel (CH₃)₃C-O,
a: H₂, Pd/A-Kohle
b: Acylierung
c: NaH, BrCH₂COOC₂H₅
oder
c: CH₂=CH-CH₂Br, NaH,
d: LiBH₄
d: O₃, NaBH₄,
e: Tosylchlorid, NEt₃,
f: Benzylamin, Xylol, Rückfluß
g: Hydrolyse
h: H₂, Pd/A-Kohle

Als Beispiele für Verbindungen der Formel (VI) seien genannt:
cis-2,8-Diazabicyclo[4.3.0]nonan,
cis-2-Oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan,
trans-2-Oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan,
S,S-2,8-Diazabicyclo[4.3.0]nonan,
1R,6S-2-Oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan,
1S,6R-2-Oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan,
1R,6R-2-Oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan,
1S,6S-2-Oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan.

Die Umsetzung von (V) mit (VI), bei der die Verbindungen (VI) auch in Form ihrer Salze, wie z. B. der Hydrochloride eingesetzt werden können, wird vorzugsweise in einem Verdünnungsmittel wie Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, Hexamethyl-phosphorsäuretrisamid, Sulfolan, Acetonitril, Wasser, einem Alkohol wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, Glykolmonomethylether oder Pyridin vorgenommen. Ebenso können Gemische dieser Verdünnungsmittel verwendet werden.

Als Säurebinder können alle üblichen anorganischen und organischen Säurebindungsmittel verwendet werden. Hierzu gehören vorzugsweise die Alkalihydroxide, Alkalicarbonate, organische Amine und Amidine. Als besonders geeignet seien im einzelnen genannt: Triethylamin, 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO), 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder überschüssiges Amin (VI).

Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa 20 und 200°C, vorzugsweise zwischen 80 und 180°C.

Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Drücken zwischen etwa 1 und 100 bar, vorzugsweise zwischen 1 und 10 bar.

Bei der Durchführung dieses Verfahrens setzt man auf 1 Mol der Verbindung (V) 1 bis 15 Mol, vorzugsweise 1 bis 6 Mol der Verbindung (VI) ein.

Als Beispiele für Zwischenverbindungen der Formel (II), die sowohl als Racemate als auch als enantiomerenreine oder diastereomerenreine Verbindungen verwendet werden können, seien genannt:

Die Ausgangsverbindungen der Strukturen (III) und (IV) sind bekannt. Als Beispiele seien genannt:
Chloraceton, 4-Chlor-2-butanon, 5-chlor-2-pentanon, 1-Brom-2-butanon, Phenacylchlorid, Acrylsäuremethylester, Acrylsäureethylester, Acrylnitril, Methyl-vinylketon, Acetylendicarbonsäuredimethylester, Acetylendicarbonsäurediethylester, Propiolsäuremethylester, Propiolsäureethylester.

Die Umsetzung von (II) mit (III) wird vorzugsweise in einem Verdünnungsmittel wie Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, Hexamethylphosphorsäuretrisamid, Sulfolan, Acetonitril, Wasser, einem Alkohol wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, Glykolmonomethylether oder Pyridin in Gegenwart eines Säurebinders vorgenommen. Ebenso können Gemische dieser Verdünnungsmittel verwendet werden.

Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa 20 und 200°C, vorzugsweise zwischen 60 und 130°C.

Bei der Durchführung dieses Verfahrens setzt man auf 1 Mol der Verbindung (II) 1 bis 15 Mol, vorzugsweise 1 bis 6 Mol der Verbindung (III) ein.

Die Umsetzung von (II) mit den Michael-Acceptoren (IV) nach Methode B wird vorzugsweise in einem Verdünnungsmittel wie Acetonitril, Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid, einem Alkohol wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol oder Glykolmonomethylether durchgeführt.

Die Reaktionstemperaturen können in einem Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa 20°C und etwa 150°C, vorzugsweise zwischen 40°C und 100°C.

Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Drücken zwischen 1 und 100 bar, vorzugsweise zwischen 1 und 10 bar.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man auf 1 Mol der Verbindung (II) 1 bis 5 Mol, vorzugsweise 1 bis 2 Mol, der Verbindung (IV) ein.

Die Herstellung der Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt in üblicher Weise zum Beispiel durch Lösen des Betains in wäßriger Säure und Ausfällen des Salzes mit einem Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Aceton, Acetonitril. Man kann auch äquivalente Mengen Betain und Säure in Wasser oder einem Alkohol wie Glykolmonomethylether erhitzen und anschließend bis zur Trockne eindampfen oder das ausgefallene Salz absaugen. Als pharmazeutisch verwendbare Salze sind beispielsweise die Salze der Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Gylkolsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, 4-Toluolsulfonsäure, Galacturonsäure, Gluconsäure, Embonsäure, Glutaminsäure oder Asparaginsäure zu verstehen.

Die Alkali- oder Erdalkalisalze der erfindungsgemäßen Carbonsäuren werden beispielsweise durch Lösen des Betains in unterschüssiger Alkali- oder Erdalkalilauge, Filtration von ungelöstem Betain und Eindampfen des Filtrats bis zur Trockne erhalten. Pharmazeutisch geeignet sind Natrium-, Kalium- oder Calciumsalze. Durch Umsetzung eines Alkali- oder Erdalkalisalzes mit einem geeigneten Silbersalz wie Silbernitrat werden die entsprechenden Silbersalze erhalten.

Nach den beschriebenen Verfahren können außer den in den Beispielen genannten Wirkstoffen beispielsweise auch die in folgenden Tabellen aufgeführten Verbindungen (gegebenenfalls der cis- oder trans-Form) hergestellt werden:

Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken stark antibiotisch und zeigen bei geringer Toxizität ein breites antibakterielles Spektrum gegen grampositive und gramnegative Keime, insbesondere gegen Enterobakterien; vor allem auch gegen solche, die resistent sind gegen verschiedene Antibiotika, wie z. B. Penicilline, Cephalosporine, Aminoglykoside, Sulfonamide, Tetracycline.

Diese wertvollen Eigenschaften ermöglichen ihre Verwendung als chemotherapeutische Wirkstoffe in der Medizin sowie als Stoffe zur Konservierung von anorganischen und organischen Materialien, insbesondere von organischen Materialien aller Art, z. B. Polymeren, Schmiermitteln, Farben, Fasern, Leder, Papier und Holz, von Lebensmitteln und von Wasser.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind gegen ein sehr breites Spektrum von Mikroorganismen wirksam. Mit ihrer Hilfe können gramnegative und grampositive Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen bekämpft sowie die durch diese Erreger hervorgerufenen Erkrankungen verhindert, gebessert und/oder geheilt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich durch verstärkte Wirkung auf ruhende und resistente Keime aus. Bei ruhenden Bakterien, die kein nachweisbares Wachstum zeigen, wirken die Verbindungen weit unterhalb von Konzentrationen bisher bekannter Substanzen. Dies bezieht sich nicht nur auf die einzusetzende Menge, sondern auch auf die Geschwindigkeit der Abtötung. Solche Ergebnisse konnten bei grampositiven und -negativen Bakterien, insbesondere bei Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecalis und Escherichia coli beobachtet werden.

Auch gegenüber Bakterien, die gegenüber vergleichbaren Substanzen als weniger empfindlich eingestuft werden, insbesondere resistenten Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa und Enterococcus faecalis zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen überraschende Wirkungssteigerungen.

Besonders wirksam sind die erfindungsgemäßen Verbindungen gegen Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen. Sie sind daher besonders gut zur Prophylaxe und Chemotherapie von lokalen und systemischen Infektionen in der Human- und Tiermedizin geeignet, die durch diese Erreger hervorgerufen werden.

Die Verbindungen eignen sich auch zur Bekämpfung von Protozoonosen und Helminthosen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in verschiedenen pharmazeutischen Zubereitungen angewendet werden. Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt.

Die nachstehende Tabelle belegt die überraschenden Vorteile der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber Ciprofloxacin im Modell der mit Staphylococcus aureus infizierten Maus:

Tabelle

Wirksamkeit in der Staph.-aureus-Infektion an der Maus (mg/kg)

Herstellung der Vorprodukte Beispiel A [S,S]-2,8-Diazabicyclo[4.3.0]nonan 1) [S,S]-8-Benzyl-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan Methode I a) Trennung der diastereomeren Salze

3,0 g (20 mmol) D(-)-Weinsäure werden in 10 ml Dimethylformamid durch Erwärmen auf 80°C gelöst und mit einer Lösung von 2,16 g (10 mmol) cis-8-Benzyl-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan in 3 ml Dimethylformamid versetzt. Es wird 1 Stunde bei 0°C nachgerührt, dann wird abgesaugt und mit Dimethylformamid und Methoxyethanol gewaschen.
Ausbeute: 1,93 g,
Schmelzpunkt: 146-151°C,[α]=-19,3° (c=1, H₂O).

Durch einmaliges Umkristallisieren aus Methoxyethanol wird diasteromerenreines [S,S]-8-Benzyl-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-D-tartrat erhalten.
Schmelzpunkt: 148-154°C,[α]=-22,7° (c=1, H₂O).

b) Freisetzung der Base

40 g [S,S]-8-Benzyl-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-D-tartrat werden in 250 ml Wasser gelöst und mit 32 g 45%iger Natronlauge versetzt. Das ausfallende Öl wird in 150 ml tert.-Butyl-methylether aufgenommen, die wäßrige Phase nochmals mit 150 ml tert.-Butyl-methylether extrahiert und die vereinigten organischen Phasen nach dem Trocknen über Natriumsulfat eingeengt. Dann wird im Vakuum destilliert.
Ausbeute: 18,5 g [S,S]-8-Benzyl-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan,
Siedepunkt: 107-109°C/0,1 mbar,[α]=17,3° (unverdünnt).

Methode II

75,0 g (0,5 mol) L(+)-Weinsäure werden bei 80°C in 250 ml Dimethylformamid gelöst und 54,1 g (0,25 mol) cis-8-Benzyl-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan als Lösung in 75 ml Dimethylformamid zugetropft. Es wird langsam auf 20°C abgekühlt und die Kristallsuspension 1 Stunde nachgerührt. Die Kristalle ([R,R]-8-Benzyl-2,8- diazabicyclo[4.3.0]nonan-L-tartrat) werden abgesaugt und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird in 500 ml Wasser gelöst und mit 63 g 45%iger Natronlauge wie unter Methode I beschrieben aufgearbeitet.
Ausbeute: 25,2 g [S,S]-8-Benzyl-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan;
das Produkt enthält 3,6% des R,R-Enantiomeren (nach Derivatisierung mit Chlorameisensäure-methylester gaschromatographisch bestimmt).

Die Verbindung kann nach Methode I mit D(-)-Weinsäure zu diastereomerenreinem [S,S]-8-Benzyl-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-D-tartrat umgesetzt werden. Ein Umkristallisieren ist dabei nicht erforderlich.

Methode III

Zu einer Lösung von 102,9 g (0,685 mol) L(+)-Weinsäure in 343 ml Dimethylformamid werden bei 80 bis 90°C 73,6 g (0,34 mol) cis-8-Benzyl-2,8-diazabicyclo [4.3.0]nonan als Lösung in 111 ml Dimethylformamid getropft. Man impft mit [R,R]-8-Benzyl-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-L-tartrat an und kühlt langsam bis auf 18°C Innentemperatur ab. Die Kristalle werden abgesaugt, das Filtrat mit [S,S]-8- Benzyl-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-L-tartrat angeimpft und bis zur vollständigen Kristallisation gerührt. (Aus der Mutterlauge kann nach Einengen und Freisetzung der Base wie unter Methode I beschrieben durch Aufreinigung mit D(-)-Weinsäure [S,S]-8-Benzyl-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-D-tartrat erhalten werden.) Dann wird abgesaugt, mit Dimethylformamid und Isopropanol gewaschen und an der Luft getrocknet. Die Kristalle werden aus 88%igem Ethanol umkristallisiert. Es werden 52 g [S,S]-8-Benzyl-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-L-tartrat-trihydrat erhalten.
Schmelzpunkt: 201-204°C,[α]=+5,2° (c=1, H₂O).

Das Salz kann wie unter Methode I (Freisetzung der Base) beschrieben zu enantiomerenreinem [S,S]-8-Benzyl-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan verarbeitet werden.

Methode IV a) Enantiomerentrennung von cis-8-Benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyclo[4.3.0] nonan zu [1S,6R]-8-Benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan

Man verfährt analog Beispiel B (Methode II/a), wobei als chirales Hilfsreagens D(-)-Weinsäure verwendet wird, oder man verfährt wie folgt:
Mutterlauge und Waschlauge von [1R,6S]-8-Benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyclo [4.3.0]nonan-L-tartrat (aus Beispiel B, Methode II/a) werden zusammen eingeengt, in Wasser aufgenommen und dreimal mit Toluol extrahiert. Die Toluolphasen werden verworfen. Die wäßrige Phase wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt, bis ein pH-Wert von 7 bis 8 erreicht ist, anschließend viermal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridphasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt.
Ausbeute: 14,4 g (60% der Theorie des ursprünglich eingesetzten racemischen cis-8-Benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonans),
[α]=-4,5° (c=5, Ethanol).

Diese 14,4 g (59 mmol) werden mit 8,6 g (57 mmol) D(-)-Weinsäure aus 120 ml Ethanol analog Beispiel B (Methode II/a) kristallisiert.
Ausbeute: 8,9 g (77% der Theorie) [1S,6R]-8-Benzyl-7,9-dioxo-2,8- diazabicyclo[4.3.0]nonan-D-tartrat,[α]=-46,2° (c=0,5, 1n HCl);
nach Umkristallisation aus einer Mischung Ethanol/Glykolmonomethylether erfolgt eine weitere Reinigung:[α]=-59,3° (c=0,5, 1n HCl).

5,0 g (12,7 mmol) des auf diese Weise erhaltenen diastereomerenreinen Tartrats wurden, wie unter Beispiel B, Methode II/a, beschrieben, in das freie Amin überführt:
Ausbeute: 3,0 g (96% der Theorie) [1S,6R]-8-Benzyl-7,9-dioxo-2,8- diazabicyclo[4.3.0]nonan,
Schmelzpunkt: 60-61°C,[α]=-22,2° (c=5, Ethanol).

Gaschromatographisch wurde nach Derivatisierung mit Chlorameisensäure- methylester ein Enantiomerenüberschuß von 96,6% ee ermittelt.

b) Reduktion von [1S,6R]-8-Benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan zu [S,S]-8-Benzyl-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan

Man verfährt analog Beispiel B (Methode II/b), wobei als Edukt jedoch [1S,6R]-8-Benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan eingesetzt wird.

Das nach der Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt erwies sich bei der Derivatisierung mit Chlorameisensäuremethylester als [S,S]-8-Benzyl-2,8-diazabicyclo [4.3.0]nonan. Eine Racemisierung wurde bei der Reduktion nicht beobachtet.

2) [S,S]-2,8-Diazabicyclo[4.3.0]nonan

28,4 g (0,131 mol) [S,S]-8-Benzyl-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan werden in 190 ml Methanol über 5,8 g Palladium auf Aktivkohle (5%) bei 90°C und 90 bar innerhalb von 5 Stunden hydriert. Dann wird der Katalysator abgesaugt, mit Methanol gewaschen und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird ohne zu fraktionieren destilliert.
Ausbeute: 15,0 g (90,5% der Theorie) [S,S]-2,8-Diazabicyclo[4.3.0]nonan,,
Siedepunkt: 44-59°C/0,18 mbar,[α]=-2,29° (unverdünnt),
ee<99% (gaschromatographisch nach Derivatisierung mit Moshers Reagenz bestimmt).

Methode V

3,75 g (25 mmol) L(+)-Weinsäure werden in 50 ml Dimethylformamid bei 80°C gelöst vorgelegt und 10,82 g (50 mmol) cis-8-Benzyl-2,8-diazabicyclo [4.3.0]nonan als Lösung in 15 ml Dimethylformamid zugetropft. Man impft mit [R,R]-8-Benzyl-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-L-tartrat an und rührt eine Stunde bei ca. 72°C, um die Kristallkeim-Bildung zu vervollständigen. Dann wird langsam auf 15°C abgekühlt, abgesaugt und zweimal mit jeweils 13 ml Dimethylformamid gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden auf 80°C erhitzt und mit weiteren 3,75 g (25 mmol) L(+)-Weinsäure versetzt. Es wird noch bis auf 119°C erhitzt, bis eine klare Lösung entstanden ist und wieder langsam auf Raumtemperatur unter Animpfen mit [S,S]-8-Benzyl-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-L-tartrat abgekühlt. Die Kristalle werden abgesaugt, nacheinander mit Dimethylformamid, 2-Methoxy-ethanol und Ethanol gewaschen und an der Luft getrocknet.
Ausbeute: 9,59 g,
Schmelzpunkt: 188-192°C.

Die Kristalle werden aus 95 ml 80%igem Ethanol umkristallisiert. Es werden 8,00 g [S,S]-8-Benzyl-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-L-tartrat-trihydrat (76% der Theorie) erhalten, das bei 112 bis 118°C unter Aufschäumen schmilzt, dann wieder erstarrt und bei 199 bis 201°C erneut schmilzt.[α]=4,5° (c=1, H₂O),
ee: 98,0% (gaschromatographisch nach Derivatisierung mit Chlorameisensäure- methylester bestimmt).

Beispiel B [R,R]-2,8-Diazabicyclo[4.3.0]nonan 1) [R,R]-8-Benzyl-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan Methode I

Die nach Beispiel A, Methode II erhaltenen Kristalle von [R,R]-8-Benzyl-2,8- diazabicyclo[4.3.0]nonan werden mit Dimethylformamid und Methoxyethanol gewaschen (49,2 g) und aus 300 ml Methoxyethanol umkristallisiert. Es werden 45,6 g enantiomerenreines [R,R]-8-Benzyl-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-L-tartrat erhalten (Enantiomerenreinheit gaschromatographisch nach Derivatisierung mit Chlorameisensäure- methylester bestimmt).
Schmelzpunkt: 121-124°C,[α]=+22,3° (c=1, H₂O).

Das Salz (44,5 g) wird wie in Beispiel A, Methode Ib, beschrieben, in die freie Base überführt. Es werden 20,2 g [R,R]-8-Benzyl-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan erhalten.
Siedepunkt: 107-111°C/0,04 mbar,[α]=-17,5° (unverdünnt).

Methode II a) Enantiomerentrennung von cis-8-Benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyclo[4.3.0] nonan zu [1R,6S]-8-Benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan

24,1 g (98,8 mmol) cis-8-Benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan werden in einer Mischung aus 410 ml Ethanol und 25 ml Acetonitril in einem Dreihalskolben unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Anschließend gibt man 14,8 g (98,8 mmol) L(+)-Weinsäure auf einmal zu. Nachdem sich die gesamte Menge Weinsäure vollständig gelöst hat, wird zunächst die Heizung abgestellt, der Kolben aber im Ölbad gelassen. Wenn das System sich so weit abgekühlt hat, daß die Lösung nicht mehr siedet, wird der Rührer abgestellt. Bei einer Temperatur von 50°C erfolgt Kristallisation auf Zugabe von Impfkristallen. Nach Stehen über Nacht und Abkühlung auf Raumtemperatur werden die ausgefallenen Kristalle abgesaugt und mit wenig Ethanol/Petrolether (1 : 1) gewaschen und 2 Stunden bei 80°C getrocknet.
Ausbeute: 9,8 g (50% der Theorie) [1R,6S]-8-Benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyclo [4.3.0]nonan-L-tartrat,[α]=+47,7° (c=0,5 1n HCl).

Durch zweimaliges Umkristallisieren aus einer Mischung von Ethanol und Glykolmonomethylether läßt sich die Verbindung noch weiter reinigen:[α]=+58,6° (c=0,5 1n HCl).
¹H-NMR (DMSO): 7,22-7,35 (2m 2H, Aryl-H); 4,55 (s, 2H, Benzyl-CH₂); 4,28 (s, 2H, Weinsäure-CH); 3,91 (d, 1H, 1-CH); 2,97 (dd, 1H, 6-CH); 2,53-2,66 (m, 2H, 3-CH₂); 1,78 und 1,68 (2m, 2H, 5-CH₂); 1,42 und 1,28 ppm (2m, 2H, 4-CH₂).

C₁₈H₂₂N₂O₈ (394)
Berechnet:
C 54,4, H 5,6, N 7,1, O 32,5;
Gefunden:
C 54,7, H 5,8, N 7,1, O 32,4.

Die Bestimmung der Absolutkonfiguration erfolgte über eine Röntgenstrukturanalyse:

3,6 g (9,1 mmol) des auf diese Weise erhaltenen diastereomerenreinen Tartrats werden zur Freisetzung der Base in Wasser gelöst und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt, bis ein pH-Wert von 7 bis 8 erreicht ist. Die wäßrige Lösung wird viermal mit je 20 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridphasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt.
Ausbeute: 2,2 g (99% der Theorie) [1R,6S]-8-Benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyclo [4.3.0]nonan,
Schmelzpunkt: 60-61°C,[α]=+21,8° (c=5, Ethanol).

Gaschromatographisch wurde nach Derivatisierung mit Chlorameisensäure- methylester ein Enantiomerenüberschuß von 93,8% ee ermittelt.

b) Reduktion von [1R,6S]-8-Benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan zu [R,R]-8-Benzyl-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan

In einem ausgeheizten Kolben werden unter N₂ 0,34 g (9 mmol) Lithiumaluminiumhydrid in 18 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran vorgelegt und 0,73 g (3 mmol) [1R,6S]-8-Benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan als Lösung in 3 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugetropft. Dann wird 16 Stunden unter Rückflußkühlung gekocht. Die Aufarbeitung erfolgt durch Zutropfen von 0,34 ml Wasser in 10 ml Tetrahydrofuran, 0,34 ml 10%iger Natronlauge sowie 1,02 ml Wasser. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Tetrahydrofuran gewaschen und das Filtrat eingeengt. Es bleiben 0,7 g rohes [R,R]-8-Benzyl-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan zurück (GC-Gehalt: 99%).

Bei der gaschromatographischen Bestimmung der Enantiomerenreinheit mit Chlorameisensäuremethylester konnte keine Racemisierung festgestellt werden.

2) [R,R]-2,8-Diazabicyclo[4.3.0]nonan

Nach der Vorschrift von Beispiel A2 werden 19,4 g (0,09 mol) [R,R]-8- Benzyl-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan hydriert.
Ausbeute: 9,61 g (85%) [R,R]-2,8-Diazabicyclo[4.3.0]nonan,
Siedepunkt: 45-48°C/0,08 mbar,[α]=+2,30° (unverdünnt).

Beispiel C [S,S]-2-Methyl-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan 1) [S,S]-8-Benzyl-2-methyl-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan

43,2 g (0,2 mmol) [S,S]-8-Benzyl-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan werden mit 20 ml 37% Formaldehyd-Lösung, 40 ml Wasser und 24 g Essigsäure versetzt und 10 Stunden bei 20°C und 20 bar über 2 g Palladium auf Aktivkohle (5%) hydriert. Dann wird abgesaugt, das Filtrat mit Kaliumcarbonat alkalisch gestellt und das Produkt mit tert.-Butylmethylether extrahiert. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird eingeengt und der Rückstand im Vakuum destilliert.
Ausbeute: 14,8 g,
Siedepunkt: 114-124°C/0,14 mbar.

2) [S,S]-2-Methyl-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan

12,9 g (56 mmol) [S,S]-8-Benzyl-2-methyl-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan werden in 90 ml Methanol bei 90°C und 90 bar über 1,1 g Palladium auf Aktivkohle (5%) hydriert. Dann wird filtriert, das Filtrat am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand im Vakuum destilliert.
Ausbeute: 5,5 g enantiomerenreines [S,S]-2-Methyl-2,8-diazabicyclo[4.3.0] nonan (Nachweis durch Derivatisierung mit Moshers Reagenz),
Siedepunkt: 78-81°C/14 mbar.

Beispiel D [R,R]-2-Methyl-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan

Die Verbindung wird nach den unter Beispiel C beschriebenen Arbeitsvorschriften, ausgehend von 43,2 g (0,2 mol) [R,R]-8-Benzyl-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan, hergestellt.
Ausbeute: 4,9 g [R,R]-2-Methyl-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan,
Siedepunkt: 30-33°C/0,12 mbar.

Beispiel E cis-7,9-Dioxo-8-([1]1-phenyl-ethyl)-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan 1) Pyridin-2,3-dicarbonsäure-([1S]1-phenyl-ethyl)imid

74,5 g (0,5 mol) Pyridin-2,3-dicarbonsäureanhydrid werden bei 20°C in 500 ml Dioxan gelöst vorgelegt und 60,5 g (0,5 mol) S(-)1-Phenyl-ethylamin zugetropft, worauf die Temperatur auf 33°C steigt. Es wird noch 1 Stunde nachgerührt, dann wird am Rotationsverdampfer eingeengt und restliches Lösungsmittel bei 40°C/0,1 mbar entfernt. Der Rückstand wird in 245 g (2,4 mol) Acetanhydrid aufgenommen, mit 4,9 g (0,06 mol) wasserfreiem Natriumacetat versetzt und 1 Stunde bei 100°C gerührt. Nach dem Erkalten wird unter gutem Rühren auf 1 l Eiswasser gegossen, abgesaugt, mit kaltem Wasser und Hexan gewaschen und an der Luft getrocknet.

Das Rohprodukt (114 g, Schmelzpunkt: 112-114°C) wird aus 285 ml Methanol umkristallisiert.
Ausbeute: 96,3 g (76%),
Schmelzpunkt: 115-117°C,[α]=-46,9° (c=2, Ethanol).

2) cis-7,9-Dioxo-8-([1]1-phenyl-ethyl)-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan

79,7 g (0,316 mol) Pyridin-2,3-dicarbonsäure-([1S]1-phenyl-ethyl)-imid werden in 600 ml Tetrahydrofuran bei 90°C/100 bar über 10 g Palladium auf Aktivkohle (5%ig) hydriert. Der Katalysator wird nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme abfiltriert und das Filtrat vollständig eingeengt. Es werden 83,7 g eines viskosen Rückstandes erhalten.
Gehalt: 95%ig,
¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz): 1,4-1,7 (m, 3H); 1,82 und 1,83 (2d, 3H); 1,9-2,05 (m, 1H); 2,28 (breites s, 1H); 2,54-2,86 (m, 3H); 3,77 (d, 1H); 5,39 (q, 1H); 7,24-7,48 ppm (m, 5H).

Beispiel F cis-2-Oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan 1) trans-1-Benzoyl-3-brom-4-(2-hydroxyethoxy)-pyrrolidin

Man löst 95 g (0,55 mol) 1-Benzoyl-3-pyrrolidin in 380 g Ethylenglykol und setzt bei Raumtemperatur 101 g (0,57 mol) N-Bromsuccinimid in 5-g-Portionen innerhalb von 2 Stunden hinzu. Man rührt anschließend über Nacht bei Raumtemperatur, gießt auf Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet über Magnesiumsulfat und engt die Lösung ein. Der Rückstand (188 g) wurde mit Essigsäureethylester an Kieselgel chromatographiert.
Ausbeute: 136,5 g (78% der Theorie),
Gehalt nach GC: 99%.

2) trans-1-Benzoyl-3-brom-4-(2-tosyloxyethoxy)-pyrrolidin

Man löst 92 g (0,239 mol) trans-1-Benzoyl-3-brom-4-(2-hydroxyethoxy)- pyrrolidin, 32 g (0,316 mol) Triethylamin und 1 g 4-Dimethylaminopyridin in 750 ml Toluol und tropft 60 g (0,31 mol) Tosylchlorid in 450 ml Toluol hinzu. Man rührt zwei Tage bei Raumtemperatur, setzt Wasser zu, trennt die wäßrige Phase ab und extrahiert sie mit Toluol. die Toluollösungen werden mit 10%iger Salzsäure gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, eingeengt, in Essigsäureethylester gelöst und über Kieselgel filtriert. Das Filtrat wird eingeengt.
Ausbeute: 125 g (91% der Theorie).

Das Dünnschichtchromatogramm zeigt eine einheitliche Verbindung.

3) cis-8-Benzoyl-5-Benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan

Man erhitzt 124 g (0,265 mol) trans-1-Benzoyl-3-brom-4-(2-tosyloxyethoxy)- pyrrolidin mit 86 g (0,8 mol) Benzylamin in 1,5 l Xylol über Nacht unter Rückfluß. Man saugt die Salze des Benzylamins ab und engt das Filtrat ein.
Rohausbeute: 91,2 g.

4) cis-5-Benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan

Man erhitzt 91 g (0,265 mol cis-8-Benzoyl-5-Benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyclo [4.3.0]nonan mit 200 ml konzentrierter Salzsäure und 140 ml Wasser über Nacht unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen saugt man die Benzoesäure ab, engt auf das halbe Volumen ein, stellt die Lösung mit Kaliumcarbonat alkalisch, extrahiert mit Chloroform, trocknet über Kaliumcarbonat, engt ein und destilliert.
Ausbeute: 30,7 g (48,8% der Theorie),
Siedepunkt: 134-142°C/0,6 mbar,
Gehalt nach GC: 92%.

5) cis-2-Oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-dihydrochlorid

Man hydriert 26 g (0,11 mol, 92%ig) cis-5-Benzyl-2-oxa-diazabicyclo [4.3.0]nonan in 180 ml Ethanol und 19 ml konzentrierter Salzsäure an 3 g Palladium/Aktivkohle (10% Pd) bei 100°C und 100 bar H₂. Man saugt den Katalysator ab, engt das Filtrat ein und trocknet die ausgeschiedenen Kristalle im Exsikkator über Phosphorpentoxid.
Ausbeute: 17,1 g (77% der Theorie),
Schmelzpunkt: 244-250°C.

Beispiel G Enantiomerentrennung von cis-5-Benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan

150,1 g (1 mol) D(-)-Weinsäure werden bei 60 bis 65°C in 700 ml Methanol vorgelegt und 218,3 g (1 mol) cis-5-Benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan als Lösung in 300 ml Methanol zugetropft. Dann läßt man langsam auf etwa 49°C erkalten, bis die Lösung trübe wird, impft mit in einem Vorversuch erhaltenen Kristallen von 1R,6S-5-Benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-D-tartrat an, rührt 30 Minuten bei dieser Temperatur zur Kristallkeim-Bildung nach und kühlt dann langsam bis auf 0 bis 3°C ab. Nach dem Absaugen wird mit einer auf 0°C gekühlten Mischung aus 200 ml Ethanol und 100 ml Methanol und dann 3mal mit jeweils 300 ml Ethanol gewaschen und anschließend das Produkt an der Luft getrocknet.
Ausbeute: 160,3 g 1R,6S-5-Benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-tartrat (87% der Theorie),
Schmelzpunkt: 174,5-176,5°C,
ee<97% (nach Derivatisierung mit 1-Phenyl-ethylisocyanat und HPLC-Auswertung),[α]=+24,0°C (c=1, Methanol).

156,9 g des 1. Kristallisats werden aus 1500 ml Methanol umkristallisiert.
Ausbeute: 140,0 g (89% wiedergewonnen),
Schmelzpunkt: 176-177°C,[α]=+25,2°C (c=1, Methanol).

Die methanolische Mutterlauge der 1. Kristallisation wird am Rotationsverdampfer eingeengt. Der sirupöse Rückstand (236 g) wird in 500 ml Wasser gelöst, mit 250 ml 6n Natronlauge auf pH 12 bis 13 gestellt, 3mal mit je 350 ml Toluol extrahiert, der Extrakt über Natriumcarbonat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand, 113,1 g eines braunen Öls, das nach gaschromatographischer Untersuchung 97% cis-5-Benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan enthält, wird ohne Aufreinigung zur Herstellung des 1S,6R-Enantiomeren eingesetzt.

113,1 g (0,518 mol) rohes angereichertes 1S,6R-5-Benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyclo [4.3.0]nonan werden in 155 ml Methanol gelöst und zu einer siedenden Lösung von 77,8 g (0,518 mol) L(+)-Weinsäure in 363 ml Methanol getropft. Schon während des Zutropfens bildet sich allmählich ein Kristallbrei. Es wird 1 Stunde bei 60°C nachgerührt und dann langsam innerhalb von 2 Stunden auf 0°C abgekühlt. Die Kristalle werden abgesaugt und mit einer auf 0°C gekühlten 2 : 1-Mischung aus Ethanol und Methanol und anschließend 3mal mit Ethanol gewaschen. Dann wird an der Luft getrocknet.
Ausbeute: 145,5 g 1S,6R-5-Benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-L-tartrat (79% der Theorie),
Schmelzpunkt: 174,5-176,5°C,
ee<97% (nach Derivatisierung mit 1-Phenyl-ethylisocyanat und HPLC-Auswertung),[α]=-24,0°C (c=1, Methanol).

Freisetzung der enantiomerenreinen Basen:
144 g (0,39 mol) 1S,6R-5-Benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-tartrat werden in 250 ml Wasser gelöst und 175 ml (1,05 mol) 6n Natronlauge zugesetzt. Das abgeschiedene Öl wird in 500 ml Toluol aufgenommen, die organische Phase abgetrennt und die wäßrige noch 3mal mit jeweils 250 ml Toluol extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumcarbonat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird über eine 20-cm- Vigreuxkolonne im Hochvakuum destilliert.
Ausbeute: 81,6 g (96% der Theorie) 1S,6R-5-Benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0] nonan,
Siedepunkt: 120-139°C/0,04-0,07 mbar,
Gehalt: 100% gaschromatographisch bestimmt,
Dichte: δ=1,113 g/ml,[α]=-60,9°C (unverdünnt),
Destillationsrückstand: 0,12 g.

In gleicher Weise werden aus 139,2 g (0,376 mol) 1R,6S-5-Benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyclo [4.3.0]nonan-tartrat 76,0 g (93% der Theorie) 1R,6S-5-Benzyl-2-oxa- 5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan erhalten.[α]=+61,2°C (unverdünnt).

Die für das cis-5-Benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan beschriebene Enantiomerentrennung kann analog auch mit trans-5-Benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyclo [4.3.0]nonan zu R,R- und S,S-5-Benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan durchgeführt werden.

Beispiel H 1) 3S,4S-4-Allyloxy-3-hydroxypyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester

Man legt 16,5 g (0,55 mol) 80%iges NaH in 500 ml absolutem Dioxan vor und tropft bei 60°C eine Lösung von 107,5 g (0,53 mol) S,S-3,4-Dihydroxypyrrolidin- 1-carbonsäure-tert.-butylester (DOS 34 03 194) in absolutem Dioxan heiß gelöst hinzu. Man rührt eine Stunde bei 60°C und tropft dann 64 g (0,53 mol) Allylbromid hinzu. Anschließend rührt man drei Stunden bei 60°C. Man engt ein und löst den Rückstand in 200 ml Wasser und 600 ml Methanol. Man extrahiert 3mal mit je 200 ml Pentan, zieht das Methanol am Rotationsverdampfer ab, verdünnt mit 200 ml Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Methylenchloridlösung wird über MgSO₄ getrocknet, eingeengt und in tert.-Butylmethylether (200 ml) gelöst. Über Nacht kristallisierten hieraus 9 g Edukt (44 mmol). Die Etherlösung wird eingeengt und destilliert.
Ausbeute: 83 g (80% der Theorie, bezogen auf wiedergewonnenes Edukt und Diallylether),
Siedepunkt: 149°C/0,7 mbar bis 159°C/0,9 mbar.

Das Destillat enthält 5% des Eduktes und 4% des Diallylethers.
Der Pentanextrakt lieferte 17 g eines Gemisches aus 15% gewünschtem Produkt und 84% des Diallylethers.[α]=-10,5°C (c=1, Methanol).

2) 3S,4S-3-Hydroxy-4-(2-hydroxyethoxy)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-b-utylester

Man löst 64 g (0,24 mol, 91%ig) 3S,4S-4-Allyloxy-3-hydroxypyrrolidin- 1-carbonsäure-tert.-butylester in 250 ml Methanol, kühlt auf 0°C und leitet Ozon durch die Lösung, bis eine nachgeschaltete Waschflasche mit Kaliumiodidlösung das Auftreten von Ozon und damit vollständige Umsetzung anzeigt. Ozonrest werden durch einen Stickstoffstrom ausgetragen, dann wird bei 0°C das entstandene Ozonid mit 18 g Natriumborhydrid reduziert, welches in 1-g-Portionen zugesetzt wird. Anschließend rührt man über Nacht bei Raumtemperatur, engt den Ansatz ein, verdünnt mit Wasser, versetzt mit 20 g Kaliumcarbonat und extrahiert 5mal mit je 100 ml Methylenchlorid. Man trocknet die organischen Lösungen über Magnesiumsulfat und engt ein.
Ausbeute: 65,8 g (100% der Theorie).
Das Produkt ist gaschromatographisch 91%ig.[α]=-15,2°C (c=0,97, Methanol).

3) 3S,4S-1-tert.-Butoxycarbonyl-3-tosyloxy-4-(2-tosyloxyethoxy)-pyrroli-din

Man legt 2,7 g (10 mmol, 91%ig) 3S,4S-3-Hydroxy-4-(2-hydroxyethoxy)- pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester in 30 ml Methylenchlorid vor, setzt 6 ml 45%ige Natronlauge und 0,1 g Benzyltriethylammoniumchlorid hinzu und tropft dann unter Kühlung eine Lösung von 2,86 g (20 mmol) Tosylchlorid in 10 ml Methylenchlorid hinzu. Man rührt anschließend noch eine Stunde bei Raumtemperatur, gießt auf 20 ml Wasser, trennt die organische Phase ab und extrahiert die wäßrige Phase mit Methylenchlorid. Die organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt.
Ausbeute: 5 g (90% der Theorie).
Das Produkt ist dünnschichtchromatographisch einheitlich.

4) 1S,6R-5-Benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-8-carbonsäure-tert-.- butylester

Man erhitzt 87 g (156 mmol) 3S,4S-1-tert.-Butoxycarbonyl-3-tosyloxy- 4-(2-tosyloxyethoxy)-pyrrolidin mit 58 g (0,54 mol) Benzylamin in 1 l Xylol über Nacht unter Rückfluß. Man kühlt ab, saugt ausgefallene Salze des Benzylamins ab und engt den Rückstand ein.
Ausbeute: 43 g (58% der Theorie).
Das Produkt ist gaschromatographisch 67%ig.

5) 1S,6R-5-Benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan

Man erhitzt 43 g (90 mmol) 1S,6R-5-Benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0] nonan-8-carbonsäure-tert.-butylester in 35 ml konzentrierter Salzsäure und 35 ml Wasser bis zum Ende der Kohlendioxidentwicklung unter Rückfluß. Man stellt mit Kaliumcarbonat alkalisch, extrahiert mit Chloroform, trocknet die organischen Lösungen über MgSO₄, engt ein und destilliert zweimal über eine 20-cm-Vigreux-Kolonne.
Ausbeute: 11,1 g (55% der Theorie),
Siedepunkt: 108-115°C/0,07 mbar,[α]=-58,3°C (unverdünnt).

Beispiel I 1) 3R,4R-4-Allyloxy-3-hydroxypyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester

Die Umsetzung erfolgt analog Beispiel H1) mit R,R-3,4-Dihydroxypyrrolidin- 1-carbonsäure-tert.-butylester.
Siedepunkt: 145°C/0,1 mbar,[α]=+9,5°C (c=1,0, Methanol).
Das Produkt ist gaschromatographisch 95%ig.

2) 3R,4R-3-Hydroxy-4-(2-hydroxyethoxy)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-b-utylester

Die Umsetzung erfolgt analog Beispiel H2) mit 3R,4R-4-Allyloxy-3- hydroxypyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester.
Ausbeute: 99% der Theorie (0,175molarer Ansatz),[α]=+16,5°C (c=0,94, Methanol).

3) 3R,4R-1-tert.-Butoxycarbonyl-3-tosyloxy-4-(2-tosyloxyethoxy)-pyrroli-din

Die Umsetzung erfolgt analog Beispiel H3) mit 3R,4R-3-Hydroxy-4-(2- hydroxyethoxy)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester.
Ausbeute: quantitativ (0,11molarer Ansatz).

4) 1R,6S-5-Benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-8-carbonsäure-tert-.- butylester

Die Umsetzung erfolgt analog Beispiel H4) mit 3R,4R-1-tert.-butoxycarbonyl- 3-tosyloxy-4-(2-tosyloxyethoxy)-pyrrolidin.
Ausbeute: 40% der Theorie (0,1molarer Ansatz).

5) 1R,6S-5-Benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan

Die Umsetzung erfolgt analog Beispiel H5) mit 1R,6S-5-Benzyl-2-oxa-5,8- diazabicyclo[4.3.0]nonan-8-carbonsäure-tert.-butylester:
Ausbeute: 63% der Theorie (40 mmolarer Ansatz)
Siedepunkt: 120°C/0,06 mbar
Das Produkt ist gaschromatographisch 95%ig[α] = +58,5° (unverdünnt).

Beispiel J 1) 1S,6R-2-Oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-Dihydrochlorid

Man hydriert 7,5 g (34,4 mmol) 1S,6R-5-Benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan in 200 ml Ethanol unter Zusatz von 7 ml konzentrierter Salzsäure an 1 g Palladium-Aktivkohle (10% Pd) bei 100°C und 100 bar. Man saugt den Katalysator ab und wäscht ihn mehrfach mit Wasser. Das wäßrige Filtrat wird eingeengt, worauf der Rückstand kristallisiert. Die Kristalle werden gründlich mit Ethanol verrieben, abgesaugt und an der Luft getrocknet.
Ausbeute: 4,6 g (66,5% der Theorie)
Schmelzpunkt: 233-235°C.

2) 1S,6R-2-Oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan

Man hydriert 59 g (0,27 mol) 1S,6R-5-Benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan in 500 ml Ethanol an 5 g Palladium-Aktivkohle (10% Pd) bei 120°C und 120 bar. Der Katalysator wird abgesaugt, das Filtrat eingeengt und der Rückstand destilliert.
Ausbeute: 32,9 (95% der Theorie)
Siedepunkt: 65°C/0,03 mbar
Drehwert: [α] = +8,2° (unverdünnt).
ee-Wert: 99,5% (durch Derivatisierung mit Mosher-Reagenz).

Beispiel K 1) 1R,6S-2-Oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-Dihydrochlorid

Die Umsetzung erfolgt analog Beispiel J1) mit 1R,6S-5-Benzyl-2-oxa-5,8- diazabicyclo[4.3.0]nonan:
Ausbeute: 77% der Theorie (23,8 mmolarer Ansatz)
Schmelzpunkt: 230-232°C.

2) 1R,6S-2-Oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan

Die Umsetzung erfolgt analog Beispiel J2) mit 1R,6S-5-Benzyl-2-oxa-5,8- diazabicyclo[4.3.0]nonan:
Ausbeute: 93,3% der Theorie (1,58 molarer Ansatz)
Siedepunkt: 63-65°C/0,03 mbar
Drehwert: [α] = -8,4° (unverdünnt).
ee-Wert: ≧99,5% (durch Derivatisierung mit Mosher-Reagenz).

1R,6R- bzw. 1S,6S-2-Oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan können analog erhalten werden.

Beispiel L 1R,6S-2-Oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-Dihydrobromid 1) 1R,6S-5-(1R-Phenylethyl)-8-tosyl-2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan

Man erhitzt 101,8 g (0,196 mol) trans-3-Brom-1-tosyl-4-(2-tosyloxyethoxy)- pyrrolidin und 72 g (0,584 mol) R-(+)-1-Phenylethylamin in 900 ml Xylol über Nacht unter Rückfluß. Man wäscht die abgekühlte Lösung mit 2 n-Natronlauge, trocknet über Kaliumcarbonat, entfernt das Trockenmittel und engt die Lösung ein. Beim Abkühlen scheiden sich aus dem Rückstand Kristalle ab, die abgesaugt und aus einem Gemisch aus 750 ml Waschbenzin und 200 ml n-Butanol umkristallisiert wurden.
Ausbeute: 15 g (39,6% der Theorie an optisch reinem Material)
Schmelzpunkt: 188°C,Drehwert: [α] = +103,7° (c=1, CHCl₃).

2) 1R,6S-8-Tosyl-2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan

Man hydriert 13 g (33,6 mmol) 1R,6S-5-(1R-Phenylethyl)-8-tosyl-2-oxa- 5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan in 200 ml Ethanol an 2,5 g Palladium-A-Kohle (10% Pd) bei 100°C und 100 bar. Man saugt den Katalysator ab, engt das Filtrat ein und kristallisiert aus 30 ml Toluol um.
Ausbeute: 7,5 g (79% der Theorie),
Schmelzpunkt: 160-161°C,Drehwert: [α] = +17,5° (c=1,21, CHCl₃).

3) 1R,6S-2-Oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-Dihydrobromid

Man löst 7 g (24,8 mmol) 1R,6S,-8-Tosyl-2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan in 25 ml 33%iger Bromwasserstofflösung in Eisessig, setzt 5 g Phenol hinzu und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Man verdünnt mit Diisopropylether, saugt das auskristallisierte Salz ab und trocknet es an der Luft.
Ausbeute: 5,5 g.

Die Derivatisierung mit Mosher-Reagenz und gaschromatographische Analyse zeigt nur ein detektierbares Enantiomeres (ee ≧ 99,5%).

Beispiel M 5-Brom-1-cyclopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarb-onsäure 1) 2-Brom-3,4,5,6-tetrafluor-Benzoylchlorid

365 g (1,33 mol) 2-Brom-3,4,5,6-tetrafluorbenzoesäure [Tetrahedron 23, 4719 (1967)] werden in 2 l Thionylchlorid eingetragen und die Mischung 11 Stunden bis zum Aufhören der Gasentwicklung unter Rückfluß erhitzt. Überschüssiges Thionylchlorid wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand destilliert.
Ausbeute: 330 g (85% der Theorie),
Siedepunkt: 81-85°C/3-5 mbar.

2) (2-Brom-3,4,5,6-tetrafluor-benzoyl)-malonsäurediethylester

Man legt 15,9 g (0,167 mol) Magnesiumchlorid in 150 ml wasserfreiem Acetonitril (über Zeolith getrocknet) vor und läßt unter Kühlung 26,9 g (0,167 mol) Malonsäurediethylester zutropfen. Man kühlt auf 0°C, tropft 46 ml (33,7 g=0,33 mol) Triethylamin zu und rührt 30 Minuten nach. Anschließend werden 48,9 g (0,168 mol) 2-Brom-3,4,5,6-tetrafluorbenzoylchlorid zugetropft, noch 1 Stunde bei 0°C nachgerührt und die Mischung über Nacht auf Raumtemperatur gebracht. Man versetzt mit 100 ml 5n-Salzsäure, extrahiert dreimal mit Methylenchlorid, trocknet mit Na₂SO₄ und engt im Vakuum ein.
Rohausbeute: 62,7 g.

3) (2-Brom-3,4,5,6-tetrafluor-benzoyl)-essigsäureethylester

60 g rohen (2-Brom-3,4,5,6-tetrafluor-benzoyl)-malonsäurediethylester trägt man in 150 ml Wasser ein, versetzt mit 0,6 g 4-Toluolsulfonsäure und erhitzt 6 Stunden unter Rückfluß. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet mit Na₂SO₄ und engt ein.
Rohausbeute: 46 g,
Siedepunkt (Probedestillation im Kugelrohr): 150-160°C (Ofen)/3 mbar;
Massenspektrum: ^m/_e 342 (M⁺), 297 (M⁺-OC₂H₅), 263 (M⁺-Br), 257, 255 (M⁺-CH₂CO₂C₂H₅), 235 (263-28).

4) 2-(2-Brom-3,4,5,6-tetrafluor-benzoyl)-3-ethoxy-acrylsäureethylester

Man trägt 45 g rohen (2-Brom-3,4,5,6-tetrafluor-benzoyl)-essigsäureethylester in 32,2 g (0,31 mol) Essigsäureanhydrid und 28,4 g (0,19 mol) Orthoameisensäuretriethylester ein und erhitzt 2 Stunden unter Rückfluß. Überschüssiges Reagens wird zunächst im Vakuum, anschließend im Hochvakuum (Bad bis 120-130°C) abgezogen und das Rohprodukt zur nächsten Stufe umgesetzt.
Rohausbeute: 50,7 g

5) 2-(2-Brom-3,4,5,6-tetrafluor-benzoyl)-3-cyclopropylamino-acrylsäuree-thylester

50,7 g rohes Produkt aus Stufe 4) werden in 90 ml Ethanol unter Eiskühlung mit 8,6 g (0,15 mol) Cyclopropylamin tropfenweise versetzt, die Mischung bei Raumtemperatur nachgerührt, über Nacht stehengelassen, nochmal gut gekühlt, das Kristallisat abgesaugt, mit kaltem Ethanol gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 29 g (42% über 4 Stufen),
Schmelzpunkt: 103-105°C (aus Ethanol).

6) 5-Brom-1-cyclopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarb-onsäureethylester

28 g (68 mmol) 2-(2-Brom-3,4,5,6-tetrafluor-benzoyl)-3-cyclopropyl- amino-acrylsäureethylester werden in 88 ml DMF mit 6,9 g (164 mmol) Natriumfluorid 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird nach dem Abkühlen in Wasser eingegossen, der ausgefallene Niederschlag (rot) abgesaugt, mit viel Wasser gewaschen und bei 80°C im Umluftschrank getrocknet.
Rohausbeute: 27,3 g,
Schmelzpunkt: 150-175°C;
nach Umkristallisation aus Glykolmonomethylether:
Schmelzpunkt: 187-191°C.

7) 5-Brom-1-cyclopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarb-onsäure

26,7 g (68 mmol) roher 5-Brom-1-cyclopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4- oxo-3-chinolincarbonsäureethylester werden in eine Mischung aus 165 ml Essigsäure, 110 ml Wasser und 18 ml konzentrierter Schwefelsäure eingetragen und 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser gegossen, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, mit viel Wasser nachgewaschen und im Umluftschrank bei 80°C getrocknet.
Ausbeute: 19,7 g (80% der Theorie),
Schmelzpunkt: 208-210°C (unter Zersetzung);
nach Umkristallisation aus Glykolmonomethylether:
Schmelzpunkt 212-214°C (unter Zersetzung);
¹H-NMR (DMSO): 8,73 s (1H an C-2), 4,16 m (1H, Cyclopropyl), 1,2 m (4H, Cyclopropyl) [ppm].
Massenspektrum: ^m/_e 361 (M⁺-H₂O), 317 (M-CO₂), 41 (100%, C₃H₅).

Herstellung der Zwischenprodukte Beispiel Z1 A. 1-Cyclopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-6,8-difluor--1,4-dihydro- 4-oxo-3-chinolincarbonsäure

141,5 g (0,5 mol) 1-Cyclopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure- werden in einer Mischung aus 1500 ml Acetonitril und 750 ml Dimethylformamid in Gegenwart von 55 g (0,5 mol) 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan mit 69,25 g (0,55 mol) (+)-[S,S]-2,8-Diazabicyclo[4.3.0]nonan (ee 99,5%, GC 99,8%ig) 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Die Suspension wird abgekühlt, der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und anschließend noch mit 1 l Wasser verrührt (pH 7). Man saugt ab und trocknet bei 60°C im Umluftschrank.
Ausbeute: 163,4 g (84% der Theorie),
Schmelzpunkt: 249-251°C (unter Zersetzung).

B. (-)-1-Cyclopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-6,8-difl-uor-1,4-dihydro- 4-oxo-3-chinolincarbonsäure-Hydrochlorid

6,0 g (15,4 mmol) 1-Cyclopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-6,8- difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure werden in 40 ml halbkonzentrierter Salzsäure bei 60°C gelöst und die Lösung des Hydrochlorids filtriert. Das Filtrat wird bis auf die Hälfte eingeengt, in Eis gekühlt und mit 40 ml Ethanol versetzt. Das gelbe Kristallisat wird abgesaugt, mit Ethanol gewaschen und bei 60°C im Hochvakuum getrocknet, wobei sich die Farbe aufhellt. Man erhält 5,51 g (84% der Theorie) des Hydrochlorids, das bereits sehr rein ist.

Zur weiteren Reinigung löst man es in 50 ml Wasser in der Hitze. Die gelbe Lösung wird mit 5 ml halbkonzentrierter Salzsäure versetzt, in Eis gekühlt, das ausgefallene Kristallisat abgesaugt, gut mit Ethanol gewaschen und zunächst bei Raumtemperatur und danach im Hochvakuum bei 100°C getrocknet.
Ausbeute: 4,64 g (70,8% der Theorie),
Schmelzpunkt: 324-325°C (unter Zersetzung),
DC (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/17%iges wäßriges Ammoniak=30 : 8 : 1):
einheitlich, R_f-Wert: 0,3,[α]= -256° (c=0,5, H₂O),
Gehalt (HPLC): 99,4%ig,

C₂₀H₂₁F₂N₃O₃ · HCl (425,5)
Berechnet: C 56,4 H 5,2 N 9,9 Cl 8,3
Gefunden: C 56,3 H 5,4 N 9,8 Cl 8,3

Beispiel Z2 A. 8-Chlor-1-cyclopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-6-fl-uor-1,4-dihydro- 4-oxo-3-chinolincarbonsäure

15 g (50 mmol) 8-Chlor-1-cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbon-säure werden in einer Mischung aus 150 ml Acetonitril/75 ml Dimethylformamid in Gegenwart von 8,25 g (75 mmol) 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO) mit 7,0 g (55 mmol) (+)-[S,S]-2,8-Diazabicyclo[4.3.0]nonan 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird gekühlt, zur Kristallisation angekratzt und der ausgefallene Niederschlag nach Stehen über Nacht abgesaugt, mit Acetonitril gewaschen und bei 100°C im Umluft-Trockenschrank getrocknet.
Ausbeute: 13,5 g (66,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: 193-196°C (unter Zersetzung),
R_f-Wert (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/17%iges wäßriges NH₃=30 : 8 : 1): 0,4.

B. 8-Chlor-1-cyclopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-6-fl-uor-1,4-dihydro- 4-oxo-3-chinolincarbonsäure-Hydrochlorid

13,1 g (32 mmol) 8-Chlor-1-cyclopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)- 6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure werden in 50 ml Wasser suspendiert und durch Zugabe von 50 ml halbkonzentrierter Salzsäure in Lösung gebracht. Man filtriert über eine Glasfritte, engt im Vakuum ein und verrührt den Rückstand mit ca. 300 ml absol. Ethanol. Die Suspension wird in Eis gekühlt, der Niederschlag abgesaugt, mit Ethanol gewaschen und zunächst bei Raumtemperatur und danach bei 100°C im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 13,4 g (93,8% der Theorie);
Schmelzpunkt: 328-330°C (unter Zersetzung);
R_f-Wert (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/17%iges wäßriges NH₃=30 : 8 : 1): 0,4;
Gehalt (HPLC): 99,9%ig,
[α]= -164,4° (c=0,45, H₂O).

C₂₀H₂₁ClFN₃O₃ · HCl (442,3)
Berechnet: C 54,3 H 5,0 N 9,5 Cl 16,0
Gefunden: C 54,3 H 5,0 N 9,5 Cl 16,0

Beispiel Z3

Analog Beispiel Z1 erhält man mit 1-Cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3- chinolincarbonsäure:

A. 1-Cyclopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-6-fluor-1,4--dihydro- 4-oxo-3-chinolincarbonsäure,
Schmelzpunkt: 256-258°C (unter Zersetzung).

B. 1-Cyclopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-6-fluor-1,4--dihydro- 4-oxo-3-chinolincarbonsäure-Hydrochlorid.
Schmelzpunkt: <320°C (unter Zersetzung),[α]= -90,6° (c=0,48, H₂O).

Beispiel Z4

A. 6 g (20 mmol) 1-Cyclopropyl-5,6,7,8-tetrafluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbons-äure werden in 40 ml Acetonitril/20 ml N-Methylpyrrolidon in Gegenwart von 2,2 g (20 mmol) 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan mit 2,7 g (21,4 mmol) (+)-[S,S]-2,8-Diazabicyclo[4.3.0]nonan 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Die erhaltene Suspension wird abgekühlt, der Niederschlag abgesaugt, mit Acetonitril gewaschen und bei 100°C/12 mbar getrocknet.
Ausbeute: 6,7 g (82,3% der Theorie) 1-Cyclopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyclo[4.3.0]non- 8-yl)-5,6,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,
Schmelzpunkt: 257-259°C (unter Zersetzung); nach Umkristallisation aus Glykolmonomethylether: Schmelzpunkt: 260-265°C (unter Zersetzung).

B. 1,5 g (3,7 mmol) des Produkts aus Stufe A werden in 6 ml 1n-Salzsäure eingetragen. Nach kurzer Zeit fällt das Hydrochlorid aus, das abgesaugt, zweimal mit je 5 ml Ethanol gewaschen und bei 100°C/12 mbar getrocknet wird.
Ausbeute: 1,4 g (85,7% der Theorie) 1-Cyclopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyclo[4.3.0]non- 8-yl)-5,6,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure-Hydroch-lorid,
Schmelzpunkt: <310°C (unter Zersetzung),[α]= -272° (c=0,5, H₂O).

Beispiel Z5

5,2 g (13 mmol) des Produkts aus Beispiel Z4A werden in 80 ml Pyridin im Autoklaven mit 15 ml flüssigem Ammoniak versetzt und 12 Stunden auf 130°C erhitzt. Anschließend wird abgekühlt, der Autoklav entspannt, die Mischung eingeengt, der Rückstand mit Acetonitril im Ultraschallbad behandelt. Der ungelöste Niederschlag wird abgesaugt, der Rückstand in etwa 150 ml Wasser in der Hitze gelöst, die Lösung filtriert und das Hydrochlorid mit 10 ml halbkonzentrierter Salzsäure ausgefällt, abgesaugt und bei 100°C im Umluft-Trockenschrank getrocknet. Das erhaltene Produkt wird in 100 ml Glykolmonomethylether bei 110-115°C suspendiert und durch Zugabe von 38 ml halbkonzentrierter Salzsäure in Lösung gebracht. Die Lösung wird heiß über eine Glasfritte filtriert, abgekühlt und das ausgefallene gelbe Kristallisat abgesaugt, mit Ethanol gewaschen und bei 120°C/12 mbar getrocknet.
Ausbeute: 2,5 g (44% der Theorie) 5-Amino-1-cyclopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyclo[4.3.0]non- 8-yl)-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure- Hydrochlorid,
Schmelzpunkt: <335°C (unter Zersetzung; bereits 335°C Dunkelfärbung),[α]= -280,8° (c=0,53, H₂O).

Beispiel Z6

1,4 g (5 mmol) 7-Chlor-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin- 3-carbonsäure werden in 15 ml Acetonitril mit 1,3 g (10,3 mmol) (+)-[S,S]-2,8-Diazabicyclo[4.3.0]nonan unter Wasserausschluß 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Stehen über Nacht wird abgesaugt, mit Acetonitril gewaschen und zur Reinigung an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Methylenchlorid/Methanol/ 17%iges wäßriges Ammoniak 30 : 8 : 1; R_f-Wert: 0,4). Die erhaltene 1-Cyclopropyl- 7-([S,S]-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8--naphthyridin- 3-carbonsäure wird in 15 ml halbkonzentrierter Salzsäure gelöst, die Lösung eingedampft und der Rückstand mit Ethanol verrührt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Ethanol gewaschen und bei 120°C/12 mbar getrocknet.
Ausbeute: 960 mg (47% der Theorie) 1-Cyclopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)- 6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure-Hydrochlori-d,
Schmelzpunkt: 345-346°C (unter Zersetzung),[α]= +5,4° (c=0,5, H₂O).

Beispiel Z7

Analog Beispiel Z1 erhält man mit (-)-[R,R]-2,8-Diazabicyclo[4.3.0]nonan.

A. 1-Cyclopropyl-7-([R,R]-2,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-6,8-difluor--1,4- dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,
Schmelzpunkt: 247-249°C (unter Zersetzung).

B. 1-Cyclopropyl-7-([R,R]-2,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-6,8-difluor--1,4- dihydro-4-oxo-chinolincarbonsäure-Hydrochlorid,
Schmelzpunkt: 322-326°C (unter Zersetzung),
Gehalt (HPLC): 99,4%ig, ee: 98,6%,[α]= +250° (c=0,5, H₂O).

Beispiel Z8

Analog Beispiel Z2 erhält man mit (-)-[R,R]-2,8-Diazabicyclo[4.3.0]nonan.

A. 8-Chlor-1-cyclopropyl-7-([R,R]-2,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-6-fl-uor- 1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,
Schmelzpunkt: 192-195°C (unter Zersetzung).

B. 8-Chlor-1-cyclopropyl-7-([R,R]-2,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-6-fl-uor- 1,4-dihydro-4-oxo-chinolincarbonsäure-Hydrochlorid,
Schmelzpunkt: 323-324°C (unter Zersetzung),
Gehalt (HPLC): 99,9%ig,
[α]= +164,5° (c=0,53, H₂O),

C₂₀H₂₁ClFN₃O₃ · HCl (442,3)
Berechnet: C 54,3 H 5,0 N 9,5 Cl 16,0
Gefunden: C54,2 H5,0 N 9,5 Cl 16,1

Beispiel Z9

Analog Beispiel Z1 erhält man aus 1-Cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3- chinolincarbonsäure und (-)-[R,R]-2,8-Diazabicyclo[4.3.0]nonan.

A. 1-Cyclopropyl-7-([R,R]-2,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-6-fluor-1,4-- dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,
Schmelzpunkt: 254-258°C (unter Zersetzung).

B. 1-Cyclopropyl-7-([R,R]-2,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-6-fluor-1,4-- dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,
Schmelzpunkt: oberhalb 320°C Zersetzung,[α]= +92,5° (c=0,53, H₂O).

Beispiel Z10

A. 1-Cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(cis-2-oxa-5,8-diazabicyclo[-4.3.0]non- 8-yl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure.

1,43 g (5 mmol) 1-Cyclopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolin- carbonsäure werden in einer Mischung aus 15 ml Acetonitril/75 ml Dimethylformamid in Gegenwart von 0,67 g (6 mmol) 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]- octan mit 0,74 g (5,4 mmol) 93%igem cis-2-Oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0] nonan 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Die Suspension wird eingeengt, der Rückstand mit Wasser verrührt, der Niederschlag abgesaugt und bei 80°C im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 1,67 g (85,4% der Theorie),
Schmelzpunkt: 210-212°C (unter Zersetzung).

B. 1-Cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(cis-2-oxa-5,8-diazabicyclo[-4.3.0]non- 8-yl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure-Hydrochlorid.

1,6 g (4 mmol) des Produkts aus Stufe A werden in 120 ml halbkonzentrierter Salzsäure bei 60°C gelöst, die Lösung eingeengt, der Rückstand mit Ethanol und der Niederschlag abgesaugt und bei 90°C im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 1,57 g,
Schmelzpunkt: 300-303°C (unter Zersetzung),
Gehalt (HPLC): 97%ig.

C. Analog Beispiel Z10A erhält man mit 1R,6S-2-Oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan 1-Cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(1R,6S-2-oxa-5,8-diazabicycl-o[4.3.0]non- 8-yl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure vom Schmelzpunkt 204-206°C (unter Zersetzung).

D. Analog Beispiel Z10B erhält man mit dem Betain aus Beispiel Z10C 1- Cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(1R,6S-2-oxa-5,8-diazabicyclo[-4.3.0]non- 8-yl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure-Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 324-325°C (unter Zersetzung).[α]= -241° (c=0,59, H₂O).

E. Analog Beispiel Z10A erhält man mit 1S,6R-2-Oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan 1-Cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(1S,6R-oxa-5,8-diazabicyclo[-4.3.0]non- 8-yl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure vom Schmelzpunkt 204- 206°C (unter Zersetzung).[α]= +248° (c=0,57, DMF).

F. Analog Beispiel Z10B erhält man mit dem Betain aus Beispiel Z10E 1-Cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(1S,6R-2-oxa-5,8-diazabicycl-o [4.3.0]non-8-yl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure-Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 323°C (unter Zersetzung).
[α]= +238° (c=0,5, H₂O).

Beispiel Z11

Analog Beispiel Z10 erhält man mit 8-Chlor-1-cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro- 4-oxo-3-chinolincarbonsäure:

A. 8-Chlor-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(cis-2-oxa-5,8-diazabicy-clo[4.3.0]non- 8-yl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,
Schmelzpunkt: 180-185°C (unter Zersetzung).

B. 8-Chlor-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(cis-2-oxa-5,8-diazabicy-clo[4.3.0]non- 8-yl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure-Hydrochlorid,
Schmelzpunkt: 227-232°C (unter Zersetzung).

C. 8-Chlor-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(1R,6S-2-oxa-5,8-diazabi-cyclo[4.3.0]non- 8-yl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,
Schmelzpunkt: 186-188°C (unter Zersetzung).[α]= -269° (c=0,5, DMF).

D. 8-Chlor-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(1R,6S-2-oxa-5,8-diazabi-cyclo[4.3.0]non- 8-yl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure-Hydrochlorid,
Schmelzpunkt: 278-280°C (unter Zersetzung).[α]= -208° (c=0,5, H₂O).

E. 8-Chlor-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(1S,6R-2-oxa-5,8-diazabi-cyclo[4.3.0]non- 8-yl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,
Schmelzpunkt: 188-190°C (unter Zersetzung).[α]= +270° (c=0,5, DMF).

F. 8-Chlor-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(1S,6R-2-oxa-5,8-diazabi-cyclo[4.3.0]non- 8-yl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure-Hydrochlorid,
Schmelzpunkt: 292-294°C (unter Zersetzung).[α]= +193° (c=0,5, H₂O).

Beispiel Z12

Analog Beispiel Z10A erhält man mit 1-Cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4- oxo-3-chinolincarbonsäure:

A. 1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(cis-2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.-0]non- 8-yl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,
Schmelzpunkt: 246-249°C (unter Zersetzung) (aus Glykolmonomethylether).

B. 1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(1R,6S-2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.-3.0]non- 8-yl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,
Schmelzpunkt: 243-245°C (unter Zersetzung).

C. 1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(1R,6S-2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.-3.0]non- 8-yl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure-Hydrochlorid,
Schmelzpunkt: 300°C (Zersetzung).[α]= -99° (c=0,5, H₂O).

Beispiel Z13

Analog Beispiel Z10A erhält man mit 1-Cyclopropyl-5,6,7,8-tetrafluor-1,4-dihydro- 4-oxo-3-chinolincarbonsäure:

A. 1-Cyclopropyl-5,6,8-trifluor-1,4-dihydro-7-(cis-2-oxa-5,8-diazabicyc-lo[4.3.0]non- 8-yl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,
Schmelzpunkt: 210-216°C (unter Zersetzung).

B. 1-Cyclopropyl-5,6,8-trifluor-1,4-dihydro-7-(1R,6S-2-oxa-5,8-diazabic-yclo[4.3.0]non- 8-yl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,
Schmelzpunkt: 234-237°C (unter Zersetzung).[α]= -287° (c=0,5, DMF).

C. 1-Cyclopropyl-5,6,8-trifluor-1,4-dihydro-7-(1S,6R-2-oxa-5,8-diazabic-yclo[4.3.0]non- 8-yl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,
Schmelzpunkt: 236-237°C (unter Zersetzung).[α]= +282° (c=0,5, DMF).

Beispiel Z14

A. 4,1 g (10 mmol) des Produkts aus Beispiel Z13A werden in 40 ml Pyridin mit 5 ml flüssigem Ammoniak versetzt und im Autoklaven 10 Stunden auf 130°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 100°C im Umluft-Trockenschrank getrocknet. Das Rohprodukt (2 g) wird durch Umkristallisation aus Glykolmonomethylether gereinigt: gelbes Kristallisat.
Ausbeute: 1,3 g (31% der Theorie) 5-Amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4- dihydro-7-(cis-2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-4-oxo-3-chinol-incarbonsäure,
Schmelzpunkt: 233-240°C (unter Zersetzung).

B. Analog erhält man mit dem Produkt aus Beispiel Z13C 5-Amino-1-cyclopropyl- 6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(1R,6S-2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]non- 8-yl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,
Schmelzpunkt: 212-214°C (unter Zersetzung),[α]= -260° (c=0,5, DMF).

C. Analog erhält man mit dem Produkt aus Beispiel Z13C 5-Amino-1-cyclopropyl- 6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(1S,6R-2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]non- 8-yl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,
Schmelzpunkt: 213-215°C (unter Zersetzung),[α]= +261° (c=0,5, DMF),
Massenspektrum: ^m/_e 406 (M⁺, 95%), 346, 249, 98, 41, 28 (100%).

Beispiel Z15 A. 7-(2-tert.-Butoxycarbonyl-2,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-1-cyclopr-opyl- 6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure

7,8 g (20 mmol) 1-Cyclopropyl-7-(2,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-6,8-difluor- 1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure werden in einer Mischung aus 60 ml Dioxan/Wasser (2 : 1) und 20 ml 1n-Natronlauge gelöst und unter Eiskühlung und Rühren mit 5,24 g (24 mmol) Pyrokohlensäure-di-tert.-butylester versetzt. Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur nach und läßt über Nacht stehen. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit 250 ml Wasser gewaschen und über Nacht bei 50°C im Umluft-Trockenschrank getrocknet.
Ausbeute: 9,34 g (95,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: 216-219°C (unter Zersetzung).

B. 7-(2-tert.-Butoxycarbonyl-2,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-1-cyclopr-opyl- 6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure-(2S-methyl-1-but-ylester)

2,15 g (4,4 mmol) des Produktes aus Stufe A werden in 60 ml Tetrahydrofuran/ Wasser (1 : 1) bei Raumtemperatur suspendiert und 1,65 g (5 mmol) Cäsiumcarbonat zugegeben. Man läßt 20 Minuten im Ultraschallbad bei etwa 40°C reagieren, destilliert etwa 40 ml des Lösungsmittels bei 40°C/12 mbar ab und lyophilisiert die zurückbleibende Lösung, wobei das leichtlösliche rohe Cäsiumsalz erhalten wird. 3,3 g dieses rohen Salzes werden in 40 ml Dimethylformamid gelöst und mit 1,4 g S(+)-1-Brom-2-methyl- butan versetzt und über Nacht im Ultraschallbad bei 40-50°C umgesetzt. Die erhaltene Suspension wird eingeengt, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat wird die Lösung eingeengt und der Rückstand chromatographisch gereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Methylenchlorid/Methanol 95 : 5).
Ausbeute: 950 mg (38% der Theorie),
Schmelzpunkt: 72-83°C (unter Zersetzung).

C. 1-Cyclopropyl-7-(2,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-6,8-difluor-1,4-di-hydro- 4-oxo-3-chinolincarbonsäure-(2S-methyl-1-butylester)-Trifluoracetat

570 mg (1 mmol) des Produktes der Stufe B werden in 3 ml Trifluoressigsäure bei Raumtemperatur gelöst und die Lösung bei 60°C/12 mbar eingeengt. Das erhaltene zähe Öl wird mit 5 ml Ether verrührt, wobei ein Festprodukt anfällt. Dieses wird abgesaugt, mit Ether gewaschen und bei 80°C im Hochvakuum getrocknet.
Ausbeute: 450 mg (78% der Theorie),
Schmelzpunkt: 214-216°C (unter Zersetzung),[α]= +2,8° (c=0,5, DMF).

Beispiel Z16

390 mg (1 mmol) 1-Cyclopropyl-7-(2,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-6,8-difluor- 1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure werden in einer Lösung von 40 mg Natriumhydroxid in 3 ml Wasser bei Raumtemperatur im Ultraschallbad gelöst und die Lösung unter Eiskühlung mit einer Lösung von 160 mg (1,1 mmol) R(+)-α-Methyl-benzyl-isocyanat versetzt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Dioxan gewaschen und bei 100°C im Hochvakuum getrocknet.
Ausbeute: 530 mg (99% der Theorie) 1-Cyclopropyl-6,8-difluor-1,4- dihydro-4-oxo-7-(2-[1R-phenyl-ethyl-amino-carbonyl]-2,8-diazabicyclo-[4.3.0]non- 8-yl)-3-chinolincarbonsäure,
Schmelzpunkt: 208-210°C (unter Zersetzung),[α]= -23,2° (c=0,5, DMF).

Das Reaktionsprodukt läßt sich chromatographisch in die Diastereomeren auftrennen und der Carbamoylrest durch saure Hydrolyse wieder entfernen, wobei die Verbindungen der Beispiele Z1 bzw. Z7 erhalten werden.

Beispiel Z17

1,52 g (5 mmol) 1-Cyclopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolin- carbonsäure-ethylester werden in 30 ml Acetonitril mit 550 mg (5 mmol) 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan und 760 mg (6 mmol) (+)-[S,S]-2,8-Diazabicyclo[4.3.0]nonan 2 Stunden bei 50°C und 2 Stunden bei 60°C umgesetzt. Nach dem Abkühlen wird die erhaltene Suspension abgesaugt, der Niederschlag mit Wasser gewaschen und bei 90°C im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 0,99 g (47,5% der Theorie) 1-Cyclopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)- 6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäureethylester,
Schmelzpunkt: 194-195°C (aus Acetonitril),[α]= -188,9° (c=0,51, CHCl₃).

Beispiel Z18

1,4 g (5 mmol) 9,10-Difluor-2,3-dihydro-3-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benz-oxacin- 6-carbonsäure werden in 15 ml Acetonitril/7,5 ml Dimethylformamid mit 0,85 g (7,7 mmol) 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan und 0,7 g (5,6 mmol) (+)-[S,S]- 2,8-Diazabicyclo[4.3.0]nonan analog Beispiel 1 umgesetzt.
Ausbeute: 1,24 g (64% der Theorie) 10-([S,S]-2,8-Diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-9- fluor-2,3-dihydro-3-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxacin--6-carbonsäure,
Schmelzpunkt: 265-268°C (unter Zersetzung),
[α]_D= -232,2° (c=0,58, CHCl₃).

Analog erhält man auch 3S-10-([S,S]-2,8-Diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-9-fluor-2,3- dihydro-3-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxacin-6-carbonsä-ure.

Beispiel Z19

1-Cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolincarb-onsäure wird analog Beispiel 1 umgesetzt und das Umsetzungsprodukt chromatographisch gereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Methylenchlorid/Methanol/17%iges wäßriges Ammoniak=30 : 8 : 1).

Man erhält 1-Cyclopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-6-fluor-1,4-- dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolincarbonsäure vom Schmelzpunkt 203-208°C (unter Zersetzung).[α]= -193° (c=0,4, CHCl₃)

Beispiel Z20

Man setzt analog Beispiel Z1A mit 1-Ethyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3- chinolincarbonsäure um und erhält 1-Ethyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyclo[4.3.0]- non-8-yl)-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure vom Schmelzpunkt 236-239°C (unter Zersetzung) (umkristallisiert aus Glykolmonomethylether);[α]= -186,3° (c=0,3, CHCl₃).

Beispiel Z21

A. 7-([S,S]-2,8-Diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fl-uor- 1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureethylester

1,9 g (5 mmol) 7-Chlor-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo- 1,8-naphthyridin-3-carbonsäureethylester werden in 20 ml Acetonitril in Gegenwart von 560 mg (5 mmol) 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan mit 680 mg (5,4 mmol) [S,S]-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan 3 Stunden bei 10°C verrührt. Die Suspension wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 0,35 g Produkt. Durch Einengen der Mutterlaugen, Verrühren des Rückstandes mit Wasser, Isolierung des ungelösten Produktes und chromato graphische Reinigung (Kieselgel, Laufmittel: Dichlormethan/Methanol/ 17%iges wäßriges Ammoniak) werden weitere 0,7 g Produkt isoliert.
Gesamtausbeute: 1,05 g (44% der Theorie),
Schmelzpunkt: 184-185°C (unter Zersetzung),[α]= +6,8° (c=0,46, CHCl₃).

B. 7-([S,S]-2,8-Diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fl-uor- 1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure-Hydrochlorid

0,8 g (1,7 mmol) des Produkts aus Stufe A werden in einer Mischung aus 10 ml Essigsäure und 8 ml halbverdünnter Salzsäure 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird eingeengt, der Rückstand mit wenig Wasser verrührt, der Niederschlag abgesaugt, mit eiskaltem Ethanol gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 0,67 g (83% der Theorie),
Schmelzpunkt: 324-326°C (unter Zersetzung),[α]= +10,8° (c=0,37, DMF).

Beispiel Z22

0,56 g (2 mmol) 1-Cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-5-methyl-4-oxo-3-chinolin carbonsäure werden mit 0,38 g (3 mmol) [S,S]-2,8-Diazabicyclo[4.3.0]nonan und 0,45 g (4 mmol) 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octan in 3,5 ml Dimethylsulfoxid 2 Stunden auf 120°C erhitzt. Nach Abkühlen wird das Lösungsmittel im Hochvakuum entfernt. Der Rückstand wird mit Acetonitril aufgenommen. Man trennt den Feststoff ab, wäscht ihn mit Acetonitril und trocknet bei 60 bis 80°C.
Ausbeute: 0,5 g (65% der Theorie) 1-Cyclopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyclo [4.3.0]non-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-5-methyl-4-oxo-3-chinolincar bonsäure,
Schmelzpunkt: 217-219°C (unter Zersetzung),
[α]_D= -119°C (c=00,5, DMF).

Beispiel Z23

A. 837 g (3 mmol) 1-Cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-5-methyl-4-oxo-3- chinolincarbonsäure werden in einer Mischung aus 10 ml Acetonitril und 5 ml Dimethylformamid mit 1,1 g (10 mmol) 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan und 665 mg (3,3 mmol) 1R,6S-2-Oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-Di hydrochlorid 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird eingedampft, der Rückstand mit 30 ml Wasser verrührt, der Niederschlag abgesaugt und bei 80°C im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 400 mg (34% der Theorie) 1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro- 5-methyl-7-(1R,6S-2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-4-oxo-3-chi-nolin carbonsäure,
Schmelzpunkt: 213-214°C (unter Zersetzung).

B. 0,4 g des Betains aus Stufe A werden in 5 ml halbkonzentrierter Salzsäure bei Raumtemperatur gelöst, die Lösung wird eingeengt und der Rückstand mit etwa 3 ml Ethanol verrührt. Der Niederschlag wird abgesaugt und bei 80°C/12 mbar getrocknet.
Ausbeute: 290 mg (66% der Theorie) 1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro- 5-methyl-7-(1R, 6S-2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-4-oxo-3-chinolin carbonsäure-Hydrochlorid,
Schmelzpunkt: 305-308°C (unter Zersetzung),[α]= -79° (c=0,52, H₂O).

Beispiel Z24

362 mg (1 mmol) 5-Brom-1-cyclopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3- chinolincarbonsäure werden in einer Mischung aus 3 ml Acetonitril und 1,5 ml Dimethylformamid mit 220 mg (2 mmol) 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan und 220 mg (1,1 mmol) 1S,6R-2-Oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-Dihydrochlorid 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Suspension wird abgekühlt, der Niederschlag abgesaugt, mit 30 ml Wasser verrührt und bei 90°C im Hochvakuum getrocknet.
Ausbeute: 320 mg (68% der Theorie) 5-Brom-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-di hydro-7-(1S,6R-2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-4-oxo-3-chinol-incarbonsäure,
Schmelzpunkt: 263-264°C (unter Zersetzung),[α]= +251° (c=0,3, CH₂Cl₂).

Herstellung der Wirkstoffe Beispiel 1

1,95 g (5 mmol) des Produkts aus Beispiel Z1A werden in 50 ml Ethanol mit 2,1 g (30 mmol) Methyl-vinyl-keton 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird eingeengt, der Rückstand mit Wasser verrührt, der Niederschlag abgesaugt, mit Ethanol gewaschen und bei 100°C/12 mbar getrocknet.
Ausbeute: 2,1 g (91,5% der Theorie) 1-Cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo- 7-([S,S]-2-[3-oxo-1-butyl]-2,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-3-chinol-incarbonsäure,
Schmelzpunkt: 181-183°C (unter Zersetzung) (aus Glykolmonomethylether umkri stallisiert),[α]= -120,7° (c=0,57, CH₂Cl₂).

Beispiel 2

1,95 g (5 mmol) des Produkts aus Beispiel Z1A werden in 30 ml Dimethylformamid mit 1,0 g (10,8 mmol) Chloraceton und 1,3 g (13 mmol) Triethylamin 3 Stunden auf 50-80°C erhitzt. Die Lösung wird eingeengt, der Rückstand mit Wasser verrührt (pH 6), der ungelöste Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 100°C im Umluft-Trockenschrank getrocknet (Rohausbeute: 1,3 g) und aus Glykolmono methylether umkristallisiert:
Ausbeute: 1,12 g (50% der Theorie) 1-Cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro- 4-oxo-7-([S,S]-2-[2-oxopropyl]-2,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-3-ch-inolin carbonsäure,
Schmelzpunkt: 181-184°C (unter Zersetzung),[α]= -72° (c=0,55, CHCl₃).

Beispiel 3

A. Analog Beispiel 1 setzt man das Produkt aus Beispiel Z2A um und erhält 8-Chlor-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-([S,S]-2-[3-oxo-1--bu tyl]-2,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-3-chinolincarbonsäure vom Schmelz punkt 107-109°C.[α]= -53° (c=0,67, CHCl₃).
Gehalt: 99,2%ig (HPLC).

B. Analog erhält man mit 8-Chlor-1-cyclopropyl-7-(cis-2,8-diazabicyclo[4.3.0] non-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure rac. 8-Chlor-1- cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-cis-2-[3-oxo-1-butyl]-2,8-di-azabi cyclo[4.3.0]non-8-yl)-3-chinolincarbonsäure vom Schmelzpunkt 124-125°C.

Beispiel 4

1,56 g (4 mmol) des Produkts aus Beispiel Z10A werden in 30 ml Dimethylform amid mit 0,82 g (8,8 mol) Chloraceton und 1,05 g (10,4 mmol) Triethylamin versetzt und 3 Stunden auf 50-80°C erhitzt. Die erhaltene gelbe Lösung wird bei 80°C/15 mbar eingeengt, der ölige Rückstand solange mit Wasser verrührt, bis er sich verfestigt. Das Festprodukt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Glykolmonomethylether umkristallisiert.
Ausbeute: 830 mg (47% der Theorie) 1-Cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4- oxo-7-(cis-5-[2-oxopropyl]-2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-3--chinolin carbonsäure,
Schmelzpunkt: 192-193°C (unter Zersetzung).

Beispiel 5

1,56 g (4 mmol) des Produkts aus Beispiel Z10A werden in 50 ml Ethanol mit 1,8 g (25,6 mmol) Methylvinylketon 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die 08993 00070 552 001000280000000200012000285910888200040 0002004200414 00004 08874Suspension wird bei 70°C/12 mbar eingeengt, der Rückstand mit Wasser verrührt und aus Glykolmonomethylether umkristallisiert.
Ausbeute: 1,33 g (72% der Theorie) 1-Cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo- 7(cis-5-[3-oxo-1-butyl]-2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-3-chi-nolincarbon säure,
Schmelzpunkt: 188-189°C (unter Zersetzung).

Beispiel 6

1,95 g (4,8 mmol) des Produkts aus Beispiel Z2A werden in 30 ml Glykolmono methylether mit 3 g (30 mmol) Acrylsäureethylester 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird eingedampft, der Rückstand mit Wasser verrührt, der Niederschlag abgesaugt, getrocknet (Rohausbeute: 1,9 g) und aus Glykolmono methylether umkristallisiert.
Ausbeute: 1,45 g (60% der Theorie) 8-Chlor-1-cyclopropyl-7-([S,S]-2-[2-ethoxy carbonyl-ethyl]-2,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro--4-oxo-3- chinolincarbonsäure,
Schmelzpunkt: 117-118°C (unter Zersetzung),[α]= -103,5° (c=0,49, DMF),
Gehalt: 99,6%ig (HPLC).

Beispiel 7

1,95 g (4,8 mmol) des Produkts aus Beispiel Z2A werden in 30 ml Ethanol mit 0,8 g (15 mmol) Acrylnitril 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird eingedampft, der Rückstand mit Wasser verrührt, getrocknet (Rohausbeute: 1,9 g) und aus Glykolmonomethylether umkristallisiert.
Ausbeute: 1,6 g (73% der Theorie) 8-Chlor-7-([S,S]-2-[2-cyanoethyl]-2,8-diaza bicyclo[4.3.0]non-8-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-ch-inolincarbon säure,
Schmelzpunkt: 153-155°C (unter Zersetzung),[α]= -98,6°C (c=0,53, DMF),
Gehalt: 96%ig (HPLC),
Massenspektrum: ^m/_e 458 (M⁺), 250, 149 (100%, C₉H₁₃N₂), 110, 49.

Beispiel 8

1,95 g (5 mmol) des Produkts aus Beispiel Z1A werden in 60 ml Ethanol mit 1,2 g (8 mmol) Acetylendicarbonsäuredimethylester 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Suspension wird eingeengt, der Rückstand mit Wasser verrührt, der Niederschlag abgesaugt und getrocknet. Das Rohprodukt (2,3 g) wird aus Glykolmonomethyl ether/Dimethylformamid umkristallisiert.
Ausbeute: 2 g (74% der Theorie) 1-Cyclopropyl-7-[2-(1,2-bis-methoxycarbonyl-vi nyl)-1S,6S-2,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl]-6,8-difluor-1,4-dihydro--4-oxo-3- chinolincarbonsäure,
Schmelzpunkt: 262-264°C (unter Zersetzung);[α]= +28,8° (c=0,24, CH₂Cl₂).

Beispiel 9

Analog Beispiel 8 wird das Produkt aus Beispiel Z2A mit Acetylendicarbonsäure dimethylester umgesetzt. Man erhält in 87%iger Ausbeute 8-Chlor-1-cyclopropyl- 7-[2-(1,2-bis-methoxycarbonyl-vinyl)-1S,6S-2,8-diazabicyclo[4.3.0]no-n-8-yl]-6- fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure vom Schmelzpunkt 210-212°C (unter Zersetzung);[α]= +16,6° (c=0,5, DMF).

Beispiel 10

780 mg (2 mmol) 1-Cyclopropyl-7-(cis-2,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-6,8-di fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure werden in 15 ml Ethanol mit 500 mg (5 mmol) Propiolsäureethylester 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Die Suspension wird gekühlt, der Niederschlag abgesaugt, mit 25 ml Ethanol gewaschen und bei 80°C im Hochvakuum getrocknet.
Ausbeute: 880 mg (90% der Theorie) 1-Cyclopropyl-7-[2-(trans-2-ethoxycarbonyl vinyl)-cis-2,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl]-6,8-difluor-1,4-dihydro--4-oxo-3- chinolincarbonsäure,
Schmelzpunkt: 244-246°C.

Analog Beispiel 10 erhält man aus den entsprechenden Zwischenprodukten:

Analog Beispiel 10 erhält man aus den entsprechenden Zwischenprodukten

Beispiel 22

Man setzt analog Beispiel 10 8-Chlor-1-cyclopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyclo [4.3.0]non-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure mit Propiolsäure methylester in Ethanol oder Methanol um und erhält 8-Chlor-1-cyclopropyl-6- fluor-1,4-dihydro-7-[2-(trans-2-methoxycarbonyl-vinyl)-[S,S]-2,8-dia-zabicyclo [4.3.0]non-8-yl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure vom Schmelzpunkt 220-222°C (unter Zersetzung),[α]= +8,2° (c=0,5, CHCl₃).

Beispiel 23

407,5 g (1 mmol) 8-Chlor-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(1S,6R-2-oxa-5,8-di azabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure (aus Beispiel Z11E) wer den in 10 ml Methanol mit 210 mg (2,5 mmol) Propionsäuremethylester 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Man engt ein und kristallisiert das isolierte Rohprodukt (450 mg) aus 4 ml Acetonitril um.
Ausbeute: 220 mg 8-Chlor-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-[5-(trans-2-meth oxycarbonyl-vinyl)-1S,6R-2-oxy-5,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl]-4-ox-o-3-chinolin carbonsäure,
Schmelzpunkt: 153-156°C (unter Zersetzung),[α]= +36° (c=0,5, CHCl₃).

Beispiel 24

Analog Beispiel 23 setzt man mit der Verbindung aus Beispiel Z13A um und erhält 1-Cyclopropyl-5,6,8-trifluor-1,4-dihydro-7-[5-(trans-2-methoxycarbon-yl-vinyl)-cis- 2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl]-4-oxo-3-chinolincarbonsäure vom Schmelz punkt 169-170°C (unter Zersetzung) (aus Glykolmonomethylether).

Beispiel 25

Analog Beispiel 23 setzt man mit der Verbindung aus Beispiel Z10E um und erhält 1-Cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-[5-(trans-2-methoxycarbonyl--vinyl)- 1S,6R-2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl]-4-oxo-3-chinolincarbons-äure vom Schmelzpunkt 230-234°C (unter Zersetzung) (aus Glykolmonomethylether);[α]= -27° (c=0,5, CHCl₃).

Beispiel 26

Analog Beispiel 23 setzt man mit der Verbindung aus Beispiel Z24 um und erhält 5-Brom-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-[5-(trans-2-methoxyca-rbonyl-vinyl)- 1S,6R-2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl]-4-oxo-3-chinolincarbons-äure vom Schmelzpunkt 158-160°C (unter Zersetzung) (aus Isopropanol);[α]= +8° (c=0,27, CHCl₃).

Beispiel 27

Analog Beispiel 10 setzt man mit der Verbindung aus Beispiel Z17 um und erhält 1-Cyclopropyl-7-[2-(trans-2-ethoxycarbonyl-vinyl)-1S,6S-2,8-diazabic-yclo[4.3.0] non-8-yl]-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäureethyles-ter vom Schmelzpunkt 168-169°C

Beispiel 28

818 mg (2 mmol) 1-Cyclopropyl-5,6,8-trifluor-1,4-dihydro-7-(1R,6S-2-oxa-5,8-di azabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure (aus Beispiel Z13B) werden in 15 ml Ethanol mit 680 mg (4 mmol) Acetylendicarbonsäurediethylester ver setzt und 1 Stunde bei 30°C im Ultraschallbad behandelt. Die Suspension wird abgesaugt, mit Ethanol gewaschen und bei 70°C im Hochvakuum getrocknet.
Ausbeute: 890 mg (77% der Theorie) 1-Cyclopropyl-7-[2-(1,2-bis-ethoxycarbonyl vinyl)-1R,6S-2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl]-5,6,8-trifluor-1-,4-dihydro-4- oxo-3-chinolincarbonsäure,
Schmelzpunkt: 220-222°C (unter Zersetzung) (aus Glykolmonomethylether)
[α]_D= -57° (c=0,5, CHCl₃)

Claims

1. Chinolon- und Naphthyridon-carbonsäure-Derivate der Formel (I) in welcher
A für CH, CF, CCl, C-OCH₃, C-CH₃, N,
X¹ für H, Halogen, NH₂, CH₃,
Y für CH₂, O,
R¹ für C₁-C₃-Alkyl, FCH₂CH₂-, Cyclopropyl, gegebenenfalls durch Halogen ein- bis dreifach substituiertes Phenyl steht oder A und R¹ gemeinsam eine Brücke der Struktur C-O-CH₂-CHCH₃)- bedeuten können,
R² für H, gegebenenfalls durch Hydroxy, Halogen oder Amino substituiertes C₁-C₃-Alkyl oder 5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl-methyl,
R³ für 5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl-methyl, C₂-C₅-Oxoalkyl, CH₂-CO-C₆H₅, CH₂CH₂CO₂R′, -CH=CH-CO₂R′ oder CH₂CH₂-CN,
worin
R′ Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl bedeutet,
steht,
und deren pharmazeutisch verwendbaren Hydrate und Säureadditionssalze sowie deren Alkali-, Erdalkali-, Silber- und Guanidiniumsalze der zugrunde liegenden Carbonsäuren.

2. Chinolin- und Naphthyridon-carbonsäure-Derivate der Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher
A für CH, CF, CCl, C-OCH₃, C-CH₃, N,
X¹ für H, F, Cl, Br, NH₂, CH₃,
Y für CH₂, O,
R¹ für C₂H₅, Cyclopropyl oder 2,4-Difluorphenyl steht oder A und R¹ gemeinsam eine Brücke der Struktur C-O-CH₂-CH(CH₃)- bedeuten können,
R² für H, CH₃, C₂H₅, 5-Methyl-2-oxo-1,3-diolen-4-yl-methyl,
R³ für CH₂-CO-CH₃, CH₂-CO-C₆H₅, CH₂CH₂-CO-CH₃, CH₂CH₂CO₂R′, -CH=CH-CO₂R′ oder CH₂CH₂-CN,
worin R′ C₁-C₂-Alkyl bedeutet,
steht,
und deren pharmazeutisch verwendbaren Hydrate und Säureadditionssalze sowie deren Alkali-, Erdalkali-, Silber- und Guanidiniumsalze der zugrunde liegenden Carbonsäuren.

3. Chinolon- und Naphthyridon-carbonsäure-Derivate der Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher
A für CH, CF, CCl, C-OCH₃, N,
X¹ für H, F, Cl, Br, NH₂, CH₃,
Y für CH₂, O,
R¹ für C₂H₅, Cyclopropyl oder 2,4-Difluorphenyl steht oder A und R¹ gemeinsam eine Brücke der Struktur C-O-CH₂-CH(CH₃)- bedeuten können,
R² für H, CH₃, C₂H₅,
R³ für CH₂-CO-CH₃, CH₂-CO-C₆H₅, CH₂CH₂-CO-CH₃, CH₂CH₂CO₂R′, -CH=CH-CO₂R′ oder CH₂CH₂-CN,
worin R′ C₁-C₂-Alkyl bedeutet,
steht,
und deren pharmazeutisch verwendbaren Hydrate und Säureadditionssalze sowie deren Alkali-, Erdalkali-, Silber- und Guanidiniumsalze der zugrunde liegenden Carbonsäuren.

4. Verfahren zur Herstellung von Chinolon- und Naphthyridon-carbonsäure- Derivaten der Formel (I) gemäß Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekenn zeichnet, daß man Verbindungen der Formel (I),
in welcher
A, Y, X¹, R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben, und
R³ für CH₂-CO-CH₃, CH₂-CO-C₆H₅, CH₂CH₂-CO-CH₃, CH₂CH₂CO₂R′, CH₂CH₂CN steht, worin R′ C₁-C₃-Alkyl bedeutet,
erhält, indem man eine Verbindung der Formel (II) in welcher
A, Y, X¹, R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel (III)R³-X³ (III),in welcher
R³ die oben angegebene Bedeutung hat, und
X³ für Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Iod steht, gegebenenfalls in Gegenwart von Säurebindern umsetzt oder zum Erhalt von Verbindungen der Formel (I),
in welcher
A, Y, X¹, R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben, und
R³ für CH₂CH₂-CO-CH₃, CH₂CH₂-CO₂R′, -CH=CH-CO₂R′ oder CH₂CH₂CN steht,
eine Verbindung der Formel (II) mit einem Michael-Acceptor wie Acetylendicarbonsäuredialkylester, Propiol säurealkylester oder einer Verbindung der Formel (IV)CH₂=CH-R⁴ (IV),in welcher
R⁴ für COCH₃, CO₂R′ oder CN steht,
umsetzt.

5. 1-Cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-([S,S]-2-[3-oxo-1-buty-l]- 2,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-3-chinolincarbonsäure der Formel

6. Chinolon- und Naphthyridon-carbonsäure-Derivate der Formel (I) gemäß Ansprüchen 1 bis 3 zur Bekämpfung von Krankheiten.

7. Chinolon- und Naphthyridon-carbonsäure-Derivate der Formel (I) gemäß Ansprüchen 1 bis 3 zur Bekämpfung von Infektionskrankheiten.

8. Arzneimittel enthalten Chinolon- und Naphthyridon-carbonsäure-Derivate der Formel (I) gemäß Ansprüchen 1 bis 3.

9. Antibakterielle Mittel enthaltend Chinolon- und Naphthyridon-carbonsäure- Derivate der Formel (I) gemäß Ansprüchen 1 bis 3.

10. Verwendung von Chinolon- und Naphthyridon-carbonsäure-Derivate der Formel (I) gemäß Ansprüchen 1 bis 3 bei der Herstellung von Arzneimitteln zur Bekämpfung von Infektionskrankheiten.