PL175558B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasów chinolono-i naftyrydono-karboksylowych - Google Patents

Abstract

1 Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasów chinolono- i naftyrydono-karboksylowych o wzorze I , w którym A oznacza ugrupowanie CH , C F ,C C l, C -O C H 3 ,C -C H 3 lub atom N, X oznacza atom H, chlorowca, grupe NH2 lub CH3, R oznacza grupe C 1-C 3-alkiiowa, FCH 2CH 2-, cyklo- propylowa albo ewentualnie jedno-trzykrotnie przez chlorowiec podstawiona grupe fenylowa, badz tez A i R lacznie moga oznaczac ugrupowanie mostko- we o budowie C -O -C H 2-C H /C H 3/-, R2 oznacza atom H, ewentualnie przez grupe hydroksylowa, atom chlorowca lub grupe aminowa podstawiona grupe C 1-C3-alkilowa, lub grupe 5-metylo-2-okso-1,3-dioksolen-4-ylometylowa oraz B oznacz a reszte o wzorze 5, w którym Y oznacza atom 0 lub ugrupowa- nie -C H 2 -1 R3 oznacza grupe C 2 -C 5-oksoalkilowa, jak równiez ich farmace- utycznie uzytecznych wodzianow i soli addycyjnych z kwasami oraz soli z metalami alkalicznymi, soli 7 metalami ziem alkalicznych, soli srebrowych i soli guanidymowych tych podstawowych kwasów, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym A, Y , X1 , R1 i R2 maja znaczenie wyzej poda- ne, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym R3 ma znaczenie wyzej podane X 3 oznacza atom chlorowca, zwlaszcza chloru, bromu lub jodu, ewentualnie w obecnosci srodka wiazacego kwas 2 Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasów chinolono- i naftyrydono-karboksylowych o wzorze 1 , w którym A oznacza ugrupowanie CH , CF, C C l, C-O CH 3, C -C H 3 lub atom N, X 1 oznacza atom H, chlorowca, grupe -NH2 lub CH3, R oznacza grupe C 1-C 3 alkilowa, FCH2CH2-, cyklo- propylowa albo ewentualnie je dno-trzykrotnie przez chlorowiec podstawiona grupe fenylowa, badz tez A i R1 lacznie moga oznaczac ugrupowanie mostko- we o budowie C -O -C H 2-C H /C H 3/- R2 oznacza atom H, ewentualnie przez grupe hydroksylowa, atom chlorowca, albo grupe aminowa, podstawiona grupe C 1-C3-alkilowa, lub grupe 5-metylo-2-okso- - 1,3-dioksolen-4-ylome- tylowa oraz B oznacza reszte o wzorach 6, 7. 8 lub 9, w których Y oznacza atom O lub ugrupowanie -C H 2- oraz R oznacza, C 2 -C 5-oksoalkilowa, jak rowniez ich farmaceutycznie uzytecznych wodzianow i soli addycyjnych z kwasami oraz soli z metalami alkalicznymi, soli z metalami ziem alkalicz- nych, soli srebrowych i soli guanidyniowych tych podstawowych Wzór 1 Wzór 5 W zór 8 Wzó r 6 Wzór 7 Wzór 9 PL PL PL

Description

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych pochodnych kwasów chinolonoi naftyrydono-karboksylowych stosowanych do wytwarzania środków farmaceutycznych oraz dezynfekcyjnych środków przeciwbakteryjnych.

Z europejskiego opisu patentowego EP-A-0 350 733 znane są kwasy chinolono-i naftyrydono-karboksylowe podstawione w pozycji 7 bicykliczną resztą aminową.

Stwierdzono, że nowe związki o wzorze -, w odróżnieniu od innych pochodnych wyżej wymienionych kwasów wykazują znacznie lepsze działanie terapeutyczne niż znane związki, a mianowicie zapewniająznacznie wyższe stężenia w osoczu krwi (Cmax), co stanowi wielką zaletę w leczeniu klinicznym. Efekt ten nie był ani ujawniony ani też sugerowany w odniesieniu do znanych związków.

175 558

Niniejszy wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych związków o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza ugrupowanie CH, CF, CCl, C-OCH₃, C-CH3 lub atom N, X¹ oznacza atom H, chlorowca, grupę NH2 lub CH3, R1 oznacza grupę C1 -Ctyalkilową, FCH2CH2-, cyklopropylowąalbo ewentualnie jedno-trzykrotnie przez chlorowiec podstawioną grupę fenylową, bądź też A i R1 łącznie mogą oznaczać ugrupowanie mostkowe o budowie C-O-CH2-CH/CH3/-, R2 oznacza atom H, ewentualnie przez grupę hydroksylową, atom chlorowca lub grupę aminową podstawioną grupę C_rC3-alkilową, lub grupę 5-metylo-2-okso-1,3-dioksolen-4-ylo-metylową, B oznacza resztę o wzorach 5,6, 7, 8 lub 9, w których Y oznacza atom 0 lub ugrupowanie -CH_r. R3 oznacza grupę CD-CT-oksoalkilową, jak również ich farmaceutycznie użytecznych wodzianów i soli addycyjnych z kwasami oraz soli z metalami alkalicznymi, z metalami ziem alkalicznych, soli srebrowych i soli guanidyniowych tych podstawowych kwasów Związki te charakteryzują się silnym działaniem przeciwbakteryjnym. Związki według wynalazku wyróżniają się zwłaszcza tym, że wywierają silny wpływ na zarazki utajone i oporne.

Pierwszy wariant sposobu według wynalazku dotyczy wytwarzania związków o wzorze 1, w którym A oznacza ugrupowanie CH, CF, CCl, C-OCH3, C-CH3 lub atom N, X1 oznacza atom H, chlorowca, grupę -NH2 lub CH3, R1 oznacza grupę C^-alkilową, FCH2CH2-, cyklopropylową albo ewentualnie jedno-trzykrotnie przez chlorowiec podstawioną grupę fenylową, bądź też A i R1 łącznie mogą oznaczać ugrupowanie mostkowe o budowie C-O-CH2-CH/CH3/-, R2 oznacza atom H, ewentualnie przez grupę hydroksylową, atom chlorowca lub grupę aminową podstawioną grupę C_rC3-alkilową lub grupę 5-metylo-2-okso-l,3-dioksolen-4-ylo-metylową oraz B oznacza resztę o wzorze 5, w którym Y oznacza atom O lub ugrupowanie -CH2- oraz R3 oznacza grupę C2-C₅-oksoalkilową, jak również ich farmaceutycznie użytecznych wodzianów i soli addycyjnych z kwasami oraz soli z metalami alkalicznymi, soli z metalami ziem alkalicznych, soli srebrowych i soli guanidyniowych tych podstawowych kwasów i polega na tym, że związek o wzorze 2, w którym A, Y, χΐ, Rl R2 mają znaczenie wyżej podane, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3 w którym R3 ma znaczenie wyżej podane i χ3 oznacza atom chlorowca, zwłaszcza chloru, bromu lub jodu, ewentualnie w obecności środka wiążącego kwas.

Drugi wariant sposobu według wynalazku dotyczy wytwarzania związków o wzorze 1, w postaci czystych enancjomerów, w których to związkach A oznacza ugrupowanie CH, CF, CCl, C-OCH3, C-CH3 lub atom N, χΐ oznacza atom H, chlorowca, grupę -NH2 lub CH3, Ri oznacza grupę Ci-C3-alkilową, FCH2CH2-, cyklopropylową albo ewentualnie jedno-trzykrotnie przez chlorowiec podstawioną grupę fenylową, bądź też A i Ri łącznie mogą oznaczać ugrupowanie mostkowe o budowie C-O-CH2-CH/CH3/-, R2 oznacza atom H, ewentualnie przez grupę hydroksylową, atom chlorowca, albo grupę aminową, podstawioną grupę C_rC3-alkilową lub grupę

5-metylo-2-okso-1,3-dioksolen-4-ylometylowąoraz B oznacza resztę o wzorach 6, 7, 8 lub 9, w których Y oznacza atom O lub ugrupowanie -CH2- oraz R3 oznacza grupę C2-C5-oksoalkilową, jak również ich farmaceutycznie użytecznych wodzianów i soli addycyjnych z kwasami oraz soli z metalami alkalicznymi, soli z metalami ziem alkalicznych, soli srebrowych i soli guanidyniowych tych podstawowych kwasów i polega na tym, że związek o wzorze 4, w którym A, Ri, R2 i χΐ mająznaczenie wyżej podane i χ2 oznacza atom chlorowca, zwłaszcza fluoru lub chloru, poddaje się reakcji z czystym enancjomerem związku o wzorze 10,11,12 lub 13, w których Y ma wyżej podane znaczenie, ewentualnie w obecności środka wiążącego kwas, po czym produkt reakcji poddaje się dalszej reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym χ3 oznacza atom chlorowca, zwłaszcza Cl, Br lub J i R3 ma znaczenie wyżej podane.

'* Korzystnie wytwarza się związki o wzorze 1, w którym A oznacza ugrupowanie CH, CF, CCl, C-OCH3 lub atom N, χ1 oznacza atom H, F, Cl, Br, grupę -NH2 lub -CH3, R1 oznacza grupę -C2H5, cyklopropylową lub 2,4-difluorofenylową, bądź też A i R1 łącznie mogą oznaczać ugrupowanie mostkowe o budowie C-O-CH2-CH/CH3/-, R2 oznacza atom H grupę -CH3, C2H5 lub

5-metylo-2-okso-1,3-dioksoleno-4-ylometylową, B oznacza resztę o wzorach 5, 6, 7, 8 lub 9, w których Y oznacza atom O lub ugrupowanie -CH2-, a R3 ma znaczenie wyżej podane, jak również ich farmaceutycznie użyteczne wodziany i sole addycyjne z kwasami oraz sole z metalami alkali4

175 558 cznymi, sole z metalami ziem alkalicznych, sole srebrowe i sole guanidymowe tych podstawowych kwasów.

Szczególnie korzystnie wytwarza się związki o wzorze 1, w którym A oznacza ugrupowanie CH, CF, CCl, C-OCH3 lub atomN, X¹ oznacza atom H, F, Cl, Br, grupę -NH 2 lub -CH3, R¹ oznacza grupę -C2H₅, cyklopropylową lub 2,4-difluorofenylową, bądź też A i R1 łącznie mogą oznaczać ugrupowanie mostkowe o budowie C-O-CH2-CH/CH3/-, R² oznacza atom H, grupę -CH3 lub C2H5, B oznacza resztę o wzorach 7, 8 lub 9, w których Y oznacza atom O lub ugrupowanie -CH-2 oraz R3 ma znaczenie wyżej podane, jak również ich farmaceutycznie użyteczne wodziany i sole addycyjne z kwasami oraz sole z metalami alkalicznymi, sole z metalami ziem alkalicznych, sole srebrowe i sole guanidyniowe tych podstawowych kwasów.

Stosowane jako substancje wyjściowe racemiczne związki o wzorze 2 są na ogół znane.

2. Bicykliczne aminy o wzorach 10-13 są w postaci czystych enancjomerów związkami nowymi. Można je otrzymać w następujący sposób:

2.1. Racemicznąbicykliczną aminę o wzorze 14 można poddać reakcji z czystym enancjomerem kwasu np. karboksylowego lub sulfonowego, takiego jak kwas N-acetylo-L-glutaminow-y, N-benzoilo-L-alanina, kwas 3-bromokamforo-9-sulfonowy, kwas kamforo-3-karboksylowy, kwas cis-kamforowy, kwas kamforo- 10-sulfonowy, kwas 0,0-dibenzoilowmowy, kwas D- lub L-winowy, kwas migdałowy, kwas α-metoksy-fenylooctowy, kwas 1-fenyloetanosulfonowy lub kwas α-fenylo-bursztynowy, otrzymując mieszaninę diastereomerów odpowiedniej soli. Mieszaninę taką w wyniku frakcjonowanej krystalizacji, można rozdzielić na czyste diastereomery soli (por. P. Newman, Optical Resolution Proceduresfor Chemical Compounds, tom 1). Molowy stosunek aminy i czystego enancjomeru kwasu można zmieniać w szerokim zakresie. Poddając taką sól działaniu wodorotlenku metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych można z niej uwolnić czysty enancjomer aminy.

2.2. W sposób podobny do opisanego w punkcie 2.1. można za pomocą wyżej wspomnianych czystych enancjomerów kwasów rozszczepić racemat zasadowego związku pośredniego powstającego podczas otrzymywania racemicznej bicyklicznej aminy. Przykłady takich zasadowych związków pośrednich stanowią związki o wzorze 15 lub 16. Schemat 1 przedstawia jako przykład rozszczepienia racematu rozdzielenie poprzez winiany 8 -benzylo-cis-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu na enancjomery i ich przeprowadzenie w czyste enancjomery cis-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu.

2.3. Zarówno racemicznąaminę o wzorze 14, jak i zasadowe produkty pośrednie o wzorach 15-16 można ewentualnie po zacylowaniu, rozdzielić chromatograficznie przy użyciu chiralnego nośnika [por. np. G. Blaschke, Angew. Chem. 92, 14 (1980)].

2.4. Zarówno racemiczną aminę o wzorze 14, jak i zasadowe produkty pośrednie o wzorach 15-16 można na drodze sprzęgania z chiralnymi resztami acylowymi przeprowadzić w mieszaninę diastereomerów, którą metodą destylacji, krystalizacji lub chromatografii można rozdzielić na czyste diastereomery pochodnych acylowych; z tych ostatnich w wyniku zmydlenia można wyodrębnić czyste enancjomery amin. Przykłady substratów stosowanych w reakcji sprzęgania z chiralnymi resztami acylowymi stanowią chlorek α-metoksy-a-trifluorometylo-fenyloacetylu, izocyjanian mentylu, D- lub L-izocyjanian α-fenyloetylu, ester mentylowy kwasu chloromrówkowego, chlorek kwasu kamforo- 10-sulfonowego.

2.5. W toku syntezy bicyklicznych amin o wzorze 14 można stosować też chiralne grupy ochronne zamiast achiralnych. Sposób ten prowadzi do otrzymania diasteromerów, które można rozdzielić. Tak więc np. w syntezie cis-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonanu resztę benzylową można zastąpić resztą α-fenyloetylową o konfiguracji R- lub S-. Ilustruje to schemat 2.

2.6. Czyste enancjomery amin o wzorach 10-13 można też uzyskać z czystych enancjomerów związków pośrednich, takich jak np. [R,R]- lub [S,S]-3,4-dihydroksypirolidyna, z atomem azotu chronionym przez grupę ochronną.

Przykład sposobu otrzymywania czystego enancjomeru aminy z czystego enancjomeru 1-benzylo-3,4-dihydroksy-pirolidyny ilustruje schemat3. W schemacie 3 Roznaczanp. grupę /CH3/3C-O-; a = H2, Pd na węglu aktywnym; b = acylowanie; c = NaH, BrCIECOOCÓI 15

175 558 lub c = CH₂=CH=CH2Br, NaH; d = L1BH4 lub d = O3, NaBH.4; e = chlorek tosylu, NEt₂; f = benzyloamina, ksylen, ogrzewanie w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną; g = hydroliza; h = H2; Pd na węglu aktywnym.

Jako przykłady związków o wzorach 10-13 można wymienić: cis-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan, cis-2-oksa-5,8-dia/abicyklo-[4.3.0]nonan, trans-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.30)]nc>nan, [S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan, 1R,6S-2-cksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan, 1S,6R-2-oksa-5,8-dia/abicyklo[4.3.0]-nonan, [1R,6R]-2-oksa-5,8-dia/abicyklo[4.3.0]nonan, [1S,2S]-oksa-5,8-dia/abicyklo[4.3.0]nonan.

Reakcję związku o wzorze 4 ze związkami o wzorze 10, 11, 12 lub 13, które to związki o wzorach 10-13 może występować też w postaci soli takiej jaknp. chlorowodorek, korzystnie prowadzi się w rozcieńczalniku, takim jak np. sulfotlenek dimetylowy, N,N-dimetyloforniamid, N-metylopirolidon, heksametylotriamid kwasu fosforowego, sulfolan, acetonitryl, woda, alkohol, jak metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, eter monometylowy glikolu etylenowego albo pirydyna. Można też stosować mieszaninę tych rozcieńczalników.

Jako środek wiążący kwas można stosować wszystkie typowe nieorganiczne i organiczne środki wiążące kwas. Należą do nich korzystnie wodorotlenki metali alkalicznych, węglany metali alkalicznych, organiczne aminy i amidyny. Jako szczególnie odpowiednie można wymienić: trietyloaminę, 1,4-dia/abicyklo[2.2.2]oktan (DABCO), 1,8-diazabicyklo[5.4 0]undec-7-en (DBU) lub użytą w nadmiarze aminę o wzorze 10-13.

Temperaturę reakcji można zmieniać w szerokim zakresie; na ogół stosuje się temperaturę 20-200°C, korzystnie 80-180°C.

Reakcję można prowadzić pod ciśnieniem normalnym lub podwyższonym; na ogół stosuje się ciśnienie 0,1-10 MPa, korzystnie 0,1-1 MPa.

Do reakcji wprowadza się na 1 mol związku o wzorze 4 1-15 moli, korzystnie 1-6 moli związku o wzorze 10-13.

Tabela 1 zawiera przykłady wyjściowych związków o wzorze 2.

Tabela 1 Związki o wzorze 2

R	R2	X'	Y	A
2,4-difluorofenyl	H	Cl	CH2	C-F
2,4-difluorofenyl	H	CH3	CH2	C-F
2,4-difluorofenyl	H	H	CH2	C-CH3
2,4-difluorofenyl	H	H	O	C-F
2,4-difluorofenyl	H	H	O	C-Cl
4-fluorofenyl	H	H	O	CH
2,4-difluorofenyl	H	H	O	N
2,4-difluorofenyl	H	H	O	C-OCH3
2,4-difluorofenyl	H	H	O	C-CH3
2,4-difluorofenyl	H	H	CH2	C-F
2,4-difluorofenyl	H	F	CH2	C-F
2,4-difluorofenyl	H	H	CH,	C-Cl
2,4-difluorofenyl	H	H	O	C-Cl
2,4-difluorofenyl	H	H	CH,	N
2,4-difluorofenyl	H	H	O	N
2,4-difluorofenyl	H	H	O	C-H
2,4-difluorofenyl	C,H,	H	O	C-F

Związki wyjściowe o wzorze 3 są znane. Jako ich przykłady można wymienić: chloroaceton, 4-chloro-2-butanon, 5-chlorc-2-pentancn, 1-bromo-2-butanon.

Reakcję związku o wzorze 2 ze związkiem o wzorze 3 korzystnie prowadzi się w rozcieńczalniku, takim jak sulfotlenek dimetylowy, N,N-dimetyloformamid, N-metylopirolidcn, heksametylotriamid kwasu fosforowego, sulfolan, acetonitryl, woda, alkohol, jak metanol, etanol,

-75 558 n-propanol, izopropanol, eter monometylowy glikolu etylenowego, albo pirydyna, w obecności środka wiążącego kwas. Można też stosować mieszaninę tych rozcieńczalników.

Jako środek wiążący kwas można stosować wszystkie typowe nieorganiczne i organiczne środki wiążące kwas. Należą do nich korzystnie wodorotlenki metali alkalicznych, węglany metali alkalicznych, organiczne aminy i amidyny. Jako szczególnie odpowiednie można wymienić metyloaminę, -,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO), -,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU).

Temperaturę reakcji można zmieniać w szerokim zakresie; na ogół stosuje się temperaturę 20-200°C, korzystnie 60--30°C.

Reakcję można prowadzić pod ciśnieniem normalnym lub podwyższonym; na ogół stosuje się ciśnienie 0,- - t0 MPa, korzystnie 0,1-- MPa.

Do reakcji wprowadza się na - mol związku o wzorze 2 ---5 moli, korzystnie --6 moli związku o wzorze 3.

Otrzymywanie addycyjnych soli związków według wynalazku z kwasami przebiega w typowy sposób, np. na drodze rozpuszczenia betainy w wodnym roztworze kwasu i wytrącenia soli za pomocą mieszającego się z wodą organicznego rozpuszczalnika, takiego jak metanol, etanol aceton, acetonitryl. Można też ogrzewać równoważne ilości betainy i kwasu w wodzie lub w alkoholu, takim jak eter monometylowy glikolu etylenowego i następnie odparować do sucha lub odsączyć wytrąconą sól. Za farmaceutycznie użyteczne sole uważa się np. sole kwasu solnego, siarkowego, octowego, glikolowego, mlekowego, bursztynowego, cytrynowego, winowego, metanosulfonowego, 4-toluenosulfonowego, galakturonowego, glukonowego, embonowego (2,2'-d.ihydroksy--, L-dinaftylometano-SY-dikarboksylowego). glutaminowego lub asparaginowego.

Sole kwasów karboksylowych według wynalazku z metalami alkalicznymi lub z metalami ziem alkalicznych otrzymuje się np. na drodze rozpuszczenia betainy w nadmiarze roztworu wodorotlenku metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, odsączenia nierozpuszczonej betainy i odparowanie przesączu do sucha. Farmaceutycznie odpowiednie są sole sodowe, potasowe lub wapniowe. W wyniku reakcji soli metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych z odpowiednią solą srebrową, taka jak azotan srebra, otrzymuje się sole srebrowe kwasów według wynalazku.

Zgodnie z opisanymi powyżej sposobami korzystnie otrzymuje się związki o wzorze -7 (ewentualnie w postaci cis- lub trans-), w których to związkach podstawniki Ra X-1 A oznaczają korzystnie, odpowiednio: CH3-CO-CH2-, H, C-Cl; CH₃-CO-CH2-CH2-, H, C-H; CH3-CO-CH2-, H, C-H; CH3-CO-CH2CH2-, NH2, C-F; CH3-CO-CH2CH2- H, N; CH3-CO-CH2CH2- CH3, C-H; CH3-CO-CH_r, CH3, C-H.

Korzystnie też otrzymuje się związki o wzorze - 8 (ewentualnie w postaci cis- lub trans-), w których podstawniki R^;\ X¹ i A oznaczająkorzystnie. odpowiednio: C^-CO-C^C^-, H, C-F; CH3-CO-CH3-, H, C-F; CH3-CO-CH2CH2- H, C-Cl; CH3-CO-CH2- H, C-Cl; CH3-CO-CH2CH2-, CH_;„ C-H; CH3-CO-CH2CH2- H, C-OCH3; CH3-CO-CH2CH2- H, N.

Związki wytwarzane według wynalazku wykazuj ąsilne działanie przeciwbakteryjne i charakteryzują się, obok małej toksyczności, szerokim wachlarzem wpływu przeciwbakteryjnego na zarodki Gram-dodatnie i Gram-ujemne, zwłaszcza na bakterie jelitowe, a przede wszystkim na te, które są oporne na działanie różnych antybiotyków, takich jak np. penicyliny, cefalosporyny, aminoglikozydy, sulfonamidy, tetracykliny. Te cenne właściwości umożliwiajązastosowanie związków wytwarzanych według wynalazku jako chemoterapeutycznych substancji czynnych w medycynie oraz jako środków do konserwacji nieorganicznych i organicznych materiałów, zwłaszcza zaś różnorodnych materiałów organicznych, takich jak np. polimery, smary, farby, włókna, skóra, papier i drewno, artykułów żywnościowych i wody.

Związki wytwarzane według wynalazku wykazują skuteczność w stosunku do bardzo różnorodnych mikroorganizmów·'. Za ich pomocąmożna zwalczać bakterie Gram-dodatnie i Gram-ujemne oraz bakteriopodobne mikroorganizmy, jak również zapobiegać i/lub leczyć choroby wywoływane przez te patogeny.

175 558

Ί

Związki wytwarzane według wynalazku wyróżniają się wzmocnionym oddziaływaniem w stosunku do zarazków utajonych i opornych. Nabakterie utajone, to jest nie wykazujące dającego się zaobserwować wzrostu, związki te oddziaływują w stężeniu znacznie mniejszym niż znane dotychczas substancje. Dotyczy to nie tylko wprowadzonej ilości związku, lecz również szybkości uśmiercania zarazków. Takie wyniki można zaobserwować w odniesieniu do bakterii Gram-dodatnich i Gram-ujemnych, zwłaszcza w przypadku Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecahs i Escherichia coli.

Związki wytwarzane według wynalazku wykazują też nieoczekiwany wzrost aktywności w stosunku do bakterii mniej wrażliwych na oddziaływanie porównywalnych substancji; dotyczy to, zwłaszcza odpornych zarazków Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa i Enterococcus faecalis.

Szczególnie skuteczne są związki wytwarzane według wynalazku w stosunku do bakterii i bakteriopodobnych mikroorganizmów. Z tego względu nadają się one, zwłaszcza do stosowania w profilaktyce i chemoterapii dla zwalczania w medycynie i weterynarii lokalnych i systemicznych zakażeń wywołanych przez te patogeny. Nadająsię one również do zwalczania pierwotniaków i pasożytów.

Związki wytwarzane według wynalazku mogą znaleźć zastosowanie w różnych preparatach farmaceutycznych. Korzystne preparaty farmaceutyczne stanowią tabletki, drażetki, kapsułki, pigułki, granulaty, czopki, roztwory, zawiesiny i emulsje, pasty, maście, żele, kremy, płyny do zmywania, pudry oraz kompozycje do rozpylania.

Tabela 2 przedstawia nieoczekiwane zalety związków według wynalazku w porównaniu z Cyprofloksacyną na przykładzie myszy zakażonych za pomocą Staphylococcus aureus.

Tabela 3: Skuteczność (w mg/kg) w przypadku myszy zakażonych za pomocą Staphylococcus aureus

Tabela 2

Związek	Doustnie	Podskórnie
Cyprofloksacyna	80	80
Związek o wzorze 29	10	2,5
Związek o wzorze 30	5	5
Związek o wzorze 31	10	10

Wyniki testów porównawczych ilustrujące działanie związków wytwarzanych sposobem według wynalazku przedstawiono w Tabeli 3.

Tabela 3

Stężenie w osoczu przy C_mex(pg/ml) u myszy po podaniu doustnym (p.o ) i podskórnym (s.c.) 20 mg/kg badanego związku

Związek	pm	s.c.
Związek o wzorze 30	2	5

Poniższe przykłady odnoszą się do wytwarzania związków wyjściowych oraz ilustrują sposób według wynalazku.

Przykład I. [S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan o wzorze 19.

1) [S,S]-8-benzylo-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan

Sposób A:

a) Rozdzielanie diastereomerów soli:

3,0 g (20 mino li) kwasu D(s)- winowego rozpuszcza sżcw 10 m 1 dime tylofoynfmidu podgrzewając do 80°C i zadaje roztworem 2,16 g (10 mmoli) cit-8-benzylz-2,8-diazabicyklo^J^nonanu w 3 ml dimetyloformamidu. Następnie miesza się w ciągu i godziny w 0°C

175 558 odsącza osad oraz przemywa go dimetyloformamidem i metoksyetanolem. Otrzymuje się 1,93 g produktu o temperaturze topnienia (Tt) = 146-151°C; [α]23θ = -19,3° (c = 1, H2O).

W wyniku jednokrotnego przekrystalizowania z metoksyetanolu otrzymuje się czysty diastereomer D-winianu [S,S]-8-benz.ylo-2,8-dliazabicyklo[4.30)jn()nanu. [α]23₀ = -22,7°C (c = 1, H2O), Tt = 148-154°C.

b) Uwalnianie zasady:

g D-winianu [S,S]-8-benzylo-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu rozpuszcza się w 250 ml wody i zadaje 32 g 45% roztworu NaOH. Wytrącony olej roztwarza się w 150 ml eteru Illrz.butylowometylowego, fazę wodną znowu poddaje się ekstrakcji za pomocą 150 ml eteru IRrz.butylowometylowego, połączone fazy organiczne odwadnia się nad siarczanem sodu, zatęża i destyluje pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 18,5 g [S,S]-8-benzylo-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonanu o temperaturze wrzenia 107-109°C/10 Pa; [α]2⁴0 = 17,3° (nierozcieńczony).

Sposób B:

75,0 g (0,5 mola) kwasu L(+)-winowego rozpuszcza się za 80°C w 250 ml dimntylonotmamidu i wkrapla się do tego roztworu 54,1 g (0,25 mola) cis-8-bznzylo-2,8-diazabiryklo-[4.3.0]nonanu rozpuszczonego w 75 ml dimetyloformamidu. Całość chłodzi się powoli do 20°C i utworzoną zawiesinę kryształów miesza się w ciągu 1 godziny. Odsącza się kryształy L-winianu [R,R]-8-benzyk)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu, a przesącz zatęża się w wyparce obrotowej. Pozostałość rozpuszcza się w 500 ml wody, zadaje 63 g 45% roztworu NaOH, poddając obróbce według sposobu A. Otrzymuje się 25,2 g [S,S]-8-benzylu-2,8-diazabicyklu[4.3.0]nonanu zawierającego 3,6% enancjomeru [R,R] (zawartość określona metodą chromatografii gazowej po przeprowadzeniu w pochodną za pomocą estru mentylowego kwasu chlorumrówkowzpo).

Związek można przeprowadzić według sposobu A za pomocą kwasu D^-winowego w czysty diastereomer D-winianu [S,S]-8-bznzylu-2,8-diazabicyklu[4.3.0]nonanu. Nie wymagane jest przy tym przekrystalizowame.

Sposób C:

Do roztworu 102,9 g (0,685 mola) kwasu L^j-winowego w 343 ml dimetyloformamidu wkrapla się w 80-90°C roztwór 73,6 g (0,34 mola) cis-8-benzylo-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nunanu w 111 ml dimetyloformamidu.

Układ zaszczepia się za pomocą L-winianu [R,R]-8-benzylo-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu i powoli chłodzi go do 18°C. Wytrącone kryształy odsącza się, przesącz zaszczepia za pomocą L-winianu [S,S]-8-bznzylu-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu i miesza do całkowitej krystalizacji (z przesączu macierzystego, po jego zatężeniu i uwolnieniu zasady według sposobu A można w wyniku oczyszczenia za pomocą kwasu D^-winowego otrzymać D-winian [S,S]-8-benzylo-2.8-diazabicyklo[4.3.()J-^nor^anu. Kryształy odsącza się, przemywa dimetyloformamidem i izopropanolem, suszy na powietrzu i przekrystalizuwujz z 88% etanolu. Otrzymuje się 52 g trihydratu L-winianu [s,S]-8-benzylu-2,8-dlazabicyklo[4.3.0]-nonanu o Tt = 201-204°C; [α]23₀ = +5,2° (c — 1, H2O). Z soli, zgodnie ze sposobem A (uwalnianie zasady) można otrzymać czysty enancjomer [S,S]-8-benzylu-2,8-diaznbicyklo[4.3.0]-nonanu.

Sposób D:

a) RozdzieUdie enancjomerów cls-e-benzylo-7,9-t^lokso-U.8-dlazablcykki['4.3.U]nonanu do [1S,6R]-8-benzylo-7,9-diokso-2,8-dinznbiryklo[4.3.0]nonanu.

Postępuje się analogicznie jak w przykładzie II (sposób B/a), przy czym jako chiralny substrat pomocniczy stosuje się kwas D(-)-winowy bądź też postępuje się w sposób następujący:

Przesącz macierzysty i ciecz z przemywania L-winianu [1R,6S]-8-benzylo-7,9-dioksu-2,8-diazabicyklu[4.3.0]-nonanu (z przykładu II, sposób B/a) zatęża się łącznie, roztwarza się w wodzie i poddaje trzykrotnie ekstrakcji toluenem. Fazę toluenową odrzuca się, a fazę wodną zadaje się nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu do osiągnięcia wartości pH = 7-8 i wreszcie czterokrotnie poddaje się ekstrakcji chlorkiem metylenu. Połączone fazy chlorku metylenu odwadnia się nad siarczanem magnezu i zatęża. Otrzymuje się 14,4 g produktu (60% wydajności teoretycznej w przeliczeniu na pierwotnie wprowadzony racemiczny cis-8-benzylo-7,9-diokso-2,8-diazabiryklo[4.3.0]noaan). [α]23₀ = -4,5°C (c = 5, etanol).

175 558

Tak otrzymaną ilość 14,4 g (59 mmoli) produktu krystalizuje się z 8,6 (57 mmola) kwasu D(-)-winowego ze 120 ml etanolu, w sposób analogiczny jak w przykładzie II (sposób B/a). Otrzymuje się 8,9 g (77% wydajności teoretycznej) D-winianu [1S,6R]-8-benzylo-7,9-diokso-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonanu; [α]²³Ω = -46,2°C (c = 0,5, 1n HCl).

W wyniku przekrystabzowania z mieszaniny etanol/eter monometylowy glikolu etylenowego następuje dalsze oczyszczenie związku: [α,Ρθ = -59,3°C (c = 0,5, 1n HCl). .

5,0 g (12,7 mmola) tak otrzymanego czystego diastereomeru winianu przeprowadza się w wolną aminę według przykładu II, sposób B/a. Otrzymuje się 3,0 g (96% wydajności teoretycznej) [lS,6R]-8-benzylo-7,9-diokso-2,8-diazabicyklo[4,3.0]-nonanu o Tt = 60-61°C; [apD = -22,2° (c = 5, etanol).

Po przeprowadzeniu produktu w pochodną za pomocą estru mentylowego kwasu chloromrówkowego określono metodą chromatografii gazowej jego czystość enancjomeryczną na 96,6%.

b) Redukcja [1S,6R]-8-benzylo-7,9-diokso-2,8-diazabicyklo[4.3.0]-^nonanu do [S,S]-8-benzylo-2,8-diazabicyklo[4.3.0]-nonanu

Postępuje się analogicznie jak w przykładzie II (sposób B/b), przy czym zamiast [1S,6R]-8-benzylo-7,9-diokso-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu stosuje się [1S,6R]-8-benzylo-7,9-diokso-2,8-diazabicyklo|4.3.0-^r^or^an.

Uzyskany w tym procesie surowy produkt stanowi [S,S]-8-benzylo-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan, co ustalono na drodze otrzymania jego pochodnej w reakcji z estrem mentylowym kwasu chloromrówkowego. Podczas redukcji nie następuje racemizacja.

2) [S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan

28,4 g (0,131 mola) [S,S]-8-benzylo-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu poddaje się uwodornieniu w 190 ml metanolu wobec 5,8 g palladu na węglu aktywnym (5%) w 90°C pod ciśnieniem 9 MPa w ciągu 5 godzin. Następnie odsącza się katalizator, przemywa metanolem i przesącz zatęża w wyparce obrotowej. Pozostałość destyluje się (bez frakcjonowania). Otrzymuje się 15,0 g (90,5% wydajności teoretycznej) [S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu o temperaturze wrzenia 44-59°C/18 Pa; [α]²²0 = -2,29° (nie rozcieńczony). Czystość enancjomeryczna przekracza 99% (oznaczona metodą chromatografu gazowej po przeprowadzeniu w pochodną za pomocą odczynnika Moshera).

Sposób E:

3,75 g (25 mmola) kwasu L(+)-winowego rozpuszcza się w 80°C w 50 ml dimetyloformamidu i wkrapla 10,82 g (50 mmoli) cis-8-benzylo-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu w postaci roztworu w 15 ml dimetyloformamidu. Układ zaszczepia się L-winianem [R,R]-8-benzylo-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu i miesza w ciągu 1 godziny w temperaturze około 72°C, aby wspomóc proces powstawania zarodków krystalizacji. Następnie mieszaninę powoli chłodzi się do 15°C, sączy i osad dwukrotnie przemywa porcjami po 13 ml dimetyloformamidu. Połączone przesącze ogrzewa się do 80°C, zadaje dodatkową ilością 3,75 g (25 mmoli) kwasu L(+)-winowego i dalej ogrzewa do 119°C, aż do uzyskania klarownego roztworu. Roztwór powoli schładza się do temperatury pokojowej, zaszczepiając go L-winianem [S,S]-8-benzylo-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu. Kryształy odsącza się, przemywa kolejno dimetyloformamidem, 2-metoksyetanolem i etanolem oraz suszy na powietrzu. Otrzymuje się 9,59 g produktu o Tt = 188-192°C. Kryształy przekrystalizowuje się z 95 ml 80% etanolu, otrzymując 8,00 g (76% wydajności teoretycznej) trihydratu L-winianu [S,S]-8-benzylo-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu, który topi się pieniąc, w zakresie 112-118°C. Po powtórnym zestaleniu nowa Tt wynosi 199-201°C. [α]²3_ο = 4,5° (c = 1, H2O). Czystość enancjomeryczna wynosi 98% (oznaczona metodą chromatografii gazowej po przeprowadzeniu w pochodną w reakcji z estrem mentylowym kwasu chloromrówkowego).

Przykład II. [R,R]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan o wzorze 20

1) [R,R]-8-benzylo-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan

Sposób A

Otrzymane według przykładu I, sposób B kryształy [R,R]-8-benzylo-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu (49,2 g) przemywa się dimetyloformamidem oraz metoksyetanolem i przekry10

175 558 stalizowuje z 300 ml metoksyetanolu. Otrzymuje się 45,6 g czystego enancjomeru L-winianu [R,R]-8-benzylo-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu (czystość enancjomerycznąoznaczono metodą chromatografii gazowej po przeprowadzeniu w pochodnąw reakcji z estrem mentolowym kwasu chloromrówkowego) o Tt = 121-124°C. [α]²³ο = +22,3° (c = 1, HĄO).

44,5 g soli przeprowadza się za wolną zasadę wedhig przygladu I, sdosób A/b. Oteby^muje się 20,2 g [R,R]-8-banzyla-2,8-diazabicyklo[4.3.0]aoaanu o temperaturze wrzenia 107-111°C/4 Pa. [α]²⁴ο = -17,5°C (niarozciańczoay).

Sposób B

a) Rozdzielenie enaacjomarów cis-8-banzyla-7,9-diaksa-2,8-diazabicyklo[4.3.0]aaaaay do [1R,6S]-8-baazylo-7,9-dioksa-2,8-diazsbicyklo[4.3.0]aonaau

24,1 g (98,8 mmola) cis-8-baazyla-7,9-diokso-2,8-diszabicykla[4.3.0]naaany w mieszaninie 410 ml etanolu i 25 ml acatonitrylu ogrzewa się w kolbie trójszyjnej, mieszając do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Następnie dodaje się wjednej porcji 14,8 g (98,8 mmola) kwasu L(+)-winowego i po całkowitym rozpuszczeniu tego kwasu wyłącza się ogrzewanie, pozostawiając jednak kolbę w łaźni olejowej. Gdy z powodu obniżającej się temperatury ustanie wrzenie roztworu, wyłącza się mieszanie. W temperaturze 50°C, pod wpływem dodatku zaszczepiających kryształów następuje krystalizacja. Po pozostawianiy na noc i ochłodzeniu układu do temperatury pokojowej odsącza się wytrącone kryształy, przemywaje niewielką ilościąmieszaniny etanol/eter naftowy (1:1) i suszy w ciągu 2 godzin w 80°C. Otrzymuje się 9,8 g (50% wydajności teoretycznej) L-winianu [1R,6S]-8-banzylo-7,9-diokso-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]aonaau; [a]23_D = +47,7° (c = 0,5 1N Hcl).

Dwukrotne orzekIystalizowanie tego związku z mieszaniny etanol/eter moaomatylawy glikolu etylenowego pozwala na jego dalsze oczyszczenie: [a]^?3D = +58,6° (c = 0,5 1N HCl).

Widmo 'H-NMR (DMSO = sulfotlenek dimetylowy); 7,22-7,35 (2m, 2H, aryl=H); 4,55 (s, 2H, benzyl-ClĄ); 4,28 (s, 2H, CH z kwasu winowego); 3,91 (d, 1H, 1-Ch); 2,97 (dd, 1H,

6-CH); 2,53-2,66 (m, 2H, 3-CH2); 1,78 i 1,68 (2m, 2H, 5-CH2); 1,42 i 1,28 ppm (2m, 2H, 4-CH2).

C₁₈H22N2O₈(394)

Obliczono: C 54,4 H 5,6 N7,1 0 32,5

Znaleziono: C ^^ł/7 H 5,8 N7,l O 32,4

Bezwzględaąkanfigyrację określono metodą rentgenowskiej analizy stjyktyralaaj (wzór 21).

W celu uwolnienia zasady, 3,6 g (9,1 mmola) otrzymanego w powyższy sposób czystego diastereomeju winianu rozpuszcza się w wodzie i zadaje nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu do osiągnięcia wartości pH = 7-8. Wodny roztwór poddaje się czterokrotnej ekstrakcji porcjami po 20 ml chlorku metylenu. Połączone fazy chlorku metylenu odwadnia się nad siarczanem magnezu i zatęża. Otrzymuje się 2,2 g (99% wydajności teoretycznej) [1R,6S]-8-banzo-7,9-riokso-2,8-diazabicykla-[4.3.0]nonαny o Tt = 60-61°C, [ąpD = +21,8° (c = 5, etanol). Czystość aaαncjameryczaα wynosi 93,8% (oznacza metodą chromatografii gazowej po przeprowadzeniu w pochadnąw reakcji z estrem mentolowym kwasu chlaramrówkowego).

b) Redukcja [1R,6S]-8-benzyla-7,9-riokso-2,8-diazablcyklo-[4.3.0]aananu do [R,R]-8beazylo-2,8-diαzablcyklo[4.3.0]-noaαny

Do wygrzanej kolby wprowadza się w atmosferze N2 0,34 g (9 mmoli) wodorku litowoglinowego w 18 ml bezwodnego tetrahydjofyraay i wkrapla 0,73 g (3 mmole) [1R,6S]-8-benzylo-7,9-diaksa-2,8-diαzαbicykla[4.3.0]aoaany w postaci roztworu w 3 ml bezwodnego tetjahyrjafyraay. Całość ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 16 godzin. Następnie wkrapla się 0,34 ml wody w 10 ml tetrαhydrafyjany, 0,34 ml 10% roztworu wodorotlenku sodu oraz 1,02 ml wody. Odsącza się osad, przemywa go tetrαhydrofyrαnam i zatęża przesącz. Pozostaje 0,7 g surowego [R,R]-8-baazylo-2,8-riazαbicyklo[4.3.0]nananu (oznaczana metodą chromatografii gazowej zawartość tego związku wynosi 99%). W wyniku oznaczenia czystości aaaacjomerycznej metodą chromatografii gazowej (z zastosowaniem estru mentylowego kwasu chloromrówkowego) nie stwierdza się racemizacji.

175 558

2) [R,R]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan

Według przepisu z przykładu 1/2 poddaje się uwodornieniu 19,4 g (0,09 mola) [R,R]-8-benz,ylo-2,8-diazabicyk[4.3.0]nonanu, otrzymując 9,61 g (85% wydajności) [R,R]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu o temperaturze wrzenia 45-58°C/8 Pa; [α]²³ο = +2,30° (nierozci eńczony).

Przykład III. cis-7,9-diokso-8-([lS]l-fcriylo-etyo))-2,8-diazabieyklo[4.3.0]nonaii o wzorze 22

1) ([1 S]1-fenylo-etylo)inud kwasu pirydynt)-2.3-dikarboksylo\vego

74,5 g (0,5 mola) bezwodnika kwasu pirydyno-2,3-dikarboksylowego rozpuszcza się w temperaturze 20°C w 500 ml dioksanu i do roztworu wkrapla 60,5 g (0,5 mola) S(-)1)fecylo-etyloaminy, przy czym temperatura wzrasta do 33°C. Układ miesza się w ciągu 1 godziny, zatęża w wyparce obrotowej i usuwa resztki rozpuszczalnika w 40°C/10 Pa. Pozostałość roztwarza się w 245 g (2,4 mola) bezwodnika octowego, zadaje 4,9 (0,06 mola) bezwodnego octanu sodu i miesza w 100°C w ciągu 1 godziny. Po ostudzeniu wlewa się całość, energicznie mieszając, do 1 l wody z lodem, odsącza, przemywa zimną wodą i heksanem oraz suszy na powietrzu. Surowy produkt (Tt = 112-114°C) w ilości 114 g przekrystalizowuje się z 285 ml metanolu. Otrzymuje się 96,3 g (wydajność 76%) produktu o Tt = 115-117°C; [a]—_D = -46,9° (c = 2, etanol).

2) cis-7,9-diokso-8-([1S]1)fenylO)etylo)-2,8-diazablcyklo-[4.3.0]nocan

79,7 g (0,316 mola) ([1S]1-fenylo-etylo)imidu kwasu pirydyno-2,3-dikarboksylowego poddaje się uwodornieniu w 600 ml tetrahydrofuranu w 90°C pod ciśnieniem 10 MPa wobec 10 g palladu na węglu aktywnym (5%). Po zakończeniu pochłaniania wodoru odsącza się katalizator i przesącz całkowicie zatęża. Otrzymuje się 83,7 g pozostałości o dużej lepkości, zawierającej 95% właściwego związku.

Widmo 'H-NMR (CDCla, 200 MHz): 1,4-1,7 (m, 3H); 1,82 i 1,83 (2d, 3H); 1,9-2,05 (m, 1H); 2,28 (szeroki s, 1H); 2,54-2,86 (m, 3H); 3,77 (d, 1H); 5,39 (q, 1H); 7,24-7,48 ppm (m, 5H).

Przykład IV. cis-2-oksa-5,8)diazabicyklo[4.3.0]cocan o wzorze 23.

1) trans-1 -benzoilo-1 -bromo-4-(2)hydroksyetoksy)-pirolidyca

Rozpuszcza się 95 g (0,55 mola) 1-beczoilo-3-piroliny w 380 g glikolu etylenowego i w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin dodaje się 101 g (0,57 mola) N-bromosukcynimidu w porcjach po 5 g. Następnie całość miesza się w ciągu nocy w temperaturze pokojowej, wylewa się na wodę, poddaje ekstrakcji chlorkiem metylenu, odwadnia nad siarczanem magnezu i zatęża roztwór. Pozostałość (188 g) chromatografuje się z octanem etylu na żelu krzemionkowym. Otrzymuje się 136,5 g produktu (78% wydajności teoretycznej) zawierającego 99% właściwego związku (według chromatografii gazowej).

2) trans-1 )beczt)ilO)3)bromo-4-(2)t(lsyloksyetoksy)-piiΌlidyna

Rozpuszcza się 92 g (0,239 mola) trans-1 -beczoilo-3)bromO)4-(2)hydroksyetoksy)-pirolidyny, 32 g (0,316 mola) trietyloammy i 1 g 4)dimetyloamlnopirydycy w 750 ml toluenu. Do roztworu wkrapla się 60 g (0,31 mola) chlorku tosylu w 450 ml tolenu. Całość miesza się w ciągu 2 dób w temperaturze pokojowej, dodaje wody, oddziela warstwę wodną i poddaje ją ekstrakcji toluenu. Roztwór toluenowy przemywa się 10% kwasem solnym, odwadnia nad siarczanem magnezu, zatęża, rozpuszcza w octanie etylu i sączy przez żel krzemionkowy. Przesącz zatęża się. Otrzymuje się 125 g produktu (91 % wydajności teoretycznej). Wyniki analizy metodą chromatografii cienkowarstwowej świadczą o jego jednorodności.

3) cis-8-be'nzoilo-5)beczylo-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]-nonac

124 g (0,265 mola) trans-1-benzoilo-3-bromO)4-(2)tosyloksyetoksy)-pirolidyny i 86 g (0,8 mola) benzyloaminy w 1,5 1 ksylenu ogrzewa się w ciągu nocy do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Odsącza się sól benzyloaminy i zatęża przesącz, otrzymując 91,2 g surowego produktu.

4) cis-5-benzylo-2-oksa-5,8-diazabicykło[4.3.0]nonan g (0,265 mola) ciS)8-be'czolk.l-5-beclzylo-2)l)ksa-5,8-dlazabicykk)[4.3.0Clorianu, 200 ml stężonego kwasu solnego 1140 ml wody ogrzewa się w ciągu nocy do wrzenia pod chłodnicązwrotną. Po ochłodzeniu odsącza się kwas benzoesowy, przesącz zatęża do połowy pierwotnej objętości, alkalizuje go węglanem potasu, poddaje ekstrakcji chloroformem, odwadnia nad

175 558 węglanem potasu, zatęża i destyluje. Otrzymuje się 30,7 g produktu (48,8% wydajności teoretycznej) o temperaturze wrzenia 134-142°C/60 Pa. Według danych chromatografii gazowej zawiera on 92% właściwego związku.

5) Dichlorzmodorek ciS-2-okta-5,8-di(zabicyklo[4.3.0]nznanu g (0,11 mola, 92%) cis-5-begzylz-2-oksa-5,8-diazabicyklz[4.3.0]nznanu w 180 ml etanolui 19ml stężonego kwasu solnego poddaje się uwodornieniu w 100°C pod ciśnieniem 10 MPa H2 wobec 3 g palladu na węglu aktywnym (10% Pd). Odsącza się katalizator, przesącz zatęża i suszy wytrącone kryształy w eksykatorze nad pięciotlenkiem fosloru. Otrzymuje się 17,1 g produktu (77% wydajności teoretycznej) o Tt = 244-250°C.

Przykład V. Rozdzielanie en(gcjomerów cis-5-benzylo-2-okta-5,8-diazabicyklo ^JO^onanu

150.1 g (1 mol) kwasu D^-wmowego wprowadza się w 60-65°C do 700 ml metanolu i wkrapla do tego układu 218,3 g (1 mol) cis-5-benzylo-2-zksa-5,8-diacablcyklo[4.3.0]gonanu w postaci roztworu w 300 ml metanolu. Następnie powoli chłodzi się roztwór do temperatury około 49°C, aż do wystąpienia zmętnienia, zaszczepia uprzednio otrzymanymi kryształami D-winianu [1R, 6S]-5-bencylz-2-oksa-5,8-di(cabicyklz[4.3.0]nzganu, miesza w tej temperaturze w ciągu 30 minut w celu utworzenia zarodków krystalizacji i wreszcie powoli chłodzi do temperatury 0-3°C. Po odsączeniu kryształów przemywa się je oziębioną do 0°C mieszaniną 200 ml etanolu i 100 ml metanolu, następnie trzema porcjami po 300 ml etanolu i w końcu suszy produkt na powietrzu. Otrzymuje się 160,3 g winianu [1R,6S]-5-begzylo-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nznanu (87% wydajności teoretycznej) o Tt = 174,5-176,5°C. Czystość eg(gcjzmeryczga tego związku przekracza 97% (według danych uzyskanych metodą cieczowej chromatografu ciśnieniowej - HPLC, po przeprowadzeniu w pochodnąw wyniku reakcji z izocyjanianem 1 -fenyloetylo); [α]2³0 = +24° ( c = 1, metanol).

Ze 156,9 g pierwszego rzutu kryształów po zrzekrystalizzwamu z 1500 ml metanolu, otrzymuje się 140,0 g produktu (89% odzysku) o Tt = 176-P7°C; [α]2³0 = +25,2° (c = 1, metanol).

Metanolowy przesącz macierzysty z pierwszej krystalizacji zatęża się w wyparce obrotowej. Syropowatą pozostałość (236 g) rozpuszcza się w 500 ml wody, pH roztworu doprowadza się do 12-13 za pomocą 250 ml 6 n roz-twoiu wodorotlenku sodu, poddaje trzykrotnej ekstrakcji porcjami po 350 ml toluenu, ekstrakt odwadnia nad węglanem sodu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość, stanowiącą 113,1 g brązowego oleju, zawierającego według danych uzyskanych metodą chromatografii gazowej 97% cit-5-begzylo-2-oksa-5,'8-diaz(bicyklz[4.3.0]nonanu, wykorzystuje się, bez oczyszczania, do otrzymania eg(gcjomeru'[1S,6R].

113.1 g (0,518 mola) surowego produktu wzbogaconego w [1S,6R]-5-benzylz-2-zksa-5,8-diazabicyklo[4.3 ^nonan rozpuszcza się w 155 ml metanolu i wkrapla do wrzącego roztworu 77,8 g (0,518 mola) kwasu L(+)-winowego w 363 ml metanolu. Już w trakcie wksaplagia stopniowo powstaje papka kryształów. Układ miesza się jeszcze w 60°C w ciągu 1 godziny, po czym powoli w ciągu 2 godzin, chłodzi go do 0°C. Kryształy odsącza się, przemywa początkowo oziębioną do 0°C mieszaniną etanol/metanol (2:1), a następnie trzema porcjami etanolu i suszy na zzwietsza Otrzymuje się 145,5 g L-winianu [1S,6R]-5-bencylo-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu (79% wydajności teoretycznej) o Tt = 174,5-176,5°C. Czystość egancjzmeryczna przekracza 97% (określona metodąHPLC po przeprowadzeniu w pochodnąw reakcji z izocyjanianem 1 -fenyloetylu). [oc]23_d = -24° (c = 1, metanol).

Uwalnianie czystego enancjomeru zasady:

144 g (0,39 mola) winianu [1S,6R]-5-benzylo-2-okt(-5,8-di(zabicyklo[4.3.0]nznana rozpuszcza się w 250 ml wody i do roztworu dodaje 175 ml (1,05 mola) 6 n roztworu wodorotlenku sodu. Wydzielony olej roztwarza się w 500 ml toluenu, oddziela fazę organiczną, a fazę wodną poddaje trzykrotnie ekstrakcji porcjami po 250 ml toluenu. Połączone fazy organiczne odwadnia się nad węglanem sodu, sączy i zatęża w wyparce obrotowej. Pozostałość destyluje się pod bardzo niskim ciśnieniem, stosując kolumnę Vigreux długości 20 cm. Otrzymuje się 81,6 g [1S,6R]-5-begzylo-2-oksa-5,8-diacablcyklo[4.3.0]-nonana (96% wydajności teoretycznej) o temperaturze wrzenia 120-139°C/4-7 Pa. Oznaczona metodą chromatografii gazowej zawartość

-75 558 właściwego związku wynosi D0%. Gęstość 8= -,H3 g/ml; [a]2³D = -60,9° (nie rozcieńczony). Pozostałość po destylacji wynosi 0J2 g. W podobny sposób ze -39,2 g (0,376 mola) winianu [iR.6S]-5-benzylo-2-oksa-5,8-dlazabicyklo[4.3.0]nonanu otrzymuje się 76,0 g (93% wydajności teoretycznej) [1R,6S]-5-benzylo-2-oksa-5,8-diazablcyklo[4.3.0]nonanu. [α]2³ο = +6-,2° (nierozcieńczony).

Opisany powyżej sposób rozdzielania enancjomerów, dotyczący cis-5-benzylo-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu. można przez analogię zastosować do rozdzielania trans-5-benzylo-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu na [R,R] i [S,S]-5-benzylo-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan.

Przykład VI.

-) Ester Illrz.butylowy kwasu [3S,4S]-4-aniloksy-3-hydroksypirolidyno---karboksylowego

Do układu stanowiącego -6,5 g (0,55 mola) 80% NaH w 500 ml bezwodnego dioksanu wkrapla się w60°C roztwór -07,5 g (0,53 mola) estru Illrz.buty lowego kwasu ^^γΤΥίΙίΚνάΐΌksypirolidyno---karboksylowego (opis patentowy RFN DE-A-3 403 i94) rozpuszczonego na gorąco w bezwodnym dioksanie. Całość miesza się w 60°C w ciągu - godziny, wkrapla 64 g (0,53 mola) bromku allilu i znowu miesza w 60°C przez 3 godziny. Następnie mieszaninę zatęża się, pozostałość rozpuszcza w 200 ml wody i 600 ml metanolu, roztwór poddaje trzykrotnej ekstrakcji porcjami po 200 ml pentanu, usuwa metanol w wyparce obrotowej, rozcieńcza za pomocą 200 ml wody i poddaje ekstrakcji chlorkiem metylenu. Roztwór w chlorku metylenu odwadnia się nad MgSO₄, zatęża i pozostałość rozpuszcza w 200 ml eteru IIIrz.butylowometylowego. W ciągu nocy wykrystalizowuje 9 g (44 mmole) wydzielonej substancji. Roztwór eterowy zatęża się i destyluje. Otrzymuje się 83 g produktu (80% wydajności teoretycznej w przeliczeniu na odzyskaną substancję wydzieloną i eter diallilowy) o temperaturze wrzenia od -49°/70 Pa do -59°C/90 Pa. Destylat zawiera 5% substancji wydzielonej 14% eteru diallilowego. Z ekstraktu pentanowego otrzymuje się -7 g mieszaniny złożonej z -5% pożądanego produktu i 84% eteru diallilowego; [α]23θ = --0,5° (c = -, metanol).

2) Ester IIIrz.butylowy kwasu [3S,4S]-3-hydroksy-4-(2-hydroksyetoksy)-pirolidyno- --karboksylowego g (0,24 mola, 9-%) estru IIIrz.butylowego kwasu [3S.4S]-4-all1loksy-3-hydroksyp1rol1dyno-i-karboksy lowego rozpuszcza się w 250 ml metanolu, chłodzi do 0°C i przez roztwór przepuszcza się ozon do chwili gdy w podłączonej płuczce zawierającej roztwórjodku potasu nie pojawi się ozon, co świadczy o całkowitym przereagowaniu. Resztki ozonu wypiera się strumieniem azotu, po czym utworzony ozonek poddaje w 0°C redukcji za pomocą -8 g borowodorku sodu, dodawanego w porcjach - g. Całość miesza się następnie w ciągu nocy w temperaturze pokojowej, zatęża, rozcieńcza wodą, zadaje 20 g węglanu potasu i poddaje ekstrakcji kolejnymi pięcioma porcjami po -00 ml chlorku metylenu. Roztwór organiczny odwadnia się nad siarczanem magnezu i zatęża. Otrzymuje się 65,8 g (-00% wydajności teoretycznej) produktu o czystości 9-%, określonej metodą chromatografii gazowej [α]23_β = --5,2° (c = 0,97, metanol).

3) [3S,4S]-i-ΠIrz.butoksykarbonylo-3--osyloksy-4-(2-tosyloksyetoksy)-pirolidyna

Do 2,7 g (-0 mmola, 9-%) estru IIIrz.butylowego kwasu [3S.4S]-3-hydroksy-4-(2-hydroksyetoksy)-pirolldyno-i-karboksylowego w 30 ml chlorku metylenu wprowadza się 6 ml 45% roztworu wodorotlenku sodu oraz 0J g chlorku benzylotrietyloamoniowego, a następnie wkrapla, chłodząc, roztwór 2,86 (20 mmoli) chlorku tosylu w W ml chlorku metylenu. Całość miesza się jeszcze w ciągu - godziny w temperaturze pokojowej, wlewa 20 ml wody, oddziela fazę organiczną i fazę wodną, poddaje się ekstrakcji chlorkiem metylenu. Fazy organiczne odwadnia się nad siarczanem magnezu i zatęża, otrzymując 5 g (90% wydajności teoretycznej) produktu, który jest jednorodny (analiza metodą chromatografii cienkowarstwowej).

4) Ester IIIrz.butylowy kwasu [iS,6R]-5-benzylo-2-oksa-5.8-dlazabicyklo[4.3.0]nonano-8-karboksy lowego g (-56 mmola) [3S.4S]-i-lIIrz.butokkykarronnlo-33to.$ylokky-4-(2-tosyloksyetoksy)-pirolidyny z 58 g (0,54 mola) benzyloaminy w - l ksylenu ogrzewa się w ciągu nocy do .14

175 558 wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po ochłodzeniu, odsącza się wytrąconą sól benzyloaminy i z.atęża pozostałość otrzymując 43 g (58% wydajności teoretycznej) produktu o czystości 67% (oznaczonej metodą chromatografii gazowej).

5) [1S,6R]-5-benzylo-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan g (90 mmoli) estru Illrz.bulylowego kwasu [1S,6R]-5-benzylo-2-oksa-5,8-diazabicyklc[4.3.0]nonanc-8-karboksylowego w 35 ml stężonego kwasu solnego i 35 ml wody ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną aż do zakończenia wydzielania się dwutlenku węgla. Następnie mieszaninę alkalizuje się węglanem potasu, poddaje ekstrakcji chloroformem, fazę organiczną odwadnia nad MgSO4, zatęża i dwukrotnie destyluje przy użyciu kolumny Vigreux długości 20 cm. Otrzymuje się 11,1 g (55% wydajności teoretycznej) produktu o temperaturze wrzenia 108-115°C/7 Pa; [α]2⁶0 = -58,3° (nierc/cieńc/ony).

Przykład VII.

1) Ester Illrz.butylowy kwasu [3R,4R]-4-alliloksy-3-hydroksypirolidyno-1-karboksylowego

Postępuje się analogicznie jak w przykładzie VII/1, stosując do reakcji ester IIIrz.butylcwy kwasu [R,R]-3,4-dihydroksypirolidyno-1-karboksylcwego. Otrzymuje się produkt o temperaturze wrzenia 145°C/10 Pa i czystości 95% (oznac/onej metodą chromatografii gazowej); [a]2³D = +9,5° (c = 1,0, metanol).

2) Ester IIIrz.butylowy kwasu [3R,4R]-3-hydroksy-4-(2-hydroksyetoksy)-pirolidyno-1karboksylowego

Postępuje się analogicznie, jak w przykładzie VII/2, stosując do reakcji ester IIIrz.but^lowy kwasu [3R,4R]-4-alliloksy-3-hydroksypirolidyno-1-karboksylowego. Wydajność produktu wynosi 99% wydajności teoretycznej (szarża = 0,175 mola); [α]2% = + 16,5° (c = 0,94, metanol).

3) [3R.4R)-1-ΠIrz.but0ksykarborlyko3-tosyklksy-4-(2-tosyloksyetllksy)-pirolidyna

Postępuje się analogicznie, jak w przykładzie VII/3, stosując ester IIIrz.butylowy kwasu

[3R,4R]-3-hydroksy-4-(2-hydroksyetoksy)-pirolidyno-l-karboksylcwegc.

Uzyskuje się ilościową wydajność (szarża 0,11 mola).

4) Ester IIIrz.butylowy kwasu [1R,6S]-5-benzylo-2-oksa-5,8-dia/abicyklo[4.3.0]nonanc- 8 -karboksylowego

Postępuje się analogicznie, jak w przykładzie VII/4, stosując [3R,4R]-1-IIIrz.butoksykarbonylo-3-tosykcksy-4-(2-tosyloksyetC)ksy)-pirc)lidy’nę. Wydajność wynosi 40% wydajności teoretycznej (szarża 0,1 mola).

5) [1R,6S]-5-benzylo-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan

Postępuje się analogicznie, jak w pr/ykład/ie VII/5, stosując ester IIIrz.butylowy kwasu [1R,6S]-5-benzylc-2-cksa-5,8-dlazabicyklo[4.3.0]ncnano-8-karboksylowego. Otrzymuje się z wydajnością 63% wydajności teoretycznej (szarża 40 mmoli) produkt o temperaturze wrzenia 120°C/6 Pa, o czystości 95% (oznac/cnej metodą chromatografii gazowej); [a]2³D = +58,5° (nierozcieńczony).

Przykład VIII.

1) Dichlorcwcdcrek [1S,6R]-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu

7,5 g (34,4 πιπιοΙ)) |dS,6R]-5-benzylo-/-oC.sa-C,8-dla8abicykk)|4.3.0jn(3tlanu w 200 ml etanolu, z dodatkiem 7 ml stężonego kwasu solnego, poddaje się uwodornieniu wobec 1 g palladu na węglu aktywnym (10% Pd) w 100°C pod ciśnieniem 10 MPa. Odsącza się katalizator i wielokrotnie przemywa go wodą. Przesącz wodny zatęża się, przy czym pozostałość krystalizuje. Kryształy dokładnie rozciera się z etanolem, sączy i suszy na powietrzu. Otrzymuje się 4,6 g (66,5% wydajności teoretycznej) produktu o Tt = 233-235°C.

2) [1S,6R]-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan g (0,27 mola) )lC,6R1-5-benzylo-2-oksa-C,8-di5zabicyklo[4.3.0]nonanu w500 ml dano lu poddaje się uwodornieniu wobec 5 g palladu na węglu aktywnym (10% Pd) w 120°C pod ciśnieniem 12 MPa. Katalizator odsącza się, przesącz zatęża i pozostałość destyluje. Otrzymuje się 32,9 g (95% wydajności teoretycznej) produktu o temperaturze wrzenia 65°C/3 Pa, o współczynniku

175 558 skręcalności [α]²⁸0 = +8,2° (nie rozcieńczony) i o czystości enancjomerycznej > 99,5% (po otrzymaniu pochodnej z odczynnikiem Moshera).

Pr z y k ł a d ΐχ.

1) Dichlorowodorek [1R,6S]-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu

Postępuje się analogicznie, jak w przykładzie Γχ/1, stosując [1R,6S]-5-benzylo-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan. Otrzymuje się z wydajność ią77% wydajności teoretycznej (szarża 23,8 mmoli) produkt o Tt = 230-232°C.

2) [1R,6S]-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan

Postępuje się analogicznie jak w przykładzie ΐχ/2, stosując [1R,6S]-5-benzylo-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan. Otrzymuje się z wydajnością 93,3% wydajności teoretycznej (szarża 1,58 mola) produkt o temperaturze wrzenia 63-65°C/3 Pa o współczynniku skręcalności [a]²3_Q = -8,4° (nierozcieńczony) i o czystości enancjomerycznej > 99,5% (po otrzymaniu pochodnej z odczynnikiem Moshera).

W analogiczny sposób można otrzymać [1R,6R]-względnie [1S,6S]-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan.

Przykład χ. Dibromowodorek [ΐR,6S]-2-oksa-5,8-diaęabicyklc[4.30.)]nonanu

1) [1R,6S]-5-([ΐR]-fenyloetylo)-8-tcsylo-2-oksa-5,8-diazabic.yklo[4.3.0jnonan

Mieszaninę 101,8 g (0,196 mola) tzans-3-bromo-ΐ-tosy·kr-4-(2-tosy·loksyetoksy)-plrolldyny i 72 g (0,584 mola) [R]-(+)-1-fenyloetyloaminy w 900 ml ksylenu ogrzewa się w ciągu nocy do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Następnie chłodzi się roztwór przemywa go 2 n roztworem wodorotlenku sodu, odwadnia nad węglanem potasu, usuwa ten środek odwadniający i zatęża roztwór. Podczas studzenia pozostałości wytrącają się kryształy, które się odsącza i przekrystalizowuje z mieszaniny złożonej z 750 ml benzyny ekstrakcyjnej i 200 ml n-butanolu. Otrzymuje się 15 g (39,6% wydajności teoretycznej) optycznie czystego produktu o Tt = 188°C i współczynniku skręcalności [ot]²⁸D = +103',7° (c = 1, CHCh).

2) [1R,6S]-8-tosylo-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan g (33,6 mmola) [1R,6S]-5-^([1R]-fenyloetylo)-8-tosylo-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu w 200 ml etanolu poddaje się uwodornieniu wobec 2,5 g palladu na węglu aktywnym (10% Pd) w 100°C pod ciśnieniem 10 MPa, odsącza katalizator, przesącz zatęża i pozostałość krystalizuje z 30 ml toluenu. Otrzymuje się 7,5 g (79% wydajności teoretycznej) produktu o Tt = 160-161°C i współczynniku skręcalności [«Pd = +17,5° (c = 1,21, CHC^).

3) Dibromowodorek [1R,6S]-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu g (24,8 mmola) [lRASTR-tOSylo-d-okoa-S.S-diazabćcyziotyJ.Oononanu rozpuszcza się w 25 ml 33% roztworu bzomowodczu w kwasie octowym, dodaje 5 g fenolu i miesza w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Następie rozcieńcza się układ eterem ^izopropylowym, odsącza wykrystalizowaną sól i suszy na powietrzu. Otrzymuje się 5,5 g produktu w którym po przeprowadzeniu w pochodną za pomocą odczynnika Moshera, stwierdza się metodą chromatografii gazowej obecność wyłączniejednego enancjomeru (czystość enancjomeryczna>99,5%).

Przykład χΓ Kwas 5-bromo-1-cyklopropylo-6,7,8-trifluoro-1,4-dihydrc-4-cksc-3-chinolinckyrboksylowy o wzorze 24.

1) Chlorek 2-bzcmo-3,4,5,6-tetzaflucrcbenzoihi

365 g (1,33 mola) kwasu 2-bromc-n,4,5,6-tetrafluorobenzoesowegc [Tetrahedron, 23, 4719 (1967)] wprowadza się do 21 chlorku tionylu i mieszaninę ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 11 godzin, aż do ustania wydzielania się gazu. Nadmiar chlorku tionylu usuwa się pod ' zmniejszonym ciśnieniem i destyluje pozostałość. Otrzymuje się 330 g (85% wydajności teoretycznej) produktu o temperaturze wrzenia 81-85^/300-500 Pa.

2) Ester dietylowy kwasu (2-bzomo-3,4,5,6-tetrafluor<r-benzollυ)-malcrowego

Do 15,9 g (0,167 mola) chlorku magnezu w 150 ml bezwodnego acetonitrylu (odwodnionego za pomocą zeolitu) wkrapla się, chłodząc, 26,9 g (0,167 mola) malonianu dietylowego. Całość chłodzi się do 0°C wkrapla 46 ml (33,7 g = 0,33 mola) trietyloaminy i miesza przez 30 minut. Następnie wkrapla się 48,9 g (0,168 mola) chlorku 2-bzomc-3,4,5,6-^tetzαt'lurcbenzoilu, miesza jeszcze w ciągu 1 godziny w 0°C i przetrzymuje mieszaninę przez noc w temperaturze

175 558 pokojowej. Wreszcie dodaje się do niej 100 ml 5 n kwasu solnego, poddaje trzykrotnej ekstrakcji chlorkiem metylenu, odwadnia nad Na2SO4 i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 62,7 g surowego produktu.

3) Ester etylowy kwasu (2-bromu-3,4,5,6-tetrafuoro-benzo(io)-oetowegu g surowegr eetpc dietylowego wwpou (0-bromo-3(4,5,6-tetaafluorα-benzoilze-ma(onnwego wprowadza się do 150 ml wody, zadaje 0,6 g kwasu 4-toluenosglfoaowego i ogrzewa do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 6 godzin. Mieszaninę poddaje się następnie ekstrakcji chlorkiem metylenu, przemywa wodą, odwadnia nad Na2SO4 i zatęża. Otrzymuje się 46 g surowego produktu o temperaturze wrzenia (próbna destylacja w rurze kulkowej) 150-160°C (piec)/300 Pa.

Widmo masowe: me 342 (M+), 297 (M⁺OC2H5), 263 (M+ -Br), 257, 255 (M⁺-CH₂CO₂C₂H,), 235 (263-28).

4) Ester etylowy kwasu 2-(2-bromu-3,4,a,6-tetrnfluoro-benzollo)-3-etukegnkrylowepu g surowego estru etylowego kwasu (2-bromo-3,4,5,6-tetrafluoro-benzo(lo)-octuwego wprowadza się do 32,2 g (0,31 mola) bezwodnika octowego, dodaje 28,4 g (0,19 mola) estru trietylowego kwasu ortomrawkowepu i ogrzewa do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 godzin. Nadmiar substratów usuwa się początkowo pod zmniejszonym ciśnieniem, następnie zaś w warunkach bardzo dużej próżni (temperatura łaźni do 120-130°C). Otrzymuje się 50,7 g surowego produktu, stosowanego do reakcji w następnym etapie.

5) Ester etylowy kwasu 2-(2-bromo-3,4,a,6-tztrafluoro-benzoilo)-3-cyklopropgluαmino-akrylowegu

50.7 g surowego produktu z etapu 4) w 90 ml etanolu, chłodząc lodem, poddaje się reakcji z wkraplanąw ilości 8,6 g (0,15 mola) cgklupropgloaminą, całość miesza jeszcze w temperaturze pokojowej, pozostawia na noc i jeszcze raz intensywnie chłodzi. Następnie odsącza się wytrącone kryształy, przemywa je zimnym etanolem i suszy otrzymując 29 g produktu (wydajność 42% w przeliczeniu na 4 etap) o Tt = 103-105°C (z etanolu).

6) Ester etylowy kwasu 5-bromo-1-rgklopropylo-6,7,8-trifh-oro-1,4-dihgdro-4-okeo-3-chinolinokarboksylowzpo p (68 mmola) estru etylowego kwasu 2-(2-bromo-3,4,5,6-tetrafluoro-benzollu)-3-cgklopropgloαmmu-αkIyl0wzpo w 88 ml dimetyloformamidu ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 6 godzi z 6,9 g (164 mmole) fluorku sodu. Po ochłodzeniu mieszaninę wlewa się do wody, odsącza wytrącony czerwony osad, przemywa go dużą ilością wody i suszy w 80°C w suszarce z powietrzem obiegowym. Otrzymuje się 27,3 g surowego produktu o Tt = 150-175°C.

Po przekrystalizowaniu z eteru monoetyluwzpu glikolu etylenowego tt = 187-191°C.

7) Kwas 5-bromo-1-rykloprupglu-6,7,8-trifluuro-1,4-dihgdro-4-uksu-3-rhinolinokarboksylowy

26.7 g (68 mmoli) surowego estru etylowego kwasu 5-bromo-1-cyklupropgdo-6,7,8-tπfluuro-1,4-dihydro-4-ukso-3-chmolinokarboksylowegu wprowadza się do mieszaniny złożonej ze 165 ml kwasu octowego, 110 ml wody oraz 18 ml stężonego kwasu siarkowego i ogrzewa do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 godzin. Po ochłodzeniu mieszaninę reakcyjną wylewa się na wodę z lodem, odsącza wytrącony osad, przemywa go dużą ilością wody i suszy w 80°C w suszarce z powietrzem obiegowym. Otrzymuje się 19,7 g (80% wydajności teoretycznej) produktu o Tt = 208-210°C (z rozkładem). Po przekrystalizowaniu z eteru muaumetylowepo glikolu etylenowego Tt = 212-214°C (z rozkładem).

Widmo ’H-NMR (sulfotleaek dimetylowy); 8,73 s (1H przy C-2); 4,16 m (1H, cyklopmpyl); 1,2 m (4H, cyklopropyl), ppm. Widmo masowe m/e 361 (M+-H2O), 317 (M-CO₂), 41, (100%, C3H5).

Przykład XII. - związek o wzorze 25

A. Kwas 1-cgkl()propylo-6.8-diΠuor0-1,4-dlhydr0-7-(cis-2-c(kea-a,8-diazabicykl()[4.3.0]non-8-ylo)-4-okso33rchinolinokarboksyk(wy

1,43 g (5 mmoli) kwasu 1-cgklopropylu-6,7,8-trifluoro-1,4-dihgdro-4-okso-3-rhinulmokαrboksyluwg w mieszaninie 15 ml acztuaitrglu i 75 ml dimetyloformamidu wobec 0,67 g

175 558 (6 mmolo) 1,4-riazablcyklo[2.2.2]oktaau ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1 godziny z 0,74 g (5,4 mmola) 93% cis-2-aksa-5,8-diazabicykla[4.3.0]aoaαny. Następnie zatęża się zawiesinę, pozostałość miesza z wodą, odsącza osad i suszy w 80°C pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 1,67 g (85,4% wydajności teoretycznej) produktu o Tt=210-212°C (z rozkładem).

Przykład XIII. - związek o wzorze 26

1,56 g (4 mmola) związku o wzorze 25 w 30 ml dimetyloformamidu zadaje się 0,82 g (8,8 mmoli) chlojoacetonu oraz 1,05 g (10,4 mmoli) trietyloaminy i ogrzewa 3 godziny w 50-80°C. Otrzymany w ten sposób żółty roztwór zatęża się w 80°C/15 hPa, a oleistą pozostałość miesza się z wodą dopóty, dopóki nie ulegnie ona zestaleniu. Odsącza się stały produkt, przemywa go wodą i ojzekIjsstaiizowyje z eteru manomatylowego glikolu etylenowego. Otrzymuje się 830 mg (47% wydajności teoretycznej) kwasu 1-cyklopropylo-6,8-dlfluoro-1,4-dihydra-4-okso-7-{cis-5-(2-oksoprapylo)-2-oksa-5,8-diazabicykla[4.3.0]non-8-ylo}33-chinoiinokarbaksy^ego o Tt = 192-193°C (z rozkładem).

Przykład XIV. - związek o wzorze 28

A. Wytwarzanie związków o wzorze 27

Kwas 1-cyklooropylo-7-([S,S]-2,8-diαzabicyklo[4.3.0]non-8-ylo)-6,8-rifluoro-1,4-rihyrro-4-okso-3-chiaohnokarboksylowy

141,5 g (0,5 mola) kwasu 1-cykloorapylo-6,7,8-trifluoro-1,4-dihyrro-4-aksa-3-chiaoliaokαrboksylowego w mieszaninie 1500 ml acetonitrylu i 750 ml dimetyloformamidu w obecności 55 g (0,5 mola) l,4-diazabicyklo[2.2.2]oktany ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1 godziny z 69,25 g (0,55 mola) (+)-[S,S]-2,8-dlazabicykla[4.3.0]nonanu (czystość enaacjomajy = 99,5%, zawartość właściwego związku według chromatografii gazowej: 99,8%). Zawiesinę chłodzi się, osad odsącza, przemywa go wodą i miesza jeszcze z 1 l wody (pH = 7), ponownie sączy i suszy w 60°C w suszarce z powietrzem obiegowym. Otrzymuje się 163,4 g (84% wydajności teoretycznej) produktu o Tt = 249-251°C (z rozkładem).

B. Wytwarzanie związku o wzorze 28

1,95 g (5 mmoli) produktu z etapu A w 30 ml dimetyloformamidu ogrzewa się w ciągu 3 godzin w temperaturze 50-80°C zl,0g(10,8 mmoli) chlaroacatony i 1,3 g (13 mmoli) trietyloaminy. Roztwór zatęża się, pozostałość miesza z wodą (pH=6), odsącza nie rozpuszczony osad, przemywa go wodą i suszy w 100°C w suszarce z powietrzem obiegowym. Uzyskuje się 1,3 g surowego produktu, który przekrystalizowuje się z eteru manometylawega glikolu etylenowego, otrzymując 1,12 g (50% wydajności teoretycznej) kwasu 1-cyklopropylo-6,8-rifluajo-1,4-rihyrro-okso-7-{[S,S]-2-[2-aksopropylo)-2,8-diazαbicyklo[4.3.0]non-8-ylo)33-chinollnokarbaksylowego o Tt = 181-184°C (z rozkładem [ccĄ',, -72° (c = 0,55, CHO3).

175 558

r3-_X3

Wzór 3

M

R^N Y

R3N Y

Wzór 5 Wzór 6

H

R3n

M

Wzór 7

175 558

Η¹'

R3^Jf Wzór 8

H —6^,η Η R3N Υ

Wzór 9

Η (a Η

ΗΝ Υ

Wzór 10

Η)—(Ή ΗΝ Υ

Η

Η 4—£ ρ ΗΝ Υ

Wzór 11 Wzór 12

-75 558

Η

I

Ν

Η ^β&7—ν^η Η ΗΝ Υ

Wzór 14

Wzór 13

Ο

Wzór 15

Wzór 16

175 558

COOH

COOH

H

Wzór 19

175 558

Wzór 20

X

HO CO2H

CO2H

Wzór 22

-75 558

Η

Μ CIS

Wzór 23

NH

Br O

Wzór 25

175 558

Η

Wzór 28

175 558

Wzór 30

CH3’CO~CH2CH2^

Wzór 31

175 558

2. krystalizacja roztwór macierzysty

1. krystalizacja l

1) jednokrofne przekrysfalizowanie

2) NaOH

1)jednokrotne przekrystalizowanie

DNaOH 2) kwas D(-) winowy

NaOH d_H

Q©-CH2-Ph

H |H₂/Pd-C

N-H ponad 99% produktu o konfiguracji RR

N-CHtyPh

H „H₂/Pd-C

H ponad 99%produktu o konfiguracji SS

SCHEMAT 1

175 558

SCHEMAT 2

175 558

ZE ° O OJ ZE CD OJ ZE CD O

z-ze

A

JZ cn

O.

A ”d__

CJ

N

QQ

V' o

ZE^-CD—CL

O

OJ

A

JZ>

a

CD

OJ

CD

o t—

Claims (2)

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasów chinolono- i naftyrydono-karboksylowych o wzorze 1, w którym A oznacza ugrupowanie CH, CF, CCl, C-OCH3, C-CH₃ lub atom N, X¹ oznacza atom H, chlorowca, grupę NH3 lub CH3, R¹ oznacza grupę C,-C3-alkilową, FCH2CH2-, cyklopropylową albo ewentualnie jedno-trzykrotnie przez chlorowiec podstawioną grupę fenylową, bądź też A i R- łącznie mogą oznaczać ugrupowanie mostkowe o budowie C-O-CH2-CH/CH3/-, R2 oznacza atom H, ewentualnie przez grupę hydroksylową, atom chlorowca lub grupę aminową podstawioną grupę C-^-alkilową, lub grupę 5-metylo-2-okso-1,3-dioksolen-4-ylometylową oraz B oznacza resztę o wzorze 5, w którym Y oznacza atom 0 lub ugrupowanie -CH2- i R3 oznacza grupę CYCs-oksoalkilową, jak również ich farmaceutycznie użytecznych wodzianów i soli addycyjnych z kwasami oraz soli z metalami alkalicznymi, soli z metalami ziem alkalicznych, soli srebrowych i soli guanidyniowych tych podstawowych kwasów, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym A, Y, X-, R-i R2 mają znaczenie wyżej podane, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym R3 ma znaczenie wyżej podane i χ3 oznacza atom chlorowca, zwłaszcza chloru, bromu lub jodu, ewentualnie w obecności środka wiążącego kwas.

2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasów chinolono- i naftyrydono-karboksylowych o wzorze -, w którym A oznacza ugrupowanie CH, CF, CCl, C-OCH3, C-CH3 lub atom N, X- oznacza atom H, chlorowca, grupę -NH2 lub CH3, R- oznacza grupę C,^-alkilową, FCH2CH2-, cyklopropylową albo ewentualnie jedno-trzykrotnie przez chlorowiec podstawioną grupę fenylową, bądź też A i R- łącznie mogą oznaczać ugrupowanie mostkowe o budowie C-O-CH2-CH/CH3/- R² oznacza atom H, ewentualnie przez grupę hydroksylowa, atom chlorowca, albo grupę aminową, podstawioną grupę C-C^-alkilową, lub grupę 5-metylo-2-okso- - ,3-dioksolen-4-ylometylową oraz B oznacza resztę o wzorach 6,7, 8 lub 9, w których Y oznacza atom O lub ugrupowanie -CH2- oraz R3 oznacza, C2-C₅-oksoalkilową, jak również ich farmaceutycznie użytecznych wodzianów i soli addycyjnych z kwasami oraz soli z metalami alkalicznymi, soli z metalami ziem alkalicznych, soli srebrowych i soli guanidyniowych tych podstawowych kwasów, znamienny tym, że związek o wzorze 4, w którym A, R-, R2 i X- mają znaczenie wyżej podane i X2 oznacza atom chlorowca, zwłaszcza fluoru lub chloru, poddaje się reakcji z czystym enancjomerem związku o wzorze K), -1, -2 lub -3, w których Y ma wyżej podane znaczenie, ewentualnie w obecności środka wiążącego kwas, po czym produkt reakcji poddaje się dalszej reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym X³ oznacza atom chlorowca, zwłaszcza Cl, Br lub J i R3 ma znaczenie wyżej podane.