DE546143C - Verfahren zur Darstellung von heterocyclische Reste enthaltenden Harnstoffen und Thioharnstoffen der aromatischen Reihe - Google Patents

Description

• Verfahren zur Darstellung von heterocyclische Reste enthaltenden Harnstoffen und Thioharnstoffen der aromatischen Reihe Aus der Patentschrift 278 122, K1.12 o, und ihren Zusätzen sind hochmolekulare Harnstoffe und Thioharnstoffe bekannt, die sich durch eine kräftig abtötende Wirkung auf Blutparasiten auszeichnen, ohne den Wirt zu schädigen.
• Es wurde nun gefunden, daß man zu ähnlich wirkenden Verbindungen, die hauptsächlich auf Trypanosomen und Spirochaeten wirken, gelangt, wenn man in den Harnstoffen die Acidylreste ganz oder teilweise durch heterocyclische Verbindungen ersetzt, die außer einer Nitrogruppe ein oder mehrere austauschbare Halogenatome enthalten.
• Körper dieser Art sind z. B. die Nitroacridine, wie das i-Nitro-9-chloracridin von der Formel das man durch Kondensation von Anthr anilsäure mit o-Nitrochlorbenzol und darauf folgenden Ringschluß erhält (vgl. Annalen 355, [19o7], S. 312ff.), oder auch Nitrochlorchinazolin. erhalten aus Nitroanthranilsäure und Formamid und nachherigem Ersatz der O H-Gruppe durch Cl (vgl. Jo.urn. f. prakt. Chemie N. F., 51 L18951, S.564).
• In gleicher Weise lassen sich auch andere heterocyclischeVerbindungen mit freier Nitro-und Halogengruppe, wie Nitroarylchlortriazine, Nitroarylchlorpyrimidine und andere, verwenden.
• Die so erhältlichen neuen Verbindungen zeichnen sich vielfach durch ihre spezifische Wirkung gegen die verschiedenen Arten von Blutparasiten, z. B. Trypanosoma congolense, aus, wie sie durch die bisher beschriebenen, gegen Blutparasiten wirksamen Harnstoffderivate nicht erzielt werden konnte. Durch die nach dem vorliegenden Verfahren erhältlichen Verbindungen wird infolgedessen eine bemerkenswerte Bereicherung des Arzneischatzes erzielt.
• Das Verfahren sei durch folgende Beispiele erläutert Beispiel i 5o kg i-naphthylamin-4, 6, 8-trisulfonsaures Natrium werden in Wasser gelöst, 25 kg Natriumacetat zugefügt und auf 5o bis 6o° erwärmt. Man fügt jetzt 25 kg fein gepulvertes 6-Nitro-4-chlorchinazolin zu und rührt, bis eine angesäuerte Probe kein Nitrit mehr aufnimmt. Dann wird filtriert und die Lösung unmittelbar in der üblichen Weise mit Eisen und Essigsäure reduziert. Man filtriert, konzentriert nötigenfalls durch Eindampfen, säuert mit Salzsäure an und sättigt mit Natriumchlorid. Die Säure scheidet sich dann langsam als Kristallbrei aus. Dieser wird abgesaugt, von neuem neutral gelöst, 25 kg Natriumacetat zugesetzt und nach Zugabe von 2o kg 11N itro-p-toluylsäurechlorid so lange bei 2o bis 30° gerührt, bis in einer angesäuerten Probe keine Nitritaufnahme mehr zu beobachten ist. Es wird nun filtriert und mit Natriumchlorid ausgesalzen. Das abgesaugte Kondensationsprodukt wird mit Eisen und Essigsäure reduziert und die erhaltene Aminosäure durch Salzsäure und Kochsalz aus der Reduktionsflüssigkeit als Kristallbrei abgeschieden.
• Zur Überführung in den Harnstoff wird die Aminosäure neutral in Wasser gelöst, Natriumacetat zugefügt und bei 30 bis 40° Phosgen eingeleitet, bis keine Aminosäure durch die Diazoreaktion mehr nachweisbar ist. Während des Einleitens stumpft man zweckmäßig die entstehende freie Säure durch Alkalizusatz ab. Der Harnstoff wird aus der wässerigen Lösung durch Alkohol als dunkelgelbes Harz gefällt, das beim Stehen fest wird und nach dem Trocknen ein gelbes Pulver darstellt, das sich durch seine trypanocide Wirkung, insbesondere auf das Trypanosoma congolense, auszeichnet. Beispiele Die wie in Beispiel i hergestellte 6-Amino-4-chinazolyl-i-naphthylamin-4, 6, 8-trisulfonsäure wird in Wasser neutral gelöst, 25 kg Natriumacetat zugefügt und nun bei 5o bis 6o° mit 25 kg 6-Nitro-4-chlorchinazolin (fein gepulvert) verrührt, bis keine Aminogruppe durch Diazotieren mehr nachweisbar ist. Das Kondensationsprodukt scheidet sich schon während der Umsetzung teilweise aus. Man bringt alles durch stärkeres Erwärmen in Lösung, filtriert und salzt mit Natriumchlorid aus. Der Brei wird abgesaugt und sodann in üblicher Weise mit Eisen und Essigsäure reduziert und die Aminosäure aus der Reduktionsflüssigkeit mit Salzsäure und Natriumchlorid abgeschieden. Die abgesaugte Aminosäure wird sodann wie in Beispiel i durch Behandeln mit Phosgen in den Harnstoff übergeführt und dieser durch Zusatz von Alkohol aus der wässerigen Lösung als gelber Niederschlag gefällt. Beispiel 3 Schüttelt man eine mit Natriumacetat versetzte neutrale wässerige Lösung von 2-(3'-aminobenzoyl -) aminonaphthalin - q., 6, 8 - trisulfonsaurem Natrium mit etwas mehr als der molekularen Menge von i-Nitro-g-chloracridin, das in Benzol gelöst ist, so erstarrt nach kurzer Zeit die Reaktionsmasse zu einem festen Kristallbrei von 2- [ i'-Nitro-g'-acridyl] -[3" -,aminobenzoyl -]aminonaphthalin - q., 6, 8-trisulfonsäure, der abgesaugt und in gewöhnlicher Weise mit Eisen und Essigsäure reduziert werden kann. Die in Wasser gelöste Aminoverbindung gibt beim Einleiten von Phosgen einen normalen Harnstoff, der sich durch Zusatz von Alkohol als Harz fällen läßt. Beispiel 4 Anilin-3, 5-disulfonsäure wird in gleicher Weise wie in Beispiel i unter Zufügung von Natriumacetat mit 6-Nitro-q-chlorchinazolin kondensiert und reduziert und auf das entstehende Aminoprodukt weiter eine äquivalente Menge m-Nitrobenzoylchlorid einwirken gelassen. Nach nochmaliger Reduktion leitet man in die essigsaure Lösung der Aminosäure Phosgen bis zum Verschwinden der Aminogruppe ein, stumpft mit Natriumcarbonat ab und salzt den gebildeten Harnstoff mit Natriumchlorid aus. Der Harnstoff stellt ein braungelbes Pulver dar, das auf Spirochaeten eine stark abtötende Wirkung zeigt. Beispiel s Durch kräftiges Schütteln einer neutralen, mit Natriumacetat versetzten wässerigen Lösung von i-Naphthylamin-4, 6, 8-trisulfonsäure mit einer benzolischen Lösung von 6-Nitro-7-methyl-4-chlorchinazolin erhält man die i- [6'-Nitro-7'-methylchinazolyl-4'-] aminonaphthalin-4, 6, 8-trisulfonsäure, die in benannter Weise reduziert und weiter mit m-Nitrobenzoylchlorid kondensiert wird. Der nach nochmaligem Reduzieren durch Einleiten von Phosgen in üblicher Weise gebildete Harnstoff fällt aus schwach saurer Lösung als gelbliches Pulver aus. Beispiel 6 Erhitzt man molekulare Mengen von 2-naphthylamin-4, 7-disulfonsaurem Natrium und 6-Nitro-2-chlorbenzothiazol (vgl. britische Patentschrift 310 815) in Wasser unter Zusatz von säurebindenden Mitteln in einem geschlossenen Gefäß auf ioo bis i i o°, so entsteht unter Austritt von Salzsäure die 2-(6'-Nitrobenzothiazolyl-2'-) aminonaphthalin-4, 7-disulfonsäure, die wie in Beispiel i oder 5 weiterbehandelt und schließlich in einen Harnstoff verwandelt wird. Es entsteht ein farbloses bis schwach gefärbtes, leicht wasserlösliches Pulver von hoher chemotherapeutischer Wirkung.
• Ersetzt man in den Beispielen i bis 6 das Phosgen durch Thiophosgen, so entstehen die entsprechenden Thioharnstoffe, die in ihren Eigenschaften und ihrer Wirkung auf Blutparasiten den Harnstoffen völlig analog sind.
• Zur Herstellung der Harnstoffe bzw. Thioharnstoffe können statt Phosgen bzw. Thiophosgen analog wirkende Verbindungen benutzt werden, wie Chlorameisensäuretrichlormethylester der Formel Cl # C O O # C 03, Hexachlorkohlensäuredimethylester der Formel: und Schwefelkohlenstoff.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Darstellung von heterocyclische Reste enthaltenden Harnstoffen und Thioharnstoffen der aromatischen Reihe, dadurch gekennzeichnet, daß man Phosgen oder Thiophosgen oder ihre Derivate auf solche aromatische Aminoverbindungen einwirken läßt, die ein oder mehrmals hintereinander in den Aminogruppen durch heterocyclische Gebilde, welche freie Aminogruppen enthalten, oder durch heterocyclische Gebilde der genannten Art und Aminoacidylrest substituiert sind.