DE60001657T2 - Verfahren zur herstellung von n-(4-cyan-3-trifluormethylphenyl)-3-(4-flurophenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropionamid - Google Patents

Verfahren zur herstellung von n-(4-cyan-3-trifluormethylphenyl)-3-(4-flurophenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropionamid

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Description

  • Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren für die Synthese von bekannten racemischen und optisch reinen R-(-)- und S-(+)-N-4-Cyano-3- trifluormethyl-phenyl]-3-[4-fluorphenyl-sulfonyl]-2-hydroxy-2-methylpropionamid der Formel (I), (Ia) bzw. (Ib). N-[4-Cyano-3-trifluormethylphenyl]-3-[4-fluorphenyl-sulfonyl]-2-hydroxy-2-methyl-propionamid war als Bicalutamid in der Therapie bekannt.
  • Das racemische und das optisch reine Bicalutamid weisen Antiandrogen- Aktivität auf. Sie senken selektiv das Testosteron-Niveau in der Prostata, ohne den Regulierungsmechanismus des Hypothalamus zu beeinflussen (der negative LH-Niveau/Testosteron-Niveau-Rückkopplungsmeachanismus). Sie haben höhere und selektivere biologische und klinische Aktivität, verglichen mit Flutamid {2-Methyl-N-[4-nitro-3-trifluormethyl-phenyl.]propionamid}, da sie das Testosteron- und das LH-Niveau sogar bei 19-facher Konzentration von ED&sub5;&sub0; im menschlichen Körper nicht erhöhen, ,während das Flutamid sie bei 3,5-facher Konzentration von ED&sub5;&sub0; verdoppelt [J. Med. Chem., 31, 954-959 (1988)]. Der Effekt einer täglichen Dosis von 50 bis 150 mg wurde in der klinischen Praxis getestet [Proc. Am. Soc. Oncology, 15, 684 (1996)]. Es wurde gefunden, daß im Fall von primären Prostatatumoren das racemische Bicalutamid kombiniert mit einem LHRH-Analog wenigstens so aktiv war wie Kastration, während im Fall von Sekundärtumoren sie nicht ersetzte.
  • Das internationale Patent WO 95/19770 beschreibt die Verwendung von dem R-(-)-Enantiomer. Von den beiden Enantiomeren war das R-(-)-Isomer aktiver. Die Autoren behaupten, daß die Behandlung mit dem R-(-)-Isomer einerseits vorteilhafter war, weil weniger Substanz gebraucht wurde, und andererseits das R-(-)-Enantiomer peripher antiandrogen war und daher seine Nebenwirkungen (Kopfschmerzen, Gynäkomastie, Schwindel.) weniger ausgeprägt waren als bei dem Racemat.
  • Fig. 1, 2 und 3 zeigen drei Verfahren, die im Patent EP 100172 beschrieben wurden.
  • Fig. 4 zeigt eine asymmetrische Synthese, die in J. Med. Chem. 31, 885-887 (1988) angegeben ist.
  • Fig. 5 zeigt das in der vorliegenden Anmeldung beanspruchte Verfahren.
  • Fig. 6 zeigt die Verbindungen von Formeln (I), (Ia) und (Ib).
  • Die Synthese von racemischen und optisch reinen Enantiomeren der Formel (I), (Ia) bzw. (Ib) wurde in der folgenden Literatur beschrieben:
  • Das Patent EP 100172 beschreibt die Synthese von neuen Acylaniliden durch verschiedene bekannte Verfahren. Die Beschreibung enthält die Synthese der Verbindungen der Formel (I), (Ia) sowie (Ib).
  • Die Verfahren von Fig. 1 und 3 sind in J. Med. Chem. 31, 954-959 (1988) beschrieben.
  • Die Abtrennung der Antipoden wurde im Detail in J. Med. Chem. 31, 885-887 (1988) beschrieben, was ebenfalls in dem Patent EP 100172 beschrieben wurde, eine asymmetrische Synthese wurde ebenfalls angegeben, dargestellt in Fig. 4.
  • Gemäß Fig. 1 wurde die Ausgangsverbindung Methacrylsäurechlorid mit 4-Amino-2-trifluormethyl-benzonitril in Dimethylacetamid bei 5ºC umgesetzt, und das so erhaltene Anilid der Formel (I) wurde mit m-Chlorperbenzoesäure (MCPBA in der Figur) in 1,1,1-Trichlorethan in Gegenwart von 2,5-Di-tertbutyl-methylphenol (dieses war hochexplosiv) unter Rückfluß erhitzt. Nach der Beendigung der Epoxidierungsreaktion wurde das gebildete Epoxid der Formel (2) isoliert. Die Öffnung des Epoxid-Rings der Verbindung von Formel (2) wurde mit 4-Fluorthiophenol in Gegenwart von Natriumhydrid durchgeführt, dann wurde das erhaltene Thioether-Derivat der Formel (II) durch ein bekanntes Verfahren mit m-Chlorperbenzoesäure in Dichlormethan oxidiert, wodurch das Endprodukt der Formel (I) erhalten wurde.
  • Gemäß Fig. 2 war das Ausgangsmaterial Methylmethacrylat, das nur unter extremen Bedingungen in ein Epoxid umgewandelt werden kann (d. h. mit Peressigsäure in Ethylacetat bei 7.5ºC [J. Am. Chem. 81, 680 (1959)] oder mit 90%igem Wasserstoffperoxid - Trifluoressigsäureanhydrid bei 40ºC [J. Am. Chem. 77, 89 (1955)] oder mit MCPBA in Dichlormethan bei ºC in geringer Ausbeute [J. Med. Chem. 29, 2184 (1986)]. Die Epoxidierung unter den oben erwähnten Bedingungen kann explosiv sein. Das Methyl-2-methyl-oxirancarboxylat der Formel (5), das durch Epoxidierung erhalten wurde, wurde mit 4-Fluorthiophenol in Gegenwart von Natriumhydrid unter den in Fig. 1 angegebenen Bedingungen umgesetzt. Das erhaltene Methyl-2-hydroxy-2-methyl- 3-(4-fluorphenylthio)propionat der Formel (6) wurde mit Kaliumhydroxid in wäßrigem Ethanol über eine Zeitdauer von 22 h hydrolysiert, wodurch die 2-Hydroxy-2-methyl-3-(4-fluorphenylthio)propionsäure der Formel (7) erhalten wurde, die in ein Säurechlorid Formel (8) mit Thionylchlorid in Dimethylacetamid bei -15ºC umgewandelt wurde. Das erhaltene Säurechlorid wurde dann umgesetzt mit 4-Amino-2-trifluormethyl-benzonitril in Dimethylacetamid bei -15ºC, wodurch das Thioether-Derivat der Formel (II) erhalten wurde, das in Fig. 1 angegeben ist. Die Oxidierung des Thioether- Derivats wurde gemäß Fig. 1 durchgeführt.
  • Das Ausgangsmaterial der in Fig. 3 angegebenen Synthese war Bromaceton, das gemäß der Literatur [Zh. Org. Khim., 7,. 2221 (1871)] mit 4-Fluorthiophenol in Gegenwart von Triethylamin umgesetzt wurde, das erhaltene Thioether-Derivat der Formel (9) wurde mit Kaliumcyanid unter sauren Bedingungen umgesetzt, wodurch das Cyanohydrin-Derivat der Formel (10) erhalten wurde. Die 2-ffydroxy-2-methyl-3-(4-fluorphenylthio)- propionsäure der Formel (7) wurde aus dem letzteren durch saure Hydrolyse erhalten. Die 2-Hydroxy-2-methyl-3-(4-fluorphenylthio)-propionsäure der Formel (7) wurde in das Säurechlorid mit Thionylchlorid umgewandelt und letzteres wurde in das Amid überführt und oxidiert, wodurch (±)-Bicalutamid, wie oben angegeben, erhalten wurde.
  • Zwei Methoden waren für die Synthese von optisch reinem Bicalutamid bekannt:
  • Gemäß einer Methode [Patent EP 100172 und J. Med. Chem. 31, 885-887 (1988)] wurde das Thioether-Derivat der Formel (II), das das Hauptintermediat der Synthese von (±)-Bicalutamid war, synthetisiert, dann wurde die Aufspaltung durch Veresterung der Hydroxyl-Gruppe des Thioether-Derivats mit optisch reinem R-(-)-Camphersäurechlorid durchgeführt, die erhaltenen Diastereomere wurden durch fraktionierte Kristallisation getrennt oder bevorzugt durch Chromatographie, dann wurden optisch reinen Ester hydrolysiert, wodurch die korrespondierenden Alkohol-Derivate erhalten wurden, und oxidiert, um das optisch reine Bicalutamid zu ergeben.
  • Gemäß der anderen Methode [J. Med. Chem. 31, 885-887 (1988)], die in Fig. 4 gezeigt wurde, wurde das optisch reine S-(+)-Bicalutamid durch asymmetrische Synthese erhalten. Das Ausgangsmaterial der Synthese war S-(+)-N-Methacryloyl-prolin der Formel (11), das mit N-Brom-succinimid in Dimethylformamid umgesetzt wurde, um das 3(S)-(Brommethyl)-3(S)-methyl-1,4- dioxo-3,4,6,7,8,8a-(S)-hexahydro-1-H-pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin der Formel (12) zu ergeben. Letzteres wurde mit Salzsäure hydrolysiert, um die S-(+)- 3-Brom-2-hydroxy-2-methyl-propionsäure der Formel (13) zu ergeben, die mit Thionylchlorid in das korrespondierende Säurechlorid umgewandelt wurde. Das Säurechlorid wurde mit 4-Amino-2-trifluormethyl-benzonitril umgesetzt, um das S-(+ )-N-{4-Cyano-(3-trifluormethyl)}-3-brom-2-methyl-2-hydroxy-propionamid der Formel (14) zu ergeben. Letzteres wurde mit 4-Fluorthiophenol in Gegenwart von Natriuznhydrid umgesetzt, um das (S)-(+)-N-[4-Cyano-3- (trifluormethyl)-phenyl]-3-[(4-fluorphenyl)-thio]-2-hydroxy-2-methylpropionamid der Formel (15) zu ergeben, das durch ein bekanntes Verfahren mit m-Chlorperbenzoesäure oxidiert wurde, um das optisch reine S-(+)- Bicalutamid zu ergeben. Das R-(-)-Bicalutamid kann ausgehend von R-(-)-N- Methacryloyl-prolin auf dieselbe Weise synthetisiert werden.
  • Vor dem Hintergrund der industriellen Anwendbarkeit war es sehr wichtig, eine Methode daraufhin zu untersuchen, ob die Methode die folgenden Bedingungen erfüllt:
  • 1) Die Ausgangsmaterialien der Methode sollen leicht erhältlich sein und so kostengünstig wie möglich.
  • 2) Die Verwendung von schädlichen Reagenzien sollte während des Verlaufes der Methode vermieden werden.
  • 3) Die Synthese sollte vor dem Hintergrund des Umweltschutzes sicher sein.
  • 4) Die Bildung von Nebenprodukten und Ballastmaterialien, die nicht verwendet oder weiterverarbeitet werden können, sollte während des Verlaufs der Methode minimiert werden.
  • 5) Die Reaktionsgefäße, die gewöhnlich in der pharmazeutischen und chemischen Industrie verwendet werden, sollten für die Realisierung der Synthese anwendbar sein.
  • 6) Es ist sehr wichtig, daß die Synthese ein reines Endprodukt ergeben sollte, das nicht weitere teuere Reinigung erfordert.
  • Bei allen in der Literatur beschriebenen Synthesen werden Schritte angewendet, die einen oder mehrere der oben angegebenen Bedingungen nicht erfüllen.
  • Gemäß Fig. 3 war die Synthese von dem Cyanohydrin-Derivat der Formel (10) und seiner weiteren Reaktion unter sauren Bedingungen gesundheitsgefährdend. Die Hydrolyse von Cyanohydrin in Gegenwart von konzentrierter Salzsäure bei 100ºC oder mit Salzsäure in Essigsäure erfordert spezielle Gerätschaften. Die Verwendung von Natriumhydrid in Tetrahydrofuran stellte einen feuergefährlichen Schritt dar. In dem zweiten Schritt (Epoxidierung) der ersten Methode wurde die Oxidation mit m-Chlorperbenzoesäure durchgeführt. Dieser Oxidationsschritt, der bei hohen Temperaturen (d. h. bei 120ºC) durchgeführt wurde, war explosiv.
  • Die bekannten Verfahren, die nur in einem kleinen Gramm-Maßstab durchgeführt wurden, können zu weiteren unerwarteten Problemen während der industriellen Realisierung führen. (D. h. eine Oxidation, die in einem wenige m³ fassenden Reaktor durchgeführt wird, kann leicht "überfließen", was in eine Explosion resultiert; Auswiegen und Zugeben einer großen Menge an Natriumhydrid erfordert besondere Vorsicht usw.).
  • Die modernen Anforderungen der Pharmakopoe beschreiben zahlreiche Analyseverfahren, d. h. Gehaltsbestimmung durch Dünnschicht- oder Flüssigchromatographie, darüber hinaus Festlegen und Beschränken der Anzahl und Menge an Verunreinigungen, daher war es eine grundlegende Anforderung, daß das gebildete Produkt während der Synthese so geringe Verunreinigungen wie möglich enthalten soll.
  • Unter Berücksichtigung unserer oben erwähnten Ziele wurde ein neues umweltschützendes sicheres industriell anwendbares Verfahren entwickelt, das keine der Unzulänglichkeiten der bekannten Verfahren aufwies, und die Synthese von sowohl racemischen als auch optisch reinen gewünschten Verbindungen in hoher Ausbeute möglich machte und leicht industriell realisierbar war.
  • Überraschenderweise wurde gefunden, daß das folgende Verfahren die obigen Anforderungen erfüllt:
  • die racemische oder optisch reine 2,3-Dihydroxy-2-methyl-propionsäure der Formel (VII) wurde mit Thionylchlorid in einem halogenierten Kohlenwasserstoff oder in einem aromatischen Lösungsmittel in Gegenwart eines aromatischen Amins als Base umgesetzt,
  • das erhaltene racemische oder optisch reine 4-Chlor-carbonyl-4- methyl-1,3,2-dioxathiolan-2-on der Formel (VI) wurde mit 4-Cyano-3- trifluormethyl-anilin in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines tertiären Amins als Base zwischen -40 und 0ºC umgesetzt,
  • das erhaltene racemische oder optisch reine 4-{[4-Cyano-3- (trifluormethyl)-anilino]-carbonyl}-4-methyl-1,3,2-dioxathiolan-2-on der Formel (V) wurde unter wäßrigen basischen Bedingungen hydrolysiert,
  • das gebildete racemische oder optisch reine N-[4-Cyano-3- (trifluormethyl)-phenyl]-2,3-dihydroxy-2-methyl-propionamid der Formel (IV) wurde mit einem Sulfonylhalogenid der Formel R-SO&sub2;-X-, worin die Bedeutung von R Methyl, p-Tolyl oder p-Brom-phenyl-Gruppe war und X ein Halogenatom darstellt - in einem halogenierten Kohlenwasserstoff als Lösungsmittel in Gegenwart eines tertiären Amins als Base sulfonyliert,
  • das erhaltene racemische oder optisch reine Sulfonsäureester-Derivat der Formel (III) - worin R Methyl, p-Tolyl oder p-Brom-phenyl-Gruppe darstellt - wurde mit 4-Fluorthiophenol in Gegenwart einer Base umgesetzt,
  • schließlich wurde das erhaltene racemische oder optisch reine Thioether-Derivat der Formel (II) oxidiert
  • i) mit einem anorganischen Peroxysalz in einer Mischung aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren oder nicht mischbaren Lösungsmittel, im letzteren Fall in Gegenwart eines Phäsentransferkatalysators oder
  • ii) mit wäßrigem Wasserstoffperoxid
  • α) in einer aliphatischen C&sub1;&submin;&sub4;-Carbonsäure oder
  • β) unter wäßrigen basischen Bedingungen, im gegebenen Fall in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels oder
  • γ) in einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators und eines Salzes eines Metalls, das zu der Vanadium- oder Chrom-Gruppe gehört.
  • Das Verfahren gemäß unserer Erfindung wurde in Fig. 5 verdeutlicht, wobei die einzelnen Reaktionsschritte bevorzugt wie folgt durchgeführt wurden:
  • Das Ausgangsmaterial, die 2,3-Dihydroxy-2-methyl-propionsäure der Formel (VII), wurde aus der kommerziell erhältlichen Methacrylsäure durch Oxidation mit 40%igem wäßrigem Wasserstoffperoxid in Gegenwart von Wolframsäure-Katalysator hergestellt.
  • Wenn das Ausgangsmaterial die racemische 2,3-Dihydroxy-2-methylpropionsäure der Formel (VII) war, dann wurde das racemische Endprodukt durch racemische Intermediate erhalten. Wenn eines der optisch reinen Antipoden von 2,3-Dihydroxy-2-methyl-propionsäure der Formel (VII) als Ausgangsmaterial in dem obigen Verfahren verwendet wurde, dann waren die Intermediate optisch reine Verbindungen und der letzte Oxidationsschritt resultierte in einen der optisch reinen Antipoden von N-[4-Cyano-3- trifluormethyl-phenyl]-3-[4-fluorphenyl-sulfonyl]-2-hydroxy-2-methylpropionamid. Da die weiteren Reaktionsschritte unserer Erfindung unter denselben Reaktionsbedingungen für sowohl das Racemat als auch die optisch reinen Enantiomere durchgeführt werden kann, wobei sich dieselben Ausbeuten ergeben, erwähnen wir die optische Reinheit der chiralen Intermediate und der Produkte in der folgenden Beschreibung nicht. (Die Synthese der optisch reinen Enantiomere von 2,3-Dihydroxy-2-methyl-propionsäure wurde im Detail im experimentellen Teil beschrieben.)
  • Die oben angegebenen Schritte des erfindungsgemäßen Verfahrens wurden im Detail wie folgt beschrieben:
  • Die 2,3-Dihydroxy-2-methyl-propionsäure der Formel (VII) wurde mit Thionylchlorid bevorzugt in Toluol-Lösung in Gegenwart von Pyridin als aromatisches Amin umgesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das erhaltene 4-Chlor-carbonyl-4-methyl-1,3,2-dioxothiolan-2-on der Formel (VI) im gegebenen Fall durch Destillation gereinigt.
  • In der nächsten Stufe der Reaktionsfolge wurde das Dioxathiolan- Derivat der Formel (VI) mit 4-Cyano-3-trifluormethyl-anilin in Gegenwart von Triethylamin als tertiäre Base zwischen -40 und 0ºC, bevorzugt zwischen -20 und -10ºC, umgesetzt, nach Beendigung der Reaktion wurde das gebildete Amid der Formel (V) dann isoliert. Die Öffnung des L> ioxathiolan-Rings wurde in einer Mischung aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, bevorzugt in wäßrigem Tetrahydrofuran, unter basischen Bedingungen, bevorzugt in Gegenwart einer wäßrigen Alkalimetallhydroxid-Lösung, durchgeführt. Das N-[4-Cyano-3-trifluormethyl-phenyl]-2,3-dihydroxy-2-methyl- propionamid der Formel (IV), das in der Öffnungsreaktion des Dioxathiolan- Rings erhalten wurde, wurde mit Methansulfonylchlorid oder p-Toluolsulfonylchlorid oder p-Brom-benzolsulfonylchlorid in einem halogenierten Lösungsmittel, bevorzugt in Dichlormethan, in Gegenwart eines tertiären Amins als Base, bevorzugt Pyridin, zwischen -10 und +10ºC, bevorzugt bei 0ºC, umgesetzt, dann wurde nach Beendigung der Reaktion das erhaltene Sulfonylester-Derivat der Formel (III) - worin die Bedeutung von R Methyl, p-tolyl oder 4-Bromphenyl-Gruppe war - isoliert.
  • Das erhaltene Sulfonylester-Derivat der Formel (III) - wobei der Vorteil, daß die Sulfonyl-Gruppe eine gute Abgangsgruppe war, ausgenutzt wurde - wurde mit 4-Fluorthiophenol in einer inerten Atmosphäre in Isopropanol als Lösungsmittel in Gegenwart einer anorganischen Base, d. h. Natrium- oder Kaliumhydroxid, bevorzugt Natriumhydroxid, umgesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde der pH der Reaktionsmischung auf neutral eingestellt, die Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt, filtriert und wieder basisch gemacht, um den Überschuß von 4-Fluorthiophenol zu entfernen. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert, neutral gewaschen und getrocknet.
  • Gemäß unserer Erfindung kann das erhaltene Thioether-Derivat der Formel (II) in Bicalutamid durch verschiedene Oxidationsmittel oxidiert werden. So kann das Thioether-Derivat der Formel (II) mit einem anorganischen Peroxysalz, bevorzugt mit einer Kombination von Kaliumhydrogenpersulfat/Kaliumhydrogensulfat/Kaliumsulfat, bekannt als Oxon®, in einer Mischung aus Wasser und einem mit Wasser mischbarem oder nicht mischbaren Lösungsmittel oxidiert werden. Wenn das verwendete Lösungsmittel mit Wasser nicht mischbar war, wurde ein Phasentransferkatalysator verwendet, um die Geschwindigkeit der Reaktion zu erhöhen. Das verwendete mit Wasser mischbare Lösungsmittel war bevorzugt ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanol und das mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel war ein Ester oder ein halogenierter Kohlenwasserstoff. Als Alkanol wurde bevorzugt Methanol verwendet, während äls Lösungsmittel vom Ester-Typ bevorzugt Ethylacetat verwendet wurde. Als halogeniertes Lösungsmittel kann Dichlormethan in der Oxidationsreaktion verwendet werden:
  • Als Oxidationsmittel kann auch konzentrierte wäßrige Wasserstoffperoxid-Lösung verwendet werden. In diesem Fall wurde das Thioether-Derivat der Formel (II) in einer aliphatischen C&sub1;&submin;&sub4;-Carbonsäure gelöst und die wäßrige Wasserstoffperoxid-Lösung wurde dazugegeben. Die aliphatische Carbonsäure war bevorzugt Ameisensäure oder Essigsäure. Das Thioether- Derivat der Formel (II) kann auch unter wäßrigen basischen Bedingungen mit Wasserstoffperoxid oxidiert werden. In diesem Fall kann ein mit Wasser mischbares Lösungsmittel auch verwendet werden. Eine wäßrige Lösung eines Alkalimetallcarbonats wurde bevorzugt als basisches Medium verwendet, und Acetonitril oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanol, bevorzugt Methanol, wurde als mit Wasser mischbares Lösungsmittel verwendet.
  • Gemäß unserer Erfindung kann die Oxidation mit; wäßriger Wasserstoffperoxid-Lösung auch in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators und eines Salzes eines Metalls, das zu der Vanadium- oder Chrom-Gruppe gehört, durchgeführt werden. In diesem Fall wurde ein halogeniertes Lösungsmittel, bevorzugt Dichlormethan, als mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel verwendet, und Natriumwolframat oder Ammoniummolybdat wurden als ein Salz eines Metalls, das zu der Vanadium- oder Chrom-Gruppe gehört, verwendet. In diesem Fall wurde ein Phasentransferkatalysator verwendet, um die Geschwindigkeit der Reaktion zu erhöhen.
  • Ein Tetralkylammoniumsalz wurde bevorzugt als Phasentransferkatalysator in dem Oxidationsschritt unserer Erfindung verwendet, nichtlimitierende Beispiele sind: Tetrabutylammoniumchlorid und -hydrogensulfat oder Cetyltrimethylammoniumchlorid und -hydrogensulfat.
  • In den obigen Oxidationsstufen kann auch ein Addukt aus Wasserstoffperoxid und Harnstoff, Dimethyldioxiran, Kaliumhydrogenpersulfat oder Wasserstoffperoxid/Ammoniummolybdat anstatt von wäßrigem Wasserstoffperoxid verwendet werden.
  • Mehrere der Intermediate der Erfindung waren bekannte Verbindungen.
  • Z. B. das (+)-2,3-Dihydroxy-2-methyl-propionsäurenatriumsalz und das (-)-2,3-Dihydroxy-2-methyl-propionsäurenatriumsalz der Formel (VII),
  • das (±)-4-Chlor-carbonyl-4-methyl-1,3,2-dioxatlniolan-2-on und das optisch reine (+)-4-Chlor-carbonyl-4-methyl-1,3,2-dioxathiolan-2-on und das (-)-4-Chlor-carbonyl-4-methyl-1,3,2-dioxathiolan-2-on der Formel (VI),
  • das (±)-N-[4-Cyano-3-trifluormethyl-phenyl]-2,3-dihydroxy-2-methylpropionamid und die optisch reine (+)-N-[4-Cyano-3-trifluormethyl-phenyl]- 2,3-dihydroxy-2-methyl-propionamid und das (-)-N-[4-Cyano-3-trifluormethylphenyl]-2,3-dihydroxy-2-methyl-propionamid der Formel (IV),
  • (±)-N-[4-Cyano-3-trifluormethyl-phenyl]-2-hydroxy-2-methansulfonyloxy-2-methyl-propionamid und das optisch reine (+)-N-[4-Cyano-3- trifluormethyl-phenyl]-2-hydroxy-2-methansulfonyloxy-2-methyl-propionamid und (-)-N-[4-Cyano-3-trifluormethyl-phenyl]-2-hydroxy-2-methansulfonyloxy- 2-methyl-propionamid, das (±)-N-[4-Cyano-3-triflüormethyl-phenyl]-2- hydroxy-3-[4-methylphenyl-sulfonyloxy]-2-methyl-propionamid und das optisch reine (+ )-N-[4-Cyano-3-trifluormethyl-phenyl]-2-hydroxy-3-[4-methylphenylsulfonyloxy]-2-methyl-propionamid und (-)-N-[4-Cyano-3-trifluormethylphenyl]-2-hydroxy-3-[4-methylphenyl-sulfonyloxy]-2-methyl-propionamid, das (±)-N-[4-Cyano-3-trifluormethyl-phenyl]-2-hydroxy-3-[4-bromphenylsulfonyloxy]-2-methyl-propionamid und das optisch reine (+)-N-[4-Cyano-3- trifluormethyl-phenyl]-2-hydroxy-3-[4-bromphenyl-sulfonyloxy]-2-methylpropionamid und (-)-N-[4-Cyano-3-trifluormethyl-phenyl]-2-hydroxy-3-[4- bromphenyl-sulfonyloxy]-2-methyl-propionamid der Formel (III).
  • Das Ausgangsmaterial der letzten Stufe der Synthese und das Endprodukt waren bekannt, aber unsere Erfindung beschreibt ein neues Verfahren für die Synthese des letzteren - und auch für die Synthese der neuen Verbindungen - wie oben erwähnt.
  • Das Verfahren gemäß unserer Erfindung löst nicht allein die Synthese des Endproduktes teilweise über neue Verbindungen, sondern erfüllt auch die ökonomischen und Umweltschutzanforderungen einer industriellen Synthese. Die Vorteile unseres Verfahrens sind wie folgt:
  • 1) Das Ausgangsmaterial der Synthese war leicht erhältlich und kostengünstig.
  • 2) Das Ausgangsmaterial macht die Synthese von solchen Intermediaten möglich, die für die Synthese von reinen Enatiomeren des Endproduktes geeignet waren.
  • 3) Die Reaktionsbedingungen der Oxidationsstufen waren sicher und können ohne Umweltbelastung hergestellt werden.
  • 4) Die Verwendung von leicht entzündlichem Natriumhydrid kann während des gesamten Verlaufes der Synthese vermieden werden.
  • 5) Unser Verfahren verwendet keine Reagenzien, die besonders gesundheitsschädlich sind, d. h. Kaliumcyanid in sauream Medium.
  • 6) Die industrielle Verwirklichung unseres Verfahren erfordert keine speziellen Gerätschaften - im Gegensatz zu den bekannten Verfahren (d. h. säure- und druckbeständige Autoklaven für die Hydrolyse von Cyanohydrin in konzentrierter Salzsäure bei 110ºC).
  • 7) Die Produkte wurden rein genug erhalten, so daß ihre weitere Reinigung mit einfachen Reinigungsverfahren erfolgen konnte, die Chromatographie konnte vermieden werden.
  • 8) Die aus der Literatur bekannten Verfahren beschreiben die Synthese von optisch aktivem Bicalutamid entweder durch Auftrennung der racemischen Verbindung der Formel (II), die das letzte Intermediat der Synthese darstellte, und Oxidation des abgetrennten Intermediats oder durch asymmetrische Synthese aus S-(-)-Methacryloyl-prolin, was ein nicht leicht erhältliches und teures Ausgangsmaterial darstellt. In dem vorigen Fall wurde die Hälfte der synthetisierten Verbindung der Formel (II) - das unerwünschte Enantiomer - verloren, während in dem zweiten Fall das Ausgangsmaterial der Synthese kaum zugänglich war.
  • Das Verfahren gemäß unserer Erfindung wurde durch die folgenden nicht-limitierenden Beispiele im Detail veranschaulicht.
    • Beispiel 1 Racemische und optisch reine 2,3-Dihydroxy-2-methyl-propionsäure a) Die Synthese von racemischer 2,3-Dihydroxy-2-methyl- propionsäure:
  • Eine Mischung aus 76,0 g Wasser, 51,0 g 40%igem wäßrigen Wasserstoffperoxid und 1,0 g Wolframsäure wurde bei 55 bis 60ºC für 1h gerührt, dann wurde das so erhaltene Perwolframsäure-Wasserstoffperoxid-Reagens auf 30 bis 35ºC abgekühlt. Eine Lösung aus 33,9 ml (0,4 mol) Methacrylsäure und 0,66 g (6,0 mmol) Hydrochinon in 70 g Wasser wurde zu dem Perwolframsäure- Wasserstoffperoxid-Reagens zugegeben. Nach der Zugabe wurde die Reaktionsmischung bei 60ºC für 7 h gerührt, dann wurde sie zweimal mit 50 ml Ethylacetat extrahiert. Eine Suspension aus 0,1 g Palladium auf Aktivkohle- Katalysator und 5 g Wasser wurden zu der Wasserphase zugegeben, und die Mischung wurde bei 70 bis 72ºC für 1 h gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Filtrat im Vakuum konzentriert und der Rückstand wurde aus Acetonitril umkristallisiert, wodurch 30,3 bis 31,2 g (63,1-65%) der racemischen Titelverbindung erhalten wurden.
    • b) Die Synthese von R-(-)-2,3-Dihydroxy-2-methyl-propionsäure:
  • 12,01 g (0,1 mol) racemische 2,3-Dihydroxy-2-methyl-propionsäure wurde in 60 ml Aceton unter Rückfluß erwärmt bis der Feststoff gelöst war, dann wurde das Erwärmen gestoppt und 14,27 g (0,05 mol) (+ )-Dehydroabiethylamin in 14 ml Aceton zugegeben. Nach der Zugabe wurden Kristallkeime aus reiner R-(-)-2,3-Dihydroxy-2-methyl-propionsäure - (+ )-Dehydroabiethylaminsalz zugegeben. Die Mischung wurde auf -5ºC abgekühlt und bei dieser Temperatur für 30 min gerührt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert, mit 12 ml Aceton gewaschen, auf -5ºC abgekühlt und getrocknet, wodurch 15,1 g rohe R-(-)-2,3-Dihydroxy-2-methyl-propionsäure - (+)-Dehydro-abiethylaminsalz erhalten wurden. Smp.: 170-180ºC. (Die Mutterlösung, die in der Abtrennung erhalten wurde, wurde im Vakuum konzentriert und der erhaltene Rückstand von 11,3 g wurde für die Abtrennung des S-(+)- Antipoden verwendet).
  • Die erhaltenen 15 g an rohem R-(-)-2,3-Dihydroxy-2-methyl-propionsäure - (+)-Dehydro-abiethylaminsalz wurden in trockenem Ethanol gelöst, die Lösung wurde auf -5ºC abgekühlt und bei dieser Temperatur für 30 min gerührt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert, mit 8 ml trockenem Ethanol gewaschen, auf -5ºC abgekühlt und getrocknet, wodurch 6,6 g reines R-(-)-2,3-Dihydroxy-2-methyl-propionsäure - (+)-Dehydro-abiethylaminsalz als weiße kristalline Verbindung erhalten wurden. Smp.: 196-197ºC. [α]D = +22,6º (c = 1, Ethanol). [α]&sub3;&sub6;&sub5; = +75,9º (c = 1, Ethanol). (Die Mutterlösung, die in der Umkristallisation erhalten wurde, wurde im Vakuum konzentriert und die 8,4 g des erhaltenen Niederschlags wurden für die Abtrennung des S-(+)-Antipoden verwendet).
  • 6,5 g an R-(-)-2,3-Dihydroxy-2-methyl-propiomsäure - (+ )-Dehydroabiethylaminsalz wurden in 13 ml Wasser suspendiert und eine berechnete Menge an 10%iger wäßriger Natriumhydroxid-Lösung wurde zugegeben. Dann wurden 20 ml Chloroform zu der heftig gerührten Reaktionsmischung zugegeben und dann ließ man zu, daß sie sich trennten. Nach der Abtrennung der Phasen wurde der pH der Wasserphase überprüft und gegebenenfalls auf 12 eingestellt. Dann wurden die Phasen abgetrennt. Die Wasserphase wurde dreimal mit 20 ml Chloroform extrahiert, dann im Vakuum konzentriert, wodurch sich 2,2 g des optisch reinen R-(-)-2,3-Dihydroxy-2-methyl-propionsäurenatriumsalz als weißes kristallines Pulver bildeten. Smp.: 178-179ºC. [α]D = -3,6º (c = 1, Wasser). [α]&sub3;&sub6;&sub5; = -13,1º (c = 1, Wasser).
  • 5 g R-(-)-2,3-Dihydroxy-2-methyl-propionsäurenatriumsalz wurden in 5 ml Wasser gelöst und 15 g 10%ige wäßrige Salzsäure wurden zugegeben. Die so erhaltene wäßrige Lösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert und zweimal wurden 10 ml Acetonitril von dem Rückstand abdestilliert. Der Rückstand wurde in 25 ml Acetonitril gelöst, das ausgefallene Natriumchlorid wurde abfiltriert und zweimal mit 5 ml Acetonitril gewaschen. Die vereinigte Acetonitril-Phase wurde unter reduziertem Druck konzentriert, wodurch sich eine Ausbeute von 4,22 g R-(-)-2,3-Dihydroxy-2-methylpropionsäure ergab. Smp.: 68-70ºC. [α]D = -2,6º (c 1, Wasser). [α]&sub3;&sub6;&sub5; = -6,1º (c = 1, Wasser).
  • Die gesammelten Rückstände wurden für die Abtrennung des S-(+)-Antipoden kombiniert, die so erhaltenen 19,7. g an Material wurden in 40 ml ionenausgetauschtem Wasser gelöst, 20 ml Chloroform wurden zugegeben und der pH der gerührten Mischung wurde auf 12 durch Zugeben von 10%iger wäßriger Natriumhydroxid-Lösung eingestellt. Nach Abtrennung der Phasen wurde die Wasserphase dreimal mit 20 ml Chloroform extrahiert. Diese Chloroform-Lösung wurde mit den während der Herstellung von R-(-)-2,3- Dihydroxy-2-methyl-propionsäurenatriumsalz erhaltenen Chloroform-Lösungen · vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, wodurch sich eine Ausbeute von 13,85 g S-(+)-2,3-Dihydroxy-3-methyl-propionsäure ergab.
  • Die oben erhaltene Wasserphase wurde mit 3M wäßriger Salzsäure auf pH = 2 angesäuert und im Vakuum konzentriert. 50 ml Aceton wurden zu dem Rückstand zugegeben und die 2,3-Dihydroxy-2-methyl-propionsäure wurde, abgesehen von dem Natriumchlorid, gelöst. Die Aceton-Lösung wurde konzentriert, 8 ml Acetonitril und danach Keime von 2,3-Dihydroxy-2-methylpropionsäure zugegeben, die Mischung wurde auf 0ºC abgekühlt und bei dieser Temperatur für 30 min gerührt. Die ausgefallene 2,3-Dihydroxy-2-methylpropionsäure wurde abfiltriert, zweimal mit 4 ml Acetonitril gewaschen auf 0ºC abgekühlt und getrocknet, wodurch sich eine Ausbeute von 8,15 g racemische 2,3-Dihydroxy-2-methyl-propionsäure ergab, die den S-(+)-Antipoden als Verunreinigung aufwies. Smp.: 95-100ºC.
  • Konzentration der Acetonitril-Lösung ergibt ferner 1,65 g optisch reine S-(+)-2,3-Dihydroxy-2-methyl-propionsäure.
    • Beispiel 2 4-Chlor-carbonyl-4-methyl-1,3,2-dioxathiolan-2-on
  • Eine Mischung von 75 g (0,624 mol) 2,3-Dihydroxy-2-methylpropionsäure, 2000 ml Toluol und 1,5 ml Pyridin wurde auf 10ºC abgekühlt und 112,5 ml (1,524 mol) Thionylchlorid wurden zugegeben. Nach der Zugabe wurde die Mischung für 4 h unter Rückfluß erwärmt, dann unter reduziertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde im Vakuum destilliert. Der Siedepunkt der Titelverbindung war 62ºC bei 6,5 mbar. Die optisch reinen Isomere wurden analog synthetisiert.
    • Beispiel 3 N-[4-Cyano-3-trifluormethyl-phenyl]-2,3-dihydroxy-2-methylpropionamid
  • Zu einer Lösung aus 44 g (0,236 mol) 4-Cyano-3-trifluormethyl-anilin in 880 ml Dichlormethan wurden 90 ml Triethylamin zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde auf -15ºC abgekühlt. 64 ml (0,49 mol) 4-Chlorcarbonyl-4-methyl-1,3,2-dioxothiolan-2-on wurden tropfenweise bei dieser Temperatur zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bi 0ºC für 3 h gerührt, dann mit 500 ml einer 10%igen Salzsäurelösung extrahiert, die organische Schicht würde über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in 1 l Tetrahydrofuran gelöst, und 440 ml 10%ige Natriumhydroxid-Lösung wurde bei 10ºC unter Kühlen zugegeben. Die Mischung wurde für 30 min gerührt, dann wurde der pH auf 2 durch Zugabe von 88 ml konzentrierter Salzsäure eingestellt und die Lösung wurde auf ein Volumen von 100 ml eingedampft. Der Rückstand wurde in 260 ml Ethylacetat gelöst, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und 520 ml Petrolether wurden zu dem Filtrat zugegeben. Die ausgefallenen Kristalle wurde abfiltriert und bei 60ºC im Vakuum getrocknet. Die unten angegebenen Verbindungen wurden unter Verwendung derselben Menge des Ausgangsmaterials analog synthetisiert:
    • Beispiel 4 N-[4-Cyano-3-trifluormethyl-phenyl]-2-hydroxy-3-methansulfonyloxy-2- methyl-propionamid
  • Eine Lösung aus 46 g (0,16 mol) N-[4-Cyano-3-trifluormethyl-phenyl]- 2,3-dihydroxy-2-methyl-propionamid in 1 l Dichlormethan und 46 ml (0,57 mol) trockenem Pyridin wurde auf 0ºC abgekühlt und 46 ml (0,59 mol) Methansulfonylchlorid wurden tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde bei 0ºC für 5 Stunden gerührt, dann dreimal mit 500 ml gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat, 500 ml 10%iger wäßriger Salzsäure und 500 ml Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit 200 ml Petrolether kristallisiert, der einen Siedebereich von 40-70ºC aufwies.
  • Die folgenden Verbindungen wurden analog unter Verwendung derselben Menge des Ausgangsmaterials synthetisiert:
    • Beispiel 5 N-[4-Cyano-3-trifluormethyl-phenyl]-2-hydroxy-3-[4-methylphenylsulfonyloxy]-2-methyl-propionamid
  • Eine Lösung aus 5 g (17,35 mmol) N-[4-Cyano-3-trifluormethyl-phenyl]- 2,3-dihydroxy-2-methyl-propionamid in 50 ml trockenem Pyridin wurde auf 0ºC abgekühlt und 10 g (52,45 mmol) p-Toluolsulfonylchlorid wurden in kleinen Teilen zugegeben. Die Mischung wurde bei 0ºC für 5 h gerührt, dann mit 200 ml Dichlormethan verdünnt, dreimal mit 50 ml gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen, zweimal mit 50 ml 10%iger wäßriger Salzsäure und 50 ml Kochsalzlösung. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand aus einer 1 : 5 Mischung von Ethylacetat/Petrolether, der einen Siedebereich von 40-70ºC aufwies, kristallisiert.
  • Die folgenden Verbindungen wurden analog unter Verwendung derselben Menge des Ausgangsmaterials synthetisiert:
    • Beispiel 6 N-[4-Cyano-3-trifluormethyl-phenyl]-2-hydroxy-3-[4-bromphenylsulfonyloxy]-2-methyl-propionamid
  • Eine Lösung aus 5 g (17,35 mmol) N-[4-Cyano-3-trifluormethyl-phenyl]- 2,3-dihydroxy-2-methyl-propionamid in 50 ml trockenem Pyridin wurde auf 0ºC abgekühlt und 8,86 g (34,70 mmol) 4-Brom-benzolsulfonylchlorid wurden in kleinen Teilen zugegeben. Die Mischung wurde bei 0ºC für 5 h gerührt, dann mit 200 ml Dichlormethan verdünnt, dreimal mit 50 ml gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen, zweimal mit 50 ml 10%iger wäßriger Salzsäure und 50 ml Kochsalzlösung. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde aus einer 1 : 5 Mischung von Ethylacetat/Petrolether, der einen Siedebereich von 40-70ºC aufwies, kristallisiert.
  • Die folgenden Verbindungen wurden analog unter Verwendung derselben Menge des Ausgangsmaterials synthetisiert:
    • Beispiel 7 N-[4-Cyano-3-trifluormethyl-phenyl]-3-[4-fluorphenyl-thio]-2-hydroxy- 2-methyl-propionamid
  • Unter Stickstoff wurden zu einer Lösung aus 25,6 g (0,20 mol) 4-Fluorthiophenol in 500 ml Isopropanol 8,4 g (0,20 mol) Natriumhydroxid in 400 ml Wasser zugegeben. Die Mischung wurde bei 25ºC für 2 h gerührt, dann wurden 58,6 g (16 mmol) N-[4-Cyano-3-trifluormethyl-phenyl]-2-hydroxy-3- (methansulfonyloxy)-2-methyl-propionamid in 500 ml Isopropanol zugegeben. Dann wurde die Mischung bei 25ºC für 5 h gerührt, dann der pH mit konzentrierter Salzsäure auf neutral eingestellt und mit Aktivkohle unter Rückflußtemperatur behandelt. Der größte Teil des Isopropanols wurde im Vakuum verdampft und 250 ml einer 2%igen wäßrigen Natriumhydroxid-Lösung wurde zu dem Rückstand unter heftigem Rühren zugegeben. Dann wurde die kristalline Mischung für 1 h stehengelassen, dann filtriert und mit Wasser gewaschen. Die getrockneten Kristalle wurden aus einer 1 : 4-Mischung aus Ethylacetat/Petrolether, der einen Siedebereich von 40-70ºC aufwies, umkristallisiert.
  • Die folgenden Verbindungen wurden analog unter Verwendung derselben Menge des Ausgangsmaterials synthetisiert.
    • Beispiel 8 N-[4-Cyano-3-trifluormethyl-phenyl]-3-[4-fluorphenyl-sulfonyl]-2- hydroxy-2-methyl-propionamid
  • Eine Lösung aus 52 g (0,13 mol) N-[4-Cyano-3-trifluormethyl-phenyl]- 3-[4-fluorphenyl-thio]-2-hydroxy-2-methyl-propionamid in 520 ml Essigsäure wurde auf 10ºC abgekühlt und 156 ml einer 30%igen wäßrigen Wasserstoffperoxid-Lösung wurden zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt, dann in 3 l gesättigtes wäßriges Natriumhydrogencarbonat gefüllt und dreimal mit 500 ml Dichlormethan extrahiert, dann wurden die vereinigten organischen Schichten mit 500 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in 500 ml Ethylacetat gelöst, auf 5ºC abgekühlt und 2000 ml Petrolether, der einen Siedebereich von 40 bis 70ºC aufwies, wurden zugegeben. Die ausgefallenen Kristalle wurde abfiltriert, mit 40 ml Petrolether gewaschen, abgekühlt auf 0ºC und bei 60ºC im Vakuum getrocknet.
  • Die folgenden Verbindungen wurden analog unter Verwendung derselben Menge des Ausgangsmaterials synthetisiert:
    • Beispiel 9 N-[4-Cyano-3-trifluormethyl-phenyl]-3-[4-fluorphenyl-sulfonyl]-2- hydroxy-2-methyl-propionamid
  • Die Reaktion wurde wie in Beispiel 8 beschrieben durchgeführt mit dem Unterschied, daß 520 ml Ameisensäure anstatt von Essigsäure verwendet wurden.
  • Die folgenden Verbindungen wurden analog unter Verwendung derselben Menge des Ausgangsmaterials synthetisiert:
    • Beispiel 10 N-[4-Cyano-3-trifluormethyl-phenyl]-3-[4-fluorphenyl-sulfonyl]-2- hydroxy-2-methyl-propionamid
  • Zu einer Lösung aus 2 g (2,51 mmol) N-[4-Cyano-3-trifluormethylphenyl]-3-[4-fluorphenyl-thio]-2-hydroxy-2-methyl-propionamid in 10 ml Acetonitril, 20 ml Methanol und 0,6 ml Wasser wurden 0,38 g (2,75 mmol) Natriumcarbonat zugegeben. Die Mischung wurde auf 5ºC abgekühlt und 10 ml einer 30%igen wäßrigen Wasserstoffperoxid-Lösung wurden tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde bei 25ºC über Nacht gerührt, dann mit 100 ml Wasser verdünnt und zweimal mit 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 50 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde aus einer 1 : 4-Mischung aus Ethylacetat/Petrolether, der einen Siedebereich von 40 bis 70ºC aufwies, umkristallisiert. Die Ausbeute betrug 1,53 g (70,83%).
  • Die folgenden Verbindungen wurden analog unter Verwendung derselben Menge des Ausgangsmaterials synthetisiert:
    • Beispiel 11 N-4-[Cyano-3-trifluormethyl-phenyl]-3-[4-fluorphenyl-sulfonyl]-2- hydroxy-2-methyl-propionamid
  • Zu einer Lösung aus 2 g (2,51 mmol) N-[4-Cyano-3-trifluormethylphenyl]-3-[4-fluorphenyl-thio]-2-hydroxy-2-methyl-propionamid in 20 ml Dichlormethan wurden 5 mg Natriumwolframat und 5 mg Tetrabutylammoniumhydrogensulfat-Phasentransferkatalysator zugegeben. 8 ml einer 30%igen wäßrigen Wasserstoffperoxid-Lösung wurden tropfenweise zu der Mischung bei Raumtemperatur zugegeben, und sie wurde für 8 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Die Phasen wurden abgetrennt, die organische Phase wurde zweimal mit 20 ml einer 10%igen wäßrigen Natriumthiosulfat-Lösung gewaschen, dann mit Kochsalzlösung, getrocknet über Natriumsulfat und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde aus einer 1 : 4-Mischung von Ethylacetat/Petrolether, der einen Siedebereich von 40-70ºC aufwies, umkristallisiert.
  • Dieselbe Menge an Tetrabutylammoniumchlorid oder Cetyltrimethylammoniumchlorid kann ebenfalls verwendet werden, wobei dieselbe Ausbeute resultiert. Die folgenden Verbindungen wurden analog unter Verwendung derselben Menge des Ausgangsmaterials synthetisiert:
    • Beispiel 12 N-[4-Cyano-3-trifluormethyl-phenyl]-3-[4-fluorphenyl-sulfonyl]-2- hydroxy-2-methyl-propionamid
  • Zu einer Lösung aus 40 g (0,1 mol) N-[4-Cyano-3-trifluormethylphenyl]-3-[4-fluorphenyl-thio]-2-hydroxy-2-methyl-propionamid in 600 ml Methanol und 400 ml Wasser wurden 100 g (0,16 mol) Oxeon®-Oxidationsmittel [2KHSO&sub5;·KHSO&sub4;·K&sub2;SO&sub4;-Salz] zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 25ºC für 6 h gerührt, dann wurde das Methanol unter reduziertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde zweimal mit 500 ml Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde zweimal mit 400 ml einer 10%igen wäßrigen Natriumthiosulfat-Lösung gewaschen, dann mit Kochsalzlösung über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde aus einer 1 : 4-Mischung aus Ethylacetat/Petrolether, der einen Siedebereich von 40-70ºC aufwies, umkristallisiert. Die folgenden Verbindungen wurden analog unter Verwendung derselben Menge des Ausgangsmaterials synthetisiert:
    • Beispiel 13 N-[4-Cyano-3-trifluormethyl-phenyl]-3-[4-fluorphenyl-sulfonyl]-2- hydroxy-2-methyl-propionamid
  • Die Reaktion wurde wie in Beispiel 12 beschrieben durchgeführt, mit dem Unterschied, daß 600 ml Dichlormethan anstatt von 600 ml Methanol und 0,5 g Tetrabutylammoniumhydrogensulfat als Phasentransferkatalysator verwendet wurden. Das N-[4-Cyano-3-trifluormethyl-phenyl]-3-[4-fluorphenylsulfonyl]-2-hydroxy-2-methyl-propionamid wurde aus der Dichlormethan-Lösung wie in Beispiel 12 beschrieben isoliert.
  • Die folgenden Verbindungen wurden analog unter Verwendung derselben Menge des Ausgangsmaterials synthetisiert:
    • Beispiel 14 N-[4-Cyano-3-trifluormethyl-phenyl]-3-[4-fluorphenyl-sulfonyl]-2- hydroxy-2-methyl-propionamid
  • Die Reaktion wurde wie in Beispiel 12 beschrieben durchgeführt, mit dem Unterschied, daß 600 ml Ethylacetat anstatt von 600 ml Methanol und 0,5 g Tetrabutylammoniumhydrogensulfat als Phasentrasferkatalysator verwendet wurden. Das N-[4-Cyano-3-trifluormethyl-pheenyl]-3-[4-fluorphenylsulfonyl]-2-hydroxy-2-methyl-propionamid wurde aus der Ethylacetat-Lösung wie in Beispiel 12 beschrieben isoliert.
  • Die folgenden Verbindungen wurden analog unter Verwendung derselben Menge des Ausgangsmaterials synthetisiert:

Claims (11)

1. Neues Verfahren zur Synthese des racemischen und optisch reinen R-(-)- und S-(+ )-N-[4-Cyano-3-trifluormethyl-phenyl]-3-[4-fluorphenylsulfonyl]-2-hydroxy-2-methyl-propionamids der Formeln (I), (Ia) bzw. (Ib), gekennzeichnet durch
Umsetzen der racemischen oder optisch reinen 2,3-Dihydroxy-2-methylpropionsäure der Formel (VII) mit Thionylchlorid in einem halogenierten Kohlenwasserstoff oder in einem aromatischen Lösungsmittel in Gegenwart eines aromatischen Amins als Base,
Umsetzen des erhaltenen racemischen oder optisch reinen 4-Chlorcarbonyl-4-methyl-1,3,2-dioxathiolan-2-ons der Formel (VI) mit 4-Cyano-3- trifluormethyl-anilin in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines tertiären Amins als Base zwischen -40 und 0ºC,
Hydrolysieren des erhaltenen racemischen oder optisch reinen 4-{[4- Cyano-3-(trifluormethyl)anilino]-carbonyl}-4-methyl-1,3,2-dioxathiolan-2- ons der Formel (V) unter wässrigen basischen Bedingungen,
Sulfonylieren des gebildeten racemischen oder optisch reinen N-[4- Cyano-3-(trifluormethyl)-phenyl]-2,3-dihydroxy-2-methyl-propionamids der Formel (IV) mit einem Sulfonylhalogenid der Formel R-SO&sub2;-X - worin die Bedeutung von R eine Methyl-, p-Tolyl- oder p-Bromphenyl-Gruppe war und X ein Halogenatom darstellt - in einem halogenierten Kohlenwasserstoff als Lösungsmittel in Gegenwart eines tertiären Amins als Base,
Umsetzen des erhaltenen racemischen oder optisch reinen Sulfonsäureesterderivats der Formel (III) - worin R eine Methyl-, p-Tolyl- oder p-Bromphenyl-Gruppe darstellt - mit 4-Fluorthiophenol in Gegenwart einer Base,
schliesslich Oxidieren des erhaltenen racemischen oder optisch reinen Thioetherderivats der Formel (II)
(i) mit einem anorganischen Peroxysalz in einer Mischung aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren oder nicht mischbaren Lösungsmittel, im letzteren Fall in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators, oder
(ii) mit wässrigem Wasserstoffperoxid
(α) in einer aliphatischen C&sub1;&submin;&sub4;-Carbonsäure oder
(β) unter wässrigen basischen Bedingungen, im gegebenen Fall in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels, oder
(γ) in einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators und eines Salzes eines Metalls, das zu der Vanadium- oder Chromgruppe gehört.
2. Verfahren gemäss Anspruch 1, gekennzeichnet durch Durchführen der Umsetzung der racemischen oder optisch reinen 2,3 -Dihydroxy-2-methylpropionsäure mit Thionylchlorid in Dichlormethan, Chloroform oder 1,2- Dichlorethan als halogenierte Kohlenwasserstoffe oder in Benzol, Toluol oder Xylol als aromatische Lösungsmittel in Gegenwart von Pyridin als aromatische Base.
3. Verfahren gemäss Anspruch 1, gekennzeichnet durch Umsetzen des racemischen oder optisch reinen 4-Chlor-carbonyl-4-methyl-1,3,2- dioxathiolan-2-ons der Formel (VI) mit 4-Cyano-3-trifluormethylanilin in einem halogenierten oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff oder einem Lösungsmittel vom Ethertyp als inertes Lösungsmittel in Gegenwart von Triethylamin als tertiäre Aminbase zwischen -15 und 0ºC.
4. Verfahren gemäss Anspruch 1, gekennzeichnet durch Durchführen der Hydrolyse des racemischen oder optisch reinen 4-{[4-Cyano-3- (trifluormethyl)-anilino]-carbonyl}-4-methyl-1,3,2-dioxathiolan-2-ons der Formel (V) in wässrigem Medium, das ein Alkalimetallhydroxid enthält.
5. Verfahren gemäss Anspruch 1, gekennzeichnet durch Sulfonylieren des racemischen oder optisch reinen N-[4-Cyano-3-(trifluormethyl)-phenyl]- 2,3-dihydroxy-2-methyl-propionamids der Formel (IV) mit einem Sulfonylhalogenid der Formel R-SO&sub2;-X - worin die Bedeutung von R wie in Anspruch 1 erwähnt war - in Dichlormethan als halogeniertes Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel in Gegenwart von Pyridin als tertiäre Aminbase.
6. Verfahren gemäss Anspruch 1, gekennzeichnet durch Umsetzen des racemischen oder optisch reinen Sulfonsäureesterderivats der Formel (III)
- worin die Bedeutung von R wie in Anspruch 1 erwähnt war - mit 4-Fluorthiophenol in Gegenwart einer anorganischen Base, bevorzugt Natriumhydroxid, als Base in Isopropanollösung.
7. Verfahren gemäss Anspruch 1, gekennzeichnet durch Oxidieren des racemischen oder optisch reinen Thioetherderivats der Formel (II) mit einer Mischung aus 2KHSO&sub5;·KHSO&sub4;·K&sub2;SO&sub4; (Oxone®) als anorganisches Peroxysalz in einer Mischung aus Methanöl und Wasser oder in einer Mischung aus Dichlormethan und Wasser in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators oder in einer Mischung aus Ethylacetat und Wasser in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators.
8. Verfahren gemäss Anspruch 1, gekennzeichnet durch Durchführen der Oxidation des racemischen oder optisch reinen Thioetherderivats der Formel (II) in Ameisensäure oder Essigsäure als aliphatische C&sub1;&submin;&sub4;- Carbonsäure in Gegenwart von wässrigem Wasserstoffperoxid.
9. Verfahren gemäss Anspruch 1, gekennzeichnet durch Durchführen
der Oxidation des racemischen oder optisch reinen Thioetherderivats der Formel (II) in wässriger Alkalimetallcarbonatlösung als wässriges basisches Medium, im gegebenen Fall in Gegenwart von Acetonitril und/oder einem C&sub1;&submin;&sub4;- Alkanol, bevorzugt Methanol, als mit Wasser mischbares Lösungsmittel in Gegenwart von wässrigem Wasserstoffperoxid.
10. Verfahren gemäss Anspruch 1, gekennzeichnet durch Durchführen der Oxidation des racemischen oder optisch reinen Thioetherderivats der Formel (II) in einem halogenierten Kohlenwasserstoff, bevorzugt in Dichlormethan, als einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines quaternären Ammoniumsalzes als Phasentransferkatalysator und Natriumwolframat mit wässrigem Wasserstoffperoxid.
11. Verfahren gemäss Anspruch 7 oder 10, gekennzeichnet durch Verwenden von Tetrabutylammoniumhydrogensulfat, Cetyltrimethylammoniumchlorid oder Tetrabutylammoniumchlorid als Phasentransferkatalysator.
DE60001657T 1999-06-10 2000-05-26 Verfahren zur herstellung von n-(4-cyan-3-trifluormethylphenyl)-3-(4-flurophenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropionamid Expired - Lifetime DE60001657T2 (de)

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