DE60002075T2 - Echinocandinderivate, deren herstellung und deren verwendung als fungizid - Google Patents
Echinocandinderivate, deren herstellung und deren verwendung als fungizidInfo
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-
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue Derivate von Echinocandin, ihr Herstellungsverfahren und ihre Anwendung als Fungizide. Die Erfindung hat in allen möglichen isomeren Formen sowie ihren Mischungen die Verbindungen der Formel (I)
- zum Gegenstand, in der
- entweder R&sub1; ein Wasserstoffatom oder einen Rest Methyl darstellt, R&sub2; einen Rest Cyclohexyl, substituiert durch ein Amin, einen Rest CH&sub2;CH&sub2;NHCH&sub3;, einen Rest CH&sub2;CHCH&sub3;NH&sub2;, einen Rest
- einen Rest CHCH&sub3;CH&sub2;NH&sub2;, einen Rest -(CH&sub2;)aOH, worin a eine ganze Zahl zwischen 1 und 8 ist, einen Rest (CH&sub2;)b-C N, worin b eine ganze Zahl zwischen 1 und 8 ist, einen Rest CHCH&sub3;C&sub6;H&sub5;, einen Rest (CH&sub2;)-C(CH&sub3;)&sub2;NHCOCF&sub3;, einen Rest CHCH&sub3;(CH&sub2;)dOH, worin d eine ganze Zahl zwischen 1 und 8 ist, bedeutet,
- oder R&sub1; und R&sub2; zusammen mit dem Stickstoff, der sie trägt, einen Ring mit 3, 4 oder 5 Kohlenstoffen bilden, gegebenenfalls substituiert durch ein Amin,
- R&sub3; ein Wasserstoffatom, einen Rest Methyl oder Hydroxyl darstellt,
- R&sub4; ein Wasserstoffatom oder ein Rest Hydroxyl ist,
- R eine lineare, verzweigte oder cyclische Kette mit bis zu 30 Kohlenstoffatomen darstellt, die gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome, einen oder mehrere Heterocyclen oder einen linearen, verzweigten oder cyclischen Rest Acyl mit bis zu 30 Kohlenstoffatomen umfaßt, der seinerseits gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome und/oder einen oder mehrere Heterocyclen umfaßt,
- T ein Wasserstoffatom, einen Rest Methyl, einen Rest CH&sub2;ONH&sub2;, CH&sub2;C N, einen Rest (CH&sub2;)&sub2;NH&sub2; oder (CH&sub2;)&sub2;Nalc&spplus;X&supmin; bedeutet,
- X ein Halogenatom ist und alc einen Rest Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen darstellt,
- Y ein Wasserstoffatom, einen Rest Hydroxyl oder ein Halogenatom oder einen Rest OSO&sub3;H oder eines der Salze von diesem Rest bedeutet,
- W ein Wasserstoffatom oder ein Rest OH darstellt,
- Z ein Wasserstoffatom oder ein Rest Methyl darstellt,
- sowie die Additionssalze der Produkte der Formel (I) mit Säuren. Unter den Additionssalzen mit Säuren kann man diejenigen nennen, die gebildet werden mit Mineralsäuren wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit organischen Säuren wie Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Glyoxylsäure, Asparaginsäure, Alkansulfonsäuren wie Methan- oder Ethansulfonsäure, Arylsulfonsäuren wie Benzol- oder para-Toluolsulfonsäure. Unter den bevorzugten Verbindungen der Erfindung kann man ganz besonders diejenigen nennen, worin T ein Wasserstoffatom darstellt, diejenigen, worin W ein Wasserstoffatom darstellt, diejenigen, worin Z einen Rest Methyl darstellt, diejenigen, worin Y ein Wasserstoffatom darstellt, diejenigen, worin R&sub3; einen Rest Methyl darstellt, diejenigen, worin R&sub4; einen Rest Hydroxyl darstellt und diejenigen, worin R einen der folgenden Reste darstellt:
- Die Erfindung hat ganz besonders die Verbindungen der Formel (I) zum Gegenstand, worin R eine Kette
- oder eine Kette
- darstellt.
- Unter den bevorzugten Verbindungen der Erfindung kann man ganz besonders die Verbindungen der Formel (I) nennen, worin R&sub1; ein Wasserstoffatom ist, diejenigen, worin R&sub2; einen Rest
- darstellt, diejenigen,
- worin R&sub2; einen Rest
- einen Rest
- oder einen Rest
- darstellt, oder auch diejenigen, worin R&sub2; einen Rest
- darstellt.
- Die Erfindung hat ganz besonders die Verbindungen der Formel (I) zum Gegenstand, deren Herstellung weiter unten im experimentellen Teil angegeben ist und insbesondere die Produkte der Beispiele 2 und 3.
- Die Verbindungen der Formel (I) können als Arzneimittel bei Mensch oder Tier zur Bekämpfung von insbesondere infiltrierenden Candidosen des Immunodepressions-Systems, von digestiven, urinären, vaginalen oder kutanen Candidosen, Cryptococcosen, beispielsweise neuromeningitischen, pulmonaren oder kutanen Cryptococcosen, von bronchopulmonaren und pulmonaren Aspergillosen und infiltrierenden Aspergillosen des Immunodepressions-Systems verwendet werden.
- Die Verbindungen der Erfindung können ebenfalls bei der Vorbeugung von mycosischen Erkrankungen bei angeborenen oder erworbenen Immunodepressionen verwendet werden.
- Die Verbindungen der Erfindung sind nicht auf eine pharmazeutische Anwendung eingeschränkt, sie können ebenfalls als Fungizide auf anderen Gebieten als dem pharmazeutischen verwendet werden. Die Erfindung hat daher als fungizide Verbindungen die Verbindungen der Formel (I) sowie ihre Additionssalze mit Säuren zum Gegenstand.
- Die Erfindung hat ebenfalls die Verbindungen der Formel (I) als Arzneimittel zum Gegenstand.
- Die Erfindung hat ganz besonders die pharmazeutischen Zusammensetzungen zum Gegenstand, die mindestens eine Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer Additionssalze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren als Wirkstoff umfassen.
- Diese Zusammensetzungen können auf oralem, rektalem, parenteralem oder lokalem Weg in topischer Anwendung auf der Haut und den Schleimhäuten verabreicht werden, aber die bevorzugten Wege sind der orale und der parenterale Weg.
- Sie können fest oder flüssig sein und in allen geläufigen pharmazeutischen Formen vorliegen, wie sie in der Humanmedizin verwendet werden, wie beispielsweise einfache oder dragierte Tabletten, Kapseln, Granulate, Suppositorien, Injektionspräparate, Salben, Cremes und Gele, und sie werden nach üblichen Methoden hergestellt. Der oder die Wirkstoffe werden dabei in die bei diesen pharmazeutischen Zusammensetzungen üblicherweise verwendeten Füll- oder Trägerstoffe eingebracht, wie Talk, Gummi arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrige oder nichtwäßrige Trägerstoffe, Fette tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate, Glycole, verschiedene Netzmittel, Dispergierungsmittel oder Emulgatoren sowie Konservierungsstoffe.
- Diese Zusammensetzungen können ebenfalls in Form eines Pulvers vorliegen, das dazu vorgehen ist, im Augenblick seiner Anwendung in einem geeigneten Träger, beispielsweise in sterilem pyrogenfreiem Wasser aufgelöst zu werden.
- Die verabreichte Dosis richtet sich nach der zu behandelnden Erkrankung, dem in Frage kommenden Patienten, dem Verabreichungsweg und dem betrachteten Produkt. Sie können beispielsweise zwischen 50 mg und 1 g pro Tag auf oralem oder parenteralem Weg beim Erwachsenen im Fall der Produkte der Beispiele 2 und 3 betragen.
- Die Erfindung hat ebenfalls ein Herstellungsverfahren zum Gegenstand, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (II)
- in der R, R&sub3;, R&sub4;, T, Y, W und Z ihre vorstehende Bedeutung beibehalten, der Einwirkung eines Amins oder eines Derivates eines Amins unterzieht, das geeignet ist, den Rest
- einzubringen, worin R&sub1; und R&sub2; ihre vorstehende Bedeutung beibehalten, und wenn erwünscht, der Einwirkung eines Reduktionsmittels, und/oder eines Mittels zur Funktionalisierung des Amis, und/oder einer Säure, um das Salz des erhaltenen Produktes zu bilden, und/oder eines Mittels zur Trennung der verschiedenen erhaltenen Isomeren unterzieht, und auf diese Weise die gesuchte Verbindung der Formel (I) erhält.
- Die in der Patentanmeldung WO 99 29716 beschriebenen und beanspruchten Verbindungen der Formel (II) können nach einem Verfahren hergestellt werden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel (III)
- in der die verschiedenen Substituenten ihre vorstehende Bedeutung beibehalten, der Einwirkung eines Mittels unterzieht, das fähig ist, NR&sub2; durch NHR zu ersetzen, wobei R seine vorstehende Bedeutung beibehält, um die Verbindung der Formel (IV)
- zu erhalten, die man dann der Einwirkung von Trimethylsilyl-iodid unterzieht, um die entsprechende Verbindung der Formel (II)
- zu erhalten.
- Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, ohne sie jedoch einzuschränken.
- Man löst 2 g Deoxymulondocandin in 20 ml DMSO und gießt zu dieser Lösung eine Suspension von 120 g Actinoplanes utahensis FH2264 in 870 ml Puffer KH&sub2;PO&sub4;, K&sub2;HPO&sub4; (pH: 6,8). Dann hält man die Reaktionsmischung 70 Stunden lang bei 30ºC unter Rühren. Anschließend filtriert man und wäscht das Mycelium mit Phosphatpuffer (pH: 6,8). Dann vereinigt man die Waschflüssigkeiten und das Filtrat. Man chromatographiert das erhaltene Produkt über ein Harz DIAION HP 20 und erhält ein Produkt, das man so wie es ist nachfolgend verwendet.
- Man gibt 632 mg 2,3,4,5,6-Pentafluorphenol und 695 mg N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid zu 1 g 4'-Octyloxy-(1,1'-biphenyl)-4-carbonsäure in 22 ml Tetrahydrofuran, rührt 22 Stunden lang bei Umgebungstemperatur, filtriert, entfernt die Lösungsmittel unter reduziertem Druck, nimmt den Rückstand in Ether auf, rührt bei etwa 35ºC, filtriert, verdampft das Lösungsmittel, trocknet und gewinnt 1,46 g des erwarteten Produktes, das so wie es ist verwendet wird.
- Man trägt 677 mg des "Kerns" von Deoxymulondocandin, erhalten in Herstellung 1, in 16 ml DMF ein. Anschließend rührt man die erhaltene Lösung 5 Minuten lang und gibt 793 mg des wie oben erhaltenen 4'-Octyloxy-(1,1'-biphenyl)-4-carboxylates von Pentafluorphenyl hinzu. Dann hält man die Reaktionsmischung 24 Stunden lang unter Rühren und unter Atmosphäre von Stickstoff. Danach filtriert man und konzentriert, nimmt den Rückstand in Ether auf, verreibt, rührt 25 Minuten lang, zentrifugiert, wäscht mit Ethylether und chromatographiert über Kieselerde, indem man mit einer Mischung Methylenchlorid/Methanol/Wasser (86/13/1), danach (80/20/1) eluiert. Man erhält auf diese Weise das gesuchte Produkt. Ausbeute 73%.
- Man gibt 311 ul Trimethylsilyl-iodid zu einer Lösung von 809 mg des Produktes von Stufe A und 19 ml Acetonitril. Anschließend hält man die Reaktionsmischung 15 Minuten lang bei 60ºC unter Rühren und unter Atmosphäre von Stickstoff. Dann gießt man die Mischung in einer gesättigte Lösung von Natriumthiosulfat. Man dampft ein und chromatographiert den erhaltenen Rückstand über Kieselerde, indem man mit einer Mischung Methylenchlorid/Methanol/Wasser (86/13/1) eluiert. Man erhält auf diese Weise das gesuchte Produkt. Ausbeute 55%.
- Man rührt eine Lösung von 62,5 mg (S)-(-)-Diaminopropan-Dihydrochlorid, 2,25 ml Methanol, Triethylamin, um einen pH-Wert von 6 zu erhalten, einige Körner von aktiviertem Siliporité und 150 mg des Produktes der vorherigen Stufe einige Minuten lang bei 20ºC. Anschließend trägt man 6 mg NaBH&sub3;CN, rührt 15 Stunden lang bei 20ºC und erhält nach semi-präparativer HPLC-Reinigung [Eluent: CH&sub3;CN/H&sub2;O/TFA, (50/50/0,2)] 11,5 mg Isomer A und 13 mg Isomer B.
- Man verfährt wie vorstehend beschrieben, ausgehend von dem in der Herstellung 1 erhaltenen Kern von Deoxymulondocandin, indem man als Zwischenprodukt 1-[(4R,5R)-4,5-Dihydroxy-N2-[[4"-(pentyloxy)- [1,1': 4',1"-terphenyl]-4-yl-]-carbonyl]-L-ornithin]-4-[4-(4-hydroxyphenyl)-L-threonin]-5-L-serin-echinocandin B und das entsprechende 4-Oxo-derivat erhält, und erhält das gesuchte Produkt. Isomer A = 7,4 mg, Isomer B = 1,2 mg.
- Man verfährt wie vorstehend beschrieben, ausgehend von 166 mg des wie oben hergestellten 4-Oxo-Derivates und 78 mg (1R,2R)-1,2- Diaminocyclohexan, und erhält 462 mg des rohen Produktes, das man über Kieselerde chromatographiert, indem man mit einer Mischung von Methylenchlorid/Methanol/Wasser/Essigsäure (86/13/2/1) elu¬ iert. Man erhält 100 mg Produkt, das man von neuem durch semipräparative HPLC mit der Mischung CH&sub3;CN/H&sub2;O/TFA (50/50/0,1) reinigt. Man erhält auf diese Weise 55 mg Isomer A, 5,2 mg Isomer B.
- Man verfährt wie vorstehend beschrieben und erhält das gesuchte Produkt.
- Man stellt Tabletten her, die umfassen:
- - Produkt von Beispiel 3 Isomer A 150 mg
- - Füllstoff zu 1 g
- (Einzelheit des Füllstoffes: Stärke, Talk, Magnesiumstearat)
- Man reinigt Membranen von Candida albicans nach dem von Tang et al. Antimicrob. Agents Chemother. 35, 99-103, 1991 beschriebenen Verfahren. Dann wird eine Menge von 22,5 ug Membran-Proteinen in einer Mischung von 2 Mm ¹&sup4;C-UDP-Glucose (spezifische Aktivität 0,34 mCi./mmol), 50 ug α-Amylase, 1 Mm Dithiotreitol (DTT), 1 Mm EDTA, 100 Mm NaF, 7 uM GTP-γ-S, 1 M Sucrose und 50 Mm DE Tris-HCl (pH 7,8) in einem Volumen von 100 ul inkubiert. Das Milieu wird eine Stunde lang bei 25ºC inkubiert und die Reaktion durch Zugabe von TCA bis zu einer Endkonzentration von 5% beendet. Anschließend wird die Reaktionsmischung über ein angefeuchtetes Filter aus Glasfasern gegeben. Das Filter wird gewaschen, getrocknet und seine Radioaktivität ausgezählt. Das Mulundocandin wird als positive Kontrolle verwendet. Die Kontrolle des Trägerstoffes wird mit der gleichen Menge von DMSO 1% durchgeführt. Die erhaltenen Ergebnisse zeigen, daß die Produkte der Erfindung in diesem Test eine gute Wirkung aufweisen, insbesondere die Produkte von Beispiel 3 Isomer A.
- Das Enzym wird nach dem Verfahren von Beaulieu et al. (Antimicrob. Agents Chemother. 38, 937-944, 1994) hergestellt. Die angewendete Vorschrift ist mit der des vorstehend für das Enzym von Candida albicans beschriebenen Protokolls identisch, außer, daß man in der Reaktionsmischung kein Dithiotreitol verwendet. Die Produkte weisen in diesem Test eine gute Wirkung auf.
Claims (18)
1. In allen möglichen isomeren Formen sowie ihren Mischungen die
Verbindungen der Formel (I)
in der
entweder R&sub1; ein Wasserstoffatom oder einen Rest Methyl darstellt,
R&sub2; einen Rest Cyclohexyl, substituiert durch ein Amin, einen Rest
CH&sub2;CH&sub2;NHCH&sub3;, einen Rest CH&sub2;CHCH&sub3;NH&sub2;, einen Rest
einen Rest CHCH&sub3;CH&sub2;NH&sub2;, einen Rest -(CH&sub2;)aOH, worin a eine ganze
Zahl zwischen 1 und 8 ist, einen Rest (CH&sub2;)b-C N, worin b eine
ganze Zahl zwischen 1 und 8 ist, einen Rest CHCH&sub3;C&sub6;H&sub5;, einen Rest
(CH&sub2;)-C(CH&sub3;)&sub2;NHCOCF&sub3;, einen Rest CHCH&sub3;(CH&sub2;)dOH, worin d eine ganze
Zahl zwischen 1 und 8 ist, bedeutet,
oder R&sub1; und R&sub2; zusammen mit dem Stickstoff, der sie trägt, einen
Ring mit 3, 4 oder 5 Kohlenstoffen bilden, gegebenenfalls
substituiert durch ein Amin,
R&sub3; ein Wasserstoffatom, einen Rest Methyl oder Hydroxyl darstellt,
R&sub4; ein Wasserstoffatom oder ein Rest Hydroxyl ist,
R eine lineare, verzweigte oder cyclische Kette mit bis zu 30
Kohlenstoffatomen darstellt, die gegebenenfalls ein oder mehrere
Heteroatome, einen oder mehrere Heterocyclen oder einen linearen,
verzweigten oder cyclischen Rest Acyl mit bis zu 30
Kohlenstoffatomen umfaßt, der seinerseits gegebenenfalls ein oder mehrere
Heteroatome und/oder einen oder mehrere Heterocyclen umfaßt,
T ein Wasserstoffatom, einen Rest Methyl, einen Rest CH&sub2;CONH&sub2;,
CH&sub2;C N, einen Rest (CH&sub2;)&sub2;NH&sub2; oder (CH&sub2;)&sub2;Nalc&spplus;X&supmin; bedeutet,
X ein Halogenatom ist und alc einen Rest Alkyl mit bis zu 8
Kohlenstoffatomen darstellt,
Y ein Wasserstoffatom, einen Rest Hydroxyl oder ein Halogenatom
oder einen Rest OSO&sub3;H oder eines der Salze von diesem Rest
bedeutet,
W ein Wasserstoffatom oder ein Rest OH darstellt,
Z ein Wasserstoffatom oder ein Rest Methyl darstellt,
sowie die Additionssalze der Produkte der Formel (I) mit Säuren.
2. Verbindungen der Formel (I) wie in Anspruch 1 definiert, worin
T ein Wasserstoffatom darstellt.
3. Verbindungen der Formel (I) wie in Anspruch 1 oder 2
definiert, worin W ein Wasserstoffatom darstellt.
4. Verbindungen der Formel (I) wie in irgendeinem der Ansprüche 1
bis 3 definiert, worin Z einen Rest Methyl darstellt.
5. Verbindungen der Formel (I) wie in irgendeinem der Ansprüche 1
bis 4 definiert, worin Y ein Wasserstoffatom darstellt.
6. Verbindungen der Formel (I) wie in irgendeinem der Ansprüche 1
bis 5 definiert, worin R&sub3; einen Rest Methyl darstellt.
7. Verbindungen der Formel (I) wie in irgendeinem der Ansprüche 1
bis 6 definiert, worin R&sub4; einen Rest Hydroxyl darstellt.
8. Verbindungen der Formel (I) wie in irgendeinem der Ansprüche 1
bis 7 definiert, worin R einen der folgenden Reste darstellt:
9. Verbindungen der Formel (I) wie in Anspruch 8 definiert, worin
R eine Kette
darstellt.
10. Verbindungen der Formel (I) wie in Anspruch 8 definiert
worin R eine Kette
darstellt.
11. Verbindungen der Formel (I) wie in irgendeinem der Ansprüche
1 bis 10 definiert, worin R&sub1; ein Wasserstoffatom ist.
12. Verbindungen der Formel (I) wie in irgendeinem der Ansprüche
1 bis 11 definiert, worin R&sub2; einen Rest
darstellt.
13. Verbindungen der Formel (I) wie in irgendeinem der Ansprüche
1 bis 11 definiert, worin R&sub2; einen Rest
, einen Rest
oder einen Rest
darstellt.
14. Verbindungen der Formel (I) wie in irgendeinem der Ansprüche
1 bis 11 definiert, worin R&sub2; einen Rest
darstellt.
15. Verbindungen der Formel (I) wie in irgendeinem der Anspruche
1 bis 14 definiert, mit den folgenden Namen:
- Trifluoracetat von 1-{4-[[(1H-Benzimidazol-2-yl)-methyl]-
amino]-N2-[[4"-(pentyloxy)-[1,1':
4',1"-terphenyl]-4-yl-]-carbonyl]-L-ornithin}-4-[4-(4-hydroxyphenyl)-L-threonin]-5-L-serin-
echinocandin B (Isomer B),
- Trifluoracetat von trans-1-{4-[(2-Aminocyclohexyl)-amino-N2-
[[4"-(pentyloxy)-[1,1':
4',1"-terphenyl]-4-yl-]-carbonyl]-L-ornithin}-4-[4-(4-hydroxyphenyl)-L-threonin]-5-L-serin-echinocandin B
(Isomer A).
16. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) wie
in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 15 definiert, dadurch
gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (II)
in der R, R&sub3;, R&sub4;, T, Y, W und Z ihre in den vorstehenden
Ansprüchen angegebene Bedeutung beibehalten, der Einwirkung eines Amins
oder eines Derivates eines Amins unterzieht, das geeignet ist,
den Rest
einzubringen, worin R&sub1; und R&sub2; ihre in den vorstehenden
Ansprüchen angegebene Bedeutung beibehalten, und wenn erwünscht,
der Einwirkung eines Reduktionsmittels, und/oder eines Mittels
zur Funktionalisierung des Amis, und/oder einer Säure, um das
Salz des erhaltenen Produktes zu bilden, und/oder eines Mittels
zur Trennung der verschiedenen erhaltenen Isomeren unterzieht,
und auf diese Weise die gesuchte Verbindung der Formel (I)
erhält.
17. Als fungizide Verbindungen die Verbindungen der Formel (I)
wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 15 definiert, sowie ihre
Additionssalze mit Säuren.
18. Pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend als Arzneimittel
mindestens eine Verbindung der Formel (I) wie in irgendeinem der
Ansprüche 1 bis 15 definiert, sowie ihre Additionssalze mit
pharmazeutisch akzeptablen Säuren.
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