DE60002242T2 - Zwischenprodukte für die Synthese von Vitamin D - Google Patents

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Description

  • Die Erfindung betrifft das Gebiet von Vitamin D-Vorstufen, wie (3aR,4S,7aS)-4-Bromoctahydro-7a-methyl-1H-inden-l,5-dion und insbesondere ein Verfahren zur Herstellung solcher Derivate.
  • Die Verbindung (3aR,4S,7aS)-4-Bromoctahydro-7a-methyl-1H-inden-l,5-dion (die Verbindung der nachstehenden Formel II) ist ein Schlüsselzwischenprodukt bei der Herstellung von 1a,25-Dihydroxy-l6-en-23-in-cholecalciferol (die Verbindung der nachstehenden Formel III), und 1α-Fluor-25-hydroxy-16,23-dien-26,27-bishomo-20-epi-cholecalciferol (die Verbindung der nachstehenden Formel IV) sowie anderer Vitamin D-Analoge. Die Herstellung dieser Verbindung wurde ursprünglich von Daniewski, A. R. und Kiegiel, J., J. Org. Chem., 53: 5334 (1988) mitgeteilt. Die Synthese bezog stereoselektive 1,4-Reduktion des Ketons der Formel I (siehe nachstehend) in Gegenwart von 38 Molprozent tert-Butylkupfer(I)-Katalysator (P3) und anschließende Bromierung des erhaltenen Enolats [Daniewski, A. R. und Kiegiel, J., Synth. Commun., 18: 115(1988)] ein. Die Verbindung der Formel II wurde in einer Ausbeute von 57% nach Reinigung durch Kieselgelchromatographie und Kristallisation isoliert. Jedoch ist der tert-Butylkupferkatalysator instabil, wodurch dieses Verfahren schwierig zu reproduzieren war und eine genaue Temperatursteuerung erforderte.
  • Figure 00020001
  • Es ist bekannt, dass Reduzieren des Ketons der Formel I das trans-Hydrindanderivat der Formel 5 erzeugt, dessen Kohlenstoffgerüst, obwohl ziemlich ähnlich in der Struktur von vielen Naturprodukten, einschließlich Vitamin D und Steroide, schwierig zu synthetisieren ist, da thermodynamisch das entsprechende cis-Isomer (wie die Verbindung der Formel 6) stark begünstigt ist.
  • Figure 00020002
  • Die Reduktion der Verbindung der Formel I mit Diisobutylaluminiumhydrid („DIBALH") in Gegenwart von MeCu als Katalysator (Pl) war kaum befriedigend, weil ein 4 : 3 : 3-Gemisch der Verbindungen der Formel 5, 6 beziehungsweise 7 entsteht. Somit waren Stereo- und Regioselektivität nur 55% (das Verhältnis der Verbindungen der Formeln 5 zu 6 war 4 : 3), beziehungsweise 70% (das Verhältnis der Verbindungen der Formeln 5 plus 6 zu 7 war 7: i). Die Stereoselektivität erhöhte sich auf: 66% mit n-Butylkupfer (Katalysator P2) und 90% mit tert-Butylkupferkatalysator. Jedoch verblieb die Regioselektivität eigentlich unverändert und die Verbindung der Formel 7 wurde im All-gemeinen in einer Ausbeute von 30% isoliert. Folglich übersteigt die isolierte Ausbeute des gewünschten Bromketons der Formel II niemals 57%, nachdem die Reaktion mit Brom gestoppt wurde, selbst wenn eine hohe Stereoselektivität (90%) mit dem tert-Butylkupfer (Katalysator P3) erzielt wird.
  • Tabelle 1. Stereo- und Regioselektivitäten bei der Reduktion von Keton (I) unter Verwendung bekannter Katalysatoren.
    Figure 00030001
  • Darüber hinaus wird durch die thermische Instabilität von tert-Butylkupfer, aufgrund seiner Tendenz unter Bildung von Isobutylen und Kupferhydrid (β-Eliminierung zu unterliegen, diese Reaktion schwer reproduzierbar, da das so gebildete Kupferhydrid eine nicht steroselektive 1,4-Reduktion katalysiert. Folglich gab es auf dem Fachgebiet einen Bedarf für einen ausgezeichneten Katalysator, um diese Reaktion auszuführen.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel II (3aR,4S,7aS)-4-Bromoctahydro-7a-methyl-1H-inden-l,5-dion bereit. Dieses Verfahren umfasst Reduzieren von (S)-(+)-2,3,5,6,7,7a-Hexahydro-7a-methylinden-l,5-dion und Behandeln des Reduktats mit einem Brom enthaltenden Elektrophil. Das (S)-(+)-2,3,5,6,7,7a-Hexahydro-7a-methylinden-l,5-dion wird durch Reduktion mit Diisobutylaluminiumhydrid („DIBALH") und Hexamethylphosphorsäuretriamid („HMPA") in Gegenwart eines Katalysators der Formels R-Cu, worin R
    Figure 00030002
    darstellt und R1, R2 und R3 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C1-7-Alkyl, Phenyl, Phenyl, substituiert mit mindestens einer C1-4-Alkylgruppe, Benzyl oder Benzyl, substituiert mit mindestens einer C1-4-Alkylgruppe, reduziert. Das so gebildete Reduktat wird mit einem Brom enthaltenden Elektrophil unter Gewinnung von (3aR,4S,7aS)-4-Bromoctahydro-7a-methyl-1H-roden-l,5-dion behandelt.
  • Wenn nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt, wurde die Verbindung der Formel II [(3aR,4S,7aS)-4-Bromoctahydro-7a-methyl-1H-inden-l,5-dion] aus der Verbindung der Formel I [(S)-(+)-2,3,5,6,7,7a-Hexahydro-7a-methylinden-l,5-dion] in 70%iger Ausbeute erzeugt, was um 13% höher ist als durch die vorangehenden Verfahren erhalten.
  • Es wurde gefunden, dass Silylkupferkatalysatoren, verglichen mit bekannten Kupferkatalysatoren, überlegene Regioselektivität bereitstellen. Trimethylsilylkupfer (Katalysator Cl) ist, verglichen mit dem bekannten tert-Butylkupfer (Katalysator P3), bei der 1,4-Reduktion des Ketons der Formel I wirksam und stabil, wahrscheinlich weil in einem Silylkupferkatalysator eine β-Eliminierung aufgrund der hohen Energie einer Kohlenstoff-Siliciumdoppelbindung nicht bevorzugt ist. Durch Verwenden der erfindungsgemäßen Kupfersilylkatalysatoren kann die Katalysatorbeladung, bezogen auf bekannte Kupferkatalysatoren, vermindert werden. Obwohl die Steroselektivität (85%) unter Verwendung von erfindungsgemäßem Katalysator Trimethylsilylkupfer niedriger war als mit dem bekannten tert-Butylkupferkatalysator (Katalysator P3) (90%) erreicht, zeigt Trimethylsilylkupfer höhere Regioselektivität (90%) als das wie in Tabelle 1 gezeigte tert-Butylkupfer (Katalysator P3) (70%). Im Ergebnis wurde das gewünschte Bromketon der Verbindung der Formel II in 59%iger Ausbeute durch Einkristallisation isoliert. Die Regioselektivität wurde weiterhin mit Triphenylsilylkupfer (Katalysator C2) auf > 95% verbessert. Die Anwendung von erfindungsgemäßem Katalysator Dimethylphenylsilylkupfer (Katalysator C3) ergab eine sehr hohe isolierte Ausbeute der Verbindung der Formel II (70%). Die Stereo- und Regioselektivitäten mit diesem Katalysator waren 85% beziehungsweise > 95%.
  • Tabelle 2: Stereo- und Regioselektivitäten bei der Reduktion. von Keton (I) unter Verwendung von erfindungsgemäßen Katalysatoren.
    Figure 00050001
  • Die Erfindung betrifft somit ein verbessertes Verfahren für die Herstellung von (3aR,4S,7aS)-4-Bromoctahydro-7a-methyl-lH-finden-l,5-dion der Formel II aus dem Keton der Formel I. Ein Reaktionschema erläutert dieses nachstehende Verfahren. Dieses neue Verfahren ist reproduzierbar und die Verbindung der Formel II kann in Ausbeuten von 70% erhalten werden. Reaktionsschema
    Figure 00050002

    worin Si Silicium darstellt, X Brom, Chlor, Jod oder Cyano darstellt, R1, R2 und R3 jeweils unabhängig C1-7-Alkyl, Phenyl oder Phenyl oder Benzyl, substituiert mit einer oder mehreren Alkylgruppen mit 1–4 Kohlenstoffatomen, darstellt und R4 Methyl, Butyl oder sec-Butyl darstellt.
  • Wie hierin verwendet, bedeutet „C1-7-Alkyl" eine Alkylgruppe mit 1–7 Kohlenstoffatomen, einschließlich beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl. Die Begriffe „Phenyl oder Benzyl, substituiert mit Alkyl mit 1–4 Kohlenstoffatomen" schließen beispielsweise Methylphenyl, Methylbenzyl, Ethylphenyl, Ethylbenzyl, Propylphenyl, Propylbenzyl, Butylphenyl, Butylbenzyl, Isopropylphenyl, Isopropylbenzyl, Isobutylphenyl, Isobutylbenzyl ein.
  • Die Disilanverbindungen der Formel A, die in dem erfindungsgemäßen Verfahren angewendet werden, sind bekannte Verbindungen oder können gemäß bekannten Verfahren hergestellt werden. Insbesondere wurde das Dimethylphenylsilylkupfer (Katalysator C3) in-situ aus 1,2-Diphenyltetramethyldisilan, Methyllithium und Kupfer-I-jodid wie in dem vorstehenden Reaktionsschema gezeigt, hergestellt. Das 1,2-Diphenyltetramethyldisilan wurde mit einer unterstöchiometrischen Menge Methyllithium behandelt, um vollständigen Verbrauch des Methyllithiums zu sichern, unter Gewinnung von Dimethylphenylsiliyllithium (inertes Phenyltrimethylsilan wird auch hergestellt). Die so gebildetete Silyllithiumverbindung wird dann mit einer unterstöchiometrischen Menge Kupfer-I-jodid behandelt, unter Gewinnung des gewünschten Dimethylphenylsilylkupfers (Katalysator C3). Überschüssiges Kupfer-I-jodid wird zu Kupferhydrid umgewandelt, welches eine nicht stereoselektive 1,4-Reduktion katalysiert.
  • R4Li Reagenzien oder Reaktanten, die vorstehend angewendet wurden, sind bekannte Verbindungen oder können gemäß bekannten Verfahren hergestellt werden. Beispielhaft für die Reagenzien R4Li sind Methyllithium, Butyllithium.
  • In ähnlicher Weise sind die Reagenzien CuX, worin X Brom, Chlor, Jod oder Cyano darstellt, bekannte Verbindungen und schließen Kufper-I-jodid, Kupfer-I-bromid ein.
  • Die Hydridreduktion der Formel I wird unter Anwenden eines Reduktionsmittels, wie beispielsweise Diisobutylaluminiumhydrid, ausgeführt.
  • Die Lösungsmittel, die in dem erfindungsgemäßen Verfahren angewendet werden können, schließen beispielsweise Hexamethylphosphorsäuretriamid (HMPA) und äquivalente Lösungsmittel, einzeln oder in Kombination mit anderen kompatiblen Lösungsmitteln ein.
  • Die in dem erfindungsgemäßen Verfahren angewendeten Elektrophile schließen beispielsweise Brom, N-Bromsuccinimid, 1,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin, das für die Herstellung der Verbindung der Formel II anzuwenden ist, ein.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren wird im Allgemeinen bei Temperaturen ausgeführt, die alle im Bereich von 0° bis –78°C liegen. Während die Reaktionstemperaturen nicht annähernd kritisch sind, sind niedere Temperaturen allgemein bevorzugt, um gute Ausbeuten zu erreichen.
  • Die gewünschte Verbindung der Formel II wird gemäß bekannten Methoden und Verfahren gewonnen und, vorzugsweise wie hierin in Beispiel 1 beschrieben, ausgeführt.
  • Die nachstehenden Beispiele beschreiben die Erfindung weiterhin.
  • Beispiel 1 Herstellung von Brom-Keton der Formel II [(3aR,4S,7aS)-4-Bromoctahydro-7a-methyl-1H-inden-l,5-dion]
    Figure 00070001
  • Ein 2 Liter-Dreihalskolben, ausgestattet mit einem mechanischen Rührer, Thermometer, Septum, Tropftrichter und Stickstoffeinlass, wurde mit Stickstoff für 45 Minuten gespült und dann mit 13,7 g (50,6 mMol) 1,2-Diphenyltetramethyldisilan, 320 ml Tetrahydrofuran und 120 ml Hexamethylphosphor säuretriamid beschickt. Nach Kühlen auf –5°C mit: einem Eis-Aceton-Bad, wurden 31 ml (43,4 mMol) 1,4 M Methyllithium in Diethylether zugegeben.
  • Das erhaltene dunkelbraune Gemisch wurde bei –5°C bis 0°C für 0,5 Stunden gerührt. Nach Kühlen auf –60°C wurden 7,60 g (40,0 mMol) Kupfer-I-jodid in einer Portion zugegeben und der Trichter wurde mit 50 ml Tetrahydrofuran gespült. Das Reaktionsgemisch wurde langsam innerhalb 25 Minuten auf –35°C erwärmt, dann für 0,5 Stunden bei –35°C bis –40°C gerührt. Während jener Zeit fielen schwarze Feststoffe aus und der Überstand änderte sich zu fast farblos oder schwach gelb.
  • Nach Kühlen auf –70°C wurde eine Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid [gesondert hergestellt durch Zugeben von 132 ml (732 mMol) Diisobutylaluminiumhydrid (rein) zu einem Gemisch von 100 ml Tetrahydrofuran und 176 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid bei –10°C] unter Halten der Temperatur des Gemisches unter –68°C über eine Kanüle gegeben. Nach Kühlen auf –70°C wurde eine Lösung von 100 g (609 mMol) des Ketons der Formel I in einem Gemisch von 100 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid und 100 ml Tetrahydrofuran innerhalb einer Stunde unter Halten der Temperatur des Reaktionsgemisches bei –70°C bis –68°C zugegeben. Unmittelbar nach der Zugabe der Verbindung der Formel I zeigte Dünnschichtchromatographieanalyse vollständige Reaktion an. Dann wurden 60 ml (1,16 mMol) Brom innerhalb 10 Minuten zugegeben. Eine Exothermie folgte, die die Temperatur des Gemisches auf –20°C anhob. Nach Rühren bei –20°C für 5 Minuten wurde das Reaktionsgemisch in 1,3 kg Eiswasser, enthaltend 80 ml Schwefelsäure, gegossen.
  • Das erhaltene Gemisch wurde 20 Minuten gerührt. Der Reaktionskolben wurde mit insgesamt 100 ml Wasser gespült und die Waschlaugen wurden zu dem gestoppten Gemisch vereinigt. Das erhaltene Gemisch wurde mit 1,5 1 + 1,0 1 = 2,5 l Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden mit 2 × 500 ml = 1 l 5%iger Schwefelsäure und dann mit 150 ml gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen.
  • Die erhaltene Emulsion wurde durch eine Lage von pulverförmigem Kieselgelfiltriermittel filtriert und die organische Schicht wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne auf konzentriert. Der Rückstand wurde unter Hochvakuum getrocknet und dann mit 250 ml Hexan verrieben und der Überstand wurde durch Abdekantieren entfernt. Der Rückstand wurde erneut mit 50 ml Hexan verrieben. Anschließend wurde der Überstand durch Dekantieren entfernt. Leer erhaltene Feststoff wurde unter vermindertem Druck getrocknet, um das zurückbleibende Hexan zu entfernen und mit 250 ml Diethylether verrieben. Nach Kühlen in einem Gefrierschrank für 5 Minuten, wurde der Feststoff durch Filtration gesammelt, mit kaltem Diethylether gewaschen und trocken gesaugt, unter Gewinnung von 106 g (70,9%) der Formel II ((3aR,4S,7aS)-4-Bromoctahydro-7a-methyl-1H-inden-l,5-dion) als einen weißen Feststoff.
  • Das Verfahren wurde kontrolliert durch: Dünnschichtchromatographie (1 : 1 Hexan : Essigsäureethylester, Kurzwellen UV Nachweis und Phosphomolybdänsäureanfärbung, Rf I = 0,6 und Rf I I = 0 , 7 5) und 1H NMR (CDCl3) .

Claims (6)

  1. Verfahren zur Herstellung von (3aR,4S,7aS)-4-Bromoctahydro-7a-methyl-1H-inden-l,5-dion, das umfasst: (a) Reduzieren von (S) – (+) –2,3,5,6,7,7a-Hexahydro-7amethyl-inden-l,5-dion durch Umsetzen desselben mit Diisobutylaluminiumhydrid und Hexamethylphosphorsäuretriamid in Gegenwart eines Katalysators der Formel R-Cu, worin R
    Figure 00100001
    darstellt und R1, R2 und R3 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C1-7-Alkyl, Phenyl, Phenyl, substituiert mit mindestens einer C1-4-Alkylgruppe, Benzyl oder Benzyl, substituiert mit mindestens einer C1_4-Alkylgruppe, zur Bildung eines Reduktats und (b) Behandeln des Reduktats mit einem Brom enthaltenden Elektrophil zur Gewinnung von (3aR,4S,7aS)-4-Bromoctahydro-7a-methyl-1H-inden-l,5-dion.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Reduzieren von Schritt (a) einen Katalysator der Formel R-Cu verwendet, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Me3SiCu, Ph3SiCu und PhMe2SiCu.
  3. Verfahren nach Anspruch 2, wobei das Reduzieren von Schritt (a) einen Katalysator der Formel R-Cu verwendet, welcher PhMe2SiCu darstellt.
  4. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Reduzieren von Schritt (a) einen Katalysator der Formel R-Cu verwendet, der in situ gebildet wird.
  5. Verfahren nach Anspruch 4, wobei das Reduzieren von Schritt (a) einen Katalysator der Formel R-Cu verwendet, der in situ durch Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 00110001
    mit CuX, worin X Brom, Chlor, Jod oder Cyano darstellt, gebildet wird.
    Figure 00110002
  6. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Reduzieren von Schritt (a), bei einer Temperatur im Bereich von 0°C bis –78°C ausgeführt wird.
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