DE60006145T2

DE60006145T2 - Azaindolizinon-derivate und agenzien zur verbesserung der kognitiver fähigkeiten,die dieselben als aktive inhaltstoffe enthalten

Info

Publication number: DE60006145T2
Application number: DE60006145T
Authority: DE
Inventors: Seiichiro Kawashima; Toshiyuki Matsuno; Naoki Fukuda; Kenichi Saitoh; Yoshimasa Yamaguchi; Masaya Higashi
Original assignee: Zenyaku Kogyo KK
Current assignee: Zenyaku Kogyo KK
Priority date: 1999-07-30
Filing date: 2000-07-28
Publication date: 2004-06-09
Anticipated expiration: 2020-07-29
Also published as: AU6180300A; EP1219621A4; WO2001009131A1; CN1179962C; JP4530597B2; CA2387719C; US6635652B1; AU766122B2; CA2387719A1; ATE252580T1; EP1219621A1; KR100738136B1; KR20020016931A; ES2209927T3; EP1219621B1; DE60006145D1; CN1377351A; DK1219621T3

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft Azaindolizinon-Derivate oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon und Mittel zur Verstärkung der kognitiven Fähigkeiten, die als Wirkstoffe die Azaindolizinon-Derivate enthalten, und zwar der Formel I
worin R₁ ein Wasserstoffatom, Halogenatom oder C₁-C₆-Alkyl bedeutet,
R₂ ein Wasserstoffatom, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, Hydroxy, ein Halogenatom, Amino, Acetylamino, Benzylamino, Trifluormethyl oder -O-(CH₂)_n-R₅ bedeutet (wobei R₅ Vinyl, C₃-C₈-Cycloalkyl oder Phenyl bedeutet und n den Wert 0 oder 1 hat),
R₃ und R₄ jeweils C₁-C₆-Alkyl oder -CH(R₇)-R₆ bedeuten (wobei R₆ Vinyl, Ethinyl, Phenyl (das durch C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, Hydroxy, 1 oder 2 Halogenatome, Di-C₁-C₆-alkylamino, Cyano, Nitro, Carboxy oder Phenyl substituiert sein kann), Phenethyl, Pyridyl, Thienyl oder Furyl bedeutet und R₇ ein Wasserstoffatom oder C₁-C₆-Alkyl bedeutet) oder R₃ mit R₄ unter Bildung von Indan oder Dihydrophenalen gekuppelt ist.
Insbesondere betrifft die Erfindung Azaindolizinon-Derivate, die sich als Mittel zur Verstärkung der kognitiven Fähigkeiten in Verbindung mit Behandlungen bei Gedächtnisstörungen sowie Störungen der Merkfähigkeit, beispielsweise bei seniler Demenz und Alzheimer-Krankheit, eignen.
Technischer Hintergrund
In den letzten Jahren haben mit zunehmender durchschnittlicher Lebenserwartung Krankheiten, wie senile Demenz mit Gedächtnisstörungen, zu Problemen von großer medizinischer und sozialer Bedeutung geführt.
Demenz ist ein Zustand, bei dem bereits erworbene zerebrale Funktionen anhaltend unter Beeinträchtigung von Gedächtnis, Entscheidungskraft und Denkleistung gestört sind, was zu Schwierigkeiten im täglichen Leben führt. Alzheimer-Krankheit, zerebrovaskuläre Demenz und Mischformen davon machen 80 bis 90 % der seniler Demenz zugrundeliegenden Krankheiten aus, für die Gedächtnisstörungen ein Hauptsymptom darstellen. Bezüglich der Alzheimer-Krankheit ist es bekannt, dass die Aktivität von Cholin-acetyltransferase (ChAT), das ein Enzym zur Synthese von Acetylcholin in der Gehirnrinde darstellt, im Vergleich zu einer normalen Kontrollgruppe des gleichen Alters verringert ist (Bowen et al., Brain, Bd. 99 (1976), S. 459) und dass der Nucleus basalis gemäß Meynert, der den Ursprungskern des cholinergen Nervs der Gehirnrinde darstellt, erheblich exfoliiert ist (Whitehouse et al., Science, Bd. 215 (1982), S. 1237-1239). Außerdem ist es bekannt, dass beispielsweise die kognitive Funktion in Bezug auf eine mentale Testbewertung im Zusammenhang mit der Verringerung der Aktivität von ChAT der Gehirnrinde steht (Perry et al., Br. Med. J., Bd. 25 (1978), S. 1457-1459) und dass Scopolamin, ein pharmakologischer Muscarin-Rezeptor-Antagonist, klinisch Amnesie hervorruft (Drachman, Neurology, Bd. 27 (1977), S. 783-790). Vor diesem Hintergrund wurde eine cholinerge Hypothese aufgestellt, wonach das Gedächtnis stark mit der cholinergen Nervenfunktion verbunden ist (Bartus et al., Science, Bd. 217 (1982), S. 408-417). Auf der Grundlage der cholinergen Hypothese hat man sich an die Entwicklung von Arzneimitteln zur Behandlung von seniler Demenz gemacht. Insbesondere wurden experimentelle Tiermodelle mit Lern- und Gedächtnisstörungen, die durch anticholinerge Arzneimittel (wie Scopolamin) hervorgerufen werden, in breitem Umfang zu der Prüfung herangezogen, ob Arzneimittel bei Lern- und Gedächtnisstörungen aufgrund verschiedener Krankheitsursachen (z. B. senile Demenz, einschließlich Alzheimer-Krankheit) wirksam sind.
Es besteht ein starkes Bedürfnis Arzneistoffe zu entwickeln, die gegen senile Demenz wirksam sind. Bisher wurden verschiedene Arzneimittel gegen Demenz vorgeschlagen, wie Linopirdin, Tacrin oder Aricept. Einige davon sind auf dem Markt erschienen.
Jedoch hat sich keines der bisher entwickelten und vermarkteten Antidemenz-Mittel als zufriedenstellend in Bezug auf eine Verbesserung und Heilung von Demenzsymptomen erwiesen. Es besteht immer noch ein starkes Bedürfnis zur Entwicklung wirksamerer Antidemenz-Arzneimittel.
Offenbarung der Erfindung
Wir haben als Erfinder eingehende Untersuchungen mit dem Ziel durchgeführt, Verbindungen aufzufinden, die eine verbesserte Wirkung gegen kognitive Fehlfunktionen des Zentralnervensystems, insbesondere des cholinergen Nervensystems, ausüben. Dabei haben wir Azaindolizinon-Derivate der Formel I aufgefunden, die signifikante Antiamnesie-Wirkungen bei durch Scopolamin induzierter Amnesie von Ratten ausüben. Diese Befunde stellten die Grundlage der vorliegenden Erfindung dar.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch die Formel I wiedergegeben. Nachstehend werden die zur Definition der Symbole in der Formel verwendeten Ausdrücke definiert und durch Beispiele erläutert.
Der Ausdruck "C₁-C₆" bezieht sich, sofern nichts anderes angegeben ist, auf eine Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
Der Ausdruck "C₃-C₈" bezieht sich, sofern nichts anderes angegeben ist, auf eine Gruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen.
Der Ausdruck "C₁-C₆-Alkyl" bezieht sich auf eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert.-Butyl, sec.-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl.
Der Ausdruck "C₁-C₆-Alkoxy" bezieht sich auf eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe, wie Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, tert.-Butoxy, sec.-Butoxy, n-Pentyloxy und n-Hexyloxy.
Der Ausdruck "C₃-C₈-Cycloalkyl" bezieht sich auf Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl.
Der Ausdruck "Halogenatom" bezieht sich auf ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom.
Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen kann es sich um die nachstehend aufgeführten Verbindungen handeln, wobei die Erfindung jedoch nicht auf diese Verbindungen beschränkt ist.
3,3-Dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-2(3H)-on
3,3-Dipropylijmidazo(1,2-a]pyridin-2(3H)-on
3,3-Dibutylimidazo[1,2-a]pyridin-2(3H)-on
3,3-Diallylimidazo[1,2-a]pyridin-2(3H)-on
3,3-Diallyl-8-benzyloxyimidazo[1,2-a]pyridin-2(3H)-on
3,3-Di-(2-propenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-2(3H)-on
3,3-Dibenzylimidazo[1,2-a]pyridin-2(3H)-on
3,3-Dibenzyl-8-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2(3H)-on
3,3-Dibenzyl-5,7-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-2(3H)-on
3,3-Dibenzyl-8-hydroxyimidazo[1,2-a]pyridin-2(3H)-on
3,3-Dibenzyl-8-methoxyimidazo[1,2-a]pyridin-2-3H)-on
3,3-Dibenzyl-8-ethoxyimidazo[1,2-a]pyridin-2(3H)-on
8-Allyloxy-3,3-dibenzylimidazo[1,2-a]pyridin-2(3H)on
3,3-Dibenzyl-8-isopropoxyimidazo[1,2-a]pyridin-2(3H)-on
3,3-Dibenzyl-8-cyclopropylmethyloxyimidazo[1,2-a]pyridin-2(3H)-on
3,3-Dibenzyl-8-cycloheptyloxyimidazo[1,2-a]pyridin-2(3H)-on
3,3-Dibenzyl-6-chlorimidazo[1,2-a]pyridin-2(3H)-on
3,3-Dibenzyl-6,8-dichlorimidazo[1,2-a]pyridin-2(3H)-on
3,3-Dibenzyl-8-chlor-6-trifluormethylimidazo[1,2-a]-pyridin-2(3H-on
3,3-Dibenzyl-8-benzyloxyimidazo[1,2-a]pyridin-2(3H)-on
8-Amino-3,3-dibenzylimidazo[1,2-a]pyridin-2(3H)-on
8-Acetylamino-3,3-dibenzylimidazo[1,2-a]pyridin-2(3H)-on
3,3-Dibenzyl-8-benzylaminoimidazo[1,2-a]pyridin-2(3H)-on
3,3-Bis-(3-chlorbenzyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-2(3H)-on
3,3-Bis-(3-fluorbenzyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-2(3H)-on
3,3-Bis-(4-fluorbenzyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-2(3H)-on
3,3-Bis-(2,4-dichlorbenzyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-2(3H)-on
3,3-Bis-(4-dimethylaminobenzyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-2(3H)-on
3,3-Bis-(4-methoxybenzyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-2(3H)-on
3,3-Bis-(4-biphenylmethyl)-imidazo(1,2-a]pyridin-2(3H)-on
3,3-Bis-(4-cyanobenzyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-2(3H)-on
3,3-Bis-(4-hydroxybenzyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-2(3H)-on
3,3-Bis-(3-phenyl-1-propyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-2(3H)-on
3,3-Bis-(2,4-difluorbenzyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-2(3H)-on
3,3-Bis-(4-nitrobenzyl)-imidazo[1,2-}pyridin-2(3H)-on
3,3-Bis-(4-carboxybenzyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-2(3H)-on
8-Benzyloxy-3,3-bis-(1-phenylethyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-2(3H)-on
8-Benzyloxy-3,3-bis-(3-methylbenzyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-2(3H)-on
8-Benzyloxy-3,3-bis-(4-methylbenzyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-2(3H)-on
3-Benzyl-3-(4-fluorbenzyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-2(3H)-on
3-Ethyl-3-(4-fluorbenzyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-2(3H)-on
8-Methyl-3,3-bis-(3-pyridylmethyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-2(3H)-on
8-Methyl-3,3-bis-(4-pyridylmethyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-2(3H)-on
3,3-Bis-(2-thienylmethyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-2(3H)-on
3,3-Bis-(2-furylmethyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-2(3H)-on
Spiro-[imidazo[1,2-a]pyridin-2(3H)-on-3,2'-indan]
Spiro-[imidazo[1,2-a]pyridin-2(3H)-on-3,2'-[2,3]dihydrophenalen]
Die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) weisen in ihrer Struktur asymmetrische Kohlenstoffatome auf. Es ist darauf hinzuweisen, dass Isomere aufgrund von derartigen asymmetrischen Kohlenstoffatomen oder Kombinationen (Razemate) beliebiger Isomerer unter die Kategorie der erfindungsgemäßen Verbindungen fallen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form von Säureadditionssalzen als pharmazeutisch verträgliche Salze vorliegen. Zu geeigneten Säureadditionssalzen, die verwendet werden können, gehören Salze mit anorganischen Säuren, wie Hydrochloride, Sulfate, Hydrobromide, Nitrate und Phosphate, sowie Salze mit organischen Säuren, wie Acetate, Oxalate, Propionate, Glycolate, Lactate, Pyruvate, Malonate, Succinate, Maleate, Fumarate, Malate, Tartrate, Citrate, Benzoate, Cinnamate, Methansulfonate, Benzolsulfonate, p-Toluolsulfonate und Salicylate.
Herstellungsverfahren
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I stellen neue Verbindungen dar und lassen sich gemäß dem Verfahren von Kakei et al. (Bulletin Chemical Society Japan, Bd. 55, Nr. 11 (1982), S. 3590-3597) herstellen. Insbesondere wird gemäß dem nachstehenden Reaktionsschema ein Pyridiniumbromid der Formel II als Ausgangsmaterial mit einem Aralkylhalogenid der Formel III in Gegenwart einer Base, wie 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen, Natriumethoxid oder Natriumhydroxid, umgesetzt.
In diesem Schema haben R₁, R₂, R₃, R₄, R₆ und R₇ die vorstehend definierten Bedeutungen und R₈ bedeutet ein Wasserstoffatom, C₁-C₆-Alkyl oder Benzyl und X bedeutet ein Halogenatom.
Bei dieser Umsetzung werden 2,0-2,2 mol der Verbindung III und 2-4 mol der Base pro 1 mol der Verbindung II verwendet, wenn R₈ ein Wasserstoffatom bedeutet. 1,0-1,2 mol der Verbindung III und 1-2 mol der Base werden pro 1 mol der Verbindung II verwendet, wenn R₈ kein Wasserstoffatom bedeutet. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur von 0-50 °C 2-50 Stunden durchgeführt. Beim verwendeten Lösungsmittel kann es sich um Dimethylformamid (DMF), Tetrahydrofuran (THF), Acetonitril, Methanol oder Ethanol handeln.
Die auf diese Weise erhaltenen erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich gemäß üblichen Verfahren, wie Extraktion, Kondensation, Neutralisation, Filtration, Umkristallisation oder Säulenchromatographie, abtrennen und reinigen.
Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I lassen sich nach verschiedenen, aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren herstellen. Zu geeigneten Säuren gehören beispielsweise anorganische Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure, und organische Säuren, wie Essigsäure, Oxasäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Salicylsäure.
Pharmakologische Wirkungen
Nachstehend werden die pharmakologischen Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I beschrieben. Die Ziffern für die Testverbindungen in den Versuchen 1) und 2) entsprechen den Verbindungsnummern in den nachstehenden Beispielen. Als Vergleichsverbindungen wurden die folgenden Antidemenz-Verbindungen verwendet:
Verbindung A: Linopirdin [3,3-Bis-(4-pyridylmethyl)-1-phenylindolin-2-on]
Verbindung B: Tacrin [9-Amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin]
Verbindung C: Aricept [(R,S)-1-Benzyl-4-(5,6-dimethoxy-1-indanon-2-yl)methylpiperidin]
Versuch 1
Wirkung auf die durch Scopolamin induzierte Amnesie (bei oraler Verabreichung)
Männliche Ratten vom Sprague-Dawley-Stamm mit einem Alter von 8 Wochen (Körpergewicht 260 ± 2 g) wurden zur Bewertung bei einer passiven Vermeidungsaufgabe verwendet. Die Vorrichtung für die passive Vermeidungsaufgabe umfasst beleuchtete und dunkle Kammern, die voneinander durch eine Wand mit einer Türe getrennt sind. Der Boden besteht aus Gittern aus rostfreiem Stahl. Nur das Gitter in der dunklen Kammer ist mit Drähten für eine Stromversorgung ausgestattet.
Am ersten und zweiten Testtag wurde ein Vorbereitungstraining durchgeführt. Die Ratten wurden in die beleuchtete Kammer gesetzt und 3 Minuten zur Gewöhnung an die Vorrichtung darin belassen. Am dritten Testtag wurden die Ratten einzeln in die beleuchtete Kammer gesetzt. Nachdem sie die dunkle Kammer betreten hatten, wurde die Türe geschlossen. Das Bodengitter wurden an den Strom angeschlossen, um einen elektrischen Schock (100 V, 0,4 mA, Zeitdauer 0,8 sec) abzugeben. Zur Herbeiführung von Amnesie wurde Scopolamin-hydrobromid (2 mg/kg) intraperitoneal 20 Minuten vor Erteilung des elektrischen Schocks injiziert. Die Erinnerung an den elektrischen Schock wurde 24 Stunden später getestet. Speziell wurde dabei die Retention beim passiven Vermeidungsversuch als die Zeitspanne (Latenzzeit) gemessen, die vom Einsetzen der einzelnen Ratten in die beleuchtete Kammer bis zum Betreten der dunklen Kammer verstrich. Eine Latenz von mehr als 300 Sekunden wurde dabei als 300 Sekunden aufgezeichnet. Die jeweiligen Testverbindungen wurden in einer wässrigen Lösung von 1 % Carboxymethylcellulose suspendiert und oral in einer Dosis von 0,01 oder 1 mg/kg 60 Minuten vor dem Versuch verabreicht. Antiamnesiewirkungen der Testverbindungen wurden als Hemmrate (%) gemäß der folgenden Formel bewertet:
Dabei bedeutet T die Latenzzeit und SC die Verabreichung von Scopolaminhydrobromid. Die experimentellen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt. Dabei wurde für die Testverbindungen jeweils nur die Dosis angegeben, die eine höhere Hemmrate bewirkte.
Tabelle 1 Einfluss auf die durch Scopolamin induzierte Amnesie bei Ratten
Aus den vorstehenden Ergebnissen von Versuch 1 ist ersichtlich, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen stärkere antiamnetische Wirkungen als die bekannten Vergleichsverbindungen ausübten.
Versuch 2
Toxizitätstests bei Ratten bei Verabreichung einer einzigen oralen Dosis
Zu dem Test wurden Ratten vom ICR-Stamm mit einem Alter von 6 Wochen (Körpergewicht 27,9 ± 0,4 g) herangezogen. Für die Tiere waren Futter und Wasser frei zugänglich. Jedoch wurde 17 Stunden vor der Verabreichung der Testverbindungen eine 17-stündige Fastendauer und nach der Verabreichung eine 4-stündige Fastendauer eingehalten. Die jeweiligen Testverbindungen wurden in 1 % Hydroxypropylcellulose (HPC) suspendiert und oral verabreicht. Bis 6 Stunden nach der Verabreichung der Testverbindungen wurde eine häufige Beobachtung durchgeführt. Anschließend wurden die Tiere 1-mal täglich für insgesamt 14 Tage beobachtet.
Als Testverbindungen wurden die Verbindungen 8 und 10 herangezogen. Keine dieser Verbindungen führte bei oraler Verabreichung von 2000 mg/kg zum Tod. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I erweisen sich als besonders vorteilhaft in Bezug auf eine Trennung der Wirkungen auf das zentrale und das periphere Nervensystem und zeigen keine peripheren Auswirkungen, wie Krämpfe, Speichelfluss und Diarrhoe in einer Dosis (0,01-10 mg/kg), bei der sich eine antiamnetische Wirkung bei der Ratte ergibt. Ferner weisen die Verbindungen bei oraler Verabreichung eine erhebliche Wirkung auf. Daher eignen sie sich möglicherweise als Mittel zur Verstärkung der kognitiven Fähigkeiten bei Säugetieren, einschließlich des Menschen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können sich bei Krankheiten, wie seniler Demenz, Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit und anderen Störungen des Zentralnervensystems, als wirksam erweisen und können zur Prophylaxe oder Therapie derartiger Krankheiten verwendet werden.
Nachstehend werden Wege, Formen und Mengen für die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen an Säugetiere, insbesondere an Menschen, beschrieben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral oder parenteral verabreicht werden. Bei oraler Verabreichung können die Verbindungen in Form von Tabletten, beschichteten Tabletten, Pulvern, Granalien, Kapseln, Mikrokapseln, Sirups und dergl. vorliegen. Bei parenteraler Verabreichung können sie in Form von Injektionspräparaten, die auch lösliche, gefriergetrocknete Formen umfassen, Suppositorien und dergl. vorliegen. Bei der Herstellung dieser Darreichungsformen können pharmazeutisch verträgliche Trägerstoffe, Bindemittel, Gleitmittel, Sprengmittel, Suspendiermittel, Emulgiermittel, Antiseptika, Stabilisatoren und Dispergiermittel verwendet werden, z. B. Lactose, Saccharose, Stärke, Dextrin, kristalline Cellulose, Kaolin, Calciumcarbonat, Talcum, Magnesiumstearat, destilliertes Wasser und physiologische Kochsalzlösung.
Die Dosierung beim Menschen hängt vom Zustand der zu behandelnden Krankheit, dem Alter und dem Gewicht des Patienten und dergl. ab. Eine Tagesdosis für einen Erwachsenen kann im Bereich von 0,1 bis 50 mg liegen. Diese Dosis kann in unterteilter Form 1- bis 3-mal täglich verabreicht werden.
Beste Ausführungsform zur Durchführung der Erfindung
Nachstehend wird die Erfindung unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele näher erläutert. Die Erfindung ist jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt.
Beispiel 1
3,3-Dibenzyl-8-isopropoxyimidazo[1,2a]pyridin-2(3H)-on (Verbindung 1)
Metallisches Natrium (81 mg) wurde zu 3,0 ml absolutem Ethanol gegeben und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 586 mg (1,77 mmol) 2-Amino-3-isopropoxy-1-(ethoxycarbonylmethyl)-pyridiniumbromid versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch bei 0 °C mit 605 mg (3,54 mmol) Benzylbromid versetzt und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde der erhaltene Niederschlag abfiltriert und getrocknet. Die erhaltenen Kristalle wurden aus Ethanol umkristallisiert. Man erhielt 588 mg (Ausbeute: 92 %) der Titelverbindung.
Schmelzpunkt: 247-248 °C
NMR (CDCl₃) δ: 1,03 (6H, d, J=6Hz), 3,15 (2H, d, J=14Hz), 3,56 (2H, d, J=14Hz), 4,60 (1H, sept., J=6Hz), 6,48 (1H, t, J=7Hz), 6,79 (1H, d, J=8Hz), 6,9-7,2 (11H, m)
MS m/z 372 (M+)
Die folgenden Verbindungen wurden aus den entsprechenden Ausgangsmaterialien durch ein ähnliches Verfahren wie in Beispiel 1 erhalten.
3,3-Dibenzyl-8-methoxyimidazo[1,2-a]pyridin-2(3H)-on (Verbindung 2)

Schmelzpunkt: 274-275 °C
NMR (CDCl₃) δ: 3,17 (2H, d, J=14Hz), 3,56 (2H, d, J=14Hz), 3,69 (3H, s), 6,49 (1H, t, J=7Hz), 6,67 (1H, d, J=8Hz), 6,9-7,2 (11H, m)
MS m/z 344 (M+)

3,3-Dibenzyl-8-cyclopropylmethyloxyimidazo[1,2-a]-pyridin-2(3H)-on (Verbindung 3)

Schmelzpunkt: 236-237 °C
NMR (CDCl₃) δ: 0,12 (2H, q, J=5Hz), 0,45 (2H, q, J=6Hz), 0,99 (1H, m), 3,16 (2H, d, J=14Hz), 3,55 (2H, d, J=14Hz), 3,73 (2H, d, J=7Hz), 6,47 (1H, t, J=7Hz), 6,76 (1H, d, J=8Hz), 7,0-7,2 (11H, m)
MS m/z: 384 (M+)

3,3-Dibenzyl-6-chlorimidazo[1,2-a]pyridin-2(3H)-on (Verbindung 4)

Schmelzpunkt: 246-248 °C
NMR (CDCl₃) δ: 3,16 (2H, d, J=14Hz), 3,55 (2H, d, J=14Hz), 6,70 (1H, d, J=10Hz), 7,0-7,2 (12H, m)
MS m/z 348 (M+)

8-Allyloxy-3,3-dibenzylimidazo[1,2-a]pyridin-2(3H)-on (Verbindung 5)

Schmelzpunkt: 214-215 °C
NMR (CDCl₃) δ: 3,16 (2H, d, J=14Hz), 3,56 (2H, d, J=14Hz), 4,4-4,5 (2H, m), 5,0-5,2 (2H, m), 5,7-5,9 (1H, m), 6,47 (1H, t, J=7Hz), 6,74 (1H, d, J=8Hz), 6,9-7,2 (11H, m)
MS m/z: 370 (M+)

3,3-Dibenzyl-8-benzyloxyimidazo[1,2-a]pyridin-2(3H)-on (Verbindung 6)

Schmelzpunkt: 240-241 °C
NMR (CDCl₃) δ: 3,17 (2H, d, J=14Hz), 3,57 (2H, d, J=14Hz), 5,03 (2H, s), 6,39 (1H, t, J=8Hz), 6,65 (1H, d, J=8Hz), 7,0-7,2 (16H, m)
MS m/z 420 (M+)

8-Benzyloxy-3,3-bis-(1-phenylethyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-2(3H)-on (Verbindung 7)

Schmelzpunkt: 234-235 °C
NMR (CDCl₃) δ: 1,52 (6H, d, J=7Hz), 3,51 (2H, q, J=7Hz), 5,11 (2H, s), 6,14 (1H, t, J=7Hz), 6,41 (1H, d, J=7H), 6,63 (1H, d, J=8Hz), 7,0-7,2 (15H, m)
MS m/z: 448 (M+)

3,3-Dibenzyl-8-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2(3H)-on (Verbindung 8)

Schmelzpunkt: 262-263 °C
NMR (CDCl₃) δ: 2,05 (3H, s), 3,31 (2H, d, J=14Hz), 3,56 (2H, d, J=14Hz), 6,60 (1H, t, J=7Hz), 6,9-7,2 (12H, m)
MS m/z: 328 (M+)

3,3-Dibenzyl-5,7-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-2(3H)-on (Verbindung 9)

Schmelzpunkt: 237-238 °C
NMR (CDCl₃) δ: 2,07 (3H, s), 2,80 (3H, s), 3,40 (2H, d, J=15Hz), 3,71 (2H, d, J=15Hz), 6,11 (1H, s), 6,34 (1H, s), 7,0-7,2 (10H, m)
MS m/z: 342 (M+)

3,3-Dibenzylimidazo[1,2-a]pyridin-2(3H)-on (Verbindung 10)

Schmelzpunkt: >300 °C
NMR (DMSO-D₆) δ: 3,39 (4H, s), 6,60 (1H, d, J=9Hz), 6,8-7,2 (11H, m), 7,56 (1H, t, J=7Hz), 8,75 (1H, d, J=7Hz)
MS m/z: 314 (M+)

3,3-Dibenzyl-8-cyclopentyloxyimidazo[1,2-a]pyridin-2(3H)-on (Verbindung 11)

Schmelzpunkt: 268-269 °C
NMR (CDCl₃) δ: 1,4-1,7 (8H, m), 3,15 (2H, d, J=14Hz) 3,55 (1 H, d, J=14Hz), 4,7-4,9 (1H, m), 6,47 (1H, t, J=7Hz), 6,72 (1H, d, J=8Hz), 6,9-7,2 (11H, m)
MS m/z: 398 (M+)

3,3-Dibenzyl-6,8-dichlorimidazo[1,2-a]pyridin-2(3H)-on (Verbindung 12)

Schmelzpunkt: 260-261 °C
NMR (CDCl₃) δ: 3,17 (2H, d, J=14Hz), 3,55 (2H, d, J=14Hz), 6,9-7,3 (11H, m), 7,41 (1H, d, J=2Hz)
MS m/z: 382 (M+)

3,3-Dibenzy1-8-chlor-6-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyridin-2(3H)-on (Verbindung 13)

Schmelzpunkt: 234-236 °C
NMR (CDCl₃) δ: 3,22 (2H, d, J=14Hz), 3,55 (2H, d, J=14Hz), 6,9-7,0 (4H, m), 7,1-7,4 (7H, m), 7,51 (1H, d, J=2Hz)
MS m/z 416 (M+)

8-Benzyloxy-3,3-bis-(3-methylbenzyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-2(3H)-on (Verbindung 14)

Schmelzpunkt: 233-235 °C
NMR (CDCl₃) δ: 2,20 (6H, s), 3,14 (2H, d, J=14Hz), 3,48 (2H, d, J=14Hz), 5,05 (2H, s), 6,38 (1H, t, J=7Hz), 6,68 (1H, d, J=8Hz), 6,7-7,3 (14H, m)
MS m/z: 448 (M+)

8-Methyl-3,3-bis-(4-pyridylmethyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-2(3H)-on (Verbindung 15)

Schmelzpunkt: 228-230 °C
NMR (CDCl₃) δ: 2,01 (3H, s), 3,13 (2H, d, J=14Hz), 3,60 (2H, d, J=14Hz), 6,60 (1H, t, J=7Hz), 6,95 (4H, d, J=6Hz), 7,22 (1H, d, J=7Hz), 7,46 (1H, d, J=7Hz), 8,40 (4H, d, J=6Hz)
MS m/z: 330 (M+)

3,3-Bis-(4-fluorbenzyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-2(3H)-on (Verbindung 16)

Schmelzpunkt: 290-292 °C
NMR (CDCl₃) δ: 3,13 (2H, d, J=14Hz), 3,56 (2H, d, J=14Hz), 6,62 (1H, t, J=7Hz), 6,7-6,9 (5H, m), 6,9-7,1 (4H, m), 7,39 (1H, t, J=7Hz), 7,52 (1H, brd, J=7Hz)
MS m/z: 350 (M+)

3,3-Bis-(4-dimethylaminobenzyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-2(3H)-on (Verbindung 17)

Schmelzpunkt: >300 °C
NMR (CDCl₃) δ: 2,86 (12H, s), 3,09 (2H, d, J=14Hz), 3,37 (2H, d, J=14Hz), 6,4-6,6 (5H, m), 6,7-6,9 (5H, m), 7,2-7,3 (1H, m), 7,37 (1H, t, J=7Hz)
MS m/z: 400 (M+)

3,3-Bis-(3-chlorbenzyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-2(3H)-on (Verbindung 18)

Schmelzpunkt: 271-272 °C
NMR (CDCl₃) δ: 3,14 (2H, d, J=14Hz), 3,53 (2H, d, J=14Hz), 6,66 (1H, t, J=7Hz), 6,80 (1H, d, J=7Hz), 6,9-7,2 (8H, m), 7,43 (1H, t, J=7Hz), 7,51 (1H, brd, J=7Hz)
MS m/z: 382 (M+)

3,3-Bis-(4-methoxybenzyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-2(3H)-on (Verbindung 19)

Schmelzpunkt: 248-251 °C
NMR (CDCl₃) δ: 3,66 (6H, s), 3,67 (2H, d, J=15Hz), 4,00 (2H, d, J=15Hz), 6,59 (4H, d, J=9Hz), 6,93 (4H, d, J=9Hz) 7,50 (1H, t, J=7Hz), 6,71 (1H, d, J=7Hz), 7,91 (1H, t, J=7Hz), 9,78 (1H, d, J=7Hz)
MS m/z: 374 (M+)

3,3-Bis-(4-biphenylmethyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-2(3H)-on (Verbindung 20)

Schmelzpunkt: >300 °C
NMR (CDCl₃) δ: 3,25 (2H, d, J=14Hz), 3,62 (2H, d, J=14Hz), 6,58 (1H, t, J=7Hz), 6,77 (1H, d, J=7Hz), 7,11 (4H, d, J=7Hz), 7,3-7,6 (16H, m)
MS m/z: 466 (M+)

3,3-Bis-(4-cyanobenzyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-2(3H)-on (Verbindung 21)

Schmelzpunkt: 294 °C (Zers.)
NMR (CDCl₃) δ: 3,19 (2H, d, J=14Hz), 3,70 (2H, d, J=14Hz), 6,6-6,8 (2H, m), 7,13 (4H, d, J=7Hz), 7,43 (1H, t, J=7Hz), 7,45 (4H, d, J=7Hz), 7,62 (1H, brd, J=7Hz)
MS m/z: 364 (M+)

3,3-Bis-(4-hydroxybenzyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-2(3H)-on (Verbindung 22)

Schmelzpunkt: 276,5-277,5 °C
NMR (CD₃OD-CDCl₃ (1:1)) δ: 3,62 (2H, d, J=14Hz), 3,66 (2H, d, J=14Hz), 6,58 (4H, d, J=9Hz), 6,78 (4H, d, J=9Hz), 7,17 (1H, d, J=7Hz), 7,63 (1H, t, J=7Hz), 8,12 (1H, t, J=7Hz), 9,25 (1H, d, J=7Hz)
MS m/z: 346 (M+)

3,3-Diallylimidazo[1,2-a]pyridin-2(3H)-on (Verbindung 23)

Schmelzpunkt: 64-66 °C
NMR (CDCl₃) δ: 2,56 (2H, dd, J=9Hz, J=14Hz), 2,86 (2H, dd, J=6Hz, J=14Hz), 4,99 (2H, dd, J=1Hz, J=7Hz), 5,04 (2H, d, J=1Hz), 5,4-5,6 (2H, m), 6,67 (1H, t, J=7Hz), 7,17 (1H, d, J=7Hz), 7,52 (1H, d, J=7Hz), 7,59 (1H, d, J=7Hz)
MS m/z: 214 (M+)

Spiro-[imidazo[1,2-a]pyridin-2(3H)-on-3,2'-indan] (Verbindung 24)

Schmelzpunkt: 206 °C (Zers.)
NMR (CDCl₃) δ: 3,16 (2H, d, J=16Hz), 3,89 (2H, d, J=16Hz), 6,49 (1H, t, J=7Hz), 7,1-7,2 (2H, m), 7,2-7,3 (4H, m), 7,61 (1H, t, J=7Hz)
MS m/z: 236 (M+)

3,3-Diallyl-8-benzyloxyimidazo[1,2a]pyridin-2(3H)-on (Verbindung 25)

Schmelzpunkt: 160-162 °C
NMR (CDCl₃) δ: 2,54 (2H, dd, J=8Hz, J=14Hz), 2,86 (2H, dd, J=6Hz, J=14Hz), 4,96 (2H, dd, J=1Hz, J=5Hz), 5,01 (2H, d, J=1Hz), 5,29 (2H, s), 5,4-5,6 (2H, m), 6,53 (1H, dd, J=7Hz, J=8Hz), 6,94 (1H, d, J=7Hz), 7,16 (1H, d, J=8Hz), 7,3-7,5 (5H, m)
MS m/z: 320 (M+)

3,3-Bis-(3-phenyl-1-propyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-2(3H)-on (Verbindung 26)

Schmelzpunkt: 227-228 °C
NMR (CDCl₃) δ: 0,9-1,1 (2H, m), 1,4-1,6 (2H, m), 1,6-1,8 (2H, m), 2,0-2,2 (2H, m), 2,3-2,5 (2H, m), 2,5-2,7 (2H, m), 6,61 (1H, t, J=7Hz), 7,0-7,1 (4H, m), 7,1-7,3 (8H, m), 7,58 (1H, t, J=7Hz)
MS m/z: 370 (M+)

Spiro-[imidazo[1,2-a]pyridin-2(3H)-on-3,2'-[2,3]dihydrophenalen] (Verbindung 27)

Schmelzpunkt: 262 °C (Zers.)
NMR (CDCl₃) δ: 3,12 (2H, d, J=17Hz), 3,98 (2H, d, J=17Hz), 6,18 (1H, t, J=7Hz), 6,48 (1H, d, J=7Hz), 7,24 (1H, d, J=7Hz), 7,34 (2H, d, J=7Hz), 7,4-7,6 (3H, m), 7,86 (2H, d, J=7Hz)
MS m/z: 286 (M+)

3,3-Bis-(2,4-difluorbenzyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-2(3H)-on (Verbindung 28)

Schmelzpunkt: 269-271 °C
NMR (CDCl₃) δ: 3,38 (2H, d, J=14Hz), 3,47 (2H, d, J=14Hz), 6,5-6,7 (3H, m), 6,7-6,8 (3H, m), 7,2-7,5 (3H, m), 7,6-7,7 (1H, m)
MS m/z: 368 (M+)

3,3-Dipropylimidazo[1,2-a]pyridin-2(3H)-on (Verbindung 29)

Schmelzpunkt: 73-75 °C NMR (CDCl₃) δ: 0,7-0,9 (8H, m), 1,1-1,3 (2H, m), 1,6-1,8 (2H, m), 2,0-2,2 (2H, m), 6,73 (1H, t, J=7Hz), 7,19 (1Z, d, J=7Hz), 7,50 (1H, d, J=7Hz), 7,63 (1H, t, J=7Hz)
MS m/z: 218 (M+)

3,3-Bis-(2-thienylmethyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-2(3H)-on (Verbindung 30)

Schmelzpunkt: 289,5 °C (Zers.)
NMR (CDCl₃) δ: 3,41 (2H, d, J=15Hz), 3,70 (2H, d, J=15Hz), 6,64 (1H, t, J=7Hz), 6,7-7,0 (5H, m), 7,07 (2H, dd, J=1Hz, J=5Hz), 7,38 (1H, d, J=7Hz), 7,48 (1H, t, J=7Hz)
MS m/z: 326 (M+)

8-Acetylamino-3,3-dibenzylimidazo[1,2-a]pyridin-2(3H)-on (Verbindung 31)

Schmelzpunkt: 235-237 °C
NMR (CDCl₃) δ: 2,05 (3H, s), 3,20 (2H, d, J=14Hz), 3,55 (2H, d, J=14Hz), 6,61 (1H, t, J=7Hz), 6,9-7,1 (4H, m), 7,1-7,2 (7H, m), 7,78 (1H, brs), 8,39 (1H, d, J=7Hz)
MS m/z: 371 (M+)

3,3-Bis-(2-furylmethyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-2(3H)-on (Verbindung 32)

Schmelzpunkt: 205 °C (Zers.)
NMR (CDCl₃) δ: 3,37 (4H, s), 6,11 (2H, d, J=3Hz), 6,23 (2H, dd, J=2Hz, J=3Hz), 6,56 (1H, t, J=7Hz), 6,97 (1H, d, J=7Hz), 7,20 (2H, d, J=2Hz), 7,22 (1H, d, J=7Hz), 7,51 (1H, t, J=7Hz)
MS m/z: 294 (M+)

3,3-Dimethylimidazo(1,2-a]pyridin-2(3H)-on (Verbindung 33)

Schmelzpunkt: 200-202 °C
NMR (CD₃OD-CDCl₃ (1:1)) δ: 1,93 (6H, s), 7,72 (1H, t, J=7Hz), 7,78 (1H, d, J=7Hz), 8,50 (1H, t, J=7Hz), 9,01 (1H, d, J=7Hz)
MS m/z: 162 (M+)

3,3-Dibutylimidazo[1,2-a]pyridin-2(3H)-on (Verbindung 34)

Schmelzpunkt: 100,5-102 °C
NMR (CDCl₃) δ: 0,6-0,9 (8H, m), 1,0-1,3 (6H, m), 1,6-1,8 (2H, m), 2,0-2,2 (2H, m), 6,71 (1H, t, J=7Hz), 7,19 (1H, d, J=7Hz), 7,50 (1H, d, J=7Hz), 7,62 (1H, t, J=7Hz)
MS m/z: 246 (M+)

3,3-Di-(2-propinyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-2(3H)-on (Verbindung 35)

Schmelzpunkt: 172-175 °C
NMR (CDCl₃) δ: 2,07 (2H, t, J=3Hz), 2,80 (2H, dd, J=3Hz), J=17Hz), 3,08 (2H, dd, J=2,6Hz, J=17Hz), 6,75 (1H, t, J=7Hz), 7,24 (1H, d, J=7Hz), 7,69 (1H, t, J=7Hz), 8,02 (1H, d, J=7Hz)
MS m/z: 210 (M+)

3,3-Dibenzyl-8-hydroxyimidazo[1,2-a]pyridin-2(3H)-on (Verbindung 36)

Schmelzpunkt: 283-285 °C
NMR (CDCl₃) δ: 3,20 (2H, d, J=14Hz), 3,55 (2H, d, J=14Hz), 6,58 (1H, t, J=7Hz), 6,87 (1H, d, J=7Hz), 6,9-7,0 (4H, m), 7,07 (1H, d, J=7Hz), 7,1-7,2 (6H, m)
MS m/z: 330 (M+)

3,3-Dibenzyl-8-benzylaminoimidazo[1,2-a]pyridin-2(3H)-on (Verbindung 37)

Schmelzpunkt: 250 °C NMR (CDCl₃) δ: 3,42 (2H, d, J=14Hz), 3,70 (2H, d, J=14Hz), 4,35 (2H, d, J=6Hz), 6,93 (1H, d, J=7Hz), 7,0-7,3 (16H, m), 7,48 (1H, d, J=7Hz), 8,66 (1H, brs) MS m/z: 419 (M+)

3,3-Bis-(4-nitrobenzyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-2(3H)-on (Verbindung 38)

Schmelzpunkt: >300 °C
NMR (CD₃OD-CDCl₃ (1:1)) δ: 3,21 (2H, d, J=14Hz), 3,67 (2H, d, J=14Hz), 6,66 (1H, t, J=7Hz), 6,75 (1H, d, J=7Hz), 7,15 (4H, d, J=9Hz), 7,39 (1H, t, J=7Hz), 7,42 (4H, d, J=9Hz), 7,56 (1H, d, J=7Hz)
MS m/z: 404 (M+)

8-Amino-3,3-dibenzylimidazo[1,2-a]pyridin-2(3H)-on (Verbindung 41)

Schmelzpunkt: 283-285 °C
MS m/z: 330 (M+)
NMR (CDCl₃) δ: 3,17 (2H, d, J=14Hz), 3,53 (2H, d, J=14Hz), 4,06 (2H, brs), 6,4-6,5 (2H, m), 6,94 (1H, t, J=7Hz), 7,0-7,1 (4H, m), 7,1-7,2 (6H, m)

3,3-Bis-(4-methoxycarbonylbenzyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-2(3H)-on

Schmelzpunkt: 289-290 °C
NMR (CDCl₃) δ: 3,22 (2H, d, J=14Hz) 3,66 (2H, d, J=14Hz), 3,86 (6H, s), 6,60 (1H, t, J=7Hz), 6,70 (1H, d, J=7Hz), 7,0-7,1 (4H, m), 7,35 (1H, t, J=7Hz), 7,50 (1H, d, J=7Hz), 7,8-7,9 (4H, m)
MS m/z: 430 (M+)

Beispiel 2
3-Benzyl-3-(4-fluorbenzyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-2(3H)-on (Verbindung 39)
630 mg (6,7 mmol) 2-Aminopyridin und 1,72 g (6,7 mmol) Ethyl-2-brom-3-phenylpropionat wurden 12 Stunden in 50 ml Ether unter Rückfluss erwärmt. Sodann ließ man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen und entfernte den Ether durch Dekantieren. Der Rückstand wurde mit 30 ml absolutem Ethanol versetzt und darin gelöst. Sodann wurde eine Lösung von 150 mg (6,5 mmol) Natrium in 10 ml absolutem Ethanol zugegeben. Nach 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurden 0,8 ml (6,5 mmol) 4-Fluorbenzylbromid zugegeben. Nach Rühren über Nacht wurde das Reaktionsgemisch zu Eiswasser gegeben und mit Methylenchlorid extrahiert. Anschließend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt. Man erhielt 22 mg (Ausbeute 1 %) der Titelverbindung.
Schmelzpunkt: >300 °C
NMR (CDCl₃) δ: 3,12 (1H, d, J=14Hz), 3,17 (1H, d, J=14Hz), 3,54 (1H, d, J=14Hz), 3,57 (1H, d, J=14Hz), 6,59 (1H, t, J=7Hz), 6,7-6,9 (3H, m), 6,9-7,1 (4H, m), 7,1-7,2 (3H, m), 7,3-7,5 (2H, m)
MS m/z: 332 (M+)
Beispiel 3
3,3-Bis-(4-carboxybenzyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-2(3H)-on (Verbindung 40)
300 mg (0,7 mmol) 3,3-Bis-(4-methoxycarbonylbenzyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-2(3H)-on, das auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1Hergestellt worden war, wurde 3 Stunden bei 70 °C in einem Gemisch aus 8 ml 2N-Natriumhydroxid und 2 ml Ethanol gerührt. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur wurde es mit Methylenchlorid gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit verdünnter Salzsäure auf den pH-Wert 5 eingestellt. Der ausgefällte Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Man erhielt 200 mg (Ausbeute 71 %) der Titelverbindung.
Schmelzpunkt: >300 °C
NMR (DMSO-d₆) δ: 3,47 (2H, d, J=14Hz), 3,54 (2H, d, J=14Hz), 6,54 (1H, d, J=7Hz), 6,84 (1H, t, J=7Hz), 7,0-7,1 (4H, m), 7,51 (1H, t, J=7Hz), 7,6-7,7 (4H, m), 8,70 (1H, d, J=7Hz), 12,81 (2H, brs)
FAB-MS m/z: 403[M+H]⁺
Gewerbliche Verwertbarkeit
Die erfindungsgemäßen Verbindungen erweisen sich als äußerst vorteilhaft bezüglich der Auftrennung ihrer Wirkung auf das Zentralnervensystem und die peripheren Nerven und sie zeigen bei Verabreichung an Ratten erhebliche Antiamnesie-Wirkungen. Daher eignen sie sich möglicherweise zur Besserung zerebraler Funktionen bei Säugetieren, einschließlich des Menschen, und zur Prophylaxe und Therapie von Störungen des Zentralnervensystems, z. B. bei seniler Demenz, Alzheimer-Krankheit und Parkinson-Krankheit.

Claims

Azaindolizinon-Derivate oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon der Formel I
worin R₁ ein Wasserstoffatom, Halogenatom oder C₁-C₆-Alkyl bedeutet, R₂ ein Wasserstoffatom, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, Hydroxy, ein Halogenatom, Amino, Acetylamino, Benzylamino, Trifluormethyl oder -O-(CH₂)_n-R₅ bedeutet (wobei R₅ Vinyl, C₃-C₈-Cycloalkyl oder Phenyl bedeutet und n den Wert 0 oder 1 hat), R₃ und R₄, jeweils C₁-C₆-Alkyl oder -CH(R₇)-R₆ bedeuten (wobei R₆ Vinyl, Ethinyl, Phenyl (das durch C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, Hydroxy, 1 oder 2 Halogenatome, Di-C₁-C₆-alkylamino, Cyano, Nitro, Carboxy oder Phenyl substituiert sein kann), Phenethyl, Pyridyl, Thienyl oder Furyl bedeutet und R₇ ein Wasserstoffatom oder C₁-C₆-Alkyl bedeutet) oder R₃ mit R₄ unter Bildung von Indan oder Dihydrophenalen gekuppelt ist.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei R₃ und R₄ jeweils Propyl, Butyl, Benzyl (das durch 1 oder 2 Fluoratome oder Cyano substituiert sein kann), Furylmethyl oder Thienylmethyl bedeuten.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei R₁ und R₂ jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten und R₃ und R₄ jeweils Propyl oder Butyl bedeuten.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei R₁ und R₂ jeweils ein Wasserstoffatom und R₃ und R₄ jeweils Benzyl (das durch 1 oder 2 Fluoratome oder Cyano substituiert sein kann) bedeuten.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei R₁ und R₂ jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten und R₃ und R₄ jeweils Benzyl bedeuten.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei R₁ und R₂ jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten und R₃ und R₄ jeweils Furylmethyl bedeuten.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei R₁ und R₂ jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten und R₃ und R₄ jeweils Thienylmethyl bedeuten.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei R₁ und R₂ beide ein Wasserstoffatom bedeuten und R₃ mit R₄ unter Bildung von Indan gekuppelt ist.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei R₁ und R₂ beide ein Wasserstoffatom bedeuten und R₃ mit R₄ unter Bildung von Dihydrophenalen gekuppelt ist.
Mittel zur Verstärkung der kognitiven Fähigkeiten, enthaltend mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9.
Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 als Wirkstoff zur Verstärkung der kognitiven Fähigkeiten und ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel oder Trägerstoff.