ES2209927T3 - Derivados de azaindolizinona y mejoradores cognitivos que los comprenden como componentes eficaces. - Google Patents
Derivados de azaindolizinona y mejoradores cognitivos que los comprenden como componentes eficaces.Info
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Abstract
Derivados de la azaindolicinona o sus sales farmacéuticamente aceptables, representados por la fórmula I en la que R1 es un átomo de hidrógeno, halógeno o un grupo alquilo C1-C6 R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, hidroxilo, un átomo de halógeno, amino, acetilamino, bencilamino, trifluorometilo, ó -O-(CH2)n-R5 (en el que R5 es un grupo vinilo, cicloalquilo C3-C8, ó fenilo, n es 0 ó 1) R3 y R4 son, respectivamente, alquilo C1-C6, ó -CH( R7 )- R6 (en el que R6 es un grupo vinilo, etinilo, fenilo (que puede estar sustituido con alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, hidroxilo, uno o dos átomos de halógeno, dialquilamino C1- C6, ciano, nitro, carboxilo o fenilo), fenetilo, piridilo, tienilo o furilo y R7 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6) ó R3 se une con R4 para formar un indano o un dihidrofenileno.
Description
Derivados de azaindolizinona y mejoradores
cognitivos que los comprenden como componentes eficaces.
La presente invención se refiere a derivados de
la azaindolicinona o sus sales farmacológicamente aceptables, y a
mejoradores de la función cognitiva que comprenden los derivados de
la azaindolicinona como componentes efectivos representados por la
fórmula I
En la que R_{1} es un átomo de hidrógeno,
halógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}
R_{2} es un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo
C_{1}-C_{6}, hidroxilo, un átomo de halógeno,
amino, acetilamino, bencilamino, trifluorometilo, o -O-
(CH_{2})_{n}-R_{5} (en el que R_{5}
es un grupo vinilo, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, o
fenilo, n es 0 ó 1), R_{3} y R_{4} son, respectivamente,
alquilo C_{1}-C_{6}, o -CH(
R_{7})-R_{6} (en donde R_{6} es un grupo
vinilo, etinilo, fenilo ( que puede estar sustituido con alquilo
C_{1}-C_{6} alcoxilo
C_{1}-C_{6}, hidroxilo, uno o dos átomos de
halógeno, dialquilamino C_{1}-C_{6}, ciano,
nitro, carboxilo o fenilo), fenetilo, piridilo, tienilo o furilo y
R_{7} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}) o R_{3} está unido con R_{4}
formando un indano o un dihidrofenileno.
Más específicamente se refiere a derivados de la
azaindolicinona útiles como mejoradores de la función cognitiva en
tratamientos de trastornos de memoria, adquisición de memoria y
trastornos de la retención en, por ejemplo, demencia senil y
enfermedad de Alzheimer.
En años recientes y con expectativas de vida
prolongadas, las enfermedades con trastornos de la memoria, tales
como la demencia senil, presentan graves problemas médicos y
sociales.
La demencia es una condición en la que las
funciones cerebrales previamente adquiridas se trastornan
produciendo deficiencias de la memoria, decisión y pensamiento, lo
que causa problemas en la vida social ordinaria. La enfermedad de
Alzheimer, la demencia cerebrovascular y sus combinaciones son
responsables de ocho o nueve décimas partes de las enfermedades que
subyacen en la demencia senil, uno de cuyos síntomas centrales es
los trastornos de la memoria. En relación con la enfermedad de
Alzheimer, se sabe que la actividad de la colinacetiltransferasa
(Chat), que es una enzima que sintetiza la acetilcolina en la
corteza cerebral, es baja en comparación con grupos normales de
control de la misma edad [Bowen et al., Brain 99, 459 (1976)]
y que el núcleo basal de Meynert, que es el núcleo de origen del
nervio colinérgico de la corteza cerebral, está altamente exfoliado
[Whitehouse et al., Science, 215, 1237-1239
(1982)]. Adicionalmente, se sabe, por ejemplo, que la función
cognitiva en términos de resultados de pruebas mentales está
relacionada con una disminución en la actividad de la Chat de la
corteza cerebral [Perry et al., Br. Med. J. 25,
1457-1459 (1978)], y que la escopolamina, que es un
antagonista farmacológico del receptor muscarínico, causa
clínicamente amnesia [Drachman, Neurology, 27,
783-790 (1977)]. Basada en estos antecedentes hay
una hipótesis colinérgica, en la que la memoria está fuertemente
unida a la función colinérgica del nervio [Bartus et al.,
Science, 217, 408-417 (1982)]; hoy día, se han
usado aproximaciones basadas en la hipótesis colinérgica para el
desarrollo de medicinas para el tratamiento de la demencia senil.
Especialmente se han utilizado ampliamente modelos animales con
trastornos de aprendizaje y memoria inducidos por fármacos
anticolinérgicos (por ejemplo escopolamina) en la búsqueda de
fármacos efectivos para los trastornos de aprendizaje y memoria
debidos a varias enfermedades (por ejemplo, demencia senil
incluyendo la enfermedad de Alzheimer).
Hay una gran demanda hasta ahora de desarrollo de
fármacos efectivos contra la demencia senil, se han propuesto
fármacos antidemencia tales como la linopirdina, tacrina o aricept
y algunos pueden obtenerse comercialmente.
Sin embargo, ninguno de los fármacos antidemencia
desarrollados y que pueden obtenerse comercialmente son
satisfactorios para la mejora y curación del síntoma de la
demencia. Hay todavía, por lo tanto, una fuerte demanda para el
desarrollo de fármacos antidemencia más efectivos.
Nosotros, los inventores que hemos hecho
investigaciones dirigidas a la búsqueda de compuestos con mejores
efectos sobre la disfunción cognitiva a través del sistema nervioso
central, especialmente el sistema nervioso colinérgico, hemos
descubierto que los derivados de la azaindolicinona de fórmula I
tienen efectos significativos antiamnésicos en ratas en la amnesia
inducida por la escopolamina, dando lugar así a la presente
invención.
Los compuestos de la presente invención se
representan por la fórmula I. Los términos usados en la definición
de las letras de la fórmula se definen y ejemplifican a
continuación.
El término "C_{1}-C_{6}"
se refiere a un grupo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono a no ser
que se indique lo contrario.
El término "C_{3}-C_{8}"
se refiere a un grupo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono a no ser
que se indique lo contrario.
El término "alquilo
C_{1}-C_{6}" se refiere a un grupo alquilo
sencillo o ramificado tal como metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
terc-butilo, sec-butilo,
n-pentilo o n-hexilo.
El término "alcoxilo
C_{1}-C_{6}" se refiere a un grupo alcoxilo
sencillo o ramificado tal como metoxilo, etoxilo,
n-propoxilo, isopropoxilo,
n-butoxilo, terc-butoxilo,
sec-butoxilo, n-pentiloxilo o
n-hexiloxilo.
El término "cicloalquilo
C_{3}-C_{8}" se refiere a un grupo
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo,
ciclooctilo.
El término "átomo de halógeno" se refiere a
un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.
Los compuestos de la presente invención pueden
ser como se mencionan a continuación, aunque la presente invención
no está limitada a estos compuestos.
3,3-dimetilimidazol[1,2-a]piridin-2(3H)-ona
3,3-dipropilimidazol[1,2-a]piridin-2(3H)-ona
3,3-dibutilimidazol[1,2-a]piridin-2(3H)-ona
3,3-dialilimidazol[1,2-a]piridin-2(3H)-ona
3,3-dialil-8-benciloxiimidazol[1,2-a]piridin-2(3H)-ona
3,3-di(2-propenil)imidazol[1,2-a]piridin-2(3H)-ona
3,3-dibencilimidazol[1,2-a]piridin-2(3H)-ona
3,3-dibencil-8-metilimidazol[1,2-a]piridin-2(3H)-ona
3,3-dibencil-5,7-dimetilimidazol[1,2-a]piridin-2(3H)-ona
3,3-dibencil-8-hidroxiimidazol[1,2-a]piridin-2(3H)-ona
3,3-dibencil-8-metoxiimidazol[1,2-a]piridin-2(3H)-ona
3,3-dibencil-8-etoxi-imidazol[1,2-a]piridin-2(3H)-ona
8-aliloxi-3,3-dibencilimidazol[1,2-a]piridin-2(3H)-ona
3,3-dibencil-8-isopropoxiimidazol[1,2-a]piridin-2(3H)-ona
3,3-dibencil-8-ciclopropilmetiloxiimidazol[1,2-a]piridin-2(3H)-ona
3,3-dibencil-8-cicloheptiloxiimidazol[1,2-a]piridin-2(3H)-ona
3,3-dibencil-6-cloroimidazol[1,2-a]piridin-2(3H)-ona
3,3-dibencil-6,8-dicloroimidazol[1,2-a]piridin-2(3H)-ona
3,3-dibencil-8-cloro-6-trifluorometilimidazol[1,2-a]piridin-2(3H)-ona
3,3-dibencil-8-benciloxiimidazol[1,2-a]piridin-2(3H)-ona
8-amino-3,3-dibencilimidazol[1,2-a]piridin-2(3H)-ona
8-acetilamino-3,3-dibencilimidazol[1,2-a]piridin-2(3H)-ona
3,3-dibencil-8-bencilaminoimidazol[1,2-a]piridin-2(3H)-ona
3,3-bis(3-clorobencil)imidazol[1,2-a]piridin-2(3H)-ona
3,3-bis(3-fluorobencil)imidazol[1,2-a]piridin-2(3H)-ona
3,3-bis(4-fluorobencil)imidazol[1,2-a]piridin-2(3H)-ona
3,3-bis(2,4-diclorobencil)imidazol[1,2-a]piridin-2(3H)-ona
3,3-bis(4-dimetilaminobencil)imidazol[1,2-a]piridin-2(3H)-ona
3,3-bis(4-metoxibencil)imidazol[1,2-a]piridin-2(3H)-ona
3,3-bis(4-bifenilmetil)imidazol[1,2-a]piridin-2(3H)-ona
3,3-bis(4-cianobencil)imidazol[1,2-a]piridin-2(3H)-ona
3,3-bis(4-hidroxibencil)imidazol[1,2-a]piridin-2(3H)-ona
3,3-bis(3-fenil-1-propil)imidazol[1,2-a]piridin-2(3H)-ona
3,3-bis(2,4-difluorobencil)imidazol[1,2-a]piridin-2(3H)-ona
3,3-bis(4-nitrobencil)imidazol[1,2-a]piridin-2(3H)-ona
3,3-bis(4-carboxibencil)imidazol[1,2-a]piridin-2(3H)-ona
8-benciloxi-3,3-bis(1-feniletil)imidazol[1,2-a]piridin-2(3H)-ona
8-benciloxi-3,3-bis(3-metilbencil)imidazol[1,2-a]piridin-2(3H)-ona
8-benciloxi-3,3-bis(4-metilbencil)imidazol[1,2-a]piridin-2(3H)-ona
3-bencil-3-(4-fluorobencil)imidazol[1,2-a]piridin-2(3H)-ona
3-etil-3-(4-fluorobencil)imidazol[1,2-a]piridin-2(3H)-ona
8-metil-3,3-bis(3-piridilmetil)imidazol[1,2-a]piridin-2(3H)-ona
8-metil-3,3-bis(4-piridilmetil)imidazol[1,2-a]piridin-2(3H)-ona
3,3-bis(2-tienilmetil)imidazol[1,2-a]piridin-2(3H)-ona
3,3-bis(2-furilmetil)imidazol[1,2-a]piridin-2(3H)-ona
espiro
[imidazol[1,2-a]piridin-2(3H)-ona-3,2'-indano]
espiro
[imidazol[1,2-a]piridin-2(3H)-ona-3,2'-[2,3]dihidrofenileno]
Los compuestos (I) de la presente invención
pueden tener átomos de carbono asimétricos en su estructura. Se
entiende que los isómeros debidos a tales átomos de carbono
asimétricos o combinaciones (racematos) de cualquiera de los
isómeros se incluyen en la categoría de los compuestos de la
presente invención.
Los compuestos de la presente invención pueden
estar en la forma de sales de adición de ácido como sales
farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición de ácido
apropiadas que pueden usarse incluyen sales de ácidos inorgánicos
tales como clorhidrato, sulfato, bromhídrato, nitrato y fosfato así
como sales de ácidos orgánicos tales como acetato, oxalato,
propionato, glicolato, lactato, piruvato, malonato, succinato,
maleato, fumarato, malato, tartrato, citrato, benzoato, cinnamato,
metanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluensulfonato
y salicilato.
Los compuestos de la presente invención
representados por la fórmula (I) son compuestos nuevos y pueden
prepararse aplicando el método de Kakei et al. [Bulletin
Chemical Society Japan, vol. 55, No. 11, 3590-3597
(1982)]. Más específicamente como se muestra en el siguiente
esquema de reacción, el bromuro de piridinio representado en la
fórmula II como material de partida se hace reaccionar con un haluro
de aralquilo representado por la fórmula III en presencia de una
base tal como 1,8-diazabiciclo[5, 4,
0]-7-undecano, etóxido de sodio o
hidróxido de sodio.
En el que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4},
R_{6} y R_{7} son como se ha definido anteriormente y R_{8}
es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} o bencilo y X es un átomo de
halógeno.
En esta reacción se usan 2,0-2,2
moles del compuesto III y 2-4 moles de la base por
mol del compuesto II cuando R_{8} es un átomo de hidrógeno; y
1,0-1,2 moles del compuesto III y
1-2 moles de la base por mol del compuesto II cuando
R_{8} no es un átomo de hidrógeno. La reacción se realiza a
temperatura de 0ºC-50ºC durante 2-50
horas.
El disolvente empleado puede ser dimetilformamida
(DMF), tetrahidrofurano (THF), acetonitrílo, metanol o etanol.
Una vez así obtenidos, los compuestos de la
presente invención pueden separarse y purificarse con los métodos
ordinarios tales como extracción, condensación, neutralización,
filtración, recristalización o cromatografía en columna.
Las sales ácidas de adición de los compuestos de
la presente invención representados por la fórmula I pueden
prepararse por varios métodos conocidos en la técnica
correspondiente. Acidos apropiados que pueden usarse incluyen, por
ejemplo, ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, sulfúrico,
bromhídrico, nítrico o fosfórico, y ácidos orgánicos tales como
acético, oxálico, propiónico, glicólico, láctico, pirúvico,
malónico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico,
benzoico, cinnámico, metanosulfónico, bencenosulfónico,
p-toluensulfónico o salicílico.
A continuación se describirán los efectos
farmacológicos de los compuestos de la presente invención
representados por la fórmula I. Los números de los compuestos de
prueba en los experimentos 1) y 2) se corresponden con los números
de los compuestos en los ejemplos a los que nos referiremos de aquí
en adelante. Como compuestos comparativos se usaron los siguientes
compuestos antidemencia.
Compuesto A: linopirdina
[3,3-bis(4-piridilmetil)-1-fenilindolin-2-ona]
Compuesto B: tacrina
[9-amino-1,2,3,4-tetrahidro-acridina]
Compuesto C: aricept [(R,S)
-1-bencil-4-(5,6-dimetoxi-1-indanon-2-il)-metilpiperidina]
Experimento
1
Se usaron para la evaluación de la prueba de
evitación pasiva ratas Sprague Dawley machos de 8 semanas de edad
(260 \pm 2 g de peso). El aparato de la prueba de evitación
pasiva contiene cámaras iluminadas y oscuras separadas entre sí por
una pared con una puerta. Los suelos consisten en rejillas de acero
inoxidable; sólo la rejilla en la cámara oscura posee el cableado
para la electrificación.
El primer y segundo día de la prueba se realizó
el entrenamiento preparativo; se colocó a cada rata en la cámara
iluminada y se la dejó 3 minutos para que se acostumbraran al
aparato. En el tercer día de la prueba, se pusieron a las ratas
individualmente en la cámara iluminada y después de entrar en la
cámara oscura se cerró la puerta y la rejilla del suelo se
electrificó para dar un choque eléctrico (100 V, 0,4 mÀ, durante un
periodo de 0,8 seg.). Para inducir la amnesia, se inyectó
intraperitonealmente hidrobromuro de escopolamina (2 mg/kg) 20
minutos antes de dar el choque eléctrico. Se probó la retención del
choque eléctrico en la memoria 24 horas más tarde; más
específicamente, la retención en la prueba de evitación pasiva se
midió en términos de un intervalo de tiempo (latencia) desde la
colocación de cada rata en la cámara iluminada a su entrada en la
cámara oscura. La latencia de 300 segundos se anotó como 300
segundos. Los respectivos compuestos de prueba se suspendieron en
una solución acuosa de carboximetilcelulosa al 1% y se administraron
oralmente a una dosis de 0,01 ó 1 mg/kg 60 minutos antes de la
prueba.
Los efectos antiamnésicos de los compuestos de
prueba se evaluaron por el cociente de inhibición (%) que se calcula
con la fórmula siguiente:
cociente \ de \ inhibición \
(%) \ = \frac{T \ (Tratamiento + SC)- T \ (placebo + SC)}{T \
(placebo) - T \ (placebo + SC)} x
100
en el que T es la latencia y SC es la
administración del hidrobromuro de escopolamina. Los resultados
experimentales se muestran en la tabla siguiente en la que sólo se
indica la dosis de los compuestos de prueba que mostró la velocidad
de inhibición más
alta.
| Compuesto de prueba | Dosis (mg/kg, oral) | Velocidad de inhibición (%) |
| Compuesto 1 | 1 | 50,4* |
| Compuesto 2 | 1 | 53,0** |
| Compuesto 3 | 1 | 47,4* |
| Compuesto 4 | 1 | 58,5** |
| Compuesto 5 | 1 | 34,8* |
| Compuesto 6 | 0,01 | 58,8* |
| Compuesto 8 | 0,01 | 34,8** |
| Compuesto 9 | 1 | 66,4** |
| Compuesto 10 | 0,01 | 78,7** |
| Compuesto 11 | 1 | 48,0** |
| Compuesto 13 | 0,01 | 57,0** |
| Compuesto 14 | 1 | 56,7** |
| Compuesto 16 | 0,01 | 55,4** |
| Compuesto 17 | 0,01 | 33,1 |
| Compuesto 18 | 1 | 58,7* |
| Compuesto 19 | 1 | 64,3** |
| Compuesto 20 | 0,01 | 30,2* |
| Compuesto 21 | 0,01 | 58,0** |
| Compuesto 22 | 0,01 | 37,4** |
| Compuesto 23 | 0,01 | 53,6* |
| Compuesto 24 | 0,01 | 56,8** |
| Compuesto 26 | 0,01 | 53,5** |
| Compuesto 27 | 0,01 | 60,7* |
| Compuesto 28 | 0,01 | 62,7* |
| Compuesto 29 | 1 | 114,6** |
| Compuesto 30 | 0,01 | 79,5* |
| Compuesto 31 | 1 | 60,4* |
| Compuesto 32 | 0,01 | 77,4* |
| Compuesto 34 | 0,01 | 59,6* |
| Compuesto 35 | 0,01 | 30,3 |
| Compuesto 36 | 0,01 | 30,0** |
| Compuesto 37 | 0,01 | 56,0** |
| Compuesto 38 | 1 | 58,5** |
| Compuesto 39 | 0,01 | 43,7* |
| Compuesto 40 | 1 | 40,7** |
| Compuesto 41 | 0,01 | 30,0* |
| Compuesto A | 0,01 | 8,8 |
| 1 | 20,9 | |
| Compuesto B | 0,01 | 24,1 |
| 1 | 54,9** | |
| Compuesto C | 0,01 | 12,5 |
| 1 | 24,7 | |
| **P<0,01, * P<0,05 (en comparación con el grupo de la escopolamina por la prueba U de Mann-Whitney). |
Como es claro por los resultados anteriores del
experimento 1, los compuestos de la presente invención mostraron
efectos antiamnésicos más importantes que los compuestos
comparativos conocidos.
Experimento
2
Para la prueba se usaron ratas de la cepa ICR de
6 semanas de edad (peso corporal 27,9 \pm 0,4 g). Se les permitió
tomar alimento y agua libremente; sin embargo estuvieron en ayunas
durante 17 horas antes de la administración de los compuestos de
prueba y durante un periodo de 4 horas después de la administración.
Se prepararon suspensiones en hidroxipropil celulosa (HPC) al 1% de
los respectivos compuestos de prueba y se administraron oralmente.
Se observó frecuentemente a los animales durante las 6 horas
después de la administración, y después de esto diariamente durante
14 días.
Como compuestos de prueba se usaron los
compuestos 8 y 10. Ninguno provocó la muerte después de la
administración oral de los compuestos de prueba de 2.000 mg/kg.
Los compuestos de la presente invención
representados en la fórmula I son extremadamente ventajosos en su
separación de acción sobre el sistema nervioso central y
periférico, no tienen efectos sobre el sistema nervioso periférico
tales como convulsiones, salivación y diarrea a dosis que producen
efecto antiamnésico en la rata (0,01-10 mg/kg), y
muestran un efecto notable tras la administración oral. Por lo
tanto pueden ser efectivos como mejoradores de la función cognitiva
en mamíferos incluido el hombre.
Los compuestos de la presente invención pueden
ser efectivos en enfermedades tales como demencia senil, enfermedad
de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y otros trastornos del
sistema nervioso central y pueden usarse para la prevención o
tratamiento de estas enfermedades.
A continuación se describen las vías de
administración, formas y cantidades para el suministro de los
compuestos de la presente invención a mamíferos, especialmente el
hombre. Los compuestos de la presente invención pueden ser
administrados oralmente o parenteralmente. Para la administración
oral, el compuesto puede estar en forma de comprimidos, grageas,
polvos, gránulos, cápsulas, microcápsulas, jarabes y similares; y
para la dministración parenteral, en forma de inyecciones que
pueden incluir una forma soluble liofilizada, supositorios y
similares. En la preparación de estas formas, pueden usarse
excipientes farmacológicamente aceptables, aglutinantes,
lubricantes, desintegrantes, suspensiones, emulsificantes,
antisépticos, estabilizantes y agentes dispersantes, por ejemplo
puede usarse lactosa, sacarosa, almidón, dextrina, celulosa
cristalina, caolín, carbonato cálcico, talco, éstearato magnésico,
agua destilada y solución salina fisiológica.
La dosis para seres humanos puede depender del
estado de la enfermedad que va a tratarse, la edad y peso del
paciente y similares. Una dosis diaria para un adulto puede estar
en el intervalo de 0,1 a 50 mg y puede darse en dosis divididas de
1 a 3 veces diarias.
La presente invención se ilustra más
específicamente por referencia a los ejemplos a continuación.
Nótese, sin embargo, que la presente invención no se limita a estos
ejemplos.
Se añadió sodio metálico (81 mg) a 3,0 ml de
etanol absoluto y se agitó durante una hora a temperatura ambiente.
A continuación se añadió a la mezcla de reacción 586 mg (1,77
mmoles) de bromuro de
2-amino-3-isopropoxi-1-(etoxi-carbonilmetil)
piridinio y se agitó durante una hora a temperatura ambiente. A
continuación se añadió a la mezcla de reacción 605 mg (3,54 mmoles)
de bromuro de bencilo a 0ºC y se agitó durante 4 horas a
temperatura ambiente. A continuación el precipitado resultante se
filtró y secó. Los cristales obtenidos fueron recristalizados de
etanol para obtener 588 mg (rendimiento: 92%) del compuesto del
epígrafe.
Punto de fusión: 247-248ºC
RMN(CDCl_{3}) \delta: 1,03(6H,
d, J=6 Hz), 3,15(2H, d, J=14 Hz), 3,56(2H, d, J = 14
Hz), 4,60(1H, sept., J=6 Hz), 6,48(1H, t, J= 7 Hz),
6,79(1H, d, J=8 Hz), 6,9-7,2(11H,
m)
EM m/z: 372 (M^{+})
Los siguientes compuestos fueron obtenidos a
partir de los materiales correspondientes de partida y por un
proceso similar al del Ejemplo 1.
Punto de fusión: 274-275ºC
RMN(CDCl_{3}) \delta: 3,17(2H,
d, J=14 Hz), 3,56(2H, d, J=14 Hz), 3,69(3H, s),
6,49(1H, t, J=7 Hz), 6,67(1H, d, J=8 Hz),
6,9-7,2(11H, m)
EM m/z : 344 (M^{+})
Punto de fusión: 236-237ºC
RMN(CDCl_{3}) \delta: 0,12(2H,
q, J=5Hz), 0,45(2H, q, J=6Hz), 0,99(1H, m),
3,16(2H, d, J=14Hz), 3,55(2H, d, J=14 Hz),
3,73(2H, d, J = 7 Hz), 6,47(1H, t, J=7 Hz),
6,76(1H, d, J=8 Hz), 7,0-7,2(11H,
m)
EM m/z: 384 (M^{+})
Punto de fusión: 246-248ºC
RMN(CDCl_{3}) \delta: 3,16(2H,
d, J=14 Hz), 3,55(2H, d, J=14 Hz), 6,70(1H, d, J=10
Hz), 7,0-7,2(12H, m)
EM m/z: 348 (M^{+})
Punto de fusión: 214-215ºC
RMN(CDCl_{3}) \delta: 3,16(2H,
d, J=14 Hz), 3,56(2H, d, J=14 Hz),
4,4-4,5(2H, m),
5,0-5,2(2H, m),
5,7-5,9(1H, m), 6,47(1H, t, J=7 Hz)
6,74(1H, d, J=8 Hz), 6,9-7,2(11H,
m)
EM m/z: 370 (M^{+})
Punto de fusión: 240-241ºC
RMN(CDCl_{3}) \delta: 3,17(2H,
d, J=14 Hz), 3,57(2H, d, J=14 Hz), 5,03(2H, s),
6,39(1H, t, J=8 Hz) 6,65(1H, d, J=8 Hz),
7,0-7,2(16H, m)
EM m/z: 420 (M^{+})
Punto de fusión: 234-235ºC
RMN(CDCl_{3}) \delta: 1,52(6H,
d, J=7Hz), 3,51(2H, q, J=7 Hz), 5,11(2H, s),
6,14(1H, t, J=7 Hz), 6,41(1H, d, J=7 Hz),
6,63(1H, d, J=8Hz), 7,0-7,2(15 H,
m)
EM m/z: 448 (M^{+})
Punto de fusión: 262-263ºC
RMN(CDCl_{3}) \delta: 2,05(3H,
s), 3,31(2H, d, J=14 Hz), 3,56(2H, d, J=14 Hz),
6,60(1H, t, J=7 Hz), 6,9-7,2(12H,
m)
EM m/z: 328 (M^{+})
Punto de fusión: 237-238ºC
RMN(CDCl_{3}) \delta: 2,07(3H,
s), 2,80(3H, s), 3,40(2H, d, J=15 Hz),
3,71(2H, d, J=15 Hz), 6,11(1H, s), 6,34(1H, s),
7,0-7,2(10H, m)
EM m/z: 342 (M^{+})
Punto de fusión: >300ºC
RMN(DMSO-D_{6})
\delta: 3,39(4H, s), 6,60(1H, d, J=9 Hz),
6,8-7,2(11H, m), 7,56(1H, t, J=7Hz),
8,75(1H, d, J=7 Hz)
EM m/z: 314 (M^{+})
Punto de fusión: 268-269ºC
RMN(CDCl_{3}) \delta
1,4-1,7(8H, m), 3,15(2H, d, J=14 Hz),
3,55(1H, d, J=14 Hz), 4,7-4,9(1H, m),
6,47(1H, t, J=7 Hz), 6,72(1H, d, J=8 Hz),
6,9-7,2(11H, m)
EM m/z: 398 (M^{+})
Punto de fusión: 260-261ºC
RMN(CDCl_{3}) \delta: 3,17(2H,
d, J=14 Hz), 3,55(2H, d, J=14 Hz),
6,9-7,3(11H, m), 7,41( 1H, d, J=2 Hz)
EM m/z: 382 (M^{+})
Punto de fusión: 234-236ºC
RMN(CDCl_{3}) \delta: 3,22(2H,
d, J=14 Hz), 3,55(2H, d, J=14 Hz),
6,9-7,0(4H, m),
7,1-7,4(7H, m), 7,51(1H, d, J=2
Hz)
EM m/z: 416 (M^{+})
Punto de fusión: 233-235ºC
RMN(CDCl_{3}) \delta: 2,20(6H,
s), 3,14(2H, d., J=14 Hz), 3,48(2H, d, J=14 Hz),
5,05(2H, s), 6,38(1H, t, J=7 Hz), 6,68(1H, d,
J=8Hz), 6,7-7,3(14 H, m)
EM m/z: 448 (M^{+})
Punto de fusión: 228-230ºC
RMN(CDCl_{3}) \delta 2,01(3H,
s), 3,13(2H, d, J=14 Hz), 3,60(2H, d, J=14 Hz),
6,60(1H, t, J=7 Hz), 6,95(4H, d, J=6 Hz),
7,22(1H, d, J=7 Hz), 7,46(1H, d, J=7Hz),
8,40(4H, d, J=6 Hz)
EM m/z: 330 (M^{+})
Punto de fusión: 290-292ºC
RMN(CDCl_{3}) \delta: 3,13(2H,
d, J=14 Hz), 3,56(2H, d, J=14 Hz), 6,62(1H, t, J=7
Hz), 6,7-6,9(5H, m),
6,9-7,1(4H, m), 7,39(1H, t, J=7Hz),
7,52(1H, ancho, J=7 Hz)
EM m/z: 350 (M^{+})
Punto de fusión: >300ºC
RMN(CDCl_{3}) \delta: 2,86(12H,
s), 3,09(2H, d, J=14 Hz), 3,37(2H, d, J=14 Hz),
6,4-6,6(5H, m),
6,7-6,9(5H, m),
7,2-7,3(1H, m), 7,37(1H, t, J=7
Hz)
EM m/z: 400 (M^{+})
Punto de fusión: 271-272ºC
RMN(CDCl_{3}) \delta: 3,14(2H,
d, J=14 Hz), 3,53(2H, d, J=14 Hz), 6,66(1H, t, J=7
Hz), 6,80(H, d, J=7 Hz), 6,9-7,2(8H,
m), 7,43(1H, t, J=7 Hz), 7,51(1H, ancho, J=7 Hz)
EM m/z: 382 (M^{+})
Punto de fusión: 248-251ºC
RMN(CDCl_{3}) \delta: 3,66(6H,
s), 3,67(2H, d, J=15 Hz), 4,00(2H, d, J=15 Hz),
6,59(4H, d, J=9 Hz) 6,93(4H, d, J=9 Hz),
7,50(1H, t, J=7 Hz), 6,71(1H, d, J=7 Hz),
7,91(1H, t, J=7 Hz), 9,78(1H, d, J=7 Hz)
EM m/z: 374 (M^{+})
Punto de fusión: > 300ºC
RMN(CDCl_{3}) \delta: 3,25( 2H, d,
J=14 Hz), 3,62( 2H, d, J=14 Hz), 6,58(1H, t, J=7 Hz), 6,77
(1H, d, J = 7 Hz), 7,11( 4H, d, J=14 Hz), 6,58(1H, t, J=7
Hz), 6,77(1H, d, J=7 Hz, 7,11(4H, d, J=7 Hz),
7,3-7,6(16H, m)
EM m/z: 466 (M^{+})
Punto de fusión: 294ºC (descomposición)
RMN(CDCl_{3}) \delta: 3,19(2H,
d, J=14 Hz), 3,70(2H, d, J=14 Hz),
6,6-6,8(2H, m), 7,13(4H, d, J=7 Hz),
7,43(1H, t, J=7 Hz), 7,45(4H, d, J=7 Hz),
7,62(1H, ancho, J=7 Hz),
EM m/z: 364 (M^{+})
Punto de fusión:
276,5-277,5ºC
RMN(CD_{3}OD-CDCl_{3}
(1:1)) \delta: 3,62(2H, d, J=14 Hz)3,66(2H,
d, J=14 Hz), 6,58(4H, d, J=9 Hz), 6,78(4H, d, J=9
Hz), 7,17(1H, d, J=7 Hz), 7,63(1H, t, J=7 Hz),
8,12(1H, t, J=7 Hz), 9,25(1H, d, J=7 Hz)
EM m/z: 346 (M^{+})
Punto de fusión: 64-66ºC
RMN(CDCl_{3}) \delta: 2,56,(2H, dd,
J=9 Hz, J=14 Hz), 2,86(2H, dd, J=6 Hz, J=14 Hz),
4,99(2H, dd, J=1 Hz, J=7 Hz), 5,04(2H, d, J=1 Hz),
5,4-5,6(2H, m), 6,67(1H, t, J=7 Hz),
7,17(1H, d, J=7 Hz), 7,52(1H, d, J=7 Hz),
7,59(1H, d, J=7 Hz)
EM m/z: 214 (M^{+})
Punto de fusión: 206ºC (descomposición)
RMN(CDCl_{3}) \delta: 3,16(2H,
d, J=16 Hz), 3,89(2H, d, J=16 Hz), 6,49(1H, t, J=7
Hz), 7,1-7,2(2H, m),
7,2-7,3(4H, m), 7,61 (1H, t, J=7 Hz)
EM m/z: 236 (M^{+})
Punto de fusión: 160-162ºC
RMN(CDCl_{3}) \delta: 2,54(2H,
dd, J=8 Hz, J=14 Hz), 2,86(2H, dd, J=6 Hz, J=14 Hz),
4,96(2H, dd, J=1 Hz, J=5 Hz), 5,01(2H, d, J=1 Hz),
5,29(2H, s), 5,4-5,6(2H, m),
6,53(1H, dd, J=7 Hz, J=8 Hz), 6,94(1H, d, J=7 Hz),
7,16(1H, d, J=8 Hz), 7,3-7,5(5H,
m)
EM m/z: 320(M^{+})
Punto de fusión: 227-228ºC
RMN(CDCl_{3}) \delta:
0,9-1,1(2H, m),
1,4-1,6(2H, m),
1,6-1,8(2H, m),
2,0-2,2(2H, m),
2,3-2,5(2H, m),
2,5-2,7(2H, m), 6,61(1H, t, J=7 Hz),
7,0-7,1(4H, m),
7,1-7,3(8H, m), 7,58(1H, t, J=7
Hz)
EM m/z: 370 (M^{+})
Punto de fusión: 262ºC (descomposición)
RMN(CDCl_{3}) \delta: 3,12(2H,
d, J=17 Hz), 3,98(2H, d, J=17 Hz), 6,18(1H, t, J=7
Hz), 6,48(1H, d, J=7 Hz), 7,24(1H, d, J=7 Hz),
7,34(2H, d, J=7 Hz), 7,4-7,6(3H, m),
7,86(2H, d, J=7 Hz)
EM m/z: 286 (M^{+})
Punto de fusión: 269-271ºC
RMN(CDCl_{3}) \delta: 3,38(2H,
d, J=14 Hz), 3,47(2H, d, J= 14Hz),
6,5-6,7(3H, m),
6,7-6,8(3H, m),
7,2-7,5(3H, m),
7,6-7,7(1H, m)
EM m/z: 368 (M^{+})
Punto de fusión: 73-75ºC
RMN(CDCl_{3}) \delta:
0,7-0,9(8H, m),
1,1-1,3(2H, m),
1,6-1,8(2H, m),
2,0-2,2(2H, m), 6,73(1H, t, J=7 Hz,
7,19(1H, d, J=7 Hz), 7,50(1H, d, J=7 Hz),
7,63(1H, t, J=7 Hz)
EM m/z: 218 (M^{+})
Punto de fusión: 289,5ºC (descomposición)
RMN(CDCl_{3}) \delta: 3,41(2H,
d, J=15 Hz), 3,70(2H, d, J= 15 Hz), 6,64(1H, t, J=7
Hz), 6,7-7,0(5H, m), 7,07(2H, dd, J=1
Hz, J=5 Hz), 7,38(1H, d, J=7 Hz), 7,48(1H, t, J=7
Hz)
EM m/z: 326 (M^{+})
Punto de fusión: 235-237ºC
RMN(CDCl_{3}) \delta: 2,05(3H,
s) 3,20(2H, d, J=14 Hz), 3,55(2H, d, J=14 Hz),
6,61(1H, t, J=7 Hz), 6,9-7,1(4H, m),
7,1-7,2(7H, m), 7,78(1H, ancho),
8,39(1H, d, J=7 Hz)
EM m/z: 371(M^{+})
Punto de fusión: 205ºC (descomposición)
RMN(CDCl_{3}) \delta: 3,37(4H,
s), 6,11(2H, d, J=3 Hz), 6,23 (2H, dd, J=2 Hz, J=3 Hz),
6,56(1H, t, J=7 Hz), 6,97(1H, d, J=7 Hz),
7,20(2H, d, J=2 Hz), 7,22(1H, d, J=7 Hz),
7,51(1H, t, J=7 Hz)
EM m/z: 294(M^{+})
Punto de fusión: 200-202ºC
RMN(CD_{3}OD-CDCl_{3}(1:1))
\delta: 1,93(6H, s), 7,72(1H, t, J=7 Hz),
7,78(1H, d, J=7 Hz), 8,50(1H, t, J=7 Hz),
9,01(1H, d, J=7 Hz)
EM m/z: 162 (M^{+})
Punto de fusión: 100,5-102ºC
RMN(CDCl_{3}) \delta:
0,6-0,9(8H, m),
1,0-1,3(6H,m),
1,6-1,8(2H, m),
2,0-2,2(2H, m), 6,71(1H, t, J=7 Hz),
7,19(1H, d, J=7 Hz), 7,50(1H, d, J=7 Hz),
7,62(1H, t, J=7 Hz)
EM m/z: 246 (M^{+})
Punto de fusión: 172-175ºC
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,07(2H, t, J=3
Hz), 2,80(2H, dd, J=3 Hz, J=17 Hz), 3,08(2H, dd,
J=2,6 Hz, J=17 Hz), 6,75(1H, t, J=7 Hz), 7,24(1H, d,
J=7 Hz), 7,69(1H, t, J=7 Hz), 8,02(1H, d, J=7 Hz)
EM m/z: 210 (M^{+})
Punto de fusión: 283-285ºC
RMN(CDCl_{3}) \delta: 3,20(2H,
d, J=14 Hz), 3,55(2H, d, J=14 Hz), 6,58(1H, t, J=7
Hz), 6,87(1H, d, J=7 Hz), 6,9-7,0(4 H,
m), 7,07(1H, d, J=7 Hz), 7,1-7,2(6H,
m)
EM m/z: 330 (M^{+})
Punto de fusión: 250ºC
RMN(CDCl_{3}) \delta: 3,42(2H,
d, J=14 Hz), 3,70(2H, d, J=14 Hz), 4,35(2H, d, J=6
Hz), 6,93(1H, d, J=7 Hz), 7,0-7,3(16
H, m), 7,48(1H, d, J=7 Hz), 8,66(1H, ancho)
EM m/z: 419 (M^{+})
Punto de fusión: >300ºC
RMN (CD_{3}OD- CDCl_{3} 1:1) \delta:
3,21(2H, d, J=14 Hz), 3,67(2H, d, J=14 Hz),
6,66(1H, t, J=7 Hz), 6,75(1H, d, J=7 Hz),
7,15(4H, d, J=7 Hz), 7,15(4H, d, J=9 Hz),
7,39(1H, t, J=7 Hz), 7,42(4H, d, J=9 Hz),
7,56(1H, d, J=7 Hz
EM m/z: 404 (M^{+})
Punto de fusión: 283-285ºC
EM m/z: 330 (M^{+})
RMN(CDCl_{3}) \delta: 3,17(2H,
d., J=14 Hz), 3,53(2H, d, J=14 Hz), 4,06(2H, ancho),
6,4-6,5(2H, m), 6,94(1H, t, J=7 Hz),
7,0-7,1(4H, m),
7,1-7,2(6H, m)
Punto de fusión: 289-290ºC
RMN(CDCl_{3}) \delta: 3,22(2H,
d, J=14 Hz), 3,66(2H, d, J=14 Hz), 3,86(6H, s),
6,60(1H, t, J=7 Hz), 6,70(1H, d, J=7 Hz),
7,0-7,1(4H, m), 7,35(1H, t, J=7 Hz),
7,50(1H, d, J=7 Hz), 7,8-7,9(4H,
m)
EM m/z: 430(M^{+})
630 mg (6,7 mmoles) de
2-aminopiridina y 1,72 g (6,7 mmoles) de
2-bromo-3-fenilpropionato
de etilo se refluyeron con calefacción en 50 ml de éter durante 12
horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente
y el éter se eliminó por decantación. Al residuo se añadió para
disolverlo 30 ml de alcohol absoluto, fue añadido a una solución de
150 mg (6,5 mmoles) de sodio en 10 ml de etanol absoluto y se
agitó a temperatura ambiente durante una hora. A continuación se
añadieron 0,8 ml (6,5 mmoles) de bromuro de
4-fluorobencilo y se agitó durante la noche. La
mezcla de reacción se añadió a agua de hielo y se extrajo con
cloruro de metileno. Después, el disolvente se eliminó a presión
reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de
gel de sílice, obteniéndose así 22 mg (rendimiento: 1%) del
compuesto del epígrafe.
Punto de fusión: >300ºC
RMN(CDCl_{3}) \delta: 3,12(1H,
d, J=14 Hz), 3,17(1H, d, J=14 Hz), 3,54(1H, d, J=14
Hz), 3,57(1H, d, J=14 Hz), 6,59(1H, t, J=7 Hz),
6,7-6,9(3H, m), 6,9-7,1 (4H,
m), 7,1-7,2(3H, m),
7,3-7,5(2H, m)
EM m/z: 332(M^{+})
300 mg (0,7 mmoles) de
3,3-bis(4-metoxicarbonilbencil)
imidazol[1,2-a]piridin-2(3H)-ona
preparado en forma similar a la del ejemplo 1 se calentaron a 70ºC
durante 3 horas en una mezcla de 8 ml de hidróxido sódico 2N y 2 ml
de etanol. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura
ambiente y se lavó con cloruro de metileno.
La capa acuosa se ajustó a pH 5 con ácido
clorhídrico diluido y el depósito precipitado se filtró y secó,
obteniéndose así 200mg (rendimiento: 71%) del compuesto del
epígrafe.
Punto de fusión: >300ºC
RMN(DMSO-d_{6})
\delta: 3,47(2H, d, J=14 Hz), 3,54(2H, d, J=14 Hz),
6,54(1H, d, J=7 Hz), 6,84(1H, t, J=7 Hz),
7,0-7,1(4H, m), 7,51(1H, t, J=7 Hz),
7,6-7,7(4H, m), 8,70(1H, d, J=7 Hz),
12,81(2H, ancho)
FAB-EM m/z:
403[M+H]^{+}
Los compuestos de la presente invención son
extremadamente ventajosos para separar acciones sobre el sistema
central y periférico y muestran un efecto antiamnésico notable
cuando se administran a ratas. Por tanto pueden aplicarse para
mejorar la función cerebral en mamíferos incluyendo humanos y la
prevención y tratamiento de trastornos del sistema nervioso central
tal como la demencia senil, la enfermedad de Alzheimer y la
enfermedad de Parkinson.
Claims (11)
1. Derivados de la azaindolicinona o sus sales
farmacéuticamente aceptables, representados por la fórmula I
en la que R_{1} es un átomo de hidrógeno,
halógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}
R_{2} es un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo
C_{1}-C_{6}, hidroxilo, un átomo de halógeno,
amino, acetilamino, bencilamino, trifluorometilo, o
-O-(CH_{2})_{n}-R_{5} (en el que
R_{5} es un grupo vinilo, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, o fenilo, n es 0 ó 1).
R_{3} y R_{4} son, respectivamente, alquilo
C_{1}-C_{6}, ó -CH(R_{7})- R_{6} (en
el que R_{6} es un grupo vinilo, etinilo, fenilo (que puede estar
sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo
C_{1}-C_{6}, hidroxilo, uno o dos átomos de
halógeno, dialquilamino C_{1}-C_{6}, ciano,
nitro, carboxilo o fenilo), fenetilo, piridilo, tienilo o furilo y
R_{7} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}) o R_{3} se une con R_{4} para
formar un indano o un dihidrofenileno.
2. El compuesto según la reivindicación 1, en el
que R_{3} y R_{4} son, respectivamente, propilo, butilo,
bencilo (que puede estar sustituido con uno o dos átomos de flúor o
ciano), furilmetilo o tienilmetilo.
3. El compuesto según la reivindicación 1, en el
que R_{1} y R_{2} son ambos átomos de hidrógeno y R_{3} y
R_{4} son, respectivamente, propilo o butilo.
4. El compuesto según la reivindicación 1, en el
que R_{1} y R_{2} son ambos átomos de hidrógeno y R_{3} y
R_{4} son ambos bencilo (que puede estar sustituido con uno o dos
átomos de flúor o ciano).
5. El compuesto según la reivindicación 1, en el
que R_{1} y R_{2} son ambos átomos de hidrógeno y R_{3} y
R_{4} son ambos bencilo.
6. El compuesto según la reivindicación 1, en el
que R_{1} y R_{2} son ambos átomos de hidrógeno y R_{3} y
R_{4} son ambos furilmetilo.
7. El compuesto según la reivindicación 1, en el
que R_{1} y R_{2} son ambos átomos de hidrógeno y R_{3} y
R_{4} son ambos tienilmetilo.
8. El compuesto según la reivindicación 1, en el
que R_{1} y R_{2} son ambos átomos de hidrógeno y R_{3} está
unido con R_{4} formando un indano.
9. El compuesto según la reivindicación 1, en el
que R_{1} y R_{2} son ambos átomos de hidrógeno y R_{3} está
unido con R_{4} formando un dihidrofenileno.
10. Un compuesto mejorador de la función
cognitiva que comprende al menos un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 9.
11. Una composición farmacéutica que contiene un
compuesto como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones
1 a 9 como un componente activo como mejorador de la función
cognitiva y un diluyente o vehículo farmacéuticamente
aceptable.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21700299 | 1999-07-30 | ||
| JP21700299 | 1999-07-30 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2209927T3 true ES2209927T3 (es) | 2004-07-01 |
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES00948260T Expired - Lifetime ES2209927T3 (es) | 1999-07-30 | 2000-07-28 | Derivados de azaindolizinona y mejoradores cognitivos que los comprenden como componentes eficaces. |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6635652B1 (es) |
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