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Bereich der
Erfindung
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Die Erfindung bezieht sich auf flüssige Calcitriolformulierungen,
insbesondere auf Calcitriolformulierungen zur intravenösen Verabreichung.
Genauer bezieht sich die Erfindung auf eine Calcitriollösung und
ein Verfahren zu Vorbereitung der Lösung, die zum Verpacken in
Phiolen geeignet ist.
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Hintergrund
der Erfindung
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Calcitriol, auch bekannt als 9,10-Secocholesta-5,7,10(19)-trien-1,3,25-triol, 1α,25-Dihydroxycholecalciferol
oder 1α,25-Dihydroxyvitamin
D3, ist die biologisch aktive Form von Vitamin
D3, das den intestinalen Calciumtransport
und die Calciumresorption der Knochen fördert. Es wird in der Niere
während der
zweiten von zwei aufeinander folgenden Hydroxylierungen von Vitamin
D gebildet und wird therapeutisch zur Behandlung von vitamin D-abhängiger Rachitis,
Osteoporose, Hypokalzämie
(insbesondere, wenn sie mit Hypoparathyroidismus assoziiert ist) und
Störungen
des Calciumstoffwechsels, verbunden mit Nierenversagen, verabreicht.
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Calcitriol wird kommerziell in zwei
Formen bereitgestellt. Rocaltrol® (Calcitriol)
-kapseln (Roche Labs) stellen eine feste Form zur oralen Verabreichung
bereit, während
Calcijex® (Calcitriol)
(Abbot Labs) eine Lösung
zur intravenösen
Verabreichung bereitstellen, die insbesondere für chronische Nierendialysepatienten
nützlich
ist. Die intravenöse
Lösung
wird als 1 ml Ampullen bereitgestellt, die entweder 1 μg oder 2 μg Calcitriol
enthalten. Die Ampullen werden bei 15–30°C (59–86°F) aufbewahrt und sind aus Braunglas
gebildet, um die Lösung
vor Licht zu schützen.
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Calcitriol ist eine farblose Verbindung,
die durch Licht und Sauerstoff abgebaut werden kann. Deshalb wird
es in Kombinationen mit einem Metall-Ascorbatsalzantioxidationsmittel wie
Natrium-Ascobat und einem Chalatbildner bereitgestellt. Der Gasraum
der Calcitriolampulle ist mit Stickstoffgas gefüllt, um eine inerte Atmosphäre bereitzustellen. Sogar
in der luftdichten Ampulle jedoch behält die Lösung etwas Sauerstoff zurrück und die
Reaktion des Metall-Ascorbatantioxidationsmittels mit dem Restsauerstoff
verursacht letztlich, dass die klare Lösung gelb wird. Da Medikamentprodukte
periodisch auf Verfärbung
inspiziert werden, wird eine signifikante Menge des therapeutisch
brauchbaren Produkts auf Grund der Antioxidationsmittelverfärbung entsorgt.
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Eine Calcitriolkomposition, die in
einer Ampulle aufbewahrt wird, wurde vorher von Conway et al. (U.S
Patentnummer 4,308,264, hersaugegeben am 29. Dezember 1981) beschrieben.
Obwohl die versiegelte Glasampulle den Vorteil der Produktaufbewahrung
mit Stickstoffgas in dem Gasraum bietet, um eine inertere Umgebung
bereitzustellen, hat diese Form der Medikamentenverpackung sogar
mehr signifikante Nachteile für
die klinische Anwendung. Zum Beispiel müssen versiegelte Glasampullen
aufgebrochen werden, um die Medikation zugänglich zu machen, wobei der
Gesundheitsfürsorger
dem Risiko einer Verletzung durch das gebrochene Glas ausgesetzt
wird. Die Glasfragmente können
in die Lösung eintreten,
während
die Ampulle aufgebrochen wird, was häufig die Verwendung eines sterilen
Filters verlangt – mit
zusätzlichem
Aufwand und Unkosten -, um die Lösung
von der offenen Ampulle zu entfernen. Das Aufbrechen der Ampulle
verlangt, dass sie bedient wird – gewöhnlich nicht in einer sterilen
Umgebung -, was das Risiko von beidem erhöht, einer mikrobiellen und
einer Blutkontamination. Die Ampulle hat gebrochene Glaskanten,
die schwierig zu sterilisieren sind, bevor die Nadel eingeführt wird.
Ist die Ampulle einmal angebrochen, müssen die gesamten Inhalte verwendet
werden oder, falls nur ein Teil der Inhalte verwendet wird, der
Rest entsorgt werden. Es ist auch nicht ungewöhnlich für eine Ampulle in Folge des Öffnens vollständig zu
zerschellen, was die Inhalte verschüttet und potentiell dem Individuum,
das versucht sie zu öffnen,
eine Verletzung zufügt.
Eine Ampullenverpackung wird deshalb nur verwendet, wenn es die
physikalische und chemische Stabilität der Inhalte verlangt.
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Es gibt derzeit einen Bedarf an alternativen Verpackungssystemen,
die die Stabilität
der wässrigen
Calcitriollösungen
aufrecht erhalten können.
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Zusammenfassung
der Erfindung
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Die Erfindung stellt eine therapeutische, wässrige Calcitriollösung bereit,
die eine Konzentration an molekularem Sauerstoff von weniger als
etwas 1 ppm hat und besonders vorzugsweise von weniger als etwa
0,5 ppm oder weniger hat, wobei die Lösung gegenüber einer Verfärbung des
Antioxidationsmittels resistent ist. Die Erfindung stellt auch die besagte
Lösung
verpackt in Behälter
wie pharmazeutische Ampullen oder pharmazeutischen Phiolen bereit.
Geeignete Phiolen sind jene, die eine Verschlussvorrichtung umfassen,
die ein Septum umfasst (dass heißt eine Verschlussvorrichtung,
die penetrierbar uns selbstversiegelnd ist).
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Die Erfindung stellt auch ein Verfahren
zur Beschränkung
der Verfärbung
einer therapeutischen Calcitriollösung bereit, indem die Lösung mit
Wasser vorbereitet wird, das von Sauerstoff gereinigt worden ist,
um eine Sauerstoffkonzentration von weniger als 1 ppm und besonders
vorzugsweise von weniger als etwa 0,5 ppm zu erzielen.
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Darüber hinaus stellt die Erfindung
auch eine neuartige Dosierungsform für Calcitriol bereit, umfassend
eine wässrige
Calcitriollösung
verpackt in ein pharmazeutisches Phiol wie die pharmazeutischen Phiole,
die von Etheredge beschrieben werden (U.S. Patentnummer 5,230,429,
herausgegeben am 27. Juli 1993 und hierin über die Referenz enthalten), wobei
der Stöpsel
vorzugsweise wenigstens teilweise mit einem inerten Polymer wie
Polytetrafluorethylen (Teflon® (Polytetrafluorethylen),
DuPont®,
Wilmington, Delaware) beschichtet ist, um so eine chemische Interaktion
zwischen irgendeiner der anderen Stöpselkomponenten und der Calcitriollösung zu
verhindern.
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Detaillierte
Beschreibung
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Der Erfinder hat ein Verfahren entdeckt
die Antioxidationsmittel, die für
die Verfärbung
einer therapeutischen Calcitriollösung verantwortlich sind, zu stabilisieren,
wodurch eine Lösung
bereit gestellt wird, die in Phiolen verpackt werden kann. Bis jetzt
ist es nicht praktikabel gewesen Calcitriol in Phiolen zu verpacken,
da der in der Lösung
verfügbare
molekulare Sauerstoff das Antioxidationsmittel, das das Medikament
vor dem chemischen Abbau schützt,
dazu veranlasst abgebaut zu werden, um farbige (gewöhnlich gelbe)
Verbindungen zu bilden. Obwohl die Calcitriollösung in der Anwesenheit eines
Antioxidationsmittels chemisch stabil ist, wird es so verstanden,
als wäre
es abgebaut, wenn sich die Lösung
gelb färbt.
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Der Anmelder hat entdeckt, dass Calcitriollösungen,
die aus Wasser vorbereitet werden, das einen Level an gelöstem Sauerstoff
von weniger als etwa 1 Part per Million hat und besonders vorzugsweise
einen Level weniger als etwa 0,5 Parts per Million hat, eine signifikant
geringeren Antioxidationsmittelabbau erfährt als die konventionellen,
wässrigen
Calcitriollösungen.
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Die therapeutische Calcitriollösung der
vorliegenden Erfindung kann in Ampullen oder in Glasphiolen verpackt
werden, besonders vorzugsweise in Phiolen aus Braunglas, um das
Calcitriol vor dem Abbau durch das Licht zu schützen. Die Konzentration von
Calcitriol in der therapeutischen Lösung ist vorzugsweise von etwa
0,5 μg/ml
bis etwa 3 μg/ml
und besonders vorzugsweise von etwa 1,0 μg/ml bis 2,0 μg/ml.
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Glasphiolen, die zum Verpacken der
Lösung nach
der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, werden üblicherweise
zum Verpacken von injezierbaren Lösungen verwendet und sind jenen, die
auf diesem Gebiet Fachkenntnisse haben, bekannt. Beispiele für Glasphiolen,
die verwendet werden können,
um intravenöse
Lösungsdosierungsformen
von Calcitriol zu verpacken, werden zum Beispiel in der U.S. Patentnummer
5,230,429 (Etheredge, 27. Juli 1993) beschrieben. Die Phiole hat
typischerweise eine Verschlussvorrichtung, gewöhnlich einen Stöpsel, der
aus Gummi oder einem anderen polymeren Material gebildet wird, die
es erlaubt eine Nadel hindurch in die Phiole einzuführen, ohne dass
irgendein Glas zerbrochen werden muss. Ein bevorzugter Stöpsel eine
inerte ( zum Beispiel Polytetrafluorethylen (Teflon®, DuPont®,
Wilmington, Delaware) Beschichtung, um eine chemische Interaktion
zwischen den Stöpselkomponenten
und der Calcitriollösung
zu verhindern. Der Verschluss oder Stöpsel wird typischerweise durch
einen Metallaufsatz sicher an Ort und Stelle gehalten, der wiederum eine äußere Abdeckung
hat, die verwendet wird, um die Phiole bis zu ihrer anfänglichen
Verwendung zu versiegeln. Die Polymerverschlussvorrichtung umfasst
wenigstens ein Septum oder einen dünneren Bereich des Polymermaterials,
vorzugsweise auf das Zentrum des Verschlussvorrichtungskörpers ausgerichtet,
durch welches oder welchen eine Nadel eingeführt werden kann, um die Lösung zu
berühren. Die
Lösung
kann in die Nadel gezogen werden ohne die Gefahr von Glaspartikeln
für entweder
den Patienten oder den Gesundheitsfürsorger.
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Obwohl Conway et al. (U.S. Patentnummer 4,308,264)
einen Prozess beschreibt, in dem das Wasser, das verwendet wird,
um die wässrige
Calcitriollösung
vorzubereiten, aufgekocht wird, reduziert dieses Verfahren den Sauerstofflevel
nicht ausreichend, um eine Lösung
bereitzustellen, die mit einem Antioxidationsmittel in Phiolen ohne
einen unakzeptablen Abbau (Gelbfärbung)
des Antioxidationsmittels verpackt werden kann.
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Da Wasser eine Molenbruchlöslichkeit
(X1) von 2,29 × 10–5 bei
25°C hat
(R. Battino, Ed. JUPAC Solubility Series, Vol. 7: Oxygen and Ozone
(1981), Pergamon Press, Oxford, England), ist die inherente Löslichkeit
von Sauerstoff deshalb 409 Parts per Million (ppm). Wenn Bemühungen wie
das Auskochen des Wassers oder das Einblasen von Stickstoff gemacht
werden, um den Sauerstoff auszuschließen, ist es möglich die
Sauerstoffkonzentration von 3 auf 6 ppm zu reduzieren. Jedoch sogar
eine Sauerstoffkonzentration von 2 ppm ist ausreichend, um einen Abbau
des Antioxidationsmittels und eine Verfärbung der Lösung zu induzieren. Wasser
in einem Ansetzgefäß wird über einem
Prozent äquilibrieren,
auch wenn ein konstantes Einblasen von Stickstoff (wie es üblicherweise
in der pharmazeutischen Industrie praktiziert wird) vorgenommen
wird.
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Die vorliegende Erfindung stellt
eine Calcitriollösung,
die einer Verfärbung
widersteht, wenn ein Antioxidationsmittel in der Lösung vorhanden
ist, und ein Verfahren zu Vorbereitung einer solchen Calcitriollösung bereit,
indem der Sauerstoffgehalt in der Lösung vor dem Verpacken auf
etwa 0,5 ppm oder weniger reduziert und aufrecht erhalten wird.
Kurz, die Calcitriollösungs-phiole
wird unter Verwendung von Wasser zur Injektion, USP, vorbereitet,
das im wesentlichen von allem Sauerstoff auf einen Level weniger
als 0,5 Parts per Million gereinigt wurde, vorzugsweise in einem
geschlossenen Deckelgefäß. Das geschlossene
Deckelgefäß ist für die Erfindung
wichtig, da ein offenes Deckelgefäß den Sauerstoffspuren aus
der Atmosphäre
erlauben würde
sich in dem Wasser wieder zu lösen.
Die Calcitriollösung
wird in ein geeignetes Gefäß, wo der
Stickstoff so geleitet wird, dass er durch gesinterte Dispersionsköpfe fließt, die
am oder nahe dem Boden des Flüssigkeitsvolumens
lokalisiert sind, mit dem einzigen Ausgangsport, der eine Austrittsöffnung für überschüssigen Stickstoff
ist, gegeben. Eine inerte Atmosphäre wird auch über der
Lösung
durch den ganzen Prozess aus Mischen der Lösung, Abfüllen der Lösung in Phiolen und Verschließen und
Versiegeln der Phiolen hindurch aufrechterhalten, um ein Endprodukt
mit einem gelösten
Sauerstoffgehalt von weniger als 0,5 ppm und einem Gasraumsauerstoffgehalt
von weniger als 0,5 ppm zu erzielen. Stickstoff zum Beispiel kann
verwendet werden, um eine inerte Atmosphäre bereitzustellen.
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Im Allgemeinen wird eine Calcitriollösung, die
mittels dem Verfahren nach der vorliegenden Erfindung vorbereitet
wurde, zum Beispiel etwa 1 μg
bis etwa 2 μg
Calcitriol in einer Beimischung von etwa 1000 bis 15000 Parts oder
zum Beispiel etwa 10 mg/ml Ascorbatantioxidationsmittel etwa 8 bis
etwa 12000 Parts oder etwa 1 mg/ml eines Chelatbildners mit etwa
400 bis etwa 80000 oder etwa 4 mg eines oberflächenaktiven Stoffs und zugegebenes
Wasser, das ausreichend ist, das gewünschte Lösungsvolumen herzustellen,
umfassen. Vorzugsweise ist das zugegeben Wasser Wasser zur Injektion,
USP, dem in einem geschlossenen Deckelgefäß mit Stickstoff eingeblasen
worden ist, um eine Sauerstoffkonzentration von weniger als etwa
1 und vorzugsweise weniger als etwa 0,5 Parts per Million herzustellen.
Die Lösung
wird auf einem pH von etwa 6,5 bis 7,8 unter Verwendung von dibasischem
und monobasischen Natriumphosphat gehalten.
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Der Lösung wird Stickstoff oder ein
anderes, inertes Gas wie hierin unten beschreiben eingeblasen und
es wird, während
die Phiolen gefüllt
und versiegelt werden, eine geeignete Atmosphäre aufrechterhalten (unter
Verwendung von Stickstoff oder einem anderen, inerten Gas zum Beispiel),
um den Sauerstoffkonzentrationslevel bei oder unter 1 ppm oder besonders
vorzugsweise unter 0,5 ppm zu halten.
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Eine Lösung wie die oben beschriebene,
die mittels dem Verfahren nach der vorliegenden Erfindung vorbereitet
wurde, kann bei 15 bis 30°C
für eine Zeitraum
von wenigstens zwei Jahren aufbewahrt werden, ohne eine Lösungsverfärbung aufzuweisen, wobei
die Lösungsverfärbung unter
Verwendung eines ALPHA color Standards mittels Verfahren bestimmt
wird, die jenen, die auf dem Gebiet Fachkenntnisse haben, bekannt
sind.
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Die Erfindung wird weiter durch das
folgende Beispiel beschrieben werden.
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Beispiel
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Es wurde eine farbstabilisierte,
chemisch stabile, sterile, verdünnte,
wässrige
Calcitriol (1α,25-Dihydroxycholecalciferol)
-lösung,
die in Braunglasphiolen verpackt ist, die einen Gummi/Teflonverschluss
und einen Metallaufsatz haben, vorbereitet, indem 3300 ml Wasser
zur Injektion, USP, bei einer Temperatur von 15–30°C in eine 45,5 Liter Klimax® Lösungsflasche
(No. 16144-087, VWR Scientific, Buffalo Grove, Illinois) gegeben
wurden, die eine Abdeckung mit einer Austrittsöffnung hat. Es wurde Stickstoff,
NF, in das Wasser unter Verwendung einer gesinterten Diffusionsvorrichtung
eingeblasen, um durch den Hauptteil der flüssigen Phase (bulk liquid) feine
Stickstoffblasen zu produzieren. Das Einblasen wurde fortgesetzt
bis eine Konzentration an gelöstem Sauerstoff
von 0,09 ppm erreicht war. Es wurden Natriumchlorid (45,6 Gramm)
und Dinatriumdihydrat-Edetat (33,43 Gramm) zugegeben und unter einer
Stickstoffdecke bis sie gelöst
waren gemischt (weniger als 5 Minuten). Es wurden Natriumphosphat monobasisch
(54,7 Gramm) und Natriumphosphat dibasisch (231 Gramm) zugegeben
und unter einer Stickstoffdecke bis sie gelöst waren gemischt. Es wurde
Natrium-Ascobat (303,9 Gramm) zugegeben und das Mischen für mehr als
2 Minuten fortgesetzt, um eine Gesamtlösung (bulk solution) bereitzustellen.
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In einem Handschuhsack mit Stickstoffatmosphäre wurden
0,07583 Gramm Calcitriol zu 121,6 Gramm Polysorbat 20 (ein nicht-ionischer, oberflächenaktiver
Stoff) zugegeben und gemischt. Diese Lösung wurde mit der Gesamtlösung (bulk
solution) unter Stickstoff gemischt.
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Die Phiolen wurden in Stickstoffatmosphäre gefüllt, wobei
parallel eine in Reihe Stickstoffspühlung verwendet wurde. Jede
2 ml Braunglasphiole erhielt 1, 25 ml Lösung und ein Stöpsel wurde
lose über die
Phiolenöffnung
platziert. Tabletts mit gefüllten
und verstöpselten
Phiolen wurden in eine Lyophille gegeben, um einen vollständigen Austausch
der Gasraumatmosphäre
mit Stickstoff zu gewährleisten
und die Stöpsel
wurden intern gesetzt, bevor die Phiolen der allgemeinen Atmosphären ausgesetzt
wurden. Ein alternatives Verfahren zur Versiegelung würde die Phiolen
in einen Null-Sauerstofftunnel platzieren wie der kommerziell erhältliche
von Modified Atmosphere Packaging Systems (Des Plains, IL).
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Die Erfindung in Bezug Referenz auf
viele bestimmte und bevorzugte Ausführungsformen und Techniken
beschrieben. Es versteht sich jedoch, dass viele Variationen und
Modifikationen gemacht werden können,
während
man innerhalb des Bereichs der Erfindung bleibt.