DE60007599T2

DE60007599T2 - Verfahren zur Herstellung von zyklischen Piperidinylaminomethyl-trifluoromethyl-etherderivaten

Info

Publication number: DE60007599T2
Application number: DE60007599T
Authority: DE
Inventors: Stephane Groton Caron; Enrique Glastonbury Vazquez
Original assignee: Pfizer Products Inc
Current assignee: Pfizer Products Inc
Priority date: 1999-10-18
Filing date: 2000-10-02
Publication date: 2004-11-11
Anticipated expiration: 2020-10-03
Also published as: US20030236268A1; AU784275B2; JP2001151773A; EP1095939A2; DE60007599D1; ID27627A; AU6547400A; HUP0004061A2; CA2323315C; ES2211455T3; US6486325B1; DK1095939T3; IL139012A; BR0004901A; PT1095939E; CA2323315A1; CZ299029B6; IN190078B; AR026053A1; TR200003002A2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung eines Diastereomerengemischs von Piperidinylaminomethyl-trifluormethyl-Verbindungen eines cyclischen Ethers der Formeln Ia und Ib:
und pharmazeutisch akzeptablen Salzen derselben, worin
R¹ C₁-C₆-Alkyl ist;
R² C₁-C₆-Alkyl, Halogen-C₁-C₆-Alkyl oder Phenyl oder substituiertes Phenyl ist;
R³ Wasserstoff oder Halogen ist;
m 0, 1 oder 2 ist;
Ferner betrifft die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zur Herstellung eines Diastereomerengemischs von Verbindungen der Formeln Ia und Ib und pharmazeutisch akzeptablen Salzen derselben, das an der Verbindung der Formel Ia hoch angereichert ist. Das Verfahren der vorliegenden Erfindung ermöglicht über eine selektive Kristallisation die Isolierung von Diastereomerengemischen von Verbindungen der Formel Ia und Ib, wobei das Verhältnis von Verbindungen der Formel Ia zu Ib mehr als 90:10 beträgt.
Ferner betrifft die vorliegende Erfindung neue Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel II:
einer Zwischenproduktverbindung, die bei der Herstellung von Verbindungen der Formeln Ia und Ib verwendbar ist. Ferner ist die vorliegende Erfindung auch auf andere neue Zwischenprodukte, die bei dem Verfahren zur Herstellung des Gemischs von Verbindungen der Formeln Ia und Ib verwendbar sind, gerichtet. Die vorliegende Erfindung ist auch auf ein neues Verfahren zur Reinigung bestimmter Zwischenprodukte zur Verwendung bei den Verfahren gemäß der Erfindung gerichtet.
Die Verbindungen der Formel Ia und Ib, insbesondere Verbindungen der Formel Ia, und pharmazeutisch akzeptable Salze derselben sind als Antagonisten von Substanz P, einem natürlich vorkommenden Undecapeptid, das zur Tachykinin-Familie von Peptiden gehört, die an der Pathophysiologie von zahlreichen Erkrankungen, die Erkrankungen des Zentralnervensystems, wie Depression, Angstzustände und Schizophrenie umfassen, an Erkrankungen des Atmungssystems und entzündlichen Erkrankungen, wie Asthma und rheumatoider Arthritis, an Magen-Darm-Erkrankungen und Krankheiten des Magen-Darm-Trakts, wie ulceröse Colitis und Morbus Cron, und an der Übermittlung von Schmerzen einschließlich Migräne beteiligt ist, verwendbar.
Das Diastereomerengemisch von Verbindungen der Formeln Ia und Ib und ein Verfahren zur Herstellung des Diastereomerengemischs sind in der Internationalen Patentveröffentlichung Nr. WO 99/25714, veröffentlicht am 27. Mai 1999, beschrieben. Diese Literaturstelle betrifft Verfahren zur Herstellung des Diastereomerengemischs unter Verwendung von von den Verfahren der vorliegenden Erfindung verschiedenen Verfahren. Durch die vorliegende Erfindung erfolgt die Bereitstellung eines praktischeren, direkteren und eine höhere Ausbeute ergebenden Verfahrens zur Herstellung eines Gemischs von Diastereomeren von Verbindungen der Formeln Ia und Ib, das an der Verbindung der Formel Ia hoch angereichert ist, über neue Synthesewege.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Gemischs von Verbindungen der Formeln Ia und Ib:
das an der Gegenwart der Verbindung der Formel Ia hoch angereichert ist, und pharmazeutisch akzeptablen Salzen derselben, worin
R¹ C₁-C₆-Alkyl ist;
R² C₁-C₆-Alkyl, Halogen-C₁-C₆-Alkyl oder Phenyl oder substituiertes Phenyl ist;
R³ Wasserstoff oder Halogen ist;
m 0, 1 oder 2 ist;
das die Stufen (a1) Umsetzen eines Gemischs von Verbindungen der Formel Ia und Ib:
mit einer Säure der Formel HX, wobei HX ausgewählt ist aus der Gruppe von (S)-(+)-Mandelsäure, D-(–)-Weinsäure, Di-p-toluoyl-D-weinsäure, ((1R)-endo,anti)-(+)-3-Bromcampher-8-sulfonsäure, Chinasäure, Essigsäure und Bromwasserstoffsäure, unter Bildung eines Gemischs von diastereomeren Verbindungen der Formel Va bzw. Vb, das an der Gegenwart der Verbindung der Formel Va angereichert ist:
(b1) Auskristallisierenlassen des HX-Salzes des Diastereomerenproduktgemischs von Stufe (a1) aus einer Lösung hiervon in einem geeigneten Lösemittel; und
(c1) Behandeln des aus Stufe (b1) erhaltenen gebildeten Gemischs von Verbindungen mit einer Base umfasst.
Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung besteht darin, dass die Säure HX der Stufe (a1) (S)-(+)-Mandelsäure ist.
Eine zweckmäßige Ausführungsform der Erfindung besteht darin, dass das entsprechende Lösemittel von Stufe (a1) ausgewählt ist aus der Gruppe von Methanol, Ethanol, Isopropanol, Tetrahydrofuran, Ethylacetat, Isopropylacetat, Methyltert-butylether, Diisopropylether, Toluol, Acetonitril, Aceton, Wasser und einem Gemisch von beliebigen der im Vorhergehenden genannten Lösemitteln. Eine bevorzugte Ausführungsform besteht darin, dass das entsprechende Lösemittel von Stufe (a1) Ethanol ist. Eine zweckmäßige Ausführungsform der Erfindung besteht darin, dass die Base der Stufe (c1) aus der aus Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat und Kaliumbicarbonat bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Herstellung der pharmazeutisch akzeptablen Salze des Gemischs von Verbindungen der Formel Ia und Ib, das an der Verbindung der Formel Ia hoch angereichert ist, wobei das Verfahren das Behandeln des Gemischs der Verbindungen Ia und Ib, das an einer der Diastereomerenverbindungen der Formel Ia angereichert ist, mit einer Protonsäure H⁺Y, wobei das Anion Y^– ausgewählt ist aus der Gruppe von Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Bisulfat, Phosphat, saurem Phosphat, Acetat, Lactat, Citrat, saurem Citrat, Tartrat, Bitartrat, Succinat, Maleat, Fumarat, Gluconat, Saccharat, Benzoat, Methansulfonat, Ethansulfonat, Benzolsulfonat, p-Toluolsulfonat und Pamoat (d. h. 1,1'-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat)), unter Bildung eines Gemischs der Verbindungen VIa und VIb, das an dem Säureadditionssalz der diastereomeren Verbindung der Formel VIa hoch angereichert ist, umfasst:
worin n durch die intrinsischen Eigenschaften der Form der Verbindungen Ia und Ib, wenn diese mit der speziellen Säure HY komplexiert sind, bestimmt wird und n eine ganze Zahl von 1 bis 2 ist. Das Verfahren der Erfindung betrifft ferner die Herstellung der Hydrate der Verbindungen der Formel VIa und VIb, wobei zwischen null und drei Wassermoleküle mit jedem Molekül der Verbindungen der Formel VIa und VIb verbunden sein können, wobei die Hydrate in der Stufe, in der die Verbindungen der Formel Ia und Ib mit einer Protonsäure behandelt werden, gebildet werden.
Eine zweckmäßige Ausführungsform der Erfindung besteht darin, dass die verwendete Protonsäure Salzsäure ist und n 2 ist. Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung besteht darin, dass das Verhältnis der erhaltenen Verbindung VIa und VIb 90:10 oder mehr beträgt. Eine stärker bevorzugte Ausführungsform der Erfindung besteht darin, dass das Verhältnis der erhaltenen Verbindung VIa und VIb 98:2 oder mehr beträgt.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln Ia und Ib, die hinsichtlich des Vorhandenseins einer Verbindung der Formel Ia hoch angereichert sind, das ferner die Stufe des Umsetzens einer Verbindung der Formel III:
mit einer Verbindung der Formel IV:
in Gegenwart eines Reduktionsmittels unter Bildung eines Gemischs von Verbindungen der Formel Ia und Ib umfasst.
Eine zweckmäßige Ausführungsform der Erfindung besteht darin, dass das Reduktionsmittel aus der aus Natriumtriacetoxyborhydrid, Natriumcyanoborhydrid und Natriumborhydrid bestehenden Gruppe ausgewählt ist. Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung besteht darin, dass das Reduktionsmittel Natriumtriacetoxyborhydrid ist.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln Ia und Ib, die hinsichtlich des Vorhandenseins einer Verbindung der Formel Ia hoch angereichert sind, das ferner die Stufe der Formylierung einer Verbindung der Formel II:
worin R¹, R² und R³ wie im Vorhergehenden definiert sind m 0, 1 oder 2 ist, mit Hexamethylentetramin in Gegenwart einer Säure unter Bildung einer Verbindung der Formel III umfasst. Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung besteht darin, dass die Säure in der Formylierungsreaktion Trifluoressigsäure, Glyceroborsäure, Essigsäure oder Salzsäure ist. Die bevorzugte Säure ist Trifluoressigsäure.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln Ia und Ib, die hinsichtlich des Vorhandenseins einer Verbindung der Formel Ia hoch angereichert sind, wobei die Verbindung der Formel II:
worin R¹, R² und R³ wie im Vorhergehenden definiert sind;
m 0, 1 oder 2 ist; durch ein Verfahren hergestellt wird, das die folgenden Stufen umfasst:
(a2) Umsetzen einer Verbindung der Formel VII:
mit einer Verbindung der Formel CF₃SiR⁴ ₃, worin R⁴ (C₁-C₆)-Alkyl oder Phenyl ist, in Gegenwart einer Fluoridquelle unter Bildung einer Verbindung der Formel VIII:
(b2) Entfernen der Silylschutzgruppe von dem Produkt von Stufe (a2) über die Behandlung mit einer Base oder einer Fluoridquelle unter Bildung einer Verbindung der Formel IX:
(c2) Hydrolyse der Estergruppe des Produkts von Stufe (b2) in Gegenwart einer Base unter Bildung einer Verbindung der Formel X:
und (d2) Durchführen einer Ringcyclisierungsreaktion an dem Produkt von Stufe (c2) in Gegenwart einer Base und eines Aktivierungsmittels, das aus der aus Methansulfonylchlorid, Methansulfonsäureanhydrid, p-Toluolsulfonylchlorid, p-Toluolsulfonsäureanhydrid und Trifluormethansulfonsäureanhydrid bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht darin, dass die Fluoridquelle in Stufe (a2) aus der aus Cäsiumfluorid, Kaliumfluorid und einem Alkylammoniumfluorid bestehenden Gruppe ausgewählt ist. Das bevorzugte Alkylammoniumfluorid ist Tetrabutylammoniumfluorid. Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung besteht darin, dass die Fluoridquelle in Stufe (a2) Cäsiumfluorid ist. Zweckmäßige Lösemittel für Stufe (a2) sind Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Toluol, Dichlormethan, Dichlorethan und Tetrahydrofuran. Das bevorzugte Lösemittel für Stufe (a2) ist Dimethylformamid.
In Stufe (b2) sind die zweckmäßigen Basen Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid und die zweckmäßigen Fluoridquellen Tetrabutylammoniumfluorid, Cäsiumfluorid, ein Flusssäure-Pyridin-Komplex und Flusssäure. Die bevorzugte Fluoridquelle ist Tetrabutylammoniumfluorid. Zweckmäßige Lösemittel für Stufe (b2) sind Tetrahydrofuran, Diisopropylether, Acetonitril, Methyl-tert-butylether, Dichlormethan und Toluol. Das bevorzugte Lösemittel für Stufe (b2) ist Tetrahydrofuran.
Die bevorzugten Basen in Stufe (c2) sind Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat und Kaliumbicarbonat. Die bevorzugte Base in Stufe (c2) ist Natriumhydroxid. Bevorzugte Lösemittel für Stufe (c2) sind Wasser, Tetrahydrofuran, Methanol, Ethanol, Isopropanol, 1,4-Dioxan und eine Kombination von beliebigen dieser Lösemittel. Das bevorzugte Lösemittel für Stufe (c2) ist ein Gemisch von Wasser und Tetrahydrofuran.
In Stufe (d2) ist das bevorzugte Aktivierungsmittel Methansulfonylchlorid. Zweckmäßige Basen für Stufe (d2) sind Triethylamin, Diisopropylethylamin, 2,6-Lutidin, Pyridin, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cäsiumcarbonat und Kaliumcarbonat. Die bevorzugte Base für Stufe (d2) ist Triethylamin. Zweckmäßige Lösemittel für Stufe (d2) sind Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Toluol, Diisopropylether und Methyl-tert-butylether. Das bevorzugte Lösemittel für Stufe (d2) ist Dichlormethan.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln Ia und Ib, die hinsichtlich des Vorhandenseins einer Verbindung der Formel Ia hoch angereichert sind, wobei die Verbindung der Formel II:
worin R¹, R² und R³ wie im Vorhergehenden definiert sind;
m 0, 1 oder 2 ist; durch ein Verfahren hergestellt wird, das die folgenden Stufen umfasst:
(a3) Umsetzen einer Verbindung der Formel XI:
mit einem Alkohol der Formel R¹OH in Gegenwart einer Säure, wobei R¹ wie im Vorhergehenden definiert ist, unter Bildung einer Verbindung der Formel XII:
(b3) Umsetzen des Produkts von Stufe (a3) mit einer Verbindung der Formel CF₃SiR⁴3, worin R⁴ (C₁-C₆)Alkyl oder Phenyl ist, unter Bildung einer Verbindung der Formel XIII:
(c3) Umsetzen des Produkts von Stufe (b3) mit einer Fluoridquelle unter Bildung einer Lactonverbindung der Formel XIV:
(d3) Umsetzen des Lactonprodukts von Stufe (c3) mit einem Reduktionsmittel optional in Gegenwart einer Lewis-Säure unter Bildung einer Verbindung der Formel XV:
und (e3) Umsetzen des Produkts von Stufe (d3) mit einem Reduktionsmittel optional in Gegenwart einer Lewis-Säure, wobei eine Verbindung der Formel II erhalten wird.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung besteht darin, dass die Säure von Stufe (a3) aus der aus Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Trifluoressigsäure und Methansulfonsäure bestehenden Gruppe ausgewählt ist. Die bevorzugte Säure für Stufe (a3) ist Schwefelsäure.
In Stufe (b3) sind zweckmäßige Fluoridquellen Cäsiumfluorid, Kaliumfluorid und ein Alkylammoniumfluorid, beispielsweise Tetrabutylammoniumfluorid. Die bevorzugte Fluoridquelle ist Cäsiumfluorid. Zweckmäßige Lösemittel für Stufe (b3) sind Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dichlormethan und Tetrahydrofuran. Das bevorzugte Lösemittel für Stufe (b3) ist Dimethylformamid.
Zweckmäßige Fluoridquellen für Stufe (c3) sind Tetrabutylammoniumfluorid, Cäsiumfluorid, ein Flusssäure-Pyridin-Komplex und Flusssäure. Die bevorzugte Fluoridquelle für Stufe (c3) ist Tetrabutylammoniumfluorid. Zweckmäßige Lösemittel für Stufe (c3) sind Tetrahydrofuran, Diisopropylether, Acetonitril, Methyl-tert-butylether, Dichlormethan und Toluol. Das bevorzugte Lösemittel für Stufe (c3) ist Tetrahydrofuran.
Zweckmäßige Reduktionsmittel für Stufe (d3) sind Natriumborhydrid, ein Boran-Tetrahydrofuran-Komplex, Boran-Dimethylsulfid-Komplex, Diboran, Lithiumborhydrid, Calciumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid, L-Selectrid und K-Selectrid. Das bevorzugte Reduktionsmittel ist Natriumborhydrid. Die zweckmäßige Lewis-Säure für Stufe (d3) ist ein Bortrifluorid-Diethylether-Komplex. Zweckmäßige Lösemittel für Stufe (d3) sind Tetrahydrofuran, Diisopropylether, Methyl-tert-butylether und Dimethoxyethan. Das bevorzugte Lösemittel für Stufe (d3) ist Tetrahydrofuran.
Die bevorzugten Reduktionsmittel für Stufe (e3) sind Triethylsilan oder Triphenylsilan in Gegenwart einer Lewis- Säure, wie Bortrifluorid-Etherat oder Trifluoressigsäure, vorzugsweise Trifluoressigsäure. Zweckmäßige Lösemittel für Stufe (e3) sind Dichlormethan, Dichlorethan und Chloroform. Das bevorzugte Lösemittel für Stufe (e3) ist Dichlormethan.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform besteht darin, dass in Stufe (e3) eine Verbindung der Formel XIV mit einem Katalysator, wie Platin, Platinoxid oder Platinhydroxid, vorzugsweise Platin, in einem Lösemittel, wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, vorzugsweise Ethanol, unter einer Wasserstoffatmosphäre, optional unter einem größeren als atmosphärischen Druck behandelt wird.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln Ia und Ib, die hinsichtlich des Vorhandenseins einer Verbindung der Formel Ia hoch angereichert sind, wobei die Verbindung der Formel III:
durch ein Verfahren gereinigt wird, das die Stufen (a4) Bilden eines Hydrazons durch die Reaktion einer Verbindung der Formel III mit einem Hydrazon der Formel XVI:
in Gegenwart einer Säure unter Bildung einer Verbindung der Formel XVII:
und (b4) Hydrolyse des Produkts von Stufe (a4) über eine Behandlung mit einem Reagens, das aus der aus Kupfer(II)-chlorid, Kupfer(II)-iodid, Kupfer(II)-acetat, Kupfersulfat, Schwefelsäure, Essigsäure und Salzsäure bestehenden Gruppe ausgewählt ist, umfasst.
Zweckmäßige Säuren für Stufe (a4) umfassen Essigsäure, Schwefelsäure, Salzsäure, Methansulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure. Die bevorzugte Säure für Stufe (a4) ist Essigsäure. Zweckmäßige Lösemittel für Stufe (a4) sind Methanol, Ethanol, Isopropanol, Tetrahydrofuran, Wasser und ein Gemisch von beliebigen der im Vorhergehenden genannten Lösemittel. Das bevorzugte Lösemittel für Stufe (a4) ist ein Gemisch von Methanol und Wasser.
Ein bevorzugtes Reagens für Stufe (b4) ist Kupfer(II)-chlorid. Zweckmäßige Lösemittel für Stufe (b4) sind tert-Butylalkohol, Methanol, Ethanol, Isopropanol, Tetrahydrofuran, Wasser und ein Gemisch von beliebigen der im Vorhergehenden genannten Lösemittel. Das bevorzugte Lösemittel für Stufe (b4) ist ein Gemisch von tert-Butylalkohol und Wasser.
Ferner werden Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen aus Gemischen der Verbindungen der Formel Ia oder Ib oder pharmazeutisch akzeptablen Salzen derselben durch die vorliegende Erfindung umfasst. Ein Verfahren zur Herstellung einer derartigen pharmazeutischen Zusammensetzung umfasst die Zugabe eines Gemischs von Verbindungen der Formel Ia und Ib oder pharmazeutisch akzeptablen Salzen der selben zu einem pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Verdünnungsmittel.
Die vorliegende Erfindung ist auch auf neue Zwischenprodukte, die bei den erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden, gerichtet, die, ohne hierauf beschränkt zu sein, die Verbindungen der Formel VII, IX, XIII, XIV, XV und XVII und Salze derselben umfassen.
Der hier und im Folgenden verwendete Ausdruck "Alkyl" umfasst – sofern nicht anders angegeben – gesättigte einwertige Kohlenwasserstoffreste mit geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Einheiten oder Kombinationen hiervon.
Der hier und im Folgenden verwendete Ausdruck "substituiertes Phenyl" bedeutet – sofern nicht anders angegeben – Phenyl, das mit einem oder mehreren, vorzugsweise mit einem oder zwei Substituenten, wie Halogen, Hydroxy, (C₁-C₆)-Alkyl oder (C₁-C₆)-Alkoxy substituiert ist.
Der hier und im Folgenden verwendete Ausdruck "Halogen" bedeutet – sofern nicht anders angegeben – Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
Der hier und im Folgenden verwendete Ausdruck "geeignetes Lösemittel" bedeutet – sofern nicht anders angegeben – ein Medium, das dazu dient, die spezielle(n) angegebene(n) Substanz(en), Verbindung(en) oder Reagenzien) unter Bildung eines gleichmäßig dispergierten Gemisches der Substanz oder Verbindung auf molekularem oder ionischem Niveau zu lösen.
Der zur Herstellung von Säureadditionssalzen der Verbindungen des Verfahrens gemäß der vorliegenden Erfindung verwendete Ausdruck "Protonsäure" umfasst diejenigen, die nichttoxische Säureadditionssalze bilden, d. h. Salze mit pharmakologisch akzeptablen Anionen, wie Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Sulfat-, Bisulfat-, Phosphat-, saure Phosphat-, Acetat-, Lactat-, Citrat-, saure Citrat-, Tartrat-, Bitartrat-, Succinat-, Maleat-, Fumarat-, Gluconat-, Saccharat-, Benzoat-, Methansulfonat-, Ethansulfonat-, Benzolsulfonat-, p-Toluolsulfonat- und Pamoat (d. h. 1,1'-Methylenbis-(2-hydroxy-3-naphthoat))-Salze.
Der hier und im Folgenden verwendete Ausdruck "angereichert" bedeutet – sofern nicht anders angegeben – dass eine spezielle Verbindung oder ein Isomer gegenüber einer anderen oder weiteren Komponenten in einem Gemisch in einem Verhältnis von mehr als 1:1 überwiegt. Der hier und im Folgenden verwendete Ausdruck "hoch angereichert" bedeutet – sofern nicht anders angegeben – dass eine spezielle Verbindung oder ein Isomer gegenüber einer anderen oder weiteren Komponenten in einem Gemisch in einem Verhältnis von mindestens 90:10 überwiegt. Sofern nicht anders angegeben, betrifft die vorliegende Erfindung alle optischen Isomere, Tautomere und Stereoisomere einer beliebigen der hier beschriebenen Verbindungen.
Der hier und im Folgenden verwendete Ausdruck "pharmazeutisch akzeptables Salz" bezeichnet – sofern nicht anders angegeben – ein Säureadditionssalz einer Protonsäure gemäß der hier angegebenen Definition oder ein Hydrat eines Säureadditionssalzes.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Ein Diastereomerengemisch von Piperidinylaminomethyltrifluormethyl-Verbindungen eines cyclischen Ethers der Formeln Ia und Ib, das an einer Verbindung der Formel Ia hoch angereichert ist, kann gemäß den im folgenden Reaktionsschema I angegebenen neuen Verfahren hergestellt werden. Neue Verfahren zur Herstellung eines wichtigen Zwischenprodukts bei der Herstellung von Piperidinylaminomethyl-trifluormethyl-Verbindungen eines cyclischen Ethers, einer Verbindung der Formel II, können gemäß den folgenden Reaktionsschemata 2 und 3 durchgeführt werden. Ein neues Mittel zur Reinigung eines Schlüsselzwischenprodukts in dem Verfahren von Reaktionsschema 1 ist in Reaktionsschema 4 angegeben. Falls nicht anders angegeben, sind die Variablen R¹, R², R³, R⁴, m und n wie im Vorhergehenden beschrieben.
Die Stufe 1 von Reaktionsschema 1 ist eine Formylierung. Eine Verbindung der Formel II wird mit Hexamethylentetramin, in Gegenwart einer Säure, wie Trifluoressigsäure, Glycero borsäure, Essigsäure oder Salzsäure, vorzugsweise Trifluoressigsäure, optional in einem Lösemittel, wie Dichlormethan, Dichlorethan, Heptan oder Nitromethan, vorzugsweise ohne ein Lösemittel bei einer Temperatur zwischen 0 und 100 °C, vorzugsweise bei 70 °C während eines Zeitraums zwischen 10 min und 24 h, vorzugsweise 3 h behandelt und anschließend wird Wasser zugegeben, wobei eine Verbindung der Formel III gebildet wird. An diesem Punkt kann die Verbindung der Formel III gemäß dem Verfahren der Erfindung, das im Folgenden bei Reaktionsschema 4 angegeben ist, vor dem Weiterfahren mit Stufe 2 gereinigt werden.
Die Stufe 2 von Reaktionsschema 1 ist eine reduktive Kopplung. Ein Aldehyd der Formel III wird mit einem Amin der Formel IV oder einem Salz desselben in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie Natriumtriacetoxyborhydrid, Natriumcyanoborhydrid oder Natriumborhydrid, vorzugsweise Natriumtriacetoxyborhydrid, in einem Lösemittel, wie Dichlormethan, Dichlorethan, Tetrahydrofuran, Toluol, Essigsäure, Diisopropylether oder Methyl-tert-butylether, vorzugsweise Dichlormethan, bei einer Temperatur zwischen –20 und 60 °C, vorzugsweise 0 °C während eines Zeitraums zwischen 30 min und 24 h, vorzugsweise 3 h behandelt, wobei ein Gemisch von Verbindungen der Formeln Ia und Ib gebildet wird.
Reaktionsschema 1
Die Stufe 3 von Reaktionsschema 1 ist eine Salzbildung. Das Gemisch der Verbindungen Ia und Ib wird mit einer Säure der Formel HX, beispielsweise (S)-(+)-Mandelsäure, D-(–)-Weinsäure, Di-p-toluoyl-D-weinsäure, ((1R)-endo,anti)-(+)-3-Bromcampher-8-sulfonsäure, Chinasäure, Essigsäure, Bromwas serstoffsäure, vorzugsweise (S)-(+)-Mandelsäure, in einem Lösemittel, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Tetrahydrofuran, Ethylacetat, Isopropylacetat, Methyl-tert-butylether, Diisopropylether, Toluol, Acetonitril, Aceton, Wasser oder einem Gemisch der im Vorhergehenden genannten Lösemittel, vorzugsweise Ethanol, bei einer Temperatur zwischen –20 und 70 °C, vorzugsweise Raumtemperatur während eines Zeitraums zwischen 30 min und 48 h, vorzugsweise 18 h behandelt, wobei ein Gemisch von Verbindungen der Formel Va und Vb, das an der Verbindung der Formel Vb angereichert ist, gebildet wird. Die Stufe 3 ermöglicht die Isolierung von Gemischen von Verbindungen der Formeln Va und Vb, wobei das Verhältnis der Verbindungen der Formeln Va zu Vb größer als 70:30 ist und im Allgemeinen 80:20 oder mehr beträgt.
Die Stufe 4 von Reaktionsschema 1 ist die Bildung eines Säureadditionssalzes. Das Gemisch von Verbindungen der Formel Va und Vb, das an der Verbindung Va hoch angereichert ist, wird mit einer Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat oder Kaliumbicarbonat, in Wasser in Gegenwart eines Co-Lösemittels, wie Toluol, Diisopropylether, Methyl-tert-butylether, Ethylacetat oder Dichlormethan, vorzugsweise Diisopropylether, bei einer Temperatur zwischen 0 und 40 °C, vorzugsweise Raumtemperatur während eines Zeitraums zwischen 10 min und 48 h, vorzugsweise 18 h behandelt, wobei ein Gemisch von Verbindungen der Formel Ia und Ib, das an der Verbindung der Formel Ia angereichert ist, gebildet wird. Das Verhältnis der Verbindung Ia zu Ib, das aus diesem Teil von Stufe 4 erhalten wird, beträgt 70:30 oder mehr, jedoch im Allgemeinen 80:20 oder mehr. Dieses Gemisch wird mit einer Protonsäure HY, die im Vorhergehenden definiert ist, vorzugsweise Salzsäure, in einem Lösemittel, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Tetrahydrofuran, Diisopropylether, Wasser oder einem Gemisch der im Vorhergehenden genannten Lösemittel, vorzugsweise einem Gemisch von Methanol und Wasser, bei einer Temperatur zwischen 0 und 60 °C, vorzugsweise Raumtemperatur während eines Zeitraums zwischen 1 h und 48 h, vorzugsweise 18 h behandelt, wobei ein Gemisch von Verbindungen der Formeln VIa und VIb, das an der Verbindung der Formel VIa hoch angereichert ist und wobei n wie im Vorhergehenden definiert ist, gebildet wird. Die Stufe 4 ermöglicht die Isolierung von Gemischen von Verbindungen der Formeln VIa und VIb, wobei das Verhältnis der Verbindungen der Formel VIa zu VIb mehr als 90:10 beträgt, und nahe 98:2 oder besser sein kann. Die Stufe 4 kann bei Bedarf wiederholt werden, um höhere Verhältnisse zu erhalten.
Reaktionsschema 2
Die Stufe 1 von Reaktionsschema 2 ist eine Acylierung eines Arens, die unter Schützen eines Alkohols in einer einem bekannten Verfahren (E. D. Sternberg, K. P. C. Vollhardt, J. Org. Chem. 1984, 49, 1574–1583) ähnlichen Weise erfolgt. Ein Aren der Formel XVIII wird mit einem Acylierungsreagens der Formel R² (C=O)-X', worin R² wie im Vorhergehenden definiert ist und X' Halogen, R²(C=O)-O- oder eine andere geeignete Gruppe in einem Acylierungsreagens, das einem Fachmann geläufig ist, bedeutet, in Gegenwart einer Säure, wie Aluminiumtribromid, Aluminiumtrichlorid, Zinntetrachlorid, Titantetrachlorid oder Polyphosphorsäure, vorzugsweise Aluminiumtribromid, in einem Lösemittel, wie Dichlormethan, Dichlorethan, Nitromethan, Nitrobenzol, Schwefelkohlenstoff oder Chlorbenzol, vorzugsweise Dichlormethan, bei einer Temperatur zwischen –20 °C und 125 °C, vorzugsweise zwischen 0 und 20 °C, während eines Zeitraums zwischen 10 min bis 10 h, vorzugsweise etwa 1 h, behandelt, wobei eine Verbindung der Formel VII gebildet wird.
Die Stufe 2 von Reaktionsschema 2 ist die Addition einer Trifluormethylgruppe an ein Keton unter Verwendung einer Modifikation eines bekannten Verfahrens (G. K. S. Prakash, R. Krishnamurti, G. A. Olah, J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 393-395). Ein Keton der Formel VII wird mit einer Verbindung der Formel CF₃SiR⁴3, worin R⁴ wie im Vorhergehenden definiert ist, in Gegenwart einer Fluoridquelle, wie Cäsiumfluorid, Kaliumfluorid oder einem Alkylammoniumfluorid, wie Tetrabutylammoniumfluorid, vorzugsweise Cäsiumfluorid, in Gegenwart eines Lösemittels, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Toluol, Dichlormethan, Dichlorethan oder Tetrahydrofuran, vorzugsweise Dimethylformamid, bei einer Temperatur zwischen –78 °C und 50 °C, vorzugsweise bei Raumtemperatur während eines Zeitraums zwischen 10 min und 18 h, vorzugsweise 45 min, behandelt, wobei eine Verbindung der Formel VIII gebildet wird.
Stufe 3 von Reaktionsschema 2 ist das Entschützen eines Alkohols. Eine Verbindung der Formel VIII wird mit einem Reagens, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder einer Fluoridquelle, wie Tetrabutylammoniumfluorid, Cäsiumfluorid, einem Flusssäure-Pyridin-Komplex oder Flusssäure, vorzugsweise Tetrabutylammoniumfluorid, in einem Lösemittel, wie Tetrahydrofuran, Diisopropylether, Acetonitril, Methyl-tert-butylether, Dichlormethan oder Toluol, vorzugsweise Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur zwischen –40 und 60 °C, vorzugsweise Raumtemperatur, während eines Zeitraums zwischen 5 min und 5 h, vorzugsweise 1 h behandelt, wobei eine Verbindung der Formel IX gebildet wird.
Die Stufe 4 von Reaktionsschema 2 ist die Hydrolyse eines Esters. Eine Verbindung der Formel IX wird mit einem Reagens, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumbicarbonat, vorzugsweise Natriumhydroxid, in einem Lösemittel, wie Wasser, Tetrahydrofuran, Methanol, Ethanol, Isopropanol, 1,4-Dioxan oder einer Kombination der obigen Lösemittel, vorzugsweise einem Gemisch aus Wasser und Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur zwischen 0 und 75 °C, vorzugsweise Raumtemperatur, während eines Zeitraums zwischen 1 und 48 h, vorzugsweise 12 h, behandelt, wobei eine Verbindung der Formel X gebildet wird.
Die Stufe 5 von Reaktionsschema 2 ist eine Cyclisierung. Eine Verbindung der Formel X wird mit einem Aktivierungsmittel, wie Methansulfonylchlorid, Methansulfonsäureanhydrid, p-Toluolsulfonylchlorid, p-Toluolsulfonsäureanhydrid oder Trifluormethansulfonsäureanhydrid, vorzugsweise Methansulfonylchlorid, und einer Base wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, 2,6-Lutidin, Pyridin, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cäsiumcarbonat oder Kaliumcarbonat, vorzugsweise Triethylamin, in einem Lösemittel, wie Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Toluol, Diisopropylether oder Methyl-tert-butyl ether, vorzugsweise Dichlormethan, bei einer Temperatur zwischen –40 und 75 °C, vorzugsweise zwischen 0 °C und Raumtemperatur, während eines Zeitraums zwischen 1 und 48 h, vorzugsweise 12 h behandelt, wobei eine Verbindung der Formel II gebildet wird.
Die Stufe 1 von Reaktionsschema 3 ist eine Acylierung eines Arens. Ein Aren der Formel XIX wird mit einem Acylierungsmittel der Formel R² (C=O)-X', worin R² wie im Vorhergehenden definiert ist und X' Halogen, R²(C=O)-O- oder eine andere geeignete Gruppe in einem Acylierungsmittel, das einem Fachmann geläufig ist, bedeutet, in Gegenwart einer Säure, wie Aluminiumtribromid, Aluminiumtrichlorid, Zinntetrachlorid, Titantetrachlorid oder Polyphosphorsäure, vorzugsweise Aluminiumtribromid, in einem Lösemittel, wie Dichlormethan, Dichlorethan, Nitromethan, Nitrobenzol, Schwefelkohlenstoff oder Chlorbenzol, vorzugsweise Dichlormethan, bei einer Temperatur zwischen –20 °C und 125 °C, vorzugsweise zwischen 0 und 20 °C während eines Zeitraums zwischen 10 min und 10 h, vorzugsweise etwa 1 h behandelt, wobei eine Verbindung der Formel XI gebildet wird.
Die Stufe 2 von Reaktionsschema 3 ist eine Esterbildung. Eine Carbonsäure der Formel XI wird mit einem Alkohol der Formel R¹OH, worin R¹ wie im Vorhergehenden definiert ist, in Gegenwart einer Säure, wie Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Trifluoressigsäure oder Methansulfonsäure, vorzugsweise Schwefelsäure, bei einer Temperatur zwischen 0 und 100 °C, vorzugsweise bei Raumtemperatur während eines Zeitraums zwischen 10 min und 48 h, vorzugsweise 16 h behandelt, wobei eine Verbindung der Formel XII gebildet wird.
Reaktionsschema 3
Die Stufe 3 von Reaktionsschema 3 ist die Addition einer Trifluormethylgruppe an ein Keton unter Verwendung einer Modifikation eines bekannten Verfahrens (G. K. S. Prakash, R. Krishnamurti, G. A. Olah, J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 393-395). Ein Keton der Formel XII wird mit einer Verbindung der Formel CF₃SiR⁴3, worin R⁴ wie im Vorhergehenden definiert ist, in Gegenwart einer Fluoridquelle, wie Cäsiumfluorid, Kaliumfluorid oder einem Alkylammoniumfluorid, wie Tetrabutylammoniumfluorid, vorzugsweise Cäsiumfluorid, in Gegenwart eines Lösemittels, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dichlormethan oder Tetrahydrofuran, vorzugsweise Dimethylformamid, bei einer Temperatur zwischen –78 °C und 50 °C, vorzugsweise bei 0 °C, während eines Zeitraums zwischen 10 min und 18 h, vorzugsweise 7 h behandelt, wobei eine Verbindung der Formel XIII gebildet wird.
Die Stufe 4 von Reaktionsschema 3 ist eine Lactonbildung. Eine Verbindung der Formel XIII wird mit einer Fluoridquelle, wie einem Tetrabutylammoniumfluorid, Cäsiumfluorid, einem Flusssäure-Pyridin-Komplex oder Flusssäure, vorzugsweise Tetrabutylammoniumfluorid, in einem Lösemittel, wie Tetrahydrofuran, Diisopropylether, Acetonitril, Methyltert-butylether, Dichlormethan oder Toluol, vorzugsweise Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur zwischen –40 und 60 °C, vorzugsweise Raumtemperatur, während eines Zeitraums zwischen 5 min und 5 h, vorzugsweise 1 h, behandelt, wobei eine Verbindung der Formel XIV gebildet wird.
Die Stufe 5 von Reaktionsschema 3 ist die Reduktion eines Lactons. Eine Verbindung der Formel XIV wird mit einem Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid, einem Boran-Tetrahydrofuran-Komplex, Boran-Dimethylsufid-Komplex, Diboran, Lithiumborhydrid, Calciumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid, L-Selectrid oder K-Selectrid, optional in Gegenwart einer Lewis-Säure, beispielsweise ein Bortrifluorid-Diethylether-Komplex, vorzugsweise Natriumborhydrid in Gegenwart eines Bortrifluorid-Diethylether-Komplexes, in einem Lösemittel, wie Tetrahydrofuran, Diisopropylether, Methyl-tert-butylether oder Dimethoxyethan, vorzugsweise Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur zwischen –78 und 60 °C, vorzugsweise zwischen 0 °C und Raumtemperatur während eines Zeitraums zwischen 30 min und 48 h, vorzugsweise 16 h behandelt, wobei eine Verbindung der Formel XV gebildet wird.
Die Stufe 6 von Reaktionsschema 3 ist eine Reduktion. Eine Verbindung der Formel XV wird mit einem Reduktionsmittel, wie Triethylsilan oder Triphenylsilan, in Gegenwart einer Lewis-Säure, wie Bortrifluorid-etherat oder Trifluoressigsäure, vorzugsweise Trifluoressigsäure, in einem Lösemittel, wie Dichlormethan, Dichlorethan oder Chloroform, vorzugsweise Dichlormethan, bei einer Temperatur zwischen –78 und 60 °C, vorzugsweise Raumtemperatur während eines Zeitraums zwischen 5 min und 5 h, vorzugsweise 2 h behandelt, wobei eine Verbindung der Formel II gebildet wird. Alternativ wird eine Verbindung der Formel XV mit einem Reduktionsmittel, d. h, einem Katalysator, wie Platin, Platinoxid oder Palladiumhydroxid, vorzugsweise Platin, in einem Lösemittel, wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, vorzugsweise Ethanol, unter Wasserstoffatmosphäre, optional unter Druck, bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 100 °C, vorzugsweise Raumtemperatur während eines Zeitraums zwischen 1 und 48 h, vorzugsweise 5 h behandelt, wobei eine Verbindung der Formel II gebildet wird.
Reaktionsschema 4
Alternativ kann die Verbindung III durch Derivatisierung gereinigt werden. Die Stufe 1 von Reaktionsschema 4 ist die Bildung eines Hydrazons. Eine Verbindung der Formel III wird mit einem Hydrazon der Formel XVI mit einer Säure, wie Essigsäure, Schwefelsäure, Salzsäure, Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, vorzugsweise Essigsäure, in einem Lösemittel, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Tetrahydrofuran, Wasser oder einem Gemisch von beliebigen der im Vorhergehenden genannten Lösemittel, vorzugsweise einem Gemisch von Methanol und Wasser, bei einer Temperatur zwischen 0 und 110 °C, vorzugsweise unter Rückfluss während eines Zeitraums zwischen 30 min und 10 h, vorzugsweise 90 min behandelt, wobei eine Verbindung der Formel XVII gebildet wird.
Die Stufe 2 von Reaktionsschema 4 ist die Hydrolyse eines Hydrazons. Eine Verbindung der Formel XVII wird mit einem Reagens, wie Kupfer(II)-chlorid, Kupfer(II)-iodid, Kupfer(II)-acetat, Kupfersulfat, Schwefelsäure, Essigsäure oder Salzsäure, vorzugsweise Kupfer(II)-chlorid, in einem Lösemittel, wie tert-Butylalkohol, Methanol, Ethanol, Isopropanol, Tetrahydrofuran, Wasser oder einem Gemisch von beliebigen der im Vorhergehenden genannten Lösemittel, vorzugsweise einem Gemisch von tert-Butylalkohol und Wasser, bei einer Temperatur zwischen 0 und 110 °C, vorzugsweise bei 70 °C während eines Zeitraums zwischen 30 min und 10 h, vorzugsweise 2,5 h behandelt, wobei eine Verbindung der Formel III gebildet wird.
Die Herstellung von anderen Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die im vorhergehenden experimentellen Abschnitt nicht speziell beschrieben wurde, kann unter Verwendung von Kombinationen der im Vorhergehenden beschriebenen Reaktionen, die einem Fachmann klar sind, erreicht werden.
In den einzelnen in den obigen Reaktionsschemata 1–4 diskutierten oder erläuterten Reaktionen ist der Druck unkritisch, falls nicht anders angegeben. Drücke von etwa 0,9 atm bis etwa 2 atm sind im Allgemeinen akzeptabel, und Umgebungsdruck, d. h. etwa 1 atm, ist der Bequemlichkeit halber bevorzugt.
Die im Vorhergehenden angegebenen Zwischenproduktverbindungen gemäß der Erfindung können chirale Zentren enthalten und daher in unterschiedlichen Enantiomeren- und Diastereomerenformen existieren; die vorliegende Erfindung ist auf alle derartigen optischen Isomere und Stereoisomere der Zwischenproduktverbindungen sowie Gemische derselben gerichtet.
Die vorliegende Erfindung ist ferner auf Isotopenmarkierte Verbindungen, die mit den in den Formeln Ia oder Ib angegebenen oder pharmazeutisch akzeptablen Salzen derselben identisch sind, mit Ausnahme der Tatsache, dass ein oder mehrere Atome in diesen durch ein Atom, das eine von der üblicherweise in der Natur gefundenen Atommasse oder Massenzahl verschiedene Atommasse oder Massenzahl aufweist, ersetzt sind, gerichtet. Beispiele für Isotope, die in Verbindungen der vorliegenden Erfindung eingearbeitet werden können, umfassen Isotope von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Fluor und Chlor, wie ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F bzw. ³⁶Cl.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die Prodrugs derselben und die pharmazeutisch akzeptablen Salze dieser Verbindungen oder dieser Prodrugs, die die im Vorhergehenden genannten Isotope und/oder andere Isotope anderer Atome enthalten, liegen innerhalb des Schutzumfangs der vorliegenden Erfindung. Bestimmte isotopenmarkierte Verbindungen der vorliegenden Erfindung, beispielsweise diejenigen, in die radioaktive Isotope, wie ³H und ¹⁴C, eingebaut sind, sind beispielsweise in Arzneimittel- und/oder Substratgewebeverteilungstests verwendbar. Tritium, d. h. ³H- und Kohlenstoff-14-, d. h. ¹⁴C-, Isotope sind wegen ihrer leichten Herstellung und Nachweisbarkeit besonders bevorzugt. Ferner kann eine Substitution mit schwereren Isotopen, wie Deuterium, d. h. ²H, bestimmte therapeutische Vorteile ergeben, die von einer größeren Metabolisierungsstabilität, beispielsweise einer erhöhten in-vivo-Halbwertszeit, oder verringerten Dosisanforderungen herrühren, und sie kann daher in einigen Fällen bevorzugt sein.
Isotopenmarkierte Verbindungen der Formeln Ia und Ib der vorliegenden Erfindung und Prodrugs derselben können im Allgemeinen durch Durchführen der hier angegebenen Verfahren unter Substitution eines nicht-isotopenmarkierten Reagens durch ein ohne weiteres erhältliches isotopenmarkiertes Reagens hergestellt werden.
Die Wirksamkeit, Verfahren zum Testen von Wirksamkeiten, Dosierungen, Dosierungsformen, Verfahrender Verabreichung und Hintergrundinformation betreffend die Verbindungen der Formeln Ia und Ib sind in der internationalen Patentveröffentlichung Nr. WO 99/25714, die am 27. Mai 1999 veröffentlicht wurde, angegeben. Die durch die Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellten Piperidinylaminomethyltrifluormethyl-Verbindungen eines cyclischen Ethers zeigen eine signifikante Substanz-P-Rezeptor-Bindungsaktivität bzw. -wirksamkeit und sind bei der Behandlung einer breiten Vielzahl klinischer Störungen, die durch das Vorhandensein eines Übermaßes der Aktivität der Substanz P gekennzeichnet sind, von Nutzen. Derartige Störungen umfassen kardiovaskuläre Erkrankungen, allergische Erkrankungen, Angiogenese, Magen-Darm-Störungen, Erkrankungen des Zentralnervensystems, entzündliche Erkrankungen, Erbrechen, Harninkontinenz, Schmerzen, Migräne, Sonnenbrand und durch Helicobacter pylori verursachte Krankheiten, Störungen und Zustände bei einem Säuger, insbesondere Menschen. Zur Behandlung von Erbrechen können diese Verbindungen vorzugsweise in Kombination mit einem 5-HT₃-Antagonisten verwendet werden.
Die aktiven Piperidinylaminomethyl-trifluormethyl-Verbindungen eines cyclischen Ethers der Formeln Ia und Ib können auf entweder oralem, parenteralem (beispielsweise intravenös, intramuskulär oder subkutan) oder topischen Wegen an Säuger verabreicht werden. Diese Verbindungen können allein oder in Kombination mit pharmazeutisch akzeptablen Trägern oder Verdünnungsmitteln auf einem der im Vorhergehenden angegeben Wege verabreicht werden und dies kann in Einzeldosen oder Mehrfachdosen durchgeführt werden. Die durch die Verfahren der Erfindung hergestellten Verbindungen können in einer breiten Vielzahl unterschiedlicher Dosierungsformen, beispielsweise in Kombination mit verschiedenen pharmazeutisch akzeptablen inerten Trägern, in der Form von Tabletten, Kapseln, Pastillen, Lutschtabletten, harten Bonbons, Pulvern, Sprays, Cremes, Salben, Suppositiorien, Gelees, Gelen, Pasten, Lotionen, Einreibemitteln, wässrigen Suspensionen, injizierbaren Lösungen, Elixieren, Sirupen und dergleichen verabreicht werden.
BEISPIELE
Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert. Es ist jedoch klar, dass die Erfindung nicht auf die speziellen Einzelheiten dieser Beispiele beschränkt ist.
Beispiel 1
Essigsäure-2-(2-acetyl-5-methoxy-phenyl)-ethylester
Diese Verbindung wurde durch Modifikation eines bekannten Verfahrens hergestellt (E. D. Sternberg, K. P. C. Vollhardt, J. Org. Chem. 1984, 49, 1574–1583.) Zu einer Lösung von Aluminiumtribromid (43,8 g, 164 mmol) in Dichlormethan (70 ml) bei 0 °C wurde langsam Acetylbromid (14,6 ml, 197 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 15 °C erwärmt und während 45 min mit 2-(3-Methoxy-phenyl)-ethanol (10,0 g, 65,7 mmol) in Dichlormethan (20,0 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h gerührt und dann auf Eis (100 ml) gegossen. Zu dem Gemisch wurde 1 N wässrige Salzsäure (100 ml) gegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan (100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 1 N wässrigem Natriumhydroxid (100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, durch Celite filtriert und eingeengt, wobei Essigsäure-2-(2-acetyl-5-methoxy-phenyl)-ethylester als Öl erhalten wurde (14,8 g, 95 %).

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 2,05 (s, 3), 2,59 (s, 3), 3,29 (t, 2, J = 6,9), 3,89 (s, 3), 4,33 (t, 2, J = 6,9), 6,81 (d, 1, J = 2,5), 8,85 (dd, 1, J = 8,6, 2,6), 7,82 (d, 1, J = 8,6). ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 22,28, 30,37, 35,36, 56,63, 66,11, 101,21, 112,63, 119,17, 131,00, 134,23, 142,90, 163,24, 172,32. IR 1737, 1674, 1604, 1567, 1358, 1239, 1037 cm^–1. Analyse berechnet für: C₁₃H₁₆O₄: C, 66,09; H, 6,83. Gefunden: C, 65,71; H, 7,21.

Beispiel 2
Essigsäure-2-[5-Methoxy-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-1-trimethylsilanyloxy-ethyl)-phenyl]-ethylester
Zu einer Lösung von Essigsäure-2-(2-acetyl-5-methoxyphenyl)-ethylester (12,5 g, 52,9 mmol) und Cäsiumfluorid (0,964 g, 6,35 mmol) in Dimethylformamid (75 ml) wurde bei 0 °C langsam Trifluormethyltrimethylsilan (10,2 ml, 69,0 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 45 min gerührt, wonach eine GS/MS- und HPLC-Analyse kein Ausgangsmaterial mehr zeigte. Zu Charakterisierungszwecken wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Methyl-tert-butylether (100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser (2 × 75 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wobei Essigsäure-2-[5-Methoxy-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-1-trimethylsilanyloxy-ethyl)-phenyl]-ethylester als rohes Öl erhalten wurde.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0,19 (s, 9), 1,93 (s, 3), 2,10 (s, 3), 3,23–3,33 (m, 1), 3,42–3,52 (m, 1), 3,83 (s, 3), 4,26–4,32 (m, 2), 6,77 (dd, 1, J = 8,9, 2,8), 6,86 (d, 1, J = 2,9), 7,32 (d, 1, J = 8,9). ¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 2,03, 21,03, 24,64, 32,86, 55,11, 65,54, 78,90 (q, J = 30,3), 111,26, 117,44, 125,70 (q, J = 287), 129,56, 129,79, 139,77, 159,17, 171,09. IR 2961, 1741, 1610, 1383, 1286, 1255, 1165, 1140, 1039, 864, 846 cm^–1. Analyse berechnet für: C₁₇H₂₅F₃O₄Si: C, 53,95; H, 6,66. Gefunden: C, 53,72; H, 6,53.

Beispiel 3
Essigsäure-2-[5-Methoxy-2-(2,2,2-trifluor-1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-phenyl]-ethylester
Zu dem in Beispiel 2 beschriebenen rohen Reaktionsgemisch, das eine Lösung von Essigsäure-2-[5-Methoxy-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-1-trimethylsilanyloxy-ethyl)-phenyl]-ethylester enthielt, wurde Tetrabutylammoniumfluorid (52,9 ml einer 1,0 M Lösung in Tetrahydrofuran, 52,9 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h gerührt, wonach eine GC/MS- und HPLC-Analyse kein Ausgangsmaterial zeigte. Zu Charakterisierungszwecken wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Methyl-tert-butylether (75 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser (75 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wobei ein rohes Öl erhalten wurde.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,82 (s, 3), 2,01 (s, 3), 2,98–3,06 (m, 2), 3,55 (dt, 1, J = 13,7, 6,8), 3,79 (s, 3), 4,27– 4,34 (m, 2), 6,73–6,77 (m, 2), 7,28 (d, 1, J = 8,5). ¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 20,92, 25, 50,34, 16,55, 10, 66,49, 76,67, (q, J = 30,3), 111,55, 118,25, 126,02 (g, J = 286), 128,67, 129,56, 139,70, 159,20, 171,32, IR 3453, 1720, 1610, 1249, 1161, 1134, 1038 cm^–1. Analyse berechnet für: C₁₄H₁₇F₃O₄: C, 54,90; H, 5,59. Gefunden: C, 55,03; H, 5,85.

Beispiel 4
1,1,1-Trifluor-2-[2-(2-hydroxy-ethyl)-4-methoxyphenyl]-propan-2-ol
Zu dem in Beispiel 3 beschriebenen rohen Reaktionsgemisch, das Essigsäure-2-[5-Methoxy-2-(2,2,2-trifluor-1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-phenyl]-ethylester enthielt, wurde 1 N wässriges Natriumhydroxid (75,0 ml, 75 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 12 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser (75 ml) gegossen und mit Methyl-tert-butylether (150 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser (75 ml) und Kochsalzlösung (75 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Zu dem rohen Öl wurden Hexane (20 ml) und Methyl-tert-butylether (4 ml) gegeben und ein Feststoff fiel aus. Das Gemisch wurde 30 min gerührt und filtriert, wobei 1,1,1-Trifluor-2-[2-(2-hydroxy-ethyl)-4-methoxy-phenyl]-propan-2-ol erhalten wurde (7,3 g, 52 % Gesamtausbeute ausgehend von Essigsäure-2-(2-acetyl-5-methoxyphenyl)-ethylester).

Fp 110–111 °C. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1,83 (s, 3), 2,91 (dt, 1, J = 13,7, 3,9), 3,76 (ddd, 1, J = 13,7, 9,3, 4,4 ), 3,85 (s, 3), 3,85–3,93 (m, 1), 4,08 (dt, 1, J = 9,3, 3,7), 6,80–6,83 (m, 2), 7,38 (d, 1, J = 8,4). ¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 26,01, 36, 12,55, 19,64, 13,76, 52 (q, J = 28,9), 111,47, 117,43, 125,99 (g, J = 287 ), 129,69, 129,94, 140,86, 159,55. IR 3395, 3162, 1610, 1513, 1467, 1248, 1157, 1087, 1046 cm^–1. Analyse berechnet für: C₁₂H₁₅F₃O₃: C, 54,54; H, 5,72. Gefunden: C, 54,65; H, 5,70.

Beispiel 5
6-Methoxy-1-methyl-1-trifluormethyl-isochroman
Zu einer Lösung von 1,1,1-Trifluor-2-[2-(2-hydroxyethyl)-4-methoxy-phenyl]-propan-2-ol (5,00 g, 18,9 mmol) in Dichlormethan (30 ml) wurde Triethylamin (9,20 ml, 66,3 mmol) gegeben. Die Lösung wurde auf 0 °C gekühlt und Methansulfonylchlorid (1,61 ml, 20,8 mmol) wurde tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 12 h gerührt. Die Bildung von Methansulfonsäure-2[5-methoxy-2-(2,2,2-trifluor-1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-phenyl]ethylester ist schnell und dessen Verschwinden wurde durch HPLC überwacht (Retentionszeit = 4,5 min, Zorbax Rx-C6-Säule 4,6 × 150 mm, 40 °C, 50 % CH₃CN/50 % (0,2 % Et₃N, 0,1 % H₃PO₄-wässriger Puffer mit pH-Wert = 3,2), 1 ml/min). Am Ende der Reaktion wurde das Gemisch in 1 N wässrige Salzsäure (30 ml) gegossen und mit Dichlormethan (20 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wobei 6-Methoxy-1-methyl-1-trifluormethyl-isochroman als Öl erhalten wurde (3,40 g, 73 %).

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1,69 (s, 3), 2,85–2,90 (m, 2), 3,85 (s, 3 ), 3,90–3,98 (m, 1), 4,14–4,21 (m, 1), 6,72 (d, 1, J = 2,6), 6,85 (dd, 1, J = 8,7, 2,6), 7,31 (d, 1, J = 8,7). ¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 23,25, 29,42, 55,19, 61,37, 76,10 (q, J = 27,4), 112,84, 113,43, 124,85, 125,96 (q, J = 289), 127,86, 136,49, 158,98. IR 2946, 2839, 1738, 1611, 1505, 1162, 1137, 1101 cm^–1. Analyse berechnet für: C₁₂H₁₃F₃O₂: C, 58,54; H, 5,32. Gefunden: C, 58,27; H, 5,35.

Beispiel 6
(2-Acetyl-5-methoxy-phenyl)-essigsäure
Zu einer Lösung von Aluminiumtribromid (57,6 g, 216 mmol) in Dichlormethan (90 ml) bei 0 °C wurde langsam Acetylchlorid (11,5 ml, 162 mmol) gegeben. Zu dem Reaktionsgemisch wurde (3-Methoxy-phenyl)-essigsäure (17,9 g, 108 mmol) in Dichlormethan (20,0 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h gerührt und dann auf Eis (100 ml) gegossen, Die organische Schicht wurde abgetrennt und 1 N wässriges Natriumhydroxid wurde zugegeben (100 ml). Das zweiphasige Gemisch wurde 90 min kräftig gerührt und die Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde verworfen und konzen-trierte Salzsäure wurde zu der wässrigen Schicht gegeben, bis der pH-Wert 1 erreichte. Ein Feststoff fiel aus und wurde abfiltriert und luftgetrocknet, wobei (2-Acetyl-5-methoxy-phenyl)-essigsäure erhalten wurde (16,8 g, 75 %).

Fp 153–155 °C. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 2,68 (s, 3), 3,91 (s, 3), 3,92 (s, 2), 6,92–6,95 (m, 2), 7,88 (d, 1, J = 9,5). ¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 28,33, 41,43, 55,46, 112,54, 118,26, 129,17, 133,08, 136,94, 162,65, 174,80, 200,96. IR 3435, 1704, 1663, 1609, 1568, 1258 cm^–1. Analyse berechnet für: C₁₁H₁₂O₄: C, 63,45; H, 5,81. Gefunden: C, 63,35; H, 5,46.

Beispiel 7
(2-Acetyl-5-methoxy-phenyl)-essigsäuremethylester
Zu einer Lösung von (2-Acetyl-5-methoxy-phenyl)-essigsäure (5,00 g, 24,0 mmol) in Methanol (50 ml) wurde konzentrierte Schwefelsäure (1,0 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 16 h gerührt, wonach es zu einem geringen Volumen eingeengt wurde. Dichlormethan (50 ml) wurde zugegeben, und die Lösung wurde mit 1 N Natriumhydroxid (50 ml) gewaschen. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingeengt, das beim Stehenlassen fest wurde, wobei (2-Acetyl-5-methoxy-phenyl)-essigsäuremethylester erhalten wurde (4,70 g, 88 %).

Fp 74–76 °C. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 2,58 (s, 3), 3,74 (s, 3), 3,89 (s, 3), 3,95 (s, 2), 6,78 (d, 1, J = 2,6), 6,89 (dd, 1, J = 8,7, 2,6), 7,89 (d, 1, J = 8,6). ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 29,65, 42,35, 53,11, 56,69, 113,17, 120,00 130,52, 134,39, 138,90, 163,54, 173,23, 200,35. IR 1739, 1665, 1605, 1568, 1321, 1247, 1165 cm^–1. Analyse berechnet für: C₁₂H₁₄O₄: C, 65,85; H, 6,35. Gefunden: C, 64,87; H, 6,44.

Beispiel 8
[5-Methoxy-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-1-trimethylsilanyloxyethyl)-phenyl]-essigsäuremethylester
Zu einer Lösung von (2-Acetyl-5-methoxy-phenyl)-essigsäuremethylester (2,00 g, 9,00 mmol) und Cäsiumfluorid (96,0 mg, 0,632 mmol) in Dimethylformamid (12 ml) bei 0 °C wurde langsam Trifluormethyltrimethylsilan (1,73 ml, 11,7 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0 °C 7 h gerührt. Zu Charakterisierungszwecken wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Methyl-tert-butylether (50 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser (2 × 75 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wobei [5-Methoxy-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-1-trimethylsilanyloxyethyl)-phenyl]-essigsäure-methylester als Öl erhalten wurde.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,11 (s, 9), 1,89 (s, 2), 3,68 (s, 3), 3,77 (s, 3), 3,98 (d, 1, J = 17,2), 4,28 (d, 1, J = 17,0), 6,74–6,77 (m, 2), 7,29 (d, 1, J = 9,1). ¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 1,87, 24,25, 39,32, 51,75, 55,12, 78,67 (q, J = 30,3), 111,97, 118,30, 125,70 (q, J = 286), 129,50, 129,57, 136,10, 159,17, 172,81. IR 2956, 1745, 1611, 1577, 1467, 1436, 1290, 1256, 1166, 1092, 989, 863, 847 cm^–1. Analyse berechnet für: C₁₆H₂₃F₃O₄Si: C, 52,73; H, 6,36. Gefunden: C, 52,84; H, 6,36.

Beispiel 9
6-Methoxy-1-methyl-1-trifluormethyl-isochroman-3-on
Zu dem in Beispiel 8 beschriebenen rohen Reaktionsgemisch, das eine Lösung von [5-Methoxy-2-(2,2,2-trifluor-1-methyl-1-trimethylsilanyloxy-ethyl)-phenyl]-essigsäuremethylester enthält, wurde Tetrabutylammoniumfluorid (9,00 ml einer 1,0 M Lösung in Tetrahydrofuran, 9,00 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h gerührt, wonach es in Wasser (50 ml) gegossen und mit Methyl-tert-butylether (50 ml) extrahiert wurde. Die organische Schicht wurde mit Wasser (50 ml) und Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wobei 6-Methoxy-1-methyl-1-trifluormethyl-isochroman-3-on als Öl erhalten wurde (1,26 g, 54 %).

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,89 (s, 3), 3,71 (d, 1, J = 20,6), 3,79 (s, 3), 3,89 (d, 20,8), 6,65 (d, 1, J = 1,5), 6,85–6,89 (m, 1), 7,29 (d, 1, J = 8,7). ¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 21,45, 34,32, 55,33, 83,01 (q, J = 30,3), 112,21, 113,88, 120,57, 124,68 (q, J = 285,7), 127,73, 132,18, 160,75, 167,45. IR 1765, 1614, 1509, 1322, 1301, 1274, 1259, 1183, 1101, 997, 813 cm^–1. Analyse berechnet für: C₁₂H₁₁F₃O₃: C, 55,39; H, 4,26. Gefunden: C, 55,03; H, 4,54.

Beispiel 10
6-Methoxy-1-methyl-1-trifluormethyl-isochroman-3-ol
Zu einer Lösung von 6-Methoxy-1-methyl-1-trifluormethylisochroman-3-on (1,50 g, 5,76 mmol) in Tetrahydrofuran (30 ml) bei 0 °C wurden Natriumborhydrid (0,240 g, 6,34 mmol) und anschließend Bortrifluorid-Diethylether-Komplex (0,992 g, 8,07 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu Wasser (75 ml) gegeben und mit Methyl-tert-butylether (75 ml) extrahiert. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht wurde mit 1 N wässriger Salzsäure (50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wobei 6-Methoxy-1-methyl-1-trifluormethyl-isochroman-3-ol als Öl und ein Gemisch der a- und b-Anomere erhalten wurde (1,19 g, 79 %). Für das Hauptdiastereoisomer angegebene Daten:

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,74 (s, 3), 2,85 (dd, 1, J = 15,7, 4,3), 2,88–2,99 (m, 1), 3,11 (dd, 1, J = 15,7, 3,2), 3,80 (s, 3), 5,63 (t, 1, J = 3,7), 6,69 (d, 1, J = 2,7), 6,82 (dd, 1, J = 8,7, 2,7), 7,22–7,27 (m, 1).¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃, für identifizierbare Signale des Hauptdiastereomers angegebene Daten) δ 24,52, 35,46, 55,16, 90,71, 113,11, 113,98, 125,22, 127,57, 132,98, 159,59. IR 3439, 2949, 1735, 1613, 1506, 1166, 1141, 1070 cm^–1.

Beispiel 11
6-Methoxy-1-methyl-1-trifluormethyl-isochroman
Zu einer Lösung von 6-Methoxy-1-methyl-1-trifluormethylisochroman-3-ol (8,36 g, 31,9 mmol) in Dichlormethan (84 ml) wurden Triethylsilan (15,3 ml, 95,8 mmol) und anschließend Trifluoressigsäure (14,7 ml, 191 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt und in 1 N wässriges Natriumhydroxid (250 ml) gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit 1 N wässrigem Natriumhydroxid (100 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wobei 6-Methoxy-1-methyl-1-trifluormethyl-isochroman als Öl erhalten wurde (6,88 g, 88 %).

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1,69 (s, 3), 2,85–2,90 (m, 2), 3,85 (s,3),3,90–3,98 (m, 1), 4,14–4,21 (m, 1), 6,72 (d, 1, J = 2,6), 6,85 (dd, 1, J = 8,7, 2,6), 7,31 (d, 1, J = 8,7).¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 23,25, 29,42, 55,19, 61,37, 76,10 (q, J = 27,4), 112,84, 113,43, 124,85, 125,96 (q, J = 289), 127,86, 136,49, 158,98. IR 2946, 2839, 1738, 1611, 1505, 1162, 1137, 1101 cm^–1. Analyse berechnet für: C₁₂H₁₃F₃O₂: C, 58,54; H, 5,32. Gefunden: C, 58,27; H, 5,35.

Beispiel 12
6-Methoxy-1-methyl-1-trifluormethylisochroman-7-carbaldehyd
Zu Hexamethylentetramin (31,3 g, 223 mmol) wurde Trifluoressigsäure (400 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 90 min auf 70 °C erhitzt. Eine Lösung von 6-Methoxy-1-methyl-1-trifluormethyl-isochroman (50,0 g, 203 mmol) in Trifluoressigsäure (100 ml) wurde dann zu dem Reaktionsgemisch während 40 min gegeben. Die Lösung wurde 3 h gerührt und mit Wasser (450 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 16 h gerührt, auf Raumtemperatur gekühlt und in Methyl-tert-butylether (500 ml) gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Wasser (3 × 300 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde in einen Rundkolben gegossen und auf 0 °C gekühlt. 6 N Natriumhydroxid wurde in Portionen zugegeben, bis der pH-Wert auf 10 stieg (~ 500 ml). Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser (200 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wobei 6-Methoxy-1-methyl-1-trifluormethyl-isochroman-7-carbaldehyd als Öl erhalten wurde (54,2 g eines 12/1-Gemischs der Regioisomere, 97 %).

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,71 (s, 3), 2,95 (dt, 2, J = 2,6, 5,3), 3,90–3,97 (m, 1), 3,97 (s, 3), 4,19 (dt, 1, J = 11,2, 5,6), 6,81 (d, 1, J = 1,2), 10,4 (s, 1). ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 23,07, 29,98, 55,73, 60,83, 76,03 (q, J = 27,4), 111,81, 112,50, 123,65, 125,32, 125,64 (q, J = 287), 127,06, 160,89, 188,92. IR 1683, 1616, 1498, 1296, 1271, 1163, 1149, 1120, 1096, 874 cm^–1. Analyse berechnet für: C₁₃H₁₃F₃O₃: C, 57,13; H, 5,05. Gefunden: C, 56,94; H, 4,78.

Beispiel 13
N'-1-[(E)-1-(6-methoxy-1,1-dimethyl-3,4-dihydro-1H-isochromen-7-yl)methyliden]-4-methyl-1-benzolsulfonohydrazid
Zu einer Lösung des rohen 6-Methoxy-1-methyl-1-trifluormethyl-isochroman-7-carbaldehyds (54,2 g, 198 mmol), der aus Beispiel 12 erhalten wurde, in Methanol (542 ml) wurden p-Toluolsulfonhydrazid (36,9 g, 198 mmol) und anschließend 2%ige wässrige Essigsäure (81,3 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 90 min unter Rückflusskühlung erhitzt und auf Raumtemperatur gekühlt. Ein Feststoff fiel aus und wurde abfiltriert, wobei N'-1-[(E)-1-(6-methoxy-1,1-dimethyl-3,4-dihydro-1H-isochromen-7-yl)methyliden]-4-methyl-1-benzol-sulfonohydrazid erhalten wurde (45,46 g, 52 %).

Fp = 181 – 183 °C. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1,71 (d, 3, J = 0,7), 2,44 (s, 3), 2,85 – 2,89 (m, 2), 3,84 (s, 3), 3,93 (dt, 1, J = 11,2, 5,6), 4,16 (dt, 1, J = 11,2, 5,6), 6,65 (s, 1), 7,33 (d, 2, J = 8,1), 7,79 (d, 1, J = 1,2), 7,89 (d, 2, J = 8,4), 8,13 (s, 1). ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 21,48, 23,07, 29,50, 55,47, 60,99, 76,02 (q, J = 27,4), 110,91, 120,45, 124,74, 125,04, 125,72 (q, J = 287), 127,95, 129,45, 134,97, 138,97, 143,34, 144,22, 157,04. IR 3223, 1623, 1505, 1417, 1325, 1289, 1275, 1172, 1157, 1123, 1098, 918, 658 cm^–1. Analyse berechnet für: C₂₀H₂₁F₃N₂O₄S: C, 54,29; H, 4,78; N, 6,33. Gefunden: C, 54,34; H, 4,73; N, 6,37.

Beispiel 14
6-Methoxy-1-methyl-1-trifluormethyl-isochroman-7-carbaldehyd
Ein Gemisch von Kupfer(II)-chlorid (52,7 g, 309 mmol) und N'-1-[(E)-1-(6-methoxy-1,1-dimethyl-3,4-dihydro-1H-isochromen-7-yl)methyliden]-4-methyl-1-benzolsulfonohydrazid (45,5 g, 103 mmol) in tert-Butylalkohol (910 ml) und Wasser (228 ml) wurde 2,5 h auf 70 °C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, auf etwa 300 ml eingeengt und in Methyl-tert-butylether (500 ml) und Wasser (500 ml) gegossen. Das Gemisch wurde 15 min gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde in Methyl-tert-butylether (200 ml) gegossen und die Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser (4 × 250 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wobei 6-Methoxy-1-methyl-1-trifluormethyl-isochroman-7-carbaldehyd als Öl, das beim Stehenlassen fest wurde, erhalten wurde (26,8 g, 95 %).

Fp = 82–93 °C. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,71 (s, 3), 2,95 (dt, 2, J = 2,6, 5,3), 3,90–3,97 (m, 1), 3,97 (s, 3), 4,19 (dt, 1, J = 11,2, 5,6), 6,81 (d, 1, J = 1,2), 10,4 (s, 1). ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃), δ 23,07, 29,98, 55,73, 60,83, 76,03 (q, J = 27,4), 111,81, 112,50, 123,65, 125,32, 125,64 (q, J = 287), 127,06, 160,89, 188,92. IR 1683, 1616, 1498, 1296, 1271, 1163, 1149, 1120, 1096, 874 cm^–1. Analyse berechnet für: C₁₃H₁₃F₃O₃: C, 57,13; H, 5,05. Gefunden: C, 56,94; H, 4,78.

Beispiel 15
(25,35)-[(1R)-6-Methoxy-1-methyl-1-trifluormethylisochroman-7-yl-methyl]-(2-phenyl-piperidin-3-yl)-amin-(S)-(+)-mandelat
Natriumtriacetoxyborhydrid (11,61 g, 54,8 mmol) wurde in einer Portion zu einer durch ein Wasserbad gekühlten Aufschlämmung von 6-Methoxy-1-methyl-1-trifluormethyl-isochroman-7-carbaldehyd (7,51 g, 27,4 mmol) und (2S,3S)-2-phenyl-piperi-din-3-yl-amin-dimandelat (13,8 g, 28,7 mmol) in Dichlormethan (150 ml) gegeben. Innerhalb von 15 min war das meiste Ausgangsmaterial gelöst und kurz danach begann langsam das Ausfallen des Produkts. Das Reaktionsgemisch wurde 2,5 h bei Raumtemperatur gerührt, auf 0 °C gekühlt und langsam mit 1 N wässrigem Natriumhydroxid (150 ml) versetzt. Die Schichten wurden getrennt, die wässrige Schicht (pH-Wert 9) wurde mit Dichlormethan (50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden 1 h mit 1 N wässrigem Natriumhydroxid (100 ml) gerührt, die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht wurde mit Wasser (50 ml), Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und filtriert. Das Lösemittel wurde abgedampft und der gebildete weißliche Schaum wurde vakuumgetrocknet, wobei 11,08 g (93 %) des rohen Produkts erhalten wurden. S-(+)-Mandelsäure (7,55 g, 49,6 mmol), die in Ethanol (100 ml) gelöst war, wurde zu einer Lösung des Gemischs der Diastereomere von (6-Methoxy-1-methyl-1-trifluormethyl-isochroman-7-yl-methyl)-(2-phenyl-piperidin-3-yl)-amin (10,78 g, 24,8 mmol) in Ethanol (300 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wurde gerührt und eine Kristallisation begann zu erfolgen. Nach dem Rühren über Nacht wurde das Gemisch filtriert, wobei 4,66 g (32 %) (6-Methoxy-1-methyl-1-trifluormethyl-isochroman-7-yl-methyl]-(2-phenyl-piperidin-3-yl)-amin-(S)-(+)-mandelat als Gemisch der Diastereomere (81/19-Verhältnis nach HPLC-Analyse) erhalten wurden.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, für das Hauptdiastereomer angegebene Daten) δ 1,42–1,64 (m, 2), 1,53 (s, 3), 1,72–1,79 (m, 1), 1,94–1,98 (m, 1), 2,46–2,89 (m, 4), 3,15–3,28 (m, 3), 3,45 (s, 3), 3,47–3,78 (m, 1), 3,92–3,97 (m, 2), 4,27 (bs, 1), 4,52 (s, 1), 6,66 (s, 1), 7,04–7,19 (m, 4), 7,27–7,36 (m, 7). ¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 16,99, 22,53, 25,96, 28,58, 45,05, 45,46, 53,52, 53,95, 55,08, 60,61, 61,86, 73,25, 75,54 (q, J = 28,2), 110,36, 126,02, 126,27, 126,32, 126,42, 126,55, 127,01, 127,43, 127,57, 128,27, 135,04, 137,83, 143,16, 156,51, 174,59. IR 3441, 1576, 1358, 1160, 1136, 1098, 1038, 775, 756, 698 cm^–1. Analyse berechnet für: C₃₂H₃₇F₃N₂O₅: C, 65,52; H, 6,36; N, 4,78. Gefunden: C, 65,55; H, 6,03; N, 4,84.

Beispiel 16
(6-Methoxy-1-methyl-1-trifluormethyl-isochroman-7-yl-methyl]-(2-phenyl-piperidin-3-yl)-amindihydrochlorid
(6-Methoxy-1-methyl-1-trifluormethyl-iso-chroman-7-yl-methyl]-(2-phenyl-piperidin-3-yl)amin-(S)-(+)-mandelat (2,25 g eines 81/19-Gemischs der Diastereomere, 3,84 mmol) wurde über Nacht in Diisopropylether (23 ml) und 1 N wässrigem Natriumhydroxid (23 ml) gerührt. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht wurde mit Wasser (20 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde zu einem rohen wachsartigen Feststoff eingeengt und Methanol (15 ml) wurde zugegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur gerührt und eine Lösung von 1,5 N wässriger Salzsäure (5,0 ml) wurde tropfenweise zugegeben. Das Dihydrochloridsalz fiel sofort aus, und die weiße Aufschlämmung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und unter Vakuum getrocknet, wobei (6-Methoxy-1-methyl-1-trifluormethyl-isochroman-7-yl-methyl]-(2-phenyl-piperidin-3-yl)-amin-dihydrochlorid (1,282 g, 66 %) als 96/4-Gemisch der Diastereomere erhalten wurde. Das Diastereomerenverhältnis konnte durch Kristallisation aus Methanol/ Wasser weiter erhöht werden (75/25).

¹H-NMR (400 MHz, D₂O, für das Hauptdiastereoisomer angegegebene Daten) δ 1,52 (s, 3), 1,80–1,92 (m, 2), 1,95-2,50 (m, 1), 2,21–2,26 (m, 1), 2,63–2,71 (m, 2), 3,04–3,11 (m, 1), 3,36 (s, 3), 3,45–3,49 (m, 1), 3,65–3,81 (m, 3), 3,90–3,96 (m, 1), 4,09 (d, 1, J = 13,5), 6,46 (s, 1), 6,98–7,07 (m, 3), 7,23–7,25 (m, 2), 7,30 (t, 1, J = 7,5). IR 2958, 1457, 1377, 1143, 749, 692 cm^–1. Analyse berechnet für: C₂₄H₃₁Cl₂F₃N₂O₂: C, 56,81; H, 6,16; Cl, 13,97; N, 5,52. Gefunden: C, 56,69; H, 6,31; Cl, 14,13; N, 5,55.

Claims

Verfahren zur Herstellung eines Gemischs von Verbindungen der Formeln Ia und Ib:
das an der Verbindung der Formel Ia angereichert ist, und pharmazeutisch akzeptablen Salzen derselben, worin R¹ C₁-C₆-Alkyl ist; R² C₁-C₆-Alkyl, Halogen-C₁-C₆-Alkyl oder Phenyl oder substituiertes Phenyl ist; R³ Wasserstoff oder Halogen ist; m 0, 1 oder 2 ist; das die Stufen (a1) Umsetzen eines Gemischs von Verbindungen der Formeln Ia und Ib:
mit einer Säure der Formel HX, wobei HX ausgewählt ist aus der Gruppe von (S)-(+)-Mandelsäure, D-(–)-Weinsäure, Di-p-toluoyl-D-weinsäure, ((1R)-endo,anti)-(+)-3-Bromcampher-8-sulfonsäure, Chinasäure, Essigsäure und Bromwasserstoffsäure, unter Bildung eines Gemischs von diastereomeren Verbindungen der Formeln Va bzw. Vb:
(b1) Auskristallisierenlassen des HX-Salzes des Diastereomerenproduktgemischs von Stufe (a1) aus einer Lösung hiervon in einem geeigneten Lösemittel; (c1) Behandeln des aus Stufe (b1) erhaltenen gebildeten Gemischs von Verbindungen mit einer Base unter Bildung eines Gemischs der Verbindungen Ia und Ib, das an der Verbindung der Formel Ia angereichert ist, umfasst.
Verfahren nach Anspruch 1, das ferner das Behandeln eines Gemischs der Verbindungen Ia und Ib, das an der Verbindung der Formel Ia angereichert ist:
mit einer Protonsäure H⁺Y^–, wobei das Anion Y^– ausgewählt ist aus der Gruppe von Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Bisulfat, Phosphat, saurem Phosphat, Acetat, Lactat, Citrat, saurem Citrat, Tartrat, Bitartrat, Succinat, Maleat, Fumarat, Gluconat, Saccharat, Benzoat, Methansulfonat, Ethansulfonat, Benzolsulfonat, p-Toluolsulfonat und 1,1'-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat), unter Bildung eines Gemischs der Verbindungen VIa und VIb, das an dem Säureadditionssalz der diastereomeren Verbindung der Formel VIa hoch angereichert ist:
worin n eine ganze Zahl von 1 bis 2 ist, umfasst.
Verfahren nach Anspruch 2, wobei die Protonsäure Salzsäure ist, und n 2 ist.
Verfahren nach Anspruch 1, das ferner die Stufe der Umsetzung einer Verbindung der Formel III:
worin R¹ C₁-C₆-Alkyl ist, R² C₁-C₆-Alkyl, Halogen-C₁-C₆-Alkyl oder Phenyl oder substituiertes Phenyl ist, m 0, 1 oder 2 ist, mit einer Verbindung der Formel IV:
worin R³ Wasserstoff oder Halogen ist, in Gegenwart eines Reduktionsmittels unter Bildung eines Gemischs von diastereomeren Verbindungen der Formeln Ia und Ib umfasst:
Verfahren nach Anspruch 4, wobei das Reduktionsmittel aus der aus Natriumtriacetoxyborhydrid, Natriumcyanoborhydrid und Natriumborhydrid bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Säure HX von Stufe (a1) (S)-(+)-Mandelsäure ist.
Gemisch von Verbindungen der Formeln Va und Vb:
das an der Verbindung der Formel Va hoch angereichert ist, wobei R¹ C₁-C₆-Alkyl ist; R² C₁-C₆-Alkyl, Halogen-C₁-C₆-Alkyl oder Phenyl oder substituiertes Phenyl ist; R³ Wasserstoff oder Halogen ist; m 0, 1 oder 2 ist; wobei HX ausgewählt ist aus der Gruppe von (S)-(+)-Mandelsäure, D-(–)-Weinsäure, Di-p-toluoyl-D-weinsäure, ((1R)-endo,anti)-(+)-3-Bromcampher-8-sulfonsäure, Chinasäure, Essigsäure und Bromwasserstoffsäure.
Gemisch nach Anspruch 7, wobei HX (S)-(+)-Mandelsäure ist.
Verfahren nach Anspruch 1, das ferner die Stufe der Formylierung einer Verbindung der Formel II:
worin R¹ C₁-C₆-Alkyl ist, R² C₁-C₆-Alkyl, Halogen-C₁-C₆-Alkyl oder Phenyl oder substituiertes Phenyl ist, R³ Wasserstoff oder Halogen ist, m 0, 1 oder 2 ist; über die Reaktion mit Hexamethylentetramin in Gegenwart einer Säure unter Bildung einer Verbindung der Formel III umfasst:
Verfahren nach Anspruch 9, wobei die Säure aus der aus Trifluoressigsäure, Glyceroborsäure, Essigsäure und Salzsäure bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Verbindung der Formel II:
worin R¹ C₁-C₆-Alkyl ist, R² C₁-C₆-Alkyl, Halogen-C₁-C₆-Alkyl oder Phenyl oder substituiertes Phenyl ist, R³ Wasserstoff oder Halogen ist, m 0, 1 oder 2 ist durch ein Verfahren hergestellt wird, das die folgenden Stufen umfasst: (a2) Umsetzen einer Verbindung der Formel VII:
mit einer Verbindung der Formel CF₃SiR⁴ ₃, worin R⁴ (C₁-C₆)-Alkyl oder Phenyl ist, in Gegenwart einer Fluoridquelle unter Bildung einer Verbindung der Formel VIII:
(b2) Entfernen der Silylschutzgruppe von dem Produkt von Stufe (a2) über die Behandlung mit einer Base oder einer Fluoridquelle unter Bildung einer Verbindung der Formel IX:
(c2) Hydrolyse der Estergruppe des Produkts von Stufe (b2) in Gegenwart einer Base unter Bildung einer Verbindung der Formel X:
und (d2) Durchführen einer Ringcyclisierungsreaktion an dem Produkt von Stufe (c2) in Gegenwart einer Base und eines Aktivierungsmittels, das aus der aus Methansulfonylchlorid, Methansulfonsäureanhydrid, p-Toluolsulfonylchlorid, p-Toluolsulfonsäureanhydrid und Trifluormethansulfonsäureanhydrid bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
Verfahren nach Anspruch 11, wobei die Fluoridquelle in der Stufe (a2) aus der aus Cäsiumfluorid, Kaliumfluorid und Alkylammoniumfluorid bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Verbindung der Formel II:
worin R¹ C₁-C₆-Alkyl ist, R² C₁-C₆-Alkyl, Halogen-C₁-C₆-Alkyl oder Phenyl oder substituiertes Phenyl ist, R³ Wasserstoff oder Halogen ist, m 0, 1 oder 2 ist; durch ein Verfahren hergestellt wird, das die folgenden Stufen umfasst: (a3) Umsetzen einer Verbindung der Formel XI:
mit einem Alkohol der Formel R¹OH in Gegenwart einer Säure, wobei R¹ wie im Vorhergehenden definiert ist, unter Bildung einer Verbindung der Formel XII:
(b3) Umsetzen des Produkts von Stufe (a3) mit einer Verbindung der Formel CF₃SiR⁴ ₃, worin R⁴ (C₁-C₆)Alkyl oder Phenyl ist, unter Bildung einer Verbindung der Formel XIII:
(c3) Umsetzen des Produkts von Stufe (b3) mit einer Fluoridquelle unter Bildung einer Lactonverbindung der Formel XIV:
(d3) Umsetzen des Lactonprodukts von Stufe (c3) mit einem Reduktionsmittel optional in Gegenwart einer Lewis-Säure unter Bildung einer Verbindung der Formel XV:
und (e3) Umsetzen des Produkts von Stufe (d3) mit einem Reduktionsmittel in Gegenwart einer Lewis-Säure.
Verfahren nach Anspruch 1, das ferner die Stufe einer Reinigung einer Verbindung der Formel III umfasst:
worin R¹ C₁-C₆-Alkyl ist, R² C₁-C₆-Alkyl, Halogen-C₁-C₆-Alkyl oder Phenyl oder substituiertes Phenyl ist und m 0, 1 oder 2 ist wobei die Stufe der Reinigung die Stufen (a4) Bilden eines Hydrazons über die Reaktion einer Verbindung der Formel III mit einem Hydrazon der Formel XVI:
worin R¹ wie im Vorhergehenden definiert ist, in Gegenwart einer Säure unter Bildung einer Verbindung der Formel XVII:
und (b4) Hydrolyse des Produkts von Stufe (a4) durch eine Behandlung mit einem Reagens, das aus der aus Kupfer(II)-chlorid, Kupfer(II)-iodid, Kupfer(II)-acetat, Kupfersulfat, Schwefelsäure, Essigsäure und Salzsäure bestehenden Gruppe ausgewählt ist, umfasst.
Verbindung der Formel VIII:
worin R¹ C₁-C₆-Alkyl ist, R² C₁-C₆-Alkyl, Halogen-C₁-C₆-Alkyl oder Phenyl oder substituiertes Phenyl ist, R⁴ (C₁-C₆)Alkyl oder Phenyl ist, und m 0, 1 oder 2 ist.
Verbindung der Formel XIII:
worin R¹ C₁-C₆-Alkyl ist, R² C₁-C₆-Alkyl, Halogen-C₁-C₆-Alkyl oder Phenyl oder substituiertes Phenyl ist, R⁴ (C₁-C₆)Alkyl oder Phenyl ist und m 0, 1 oder 2 ist.
Verbindung der Formel XIV:
worin R¹ C₁-C₆-Alkyl ist, R² C₁-C₆-Alkyl, Halogen-C₁-C₆-Alkyl oder Phenyl oder substituiertes Phenyl ist, und m 0, 1 oder 2 ist.
Verbindung der Formel XV:
worin R¹ C₁-C₆-Alkyl ist, R² C₁-C₆-Alkyl, Halogen-C₁-C₆-Alkyl oder Phenyl oder substituiertes Phenyl ist, und m 0, 1 oder 2 ist.
Verbindung der Formel XVII:
worin R¹ C₁-C₆-Alkyl ist, R² C₁-C₆-Alkyl, Halogen-C₁-C₆-Alkyl oder Phenyl oder substituiertes Phenyl ist, und m 0, 1 oder 2 ist.