ES2211455T3 - Procedimiento para la preparacion de compuestos eteres ciclicos piperidinilaminometil trifluorometilicos. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de compuestos eteres ciclicos piperidinilaminometil trifluorometilicos.Info
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Abstract
Un procedimiento para la preparación de una mezcla de compuestos de **fórmula** enriquecida en el compuesto de fórmula, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en las que R1 es alquilo C1-C6; R2 es alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o fenilo o fenilo sustituido; R3 es hidrógeno o halo; m es cero, uno o dos; que comprende las etapas de (a1) hacer reaccionar una mezcla de compuestos de **fórmula** con un ácido de fórmula HX, seleccionándose HX entre el grupo constituido por ácido (S)-(+)-mandélico, ácido D-(-)-tartárico, ácido di-p-toluoil-D-tartárico, ácido ((1R)- endo, anti)-(+)-3-bromocanfo-8-sulfónico, ácido quínico, ácido acético y ácido bromhídrico, para formar una mezcla de compuestos diastereoméricos de fórmulas Va y Vb, respectivamente: 49 (b1) permitir que la sal de HX de la mezcla del producto diasteromérico de la etapa (a1) cristalice en una solución de la misma en un disolvente apropiado; (c1) tratar la mezcla resultante de los compuestos obtenidos a partir de la etapa (b1) con una base para obtener una mezcla de compuestos Ia y Ib, que está enriquecida en el compuesto de fórmula.
Description
Procedimiento para la preparación de compuestos
éteres cíclicos piperidinilaminometil trifluorometílicos.
La presente invención se refiere a un
procedimiento novedoso para la preparación de una mezcla
diastereomérica de compuestos éteres cíclicos piperidinilaminometil
trifluorometílicos de fórmulas Ia y Ib:
y las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos, en las
que
R^{1} es alquilo
C_{1}-C_{6};
R^{2} es alquilo
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6} o fenilo o fenilo sustituido;
R^{3} es hidrógeno o halo;
m es cero, uno o dos.
Además, la presente invención también se refiere
a un procedimiento para la preparación de una mezcla diastereomérica
de compuestos de fórmulas Ia y Ib, y las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos, muy enriquecida en el compuesto de fórmula
Ia. El procedimiento de la presente invención permite, mediante la
cristalización selectiva, el aislamiento de mezclas diastereoméricas
de los compuestos de fórmulas Ia y Ib en las que la proporción de
los compuestos de fórmula Ia frente a los de Ib es superior a
90:10.
Además, la presente invención se refiere a un
procedimiento novedoso para la preparación de un compuesto de
fórmula II:
un compuesto intermedio útil en la preparación de
compuestos de fórmulas Ia y Ib. Además, la presente invención
también se refiere a otros compuestos intermedios novedosos útiles
en el procedimiento para preparar la mezcla de compuestos de
fórmulas Ia y Ib. La presente invención también se refiere a un
procedimiento novedoso para la purificación de algunos compuestos
intermedios que se usan en los procedimientos de esta
invención.
Los compuestos de fórmulas Ia y Ib, en particular
los compuestos de fórmula Ia, y las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos, son útiles como antagonistas de la
sustancia P, un undecapéptido que existe en la naturaleza y que
pertenece a la familia de péptidos de la taquicinina, que está
ampliamente implicado en la patofisiología de numerosas
enfermedades, incluyendo trastornos del sistema nervioso central
tales como depresión, ansiedad y esquizofrenia, en enfermedades
respiratorias e inflamatorias tales como el asma y la artritis
reumatoide, en trastornos gastrointestinales y enfermedades del
tracto GI tales como la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn, y
en la transmisión del dolor, incluyendo la migraña.
En la Publicación de Patente Internacional No. WO
99/25714, publicada el 27 de mayo de 1999, se describen la mezcla
diastereomérica de compuestos de fórmulas Ia y Ib y un procedimiento
para obtener esta mezcla diastereomérica. Esta referencia se refiere
a procedimientos para preparar la mezcla diastereomérica usando
métodos distintos a los de la presente invención, y que se incorpora
al presente documento como referencia en su totalidad. La presente
invención proporciona un procedimiento más práctico, más directo y
con mayor rendimiento para preparar una mezcla de diastereómeros de
los compuestos de fórmulas Ia y Ib, muy enriquecidos en el compuesto
de fórmula Ia, mediante rutas sintéticas novedosas.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la preparación de una mezcla de compuestos de
fórmulas Ia y Ib:
muy enriquecida en la presencia del compuesto de
fórmula Ia, y de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,
en las
que
R^{1} es alquilo
C_{1}-C_{6};
R^{2} es alquilo
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6} o fenilo o fenilo sustituido;
R^{3} es hidrógeno o halo;
m es cero, uno o dos;
que comprende las etapas de (a1) hacer reaccionar
una mezcla de compuestos de fórmulas Ia y Ib:
con un ácido de fórmula HX, seleccionándose HX
entre el grupo constituido por ácido
(S)-(+)-mandélico, ácido
D-(-)-tartárico, ácido
di-p-toluoil-D-tartárico,
ácido ((1R)-endo,
anti)-(+)-3-bromocanfo-8-sulfónico,
ácido quínico, ácido acético y ácido bromhídrico, para formar una
mezcla de compuestos diastereoméricos de fórmulas Va y Vb,
respectivamente, enriquecida en la presencia de un compuesto de
fórmula
Va:
(b1) permitir que la sal de HX de la mezcla del
producto diasteromérico de la etapa (a1) cristalice en una solución
de la misma en un disolvente apropiado; y
(c1) tratar la mezcla resultante de los
compuestos obtenidos en la etapa (c1) con una base.
Una realización más preferida de la invención es
en la que el ácido HX de la etapa (a1) es el ácido
(S)-(+)-mandélico. Una realización más
preferida de la invención es en la que el disolvente apropiado de la
etapa (a1) se selecciona entre el grupo constituido por metanol,
etanol, isopropanol, tetrahidrofurano, acetato de etilo, acetato de
isopropilo, éter metil-terc-butílico, éter diisopropílico,
tolueno, acetonitrilo, acetona, agua y una mezcla de cualquiera de
los disolventes anteriores. Una realización más preferida es en la
que el disolvente apropiado de la etapa (a1) es el etanol. Una
realización más preferida de la invención es en la que la base de la
etapa (c1) se selecciona entre el grupo constituido por hidróxido de
sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, bicarbonato de
sodio, carbonato de potasio y bicarbonato de potasio.
La presente invención también se refiere a la
preparación de las sales farmacéuticamente aceptables de la mezcla
de compuestos de fórmulas Ia y Ib, muy enriquecida en el compuesto
de fórmula Ia, que comprende el tratamiento de la mezcla de
compuestos Ia y Ib que está enriquecida en uno de los compuestos
diastereoméricos de fórmula Ia con un ácido protónico
H^{+}Y^{-}, en el que el anión Y^{-}, se selecciona entre el
grupo constituido por clorhidrato, bromhidrato, sulfato, bisulfato,
fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido,
tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato,
sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato,
bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato (es
decir,
1'1-metilén-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)),
para formar una mezcla de compuestos VIa y VIb, muy enriquecida en
la sal de adición de ácido del compuesto diastereomérico de fórmula
VIa:
en la que n está determinado por las
características intrínsecas de la forma de los compuestos Ia y Ib
cuando forman complejos con el ácido HY particular, y n es un número
entero de uno a dos. El procedimiento de la invención también se
refiere a la preparación de los hidratos de los compuestos de
fórmulas VIa y VIb, en los que pueden estar asociadas entre cero y
tres moléculas de agua con cada molécula de los compuestos de
fórmula VIa y VIb, habiéndose formado dichos hidratos en la etapa en
que los compuestos de fórmulas Ia y Ib se tratan con un ácido
protónico.
Una realización más preferida de la invención es
en la que el ácido protónico usado es el ácido clorhídrico y n es 2.
Una realización preferida de la invención es en la que la proporción
de compuesto VIa y VIb obtenido es 90:10 o superior. Una realización
más preferida de la invención es en la que la proporción de
compuesto VIa y VIb obtenido es 98:2 o superior.
La presente invención también se refiere a un
procedimiento para la preparación de compuestos de fórmulas Ia y Ib,
muy enriquecidos en la presencia de un compuesto de fórmula Ia, que
comprende además la etapa de hacer reaccionar un compuesto de
fórmula III:
con un compuesto de fórmula
IV:
en presencia de un agente reductor para obtener
una mezcla de compuestos de fórmulas Ia y
Ib.
Una realización preferida de la invención es en
la que el agente reductor se selecciona entre el grupo constituido
por triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio y
borohidruro de sodio. Una realización más preferida de la invención
es en la que el agente reductor es el triacetoxiborohidruro de
sodio.
La presente invención también se refiere al
procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula Ia y Ib,
muy enriquecidos en la presencia de un compuesto de fórmula Ia, que
comprende adicionalmente la etapa de formilación de un compuesto de
fórmula II:
en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son tal como
se definieron anteriormente; m es 0, 1 ó 2, con
hexametilentetramina, en presencia de un ácido para formar un
compuesto de fórmula III. Una realización preferida de la invención
es en la que el ácido en la reacción de formilación es el ácido
trifluoroacético, el ácido glicerobórico, el ácido acético o el
ácido clorhídrico. El ácido más preferido es el ácido
trifluoroacético.
La presente invención también se refiere al
procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmulas Ia y
Ib, muy enriquecidos en la presencia de un compuesto de fórmula Ia,
en el que el compuesto de fórmula II:
en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son tal como
se definieron anteriormente; m es 0, 1 ó 2; se prepara mediante un
procedimiento que comprende las etapas
de
(a2) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
VII:
con un compuesto de fórmula
CF_{3}SiR^{4}_{3}, en la que R^{4} es alquilo
(C_{1}-C_{6}) o fenilo, en presencia de una
fuente de fluoruro para formar un compuesto de fórmula
VIII:
(b2) eliminar el grupo sililo protector del
producto de la etapa (a2) mediante el tratamiento con una base o una
fuente de fluoruro para formar un compuesto de fórmula IX:
(c2) hidrolizar el grupo éster del producto de la
etapa (b2) en presencia de una base para formar un compuesto de
fórmula X:
y (d2) llevar a cabo una reacción de ciclación en
anillo sobre el producto de la etapa (c2) en presencia de una base y
de un agente activador seleccionado entre el grupo constituido por
cloruro de metanosulfonilo, anhídrido metanosulfónico, cloruro de
p-toluenosulfonilo, anhídrido p-toluenosulfónico y
anhídrido
tríflico.
Una realización más preferida de la presente
invención es en la que la fuente de fluoruro de la etapa (a2) se
selecciona entre el grupo constituido por fluoruro de cesio,
fluoruro de potasio y un fluoruro de alquilamonio. El fluoruro de
alquilamonio más preferido es el fluoruro de tetrabutilamonio. Una
realización más preferida de la invención es en la que la fuente de
fluoruro de la etapa (a2) es el fluoruro de cesio. Los disolventes
preferidos para la etapa (a2) son dimetilformamida,
dimetilacetamida, tolueno, diclorometano, dicloroetano y
tetrahidrofurano. El disolvente más preferido para la etapa (a2) es
la dimetilformamida.
En la etapa (b2), las bases preferidas son el
hidróxido de sodio o el hidróxido de potasio, y las fuentes de
fluoruro preferidas son fluoruro de tetrabutilamonio, fluoruro de
cesio, complejo ácido fluorhídrico-piridina y ácido
fluorhídrico. La fuente de fluoruro más preferida es el fluoruro de
tetrabutilamonio. Los disolventes preferidos para la etapa (b2) son
tetrahidrofurano, éter diisopropílico, acetonitrilo, éter
metil-terc-butílico, diclorometano y tolueno. El disolvente
más preferido para la etapa (b2) es el tetrahidrofurano.
Las bases preferidas en la etapa (c2) son
hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio,
bicarbonato de sodio, carbonato de potasio y bicarbonato de potasio.
La base preferida en la etapa (c2) es el hidróxido de sodio. Los
disolventes preferidos para la etapa (c2) son agua,
tetrahidrofurano, metanol, etanol, isopropanol,
1,4-dioxano y una combinación de cualquiera de estos
disolventes. El disolvente más preferido para la etapa (c2) es una
mezcla de agua y tetrahidrofurano.
En la etapa (d2), el agente activante preferido
es el cloruro de metanosulfonilo. Las bases preferidas para la etapa
(d2) son trietilamina, diisopropiletilamina,
2,6-lutidina, piridina, hidróxido de sodio,
hidróxido de potasio, carbonato de cesio y carbonato de potasio. La
base más preferida para la etapa (d2) es la trietilamina. Los
disolventes preferidos para la etapa (d2) son diclorometano,
tetrahidrofurano, tolueno, éter diisopropílico y éter
metil-terc-butílico. El disolvente más preferido para la
etapa (d2) es el diclorometano.
La presente invención también se refiere al
procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmulas Ia y
Ib, muy enriquecidos en la presencia de un compuesto de fórmula Ia,
en el que el compuesto de fórmula II:
en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son tal como
se definieron anteriormente; m es 0, 1 ó 2; que comprende las etapas
de
(a3) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
XI:
con un alcohol de fórmula R^{1}OH en presencia
de un ácido, en la que R^{1} es tal como se definió anteriormente,
para formar un compuesto de fórmula
XII:
(b3) hacer reaccionar el producto de la etapa
(a3) con el compuesto de fórmula CF_{3}SiR^{4}_{3}, en la que
R^{4} es alquilo(C_{1}-C_{6}) o
fenilo, para formar un compuesto de fórmula XIII:
(c3) hacer reaccionar el producto de la etapa
(b3) con una fuente de fluoruro para obtener un compuesto de lactona
de fórmula XIV:
(d3) hacer reaccionar el producto de lactona de
la etapa (c3) con un agente reductor, opcionalmente en presencia de
un ácido de Lewis, para obtener un compuesto de fórmula XV:
y (e3) hacer reaccionar el producto de la etapa
(d3) con un agente reductor, opcionalmente en presencia de un ácido
de Lewis, para obtener un compuesto de fórmula
II.
Otra realización preferida de la invención es en
la que el ácido de la etapa (a3) se escoge entre el grupo
constituido por ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido trifluoroacético y ácido metanosulfónico. El
ácido más preferido para la etapa (a3) es el ácido sulfúrico.
En la etapa (b3), las fuentes de fluoruro
preferidas son el fluoruro de cesio, el fluoruro de potasio y un
fluoruro de alquilamonio, tal como el fluoruro de tetrabutilamonio.
La fuente de fluoruro más preferida es el fluoruro de cesio. Los
disolventes preferidos para la etapa (b3) son dimetilformamida,
dimetilacetamida, diclorometano y tetrahidrofurano. El disolvente
más preferido para la etapa (b3) es la dimetilformamida.
Las fuentes de fluoruro preferidas para la etapa
(c3) son el fluoruro de tetrabutilamonio, el fluoruro de cesio, el
complejo ácido fluorhídrico-piridina y el ácido
fluorhídrico. La fuente de fluoruro más preferida para la etapa (c3)
es el fluoruro de tetrabutilamonio. Los disolventes preferidos para
la etapa (c3) son tetrahidrofurano, éter diisopropílico,
acetonitrilo, éter metil-terc-butílico, diclorometano y
tolueno. El disolvente más preferido para la etapa (c3) es el
tetrahidrofurano.
Los agentes reductores preferidos para la etapa
(d3) son borohidruro de sodio, complejo borano tetrahidrofurano,
complejo borano dimetilsulfuro, diborano, borohidruro de litio,
borohidruro de calcio, hidruro de litio y aluminio, hidruro de
diisobutilaluminio, L-selectride y
K-selectride. El agente reductor más preferido es el
borohidruro de sodio. El ácido de Lewis preferido para la etapa (d3)
es el complejo trifluoruro de boro éter dietílico. Los disolventes
preferidos para la etapa (d3) son tetrahidrofurano, éter
diisopropílico, éter metil-terc-butílico y dimetoxietano. El
disolvente más preferido para la etapa (d3) es el
tetrahidrofurano.
Los agentes reductores preferidos para la etapa
(e3) son trietilsilano o trifenilsilano, en presencia de un ácido de
Lewis tal como el eterato de trifluoruro de boro o el ácido
trifluoroacético, preferiblemente el ácido trifluoroacético. Los
disolventes preferidos para la etapa (e3) son diclorometano,
dicloroetano y cloroformo. El disolvente más preferido para la etapa
(e3) es el diclorometano.
Otra realización preferida es en la que en la
etapa (e3) se trata un compuesto de fórmula XIV con un catalizador
tal como el platino, el óxido de platino o el hidróxido de paladio,
preferiblemente el platino, en un disolvente tal como el metanol, el
etanol o el isopropanol, preferiblemente el etanol, bajo una
atmósfera de hidrógeno, opcionalmente bajo una presión superior a la
presión atmosférica.
La presente invención también se refiere al
procedimiento de preparación de los compuestos de fórmulas Ia y Ib,
muy enriquecidos en la presencia de un compuesto de fórmula Ia, en
el que el compuesto de fórmula III:
se purifica mediante un procedimiento que
comprende las etapas de (a4) formación de una hidrazona mediante la
reacción de un compuesto de fórmula III con una hidrazona de fórmula
XVI:
en presencia de un ácido para proporcionar un
compuesto de fórmula
XVII:
y (b4) la hidrólisis del producto de la etapa
(a4) mediante el tratamiento con un reactivo seleccionado entre el
grupo constituido por cloruro de cobre (II), yoduro de cobre (II),
acetato de cobre (II), sulfato de cobre, ácido sulfúrico, ácido
acético y ácido
clorhídrico.
Los ácidos preferidos de la etapa (a4) incluyen
ácido acético, ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido
metanosulfónico y ácido p-toluenosulfónico. El ácido más
preferido para la etapa (a4) es el ácido acético. Los disolventes
preferidos para la etapa (a4) son metanol, etanol, isopropanol,
tetrahidrofurano, agua y una mezcla de cualquiera de los disolventes
anteriores. El disolvente más preferido para la etapa (a4) es una
mezcla de metanol y de agua.
El reactivo más preferido para la etapa (b4) es
el cloruro de cobre (II). Los disolventes preferidos para la etapa
(b4) son alcohol terc-butílico, metanol, etanol, isopropanol,
tetrahidrofurano, agua y una mezcla de cualquiera de los disolventes
anteriores. El disolvente más preferido para la etapa (b4) es una
mezcla del alcohol terc-butílico y agua.
Además, la presente invención abarca
procedimientos para la preparación de composiciones farmacéuticas de
las mezclas de los compuestos de fórmulas Ia o Ib, o de las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos. Un procedimiento para la
preparación de tal composición farmacéutica comprende la adición de
una mezcla de compuestos de fórmulas Ia y IIb, o de las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos, a un vehículo o
diluyente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también se refiere a los
compuestos intermedios novedosos usados en los procedimientos de la
invención, incluyendo pero no limitándose a aquellos compuestos de
fórmula VII, IX, XIII, XIV, XV y XVII y las sales de los mismos.
El término "alquilo", tal como se usa en el
presente documento, a menos que se indique lo contrario, incluye
radicales de hidrocarburo monovalente saturado que tienen restos
lineales, ramificados o cíclicos, o combinaciones de los mismos.
El término "fenilo sustituido", tal como se
usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario,
significa fenilo sustituido por uno o más, preferiblemente uno o dos
sustituyente(s) tal como halógeno, hidroxi, alquilo
(C_{1}-C_{6}) o alcoxi
(C_{1}-C_{6}).
El término "halo" o "halógeno", tal
como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo
contrario, significa flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "disolvente adecuado" o
"disolvente apropiado", tal como se usa en el presente
documento, a menos que se indique lo contrario, significa un medio
que sirve para disolver sustancia(s), compuesto(s) o
reactivo(s) particulares indicados para formar una mezcla
uniformemente dispersada de esta sustancia o compuesto a nivel
molecular o iónico.
El término "ácido protónico" usado para
preparar las sales de adición de ácidos de los compuestos del
procedimiento de esta invención, son aquellos que forman sales de
adición de ácidos no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones
farmacológicamente aceptables, tales como las sales clorhidrato,
bromhidrato, sulfato, bisultafo, fosfato, fosfato ácido, acetato,
lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato,
maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato,
etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato
y pamoato (es decir,
1,1'-metilén-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)).
El término "enriquecido", tal como se usa en
el presente documento, a menos que se indique lo contrario,
significa el predominio en una proporción superior a 1:1 de un
compuesto o isómero particular sobre otro u otros componentes en una
mezcla. El término "muy enriquecido", tal como se usa en el
presente documento, a menos que se indique lo contrario, significa
el predominio en una proporción de al menos 90:10 de un compuesto o
isómero particular sobre otro u otro componente en una mezcla. A
menos que se indique lo contrario, esta invención se refiere a todos
los isómeros ópticos, tautómeros y estereoisómeros de cualquiera de
los compuestos descritos en el presente documento.
El término "sal farmacéuticamente
aceptable", tal como se usa en el presente documento, a menos que
se indique lo contrario, se refiere a una sal de adición de ácidos
de un ácido protónico, tal como se define en el presente
documento, o a un hidrato de una sal de adición de ácidos.
Puede prepararse una mezcla diastereomérica de
compuestos éteres cíclicos piperidinilaminometil trifluorometílicos
de fórmulas Ia y Ib, muy enriquecida en un compuesto de fórmula Ia,
según el procedimiento novedoso que se muestra más adelante en el
esquema de reacciones 1. Pueden llevarse a cabo procedimientos
novedosos para la preparación de un compuesto intermedio crítico en
la preparación de los compuestos éteres cíclicos
piperidinilaminometil trifluorometílicos, un compuesto de fórmula
II, según los esquemas 2 y 3 mostrados más adelante. En el esquema 4
se muestra un medio novedoso para purificar un compuesto intermedio
clave en el procedimiento del esquema 1. A menos que se indique lo
contrario, las variables R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, m y n
son tal como se describieron anteriormente.
Esquema
1
La etapa 1 del esquema 1 es una formilación. Un
compuesto de fórmula II se trata con hexametilentetramina, en
presencia de un ácido tal como el ácido trifluoroacético, ácido
glicerobórico, ácido acético o ácido clorhídrico, preferiblemente el
ácido trifluoroacético, opcionalmente en un disolvente tal como
diclorometano, dicloroetano, heptano o nitrometano, preferiblemente
sin un disolvente a una temperatura entre 0ºC y 100ºC,
preferiblemente a 70ºC, durante un periodo de tiempo de entre 10
minutos y 24 horas, preferiblemente de 3 horas, seguido por la
adición de agua, dando un compuesto de fórmula III. En este momento,
el compuesto de fórmula III puede purificarse de acuerdo con el
procedimiento de la invención, como se explica más adelante en el
esquema 4, antes de proceder con la etapa 2.
La etapa 2 del esquema 1 es un acoplamiento
reductor. Se trata un aldehído de fórmula III con una amina de
fórmula IV, o con una sal de la misma, en presencia de un agente
reductor, tal como el triacetoxiborohidruro de sodio,
cianoborohidruro de sodio o borohidruro de sodio, preferiblemente el
triacetoxiborohidruro de sodio, en un disolvente, tal como
diclorometano, dicloroetano, tetrahidrofurano, tolueno, ácido
acético, éter diisopropílico o éter metil-terc-butílico,
preferiblemente el diclorometano, a una temperatura de entre -20ºC y
60ºC, preferiblemente de 0ºC, durante un periodo de tiempo de entre
30 minutos y 24 horas, preferiblemente de 3 horas, dando una mezcla
de compuestos de fórmulas Ia y Ib.
La etapa 3 del esquema 1 es una formación de sal.
La mezcla de compuestos Ia y Ib se trata con un ácido de fórmula
HX, tal como el ácido (S)-(+)-mandélico,
ácido D-(-)-tartárico, ácido
Di-p-toluoil-D-tartárico,
ácido ((1R)-endo,
anti)-(+)-3-bromocanfo-8-sulfónico,
ácido quínico, ácido acético, ácido bromhídrico, preferiblemente el
ácido (S)-(+)-mandélico, en un disolvente,
tal como el metanol, etanol, isopropanol, tetrahidrofurano, acetato
de etilo, acetato de isopropilo, éter metil-terc-butílico,
éter diisopropílico, tolueno, acetonitrilo, acetona, agua, o una
mezcla de los disolventes anteriores, preferiblemente el etanol, a
una temperatura de entre -20ºC y 70ºC, preferiblemente a temperatura
ambiente, durante un periodo de tiempo de entre 30 minutos y 48
horas, preferiblemente de 18 horas, dando una mezcla de compuestos
de fórmulas Va y Vb que está enriquecida en el compuesto de fórmula
Vb. La etapa 3 permite el aislamiento de las mezclas de los
compuestos de fórmulas Va y Vb en los que la proporción de
compuestos de fórmula Va frente a Vb es superior a 70:30, y
generalmente es 80:20 o superior.
La etapa 4 del esquema 1 es la formación de una
sal de adición de ácidos. La mezcla de los compuestos de fórmulas Va
y Vb muy enriquecida en el compuesto Va se trata con una base, tal
como el hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de
sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio o bicarbonato de
potasio, en agua en presencia de un codisolvente como el tolueno,
éter diisopropílico, éter metil-terc-butílico, acetato de
etilo o diclorometano, preferiblemente el éter diisopropílico, a una
temperatura de entre 0ºC y 40ºC, preferiblemente a temperatura
ambiente, durante un periodo de tiempo de entre 10 minutos y 48
horas, preferiblemente de 18 horas, dando una mezcla de compuestos
de fórmulas Ia y Ib que está enriquecida en el compuesto de fórmula
Ia. La proporción del compuesto Ia frente a Ib, obtenida a partir de
esta parte de la etapa 4 es 70:30 o superior, pero en general es
80:20 o superior. Esta mezcla se trata con un ácido protónico, HY,
tal como se definió anteriormente, preferiblemente el ácido
clorhídrico, en un disolvente, tal como el metanol, etanol,
isopropanol, tetrahidrofurano, éter diisopropílico, agua o una
mezcla de los disolventes anteriores, preferiblemente una mezcla de
metanol y agua, a una temperatura de entre 0ºC y 60ºC,
preferiblemente a temperatura ambiente, durante un periodo de tiempo
de entre 1 y 48 horas, preferiblemente de 18 horas, dando una mezcla
de compuestos de fórmula VIa y VIb que está muy enriquecida en el
compuesto de fórmula VIa, y en la que n es tal como se definió
anteriormente. La etapa 4 permite el aislamiento de las mezclas de
compuestos de fórmula VIa y VIb, en las que la proporción de
compuestos de fórmula VIa frente a VIb es superior a 90:10, y puede
aproximarse a 98:2 o superior. Si es necesario, puede repetirse la
etapa 4 para obtener proporciones más altas.
Esquema
2
La etapa 1 del esquema 2 es una acilación de un
areno que se realiza con la protección de un alcohol de manera
similar a un procedimiento conocido (Sternberg, E.D.; Vollhardt, K.
P. C. J. Org. Chem. 1984, 49,
1574-1583). Un areno de fórmula XVIII se trata con
un agente de acilación de fórmula
R^{2}(C=O)-X', en la que R^{2} es tal
como se definió anteriormente y X' es halo,
R^{2}(C=O)-O-, u otro grupo adecuado, en un
agente de acilación reconocido por aquellos expertos en la técnica,
en presencia de un ácido tal como el tribromuro de aluminio,
tricloruro de aluminio, tetracloruro de estaño, tetracloruro de
titanio o ácido polifosfórico, preferiblemente el tribomuro de
aluminio, en un disolvente tal como el diclorometano, dicloroetano,
nitrometano, nitrobenceno, disulfuro de carbono o clorobenceno,
preferiblemente el diclorometano, a una temperatura de entre -20ºC y
125ºC, preferiblemente entre 0ºC y 20ºC, durante un periodo de entre
10 minutos y 10 horas, preferiblemente aproximadamente 1 hora, dando
un compuesto de fórmula VII.
La etapa 2 del esquema 2 es la adición de un
grupo trifluorometilo a una cetona usando una modificación de un
procedimiento conocido (Prakash, G. K. S.; Krishnamurti, R.; Olah,
G. A. J. Am. Chem. Soc. 1989, 111,
393-395). La cetona de fórmula VII se trata con un
compuesto de fórmula CF_{3}SiR^{4}_{3}, en la que R^{4} es
tal como se definió anteriormente, en presencia de una fuente de
fluoruro tal como el fluoruro de cesio, fluoruro de potasio o un
fluoruro de alquilamonio tal como el fluoruro de tetrabutilamonio,
preferiblemente el fluoruro de cesio, en presencia de un disolvente
tal como dimetilformamida, dimetilacetamida, tolueno, diclorometano,
dicloroetano o tetrahidrofurano, preferiblemente dimetilformamida, a
una temperatura de entre -78ºC y 50ºC, preferiblemente a temperatura
ambiente, durante un periodo de tiempo de entre 10 minutos y 18
horas, preferiblemente de 45 minutos, dando un compuesto de fórmula
VIII.
La etapa 3 del esquema 2 es la desprotección de
un alcohol. Un compuesto de fórmula VIII se trata con un reactivo
tal como el hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o una fuente de
fluoruro tal como el fluoruro de tetrabutilamonio, fluoruro de
cesio, complejo ácido fluorhídrico-piridina o ácido
fluorhídrico, preferiblemente el fluoruro de tetrabutilamonio, en un
disolvente tal como el tetrahidrofurano, éter diisopropílico,
acetonitrilo, éter metil-terc-butílico, diclorometano o
tolueno, preferiblemente el tetrahidrofurano, a una temperatura de
entre -40ºC y 60ºC, preferiblemente a temperatura ambiente, durante
un periodo de tiempo de entre 5 minutos y 5 horas, preferiblemente
de una hora, dando un compuesto de fórmula IX.
La etapa 4 del esquema 2 es la hidrólisis de un
éster. Un compuesto de fórmula IX se trata con un reactivo tal como
el hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio,
bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio,
preferiblemente hidróxido de sodio, en un disolvente tal como agua,
tetrahidrofurano, metanol, etanol, isopropanol,
1,4-dioxano, o una combinación de los disolventes
anteriores, preferiblemente una mezcla de agua y tetrahidrofurano, a
una temperatura de entre 0ºC y 75ºC, preferiblemente a temperatura
ambiente, durante un periodo de tiempo de entre 1 y 48 horas,
preferiblemente de 12 horas, dando un compuesto de fórmula X.
La etapa 5 del esquema 2 es una ciclación. Un
compuesto de fórmula X se trata con un agente activante tal como el
cloruro de metanosulfonilo, anhídrido metanosulfónico, cloruro de
p-toluenosulfonilo, anhídrido p-toluenosulfónico o
anhídrido tríflico, preferiblemente el cloruro de metanosulfonilo, y
una base tal como la trietilamina, diisopropiletilamina,
2,6-lutidina, piridina, hidróxido de sodio,
hidróxido de potasio, carbonato de cesio o carbonato de potasio,
preferiblemente la trietilamina, en un disolvente tal como el
diclorometano, tetrahidrofurano, tolueno, éter diisopropílico o éter
metil-terc-butílico, preferiblemente el diclorometano, a una
temperatura de entre -40ºC y 75ºC, preferiblemente de entre 0ºC y
temperatura ambiente, durante un periodo de tiempo de entre 1 y 48
horas, preferiblemente de 12 horas, dando un compuesto de fórmula
II.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
3
La etapa 1 del esquema 3 es una acilación de un
areno. Un areno de fórmula XIX se trata con un agente de acilación
de fórmula R^{2}(C=O)-X', en la que R^{2}
es tal como se definió anteriormente y X' es halo,
R^{2}(C=O)-O- u otro grupo adecuado en un
agente de acilación reconocido por aquellos expertos en la técnica,
en presencia de un ácido, tal como el tribomuro de aluminio,
tricloruro de aluminio, tetracloruro de estaño, tetracloruro de
titanio o ácido polifosfórico, preferiblemente el tribomuro de
aluminio, en un disolvente tal como el diclorometano, dicloroetano,
nitrometano, nitrobenceno, disulfuro de carbono o clorobenceno,
preferiblemente el diclorometano, a una temperatura de entre -20ºC y
125ºC, preferiblemente de entre 0ºC y 20ºC, durante un periodo de
entre 10 minutos a 10 horas, preferiblemente de aproximadamente 1
hora, dando un compuesto de fórmula XI.
La etapa 2 del esquema 3 es una esterificación.
Un ácido carboxílico de fórmula XI se trata con un alcohol de
fórmula R^{1}OH, en la que R^{1} es tal como se definió
anteriormente, en presencia de un ácido tal como el ácido sulfúrico,
ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido trifluoroacético o ácido
metanosulfónico, preferiblemente el ácido sulfúrico, a una
temperatura de entre 0ºC y 100ºC, preferiblemente a temperatura
ambiente, durante un periodo de entre 10 minutos a 48 horas,
preferiblemente de 16 horas, dando un compuesto de fórmula XII.
La etapa 3 del esquema 3 es la adición de un
grupo trifluorometilo a una cetona usando una modificación de un
procedimiento conocido (Prakash, G. K. S.; Krishnamurti, R.; Olah,
G. A. J. Am. Chem. Soc. 1989, 111,
393-395). La cetona de fórmula XII se trata con un
compuesto de fórmula CF_{3}SiR^{4}_{3}, en la que R^{4} es
tal como se definió anteriormente, en presencia de una fuente de
fluoruro tal como el fluoruro de cesio, fluoruro de potasio o un
fluoruro de alquilamonio, tal como el fluoruro de tetrabutilamonio,
preferiblemente el fluoruro de cesio, en presencia de un disolvente
tal como dimetilformamida, dimetilacetamida, diclorometano o
tetrahidrofurano, preferiblemente dimetilformamida, a una
temperatura de entre -78ºC y 50ºC, preferiblemente a 0ºC, durante un
periodo de tiempo de entre 10 minutos y 18 horas, preferiblemente de
7 horas, dando un compuesto de fórmula XIII.
La etapa 4 del esquema 3 es una lactonización. Un
compuesto de fórmula XIII se trata con una fuente de fluoruro tal
como fluoruro de tetrabutilamonio, fluoruro de cesio, complejo ácido
fluorhídrico-piridina o ácido fluorhídrico,
preferiblemente el fluoruro de tetrabutilamonio, en un disolvente
tal como el tetrahidrofurano, éter diisopropílico, acetonitrilo,
éter metil-terc-butílico, diclorometano o tolueno,
preferiblemente el tetrahidrofurano, a una temperatura de entre
-40ºC y 60ºC, preferiblemente a temperatura ambiente, durante un
periodo de tiempo de entre 5 minutos y 5 horas, preferiblemente de
una hora, dando un compuesto de fórmula XIV.
La etapa 5 del esquema 3 es la reducción de una
lactona. Un compuesto de fórmula XIV se trata con un agente reductor
tal como borohidruro de sodio, complejo borano tetrahidrofurano,
complejo borano dimetilsulfuro, diborano, borohidruro de litio,
borohidruro de calcio, hidruro de litio y aluminio, hidruro de
diisobutilaluminio, L-selectride o
K-selectride, opcionalmente en presencia de un
ácido de Lewis, tal como el complejo trifluoruro de boro éter
dietílico; preferiblemente el borohidruro de sodio, en presencia del
complejo trifluoruro de boro éter dietílico, en un disolvente, tal
como el tetrahidrofurano, éter diisopropílico, éter
metil-terc-butílico o dimetoxietano, preferiblemente el
tetrahidrofurano, a una temperatura de entre -78ºC y 60ºC,
preferiblemente de entre 0ºC y temperatura ambiente, durante un
periodo de tiempo de entre 30 minutos y 48 horas, preferiblemente de
16 horas, dando un compuesto de fórmula XV.
La etapa 6 del esquema 3 es una reducción. Un
compuesto de fórmula XV se trata con un agente reductor tal como el
trietilsilano o el trifenilsilano, en presencia de un ácido de Lewis
tal como el eterato de trifluoruro de boro o el ácido
trifluoroacético, preferiblemente el ácido trifluoroacético, en un
disolvente tal como diclorometano, dicloroetano o cloroformo,
preferiblemente el diclorometano a una temperatura de entre -78ºC y
60ºC, preferiblemente a temperatura ambiente, durante un periodo de
tiempo de entre 5 minutos y 5 horas, preferiblemente de 2 horas,
dando un compuesto de fórmula II. Alternativamente, un compuesto de
fórmula XV se trata con un agente reductor que es un catalizador,
tal como el platino, óxido de platino o hidróxido de paladio,
preferiblemente el platino, en un disolvente tal como el metanol,
etanol o isopropanol, preferiblemente etanol, bajo una atmósfera de
hidrógeno, opcionalmente bajo presión, a una temperatura de entre
temperatura ambiente y 100ºC, preferiblemente a temperatura
ambiente, durante un periodo de tiempo de entre 1 y 48 horas,
preferiblemente de 5 horas, dando un compuesto de fórmula II.
Esquema
4
Alternativamente, el compuesto III puede
purificarse mediante derivatización. La etapa 1 del esquema 4 es la
formación de una hidrazona. Un compuesto de fórmula III se trata con
una hidrazona de fórmula XVI con un ácido tal como el ácido acético,
ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido metanosulfónico o ácido
p-toluenosulfónico, preferiblemente el ácido acético, en un
disolvente tal como el metanol, etanol, isopropanol,
tetrahidrofurano, agua o una mezcla de cualquiera de los disolventes
anteriores, preferiblemente una mezcla de metanol y agua a una
temperatura de entre 0ºC y 110ºC, preferiblemente a reflujo, durante
un periodo de tiempo de entre 30 minutos y 10 horas, preferiblemente
de 90 minutos, dando un compuesto de fórmula XVII.
La etapa 2 del esquema 4 es la hidrólisis de una
hidrazona. Un compuesto de fórmula XVII se trata con un reactivo tal
como el cloruro de cobre (II), yoduro de cobre (II), acetato de
cobre (II), sulfato de cobre, ácido sulfúrico, ácido acético o ácido
clorhídrico, preferiblemente el cloruro de cobre (II), en un
disolvente tal como el alcohol terc-butílico, metanol,
etanol, isopropanol, tetrahidrofurano, agua o una mezcla de
cualquiera de los disolventes anteriores, preferiblemente una mezcla
de alcohol terc-butílico y agua, a una temperatura de entre
0ºC y 110ºC, preferiblemente a 70ºC, durante un periodo de tiempo de
entre 30 minutos y 10 horas, preferiblemente de 2,5 horas, dando un
compuesto de fórmula III.
La preparación de otros compuestos de la presente
invención no descrita específicamente en la sección experimental
anterior, puede llevarse a cabo usando combinaciones de las
reacciones descritas anteriormente que serán evidentes para aquellos
expertos en la técnica.
En todas las reacciones comentadas o ilustradas
en los Esquemas 1-4 anteriores, la presión no es
crítica, a menos que se indique lo contrario. Generalmente son
aceptables las presiones de aproximadamente 0,9 atmósferas a
aproximadamente 2 atmósferas y la presión ambiental, es decir,
aproximadamente 1 atmósfera, se prefiere por conveniencia.
Los compuestos intermedios de la invención
mencionados anteriormente pueden contener centros quirales y por
consiguiente, pueden existir en diferentes formas enantioméricas y
diastereoméricas; esta invención se refiere a todos estos isómeros
ópticos y estereoisómeros de dichos compuestos intermedios, así como
a las mezclas de los mismos.
Esta invención también se refiere a los
compuestos marcados isotópicamente idénticos a aquellos referidos en
las fórmulas Ia o Ib, o a las sales farmacéuticamente aceptables de
los mismos, salvo por el hecho de que uno o más átomos están
sustituidos en ellos por un átomo que tiene una masa atómica o un
número másico diferente de la masa atómica o del número másico que
se encuentra normalmente en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que
pueden incorporarse a los compuestos de esta invención incluyen los
isótopos del hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor
y cloro, tales como ^{2}H, ^{3}H, ^{13}C, ^{14}C,^{15}N,
^{18}O, ^{17}O, ^{31}P, ^{32}P, ^{35}S, ^{18}F y
^{36}Cl, respectivamente.
Los compuestos de la presente invención, los
profármacos de los mismos, y las sales farmacéuticamente aceptables
de dichos compuestos o de dichos profármacos, que contienen los
isótopos mencionados anteriormente y/o otros isótopos de otros
átomos, están dentro del alcance de esta invención. Algunos
compuestos de la presente invención marcados isotópicamente, por
ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales
como el ^{3}H y el ^{14}C, son útiles, por ejemplo, en ensayos
de distribución de fármacos y/o tejidos sustrato. Se prefieren
particularmente los isótopos tritiados, es decir, ^{3}H, y de
carbono 14, es decir, ^{14}C, por su facilidad de preparación y
detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados
tales como el deuterio, es decir, ^{2}H, puede proporcionar
ciertas ventajas terapéuticas que resultan de la mayor estabilidad
metabólica, por ejemplo un aumento de la semivida in vivo o
unos requisitos de dosificación reducida y, por lo tanto, pueden
preferirse en algunas circunstancias.
Los compuestos marcados isotópicamente de
fórmulas Ia y Ib de esta invención y los profármacos de los mismos
pueden prepararse generalmente llevando a cabo los procedimientos
explicados en el presente documento, mediante la sustitución de un
reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo marcado
isotópicamente fácilmente disponible.
La actividad, los procedimientos para ensayar las
actividades, las dosis, las formas farmacéuticas, los procedimientos
de administración y la información previa acerca de los compuestos
de fórmulas Ia y Ib se explican en la Publicación de Patente
Internacional No. WO 99/25714, publicada el 27 de mayo de 1999. Los
compuestos éteres cíclicos piperidinilaminometil trifluorométilicos
preparados mediante los procedimientos de la presente invención
muestran actividad significativa de unión al receptor de la
sustancia P y son valiosos en el tratamiento de una amplia variedad
de estados clínicos que se caracterizan por la presencia de un
exceso de dicha actividad de la sustancia P. Tales estados incluyen
enfermedades cardiovasculares, trastornos alérgicos, angiogénesis,
trastornos gastrointestinales, trastornos del sistema nervioso
central, enfermedades inflamatorias, emesis, incontinencia urinaria,
dolor, migraña, eritema solar y enfermedades, trastornos y estados
producidos por Helicobacter pylori, en un mamífero,
especialmente en humanos. Para el tratamiento de la emesis, estos
compuestos pueden usarse preferiblemente en combinación con un
antagonista del 5-HT_{3}.
Los compuestos éteres cíclicos
piperidinilaminometil trifluorometílicos activos de formulas Ia y Ib
pueden administrarse a los mamíferos tanto por vía oral, parenteral
(por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutáneamente) como
tópica. Estos compuestos pueden administrarse solos o en combinación
con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables mediante
cualquiera de las vías indicadas anteriormente, y puede llevarse a
cabo en dosis únicas o múltiples. Los compuestos preparados mediante
los procedimientos de la invención pueden administrarse en una
amplia variedad de formas farmacéuticas diferentes, por ejemplo,
combinados con diversos vehículos inertes farmacéuticamente
aceptables en forma de comprimidos, cápsulas, pastillas, trociscos,
caramelos duros, polvos, aerosoles, cremas, ungüentos, supositorios,
jaleas, geles, pastas, lociones, pomadas, suspensiones acuosas,
soluciones inyectables, elixires, jarabes y similares.
La presente invención se ilustra mediante los
ejemplos siguientes. Sin embargo, se entenderá que la invención no
se limita a los detalles específicos de estos ejemplos.
Este compuesto se preparó mediante la
modificación de un procedimiento conocido. Sternberg, E.D.;
Vollhardt, K. P. C. J. Org. Chem. 1984, 49,
1574-1583. A una solución de tribromuro de aluminio
(43,8 g, 164 mmoles) en diclorometano (70 ml) a 0ºC se añadió
lentamente bromuro de acetilo (14,6 ml, 197 mmoles). La mezcla de
reacción se calentó hasta 15ºC y se añadió
2-(3-metoxi-fenil)-etanol
(10,0 g, 65,7 mmoles) en diclorometano (20,0 ml) durante 45 minutos.
La mezcla de reacción se agitó durante una hora y después se vertió
sobre hielo (100 ml). Se añadió a la mezcla ácido clorhídrico acuoso
1N (100 ml). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo
con diclorometano (100 ml). Los extractos orgánicos combinados se
lavaron con hidróxido de sodio acuoso 1N (100 ml), se secaron sobre
sulfato de magnesio, se filtraron a través de Celite y se
concentraron dando el
2-(2-acetil-5-metoxi-fenil)-etil
éster del ácido acético como un aceite (14,8 g, 95%). ^{1}H RMN
(300 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,05 (s, 3), 2,59 (s, 3), 3,29 (t,
2, J = 6,9), 3,89 (s, 3), 4,33 (t, 2, J = 6,9), 6,81 (d, 1, J =
2,5), 8,85 (dd, 1, J = 8,6, 2,6), 7,82 (d, 1, J = 8,6). ^{13}C RMN
(75 MHz, CDCl_{3}) \delta 22,28, 30,37, 35,36, 56,63, 66,11,
101,21, 112,63, 119,17, 131,00, 134,23, 142,90, 163,24, 172,32. IR
1737, 1674, 1604, 1567, 1358, 1239, 1037 cm^{-1}. Análisis
calculado para C_{13}H_{16}O_{4}: C, 66,09; H, 6,83.
Encontrado: C, 65,71; H, 7,21.
A una solución de
2-(2-acetil-5-metoxi-fenil)-etil
éster del ácido acético (12,5 g, 52,9 mmoles) y fluoruro de cesio
(0,964 g, 6,35 mmoles) en dimetilformamida (75 ml) a 0ºC se añadió
lentamente trifluorometiltrimetilsilano (10,2 ml, 69,0 mmoles). La
mezcla de reacción se agitó durante 45 minutos, después de lo cual
los análisis de GS/MS y HPLC no mostraron material de partida. Para
fines de caracterización, se vertió la mezcla de reacción en agua y
se extrajo con éter metil terc-butílico (100 ml). La capa
orgánica se lavó con agua (2 x 75 ml) y salmuera (50 ml), se secó
sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró proporcionado
2-[5-metoxi-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-1-trimetilsilaniloxi-etil)fenil]-etil
éster del ácido acético como un aceite bruto. ^{1}H RMN (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 0,19 (s, 9), 1,93 (s, 3), 2,10 (s, 3),
3,23-3,33 (m, 1), 3,42-3,52 (m, 1),
3,83 (s, 3), 4,26-4,32 (m, 2), 6,77 (dd, 1, J =
8,9, 2,8), 6,86 (d, 1, J = 2,9), 7,32 (d, 1, J = 8,9). ^{13}C RMN
(100 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,03, 21,03, 24,64, 32,86, 55,11,
65,54, 78,90 (q, J = 30,3), 111,26, 117,44, 125,70 (q, J = 287),
129,56, 129,79, 139,77, 159,17, 171,09. IR 2961, 1741, 1610, 1383,
1286, 1255, 1165, 1140, 1039, 864, 846 cm^{-1}. Análisis calculado
para C_{17}H_{25}F_{3}O_{4}Si: C, 53,95; H, 6,66.
Encontrado: C, 53,72; H, 6,53.
A la mezcla de reacción bruta descrita en el
ejemplo 2 que contiene una solución de
2-[5-metoxi-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-1-trimetilsilaniloxi-etil)-fenil]-etil
éster del ácido acético se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (52,9
ml de una solución 1,0 M en tetrahidrofurano, 52,9 mmoles). La
mezcla de reacción se agitó una hora, después de lo cual el análisis
de GC/MS y HPLC no mostraron material de partida. Para fines de
caracterización, la mezcla de reacción se vertió en agua y se
extrajo con éter metil terc-butílico (75 ml). La capa
orgánica se lavó con agua (75 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre
sulfato de magnesio, se filtró y se concentró proporcionando un
aceite bruto. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,82 (s,
3), 2,01 (s, 3), 2,98-3,06 (m, 2), 3,55 (dt, 1, J =
13,7, 6,8), 3,79 (s, 3), 4,27-4,34 (m, 2),
6,73-6,77 (m, 2), 7,28 (d, 1, J = 8,5). ^{13}C
RMN (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 20,92, 25,50, 34,16, 55,10,
66,49, 76,67 (q, J = 30,3), 111,55, 118,25, 126,02 (q, J = 286),
128,67, 129,56, 139,70, 159,20, 171,32. IR 3453, 1720, 1610, 1249,
1161, 1134, 1038 cm^{-1}. Análisis calculado para
C_{14}H_{17}F_{3}O_{4}: C, 54,90; H, 5,59. Encontrado: C,
55,03; H, 5,85.
A la mezcla de reacción bruta descrita en el
ejemplo 3 que contiene
2-[5-metoxi-2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-metil-etil)-fenil]-
etil éster del ácido acético se añadió hidróxido de sodio acuoso 1N
(75,0 ml, 75 mmoles). Se dejó que la mezcla de reacción se calentase
hasta temperatura ambiente y se agitó durante 12 horas. La mezcla de
reacción se vertió en agua (75 ml) y se extrajo con éter metil
terc-butílico (150 ml). La capa orgánica se lavó con agua
(75 ml) y salmuera (75 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se
concentró hasta obtener un aceite. Al aceite bruto se le añadieron
hexanos (20 ml) y éter metil terc-butílico (4 ml) y precipitó
un sólido. La mezcla se agitó durante 30 minutos y se filtró
proporcionando
1,1,1-trifluoro-2-[2-(2-hidroxi-etil)-4-metoxi-fenil]-propan-2-ol
(7,3 g, 52% de rendimiento global de
2-(2-acetil-5-metoxi-fenil)-etil
éster del ácido acético). P.f. 100ºC-111ºC. ^{1}H
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,83 (s, 3), 2,91 (dt, 1, J =
13,7, 3,9), 3,76 (ddd, 1, J = 13,7, 9,3, 4,4), 3,85 (s, 3),
3,85-3,93 (m, 1), 4,08 (dt, 1, J = 9,3, 3,7),
6,80-6,83 (m, 2), 7,38 (d, 1, J = 8,4). ^{13}C RMN
(100 MHz, CDCl_{3}) \delta 26,01, 36,12, 55,19, 64,13, 76,52 (q,
J = 28,9), 111,47, 117,43, 125,99 (q, J = 287), 129,69, 129,94.
140,86, 159,55. IR 3395, 3162, 1610, 1513, 1467, 1248, 1157, 1087,
1046 cm^{-1}. Análisis calculado para
C_{12}H_{15}F_{3}O_{3}: C, 54,54; H, 5,72. Encontrado: C,
54,65; H, 5,70.
A una solución de
1,1,1-trifluoro-2-[2-(2-hidroxi-etil)-4-metoxi-fenil]propan-2-
ol (5,00 g, 18,9 mmoles) en diclorometano (30 ml) se añadió
trietilamina (9,20 ml, 66,3 mmoles). La solución se enfrió hasta
0ºC y se añadió cloruro de metanosulfonilo (1,61 ml, 20,8 mmoles)
gota a gota. Se dejó que la mezcla de reacción se calentara hasta
temperatura ambiente y se agitó durante 12 horas. La formación del
2-[5-metoxi-2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-metil-etil)-fenil]etil
éster del ácido metanosulfónico es rápida y su desaparición se
controló mediante HPLC (tiempo de retención = 4,5 minutos, columna
Zorbax Rx-C6 4,6 x 150 mm, 40ºC, 50% CH_{3}CN/50%
(Et_{3}N al 0,2%, tampón H_{3}PO_{4} acuoso al 0,1% pH = 3,2),
1 ml/min). Al final de la reacción, la mezcla se vertió en ácido
clorhídrico acuoso 1N (30 ml) y se extrajo con diclorometano (20
ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio,
se filtraron y se concentraron dando
6-metoxi-1-metil-1-trifluorometil-isocromano
como un aceite (3,40 g, 73%). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 1,69 (s, 3), 2,85-2,90 (m, 2), 3,85 (s, 3),
3,90-3,98 (m, 1), 4,14-4,21 (m, 1),
6,72 (d, 1, J = 2,6), 6,85 (dd, 1, J = 8,7, 2,6), 7,31 (d, 1, J =
8,7). ^{13}C RMN (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 23,25, 29,42,
55,19, 61,37, 76,10 (q, J = 27,4), 112,84, 113,43, 124,85, 125,96
(q, J = 289), 127,86, 136,49. 158,98. IR 2946, 2839, 1738, 1611,
1505, 1162, 1137, 1101 cm^{-1}. Análisis calculado para
C_{12}H_{13}F_{3}O_{2}: C, 58,54; H, 5,32. Encontrado: C,
58,27; H, 5,35.
A una solución de tribromuro de aluminio (57,6 g,
216 mmoles) en diclorometano (90 ml) a 0ºC se añadió lentamente
cloruro de acetilo (11,5 ml, 162 mmoles). A la mezcla de reacción se
añadió ácido
(3-metoxi-fenil)-acético
(17,9 g, 108 mmoles) en diclorometano (20,0 ml). La mezcla de
reacción se agitó durante una hora y luego se vertió en hielo (100
ml). La capa orgánica se separó y se añadió hidróxido de sodio
acuoso 1N (100 ml). La mezcla bifásica se agitó vigorosamente
durante 90 minutos y se separaron las capas. La capa orgánica se
desechó y se añadió ácido clorhídrico concentrado a la capa acuosa
hasta que el pH alcanzó el valor de 1. Precipitó un sólido y se
filtró y se secó al aire dando ácido
(2-acetil-5-metoxi-fenil)-acético
(16,8 g, 75%). P.f. 153ºC-155ºC. ^{1}H RMN (300
MHz, CDCl_{3}) \delta 2,68 (s, 3), 3,91 (s, 3), 3,92 (s, 2),
6,92-6,95 (m, 2), 7,88 (d, 1, J = 9,5). ^{13}C RMN
(100 MHz, CDCl_{3}) \delta 28,33, 41,43, 55,46, 112,54, 118,26,
129,17, 133,08, 136,94, 162,65, 174,80, 200,96. IR 3435, 1704, 1663,
1609, 1568, 1258 cm^{-1}. Análisis calculado para
C_{11}H_{12}O_{4}: C, 63,45; H, 5,81. Encontrado: C, 63,35; H,
5,46.
A una solución de ácido
(2-acetil-5-metoxi-fenil)-acético
(5,00 g, 24,0 mmoles) en metanol (50 ml) se añadió ácido sulfúrico
concentrado (1,0 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 16 horas, después de lo cual se concentró a bajo
volumen. Se añadió diclorometano (50 ml) y la solución se lavó con
hidróxido de sodio 1N (50 ml). Las capas se separaron y la capa
orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró
hasta un aceite que solidificó dejándolo estar dando el éster
metílico del ácido
(2-acetil-5-metoxi-fenil)-acético
(4,70 g, 88%). P.f. 74ºC-76ºC. ^{1}H RMN (300
MHz, CDCl_{3}) \delta 2,58 (s, 3), 3,74 (s, 3), 3,89 (s, 3),
3,95 (s, 2), 6,78 (d, 1, J = 2,6), 6,89 (dd, 1, J = 8,7, 2,6), 7,89
(d, 1, J = 8,6). ^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 29,65,
42,35, 53,11, 56,69, 113,17, 120,00, 130,52, 134,39, 138,90, 163,54,
173,23, 200,35. IR 1739, 1665, 1605, 1568, 1321, 1247, 1165
cm^{-1}. Análisis calculado para C_{12}H_{14}O_{4}: C,
65,85; H, 6,35. Encontrado: C, 64,87; H, 6,44.
A una solución de éster metílico del ácido
(2-acetil-5-metoxi-fenil)-acético
(2,00 g, 9,00 mmoles) y fluoruro de cesio (96,0 mg, 0,632 mmoles)
en dimetilformamida (12 ml) a 0ºC se añadió lentamente
trifluorometiltrimetilsilano (1,73 ml, 11,7 mmoles). La mezcla de
reacción se agitó a 0ºC durante 7 horas. Para fines de
caracterización, la mezcla de reacción se vertió en agua y se
extrajo con éter metil terc-butílico (50 ml). La capa
orgánica se lavó con agua (2 x 75 ml) y salmuera (50 ml), se secó
sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró dando el éster
metílico del ácido
[5-metoxi-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-1-trimetilsilaniloxi-etil)-fenil]acético
como un aceite. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,11 (s,
9), 1,89 (s, 2), 3,68 (s, 3), 3,77 (s, 3), 3,98 (d, 1, J = 17,2),
4,28 (d, 1, J = 17,0), 6,74-6,77 (m, 2), 7,29 (d, 1,
J = 9,1). ^{13}C RMN (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,87, 24,25,
39,32, 51,75, 55,12, 78,67 (q, J = 30,3), 111,97, 118,30, 125,70 (q,
J = 286), 129,50, 129,57, 136,10, 159,17, 172,81. IR 2956, 1745,
1611, 1577, 1467, 1436, 1290, 1256, 1166, 1092, 989, 863, 847
cm^{-1}. Análisis calculado para C_{16}H_{23}F_{3}O_{4}Si:
C, 52,73; H, 6,36. Encontrado: C, 52,84; H, 6,36.
A la mezcla de reacción bruta descrita en el
ejemplo 8 que contiene una solución del éster metílico del ácido
[5-metoxi-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-1-trimetilsilaniloxi-etil)-fenil]-acético
se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (9,00 ml de una solución 1,0
M en tetrahidrofurano, 9,00 mmoles). La mezcla de reacción se agitó
durante 1 hora, después de lo cual se vertió en agua (50 ml) y se
extrajo con éter metil terc-butílico (50 ml). La capa
orgánica se lavó con agua (50 ml) y salmuera (30 ml), se secó sobre
sulfato de magnesio, se filtró y se concentró dando
6-metoxi-1-metil-1-trifluorometil-isocromán-3-ona
como un aceite (1,26 g, 54%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 1,89 (s, 3), 3,71 (d, 1, J = 20,6), 3,79 (s, 3), 3,89 (d,
20,8), 6,65 (d, 1, J = 1,5), 6,85-6,89 (m, 1), 7,29
(d, 1, J = 8,72). ^{13}C RMN (100 MHz, CDCl_{3}) \delta
21,45, 34,32, 55,33, 83,01 (q, J = 30,3), 112,21, 113,88, 120,57,
124,68 (q, J = 285,7), 127,73, 132,18, 160,75, 167,45. IR 1765,
1614, 1509, 1322, 1301, 1274, 1259, 1183, 1101, 997, 813 cm^{-1}.
Análisis calculado para C_{12}H_{11}F_{3}O_{3}: C, 55,39; H,
4,26. Encontrado: C, 55,03; H, 4,54.
A una solución de
6-metoxi-1-metil-1-trifluorometil-isocromán-3-ona
(1,50 g, 5,76 mmoles) en tetrahidrofurano (30 ml) a 0ºC se añadió
borohidruro de sodio (0,240 g, 6,34 mmoles) seguido por el complejo
trifluoruro de boro éter dietílico (0,992 g, 8,07 mmoles). La mezcla
de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante
la noche. La mezcla de reacción se añadió a agua (75 ml) y se
extrajo con éter metil-terc-butílico (75 ml). Las capas se
separaron y la capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico acuoso 1N
(50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se
concentró dando
6-metoxi-1-metil-1-trifluorometil-isocromán-3-ol
como un aceite y una mezcla de los anómeros a y b (1,19 g, 79%).
Datos presentados para el principal diastereoisómero. ^{1}H RMN
(400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,74 (s, 3), 2,85 (dd, 1, J = 15,7,
4,3), 2,88-2,99 (m, 1), 3,11 (dd, 1, J = 15,7,
3,2), 3,80 (s, 3), 5,63 (t, 1,J,= 3,7), 6,69 (d, 1, J = 2,7), 6,82
(dd, 1, J = 8,7, 2,7), 7,22-7,27 (m, 1). ^{13}C
RMN (100 MHz, CDCl_{3}, datos presentados para las señales
identificables del principal diastereoisómero) \delta 24,52,
35,46, 55,16, 90,71, 113,11, 113,98, 125,22, 127,57, 132,98, 159,59.
IR 3439, 2949, 1735, 1613, 1506, 1166, 1141, 1070 cm^{-1}.
A una solución de
6-metoxi-1-metil-1-trifluorometil-isocromán-3-ol
(8,36 g, 31,9 mmoles) en diclorometano (84 ml) se añadió
trietilsilano (15,3 ml, 95,8 mmoles) seguido por ácido
trifluoroacético (14,7 ml, 191 mmoles). La reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas y se vertió en hidróxido de
sodio acuoso 1N (250 ml). La capa orgánica se separó y se lavó con
hidróxido de sodio acuoso 1N (100 ml). La capa orgánica se secó
sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró dando
6-metoxi-1-metil-1-trifluorometil-isocromano
como un aceite (6,88 g, 88%). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 1,69 (s, 3), 2,85-2,90 (m, 2), 3,85 (s, 3),
3,90-3,98 (m, 1), 4,14-4,21 (m, 1),
6,72 (d, 1,J,= 2,6), 6,85 (dd, 1, J = 8,7, 2,6), 7,31 (d, 1, J =
8,7). ^{13}C RMN (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 23,25, 29,42,
55,19, 61,37, 76,10 (q, J = 27,4), 112,84, 113,43, 124,85, 125,96
(q, J = 289), 127,86, 136,49, 158,98. IR 2946, 2839, 1738, 1611,
1505, 1162, 1137, 1101 cm^{-1}. Análisis calculado para
C_{12}H_{13}F_{3}O_{2}: C, 58,54; H, 5,32. Encontrado: C,
58,27; H, 5,35.
Se añadió a hexametilentetramina (31,3 g, 223
mmoles) ácido trifluoroacético (400 ml) y la mezcla se calentó hasta
70ºC durante 90 minutos. Después se añadió una solución de
6-metoxi-1-metil-1-trifluorometil-isocromano
(50,0 g, 203 mmoles) en ácido trifluoroacético (100 ml) a la mezcla
de reacción durante 40 minutos. La solución se agitó durante 3 horas
y se añadió agua (450 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 16
horas, se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en éter
metil terc-butílico (500 ml). La capa orgánica se separó y
se lavó con agua (3 x 300 ml). La capa orgánica se vertió en un
matraz de fondo redondo y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió hidróxido
de sodio 6N en porciones hasta que el pH alcanzó el valor de 10
(^{\sim}500 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con agua (200
ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró
dando
6-metoxi-1-metil-1-trifluorometil-isocromán-7-carbaldehído
como un aceite (54,2 g de una mezcla de regioisómeros 12:1, 97%).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,71 (s, 3), 2,95 (dt, 2,
J = 2,6, 5,3), 3,90-3,97 (m, 1), 3,97 (s, 3), 4,19
(dt, 1, J,= 11,2, 5,6), 6,81 (d, 1, J = 1,2), 10,4 (s, 1). ^{13}C
RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 23,07, 29,98, 55,73, 60,83, 76,01
(q, J = 27,4), 111,81, 112,50, 123,65, 125,32, 125,64 (q, J = 287),
127,06, 160,89, 188,92. IR 1683, 1616, 1498, 1296, 1271, 1163,
1149, 1120, 1096, 874 cm^{-1}. Análisis calculado para
C_{13}H_{13}F_{3}O_{3}: C, 57,13; H, 5,05. Encontrado: C,
56,94; H, 4,78.
A una solución de
6-metoxi-1-metil-1-trifluorometil-isocromán-7-carbaldehído
bruto (54,2 g, 198 mmoles) obtenido a partir del ejemplo 12 en
metanol (542 ml) se añadió p- toluenosulfonhidrazida (36,9
g, 198 mmoles) seguido por ácido acético acuoso al 2% (81,3 ml). La
mezcla de reacción se calentó hasta reflujo durante 90 minutos y se
enfrió hasta temperatura ambiente. Precipitó un sólido y se filtró
dando
N'-1-[(E)-1-(6-metoxi-1,1-dimetil-3,4-dihidro-1H-isocromén-7-
il)metilidén]-4-metil-1-bencenosulfonohidrazida
(45,46 g, 52%). P.f. = 181ºC-183ºC. ^{1}H RMN
(300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,71 (d, 3, J = 0,7), 2,44 (s, 3),
2,85-2,89 (m, 2), 3,84 (s, 3), 3,93 (dt, 1, J =
11,2, 5,6), 4,16 (dt, 1, J = 11,2, 5,6), 6,65 (s, 1), 7,33 (d, 2, J
= 8,1), 7,79 (d, 1 J = 1,2), 7,89 (d, 2, J = 8,4), 8,13 (s, 1).
^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 21,48, 23,07, 29,50,
55,47, 60,99, 76,02 (q, J = 27,4), 110,91, 120,45, 124,74, 125,04,
125,72 (q, J = 287), 127,95, 129,45, 134,97, 138,97, 143,34, 144,22,
157,04. IR 3223, 1623, 1505, 1417, 1325, 1289, 1275, 1172, 1157,
1123, 1098, 918, 658 cm^{-1}. Análisis calculado para
C_{20}H_{21}F_{3}N_{2}O_{4}S: C, 54,29; H, 4,78.
Encontrado: C, 54,34; H, 4,73, N, 6,37
Una mezcla de cloruro de cobre (II) (52,7 g, 309
mmoles) y
N'^{\sim}1^{\sim}[(E)-1-(6-metoxi-1,1-dimetil-3,4-dihidro-1H-isocromén-7-il)metilidén]-4-metil-1-bencenosulfonohidrazida
(45,5 g, 103 mmoles) en alcohol terc-butílico (910 ml) y
agua (228 ml) se calentó hasta 70ºC durante 2,5 horas. La mezcla de
reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se concentró hasta
aproximadamente 300 ml y se vertió en éter metil
terc-butílico (500 ml) y agua (500 ml). La mezcla se agitó
durante 15 minutos y se filtró. El filtrado se vertió en éter metil
terc-butílico (200 ml) y las capas se separaron. La capa
orgánica se lavó con agua (4 x 250 ml), se secó sobre sulfato de
magnesio, se filtró y se concentró proporcionando
6-metoxi-1-metil-1-trifluorometil-isocromán-7-carbaldehído
como un aceite que solidificó dejándolo estar (26,8 g, 95%). P.f. =
82ºC-93ºC. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 1,71 (s, 3), 2,95 (dt, 2, J = 2,6, 5,3),
3,90-3,97 (m, 1), 3,97 (s, 3), 4,19 (dt, 1, J =
11,2, 5,6), 6,81 (d, 1, J = 1,2), 10,4 (s, 1). ^{13}C RMN (75 MHz,
CDCl_{3}) \delta 23,07, 29,98, 55,73, 60,83, 76,03 (q, J =
27,4), 111,81, 112,50, 123,65, 125,32, 125,64 (q, J = 287), 127,06,
160,89, 188,92. IR 1683, 1616, 1498, 1296, 1271, 1163, 1149, 1120,
1096, 874 cm^{-1}. Análisis calculado para
C_{13}H_{13}F_{3}O_{3}: C, 57,13; H, 5,05. Encontrado: C,
56,94; H, 4,78.
Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (11,61
g, 54,8 mmoles) en una porción a una suspensión en un baño de agua
helada de
6-metoxi-1-metil-1-trifluorometil-isocromán-7-carbaldehído
(7,51 g, 27,4 mmoles) y dimandelato de
(2S-3S)-2-fenil-piperidín-3-ilamina
(13,8 g, 28,7 mmoles) en diclorometano (150 ml). Antes de
transcurridos 15 minutos se disolvió la mayor parte del material de
partida y poco después comenzó una lenta precipitación del producto.
La mezcla de reacción se agitó durante 2,5 horas a temperatura
ambiente, se enfrió hasta 0ºC y se añadió lentamente hidróxido de
sodio acuoso 1N (150 ml). Las capas se separaron, la capa acuosa (pH
9) se extrajo con diclorometano (50 ml). Los extractos orgánicos
combinados se agitaron durante una hora con hidróxido de sodio
acuoso 1N (100 ml), las capas se separaron y la capa orgánica se
lavó con agua (50 ml), salmuera (50 ml), se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se filtró. El disolvente se evaporó y la espuma
blanquecina resultante se secó al vacío dando (11,08 g (93%) del
producto bruto. Se añadió ácido S-(+)-mandélico
(7,55 g, 49,6 mmoles) disuelto en etanol (100 ml) a una solución de
la mezcla de diastereómeros de
(6-metoxi-1-metil-1-trifluorometil-isocromán-7-ilmetil)-(2-fenil-piperidín-3-il)-amina
(10,78 g, 24,8 mmoles) en etanol (300 ml) a temperatura ambiente. La
mezcla se agitó y comenzó a tener lugar una cristalización. Después
de agitar durante la noche, se filtró la mezcla rindiendo 4,66 g
(32%) de (S)-(+)-mandelato de
(6-metoxi-1-metil-1-trifluorometil-isocromán-7-ilmetil]-(2-fenil-piperidín-3-il)-amina
como una mezcla de diastereómeros (relación 81:19 mediante análisis
de HPLC). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3} datos presentados para
el principal diastereoisómero) \delta 1,42-1,64
(m, 2), 1,53 (s, 3), 1,72-1,79 (m, 1),
1,94-1,98 (m, 1), 2,46-2.89 (m, 4),
3,15-3,28 (m, 3), 3,45 (s, 3),
3,47-3,78 (m, 1), 3,92-3,97 (m, 2),
4,27 (sa, 1), 4,52 (s, 1), 6,66 (s, 1), 7,04-7,19
(m, 4), 7,27-7,36 (m, 7). ^{13}C RMN (100 MHz,
CDCl_{3}) \delta 16,99, 22,53, 25,96, 28,58, 45,05, 45,46,
53,52, 53,95, 55,08, 60,61, 61,86, 73,25, 75,54 (q, J = 28,2),
110,36, 126,02, 126,27, 126,32, 126,42, 126,55, 127,01, 127,43,
127,57, 128,27, 135,04, 137,83, 143,16, 156,51, 174,59. IR 3441,
1576, 1358, 1160, 1136, 1098, 1038, 775, 756, 698 cm^{-1}.
Análisis calculado para C_{32}H_{37}F_{3}N_{2}O_{5}: C,
65,52; H, 6,36; N, 4,78. Encontrado: C, 65,55; H, 6,03, N, 4,84
El (S)-(+)-mandelato de
(6-metoxi-1-metil-1-trifluorometil-isocromán-7-ilmetil]-(2-fenil-piperidín-3-il)-amina
(2,25 g de una mezcla 81:19 de diastereoisómeros, 3,84 mmoles) se agitó durante la noche en éter diisopropílico (23 ml) e hidróxido de sodio acuoso 1N (23 ml). Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua (20 ml) y salmuera 20 ml). La capa orgánica se concentró a un sólido ceroso bruto y se añadió metanol (15 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente y se añadió gota a gota una solución de ácido clorhídrico acuoso 1,5N (5,0 ml). La sal de diclorhidrato precipitó inmediatamente y la suspensión blanca se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se filtró y se secó al vacío dando dihidrocloruro de (6-metoxi-1-metil-1-trifluorometil-isocromán-7-ilmetil]-(2-fenil-piperidín-3-il)-amina (1,282 g, 66%) como una mezcla 96:4 de diastereoisómeros. La relación diastereomérica podría incrementarse además mediante cristalización en metanol/agua (75/25). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3} datos presentados para el principal diastereoisómero) \delta 1,52 (s, 3), 1,80-1,92 (m, 2), 1,95-2,50 (m, 1), 2,21-2,26 (m, 1), 2,63-2.71 (m, 2), 3,04-3,11 (m, 1), 3,36 (s, 3), 3,45-3,49 (m, 1), 3,65-3,81 (m, 3), 3,90-3,96 (m, 1), 4,09 (d, 1, J = 13,5), 6,46 (s, 1), 6,98-7,07 (m, 3), 7,23-7,25 (m, 2), 7,30 (t, 1, J = 7,5). IR 2958, 1457, 1377, 1143, 749, 692 cm^{-1}. Análisis calculado para C_{24}H_{31}Cl_{2}F_{3}N_{2}O_{2}: C, 56,81; H, 6,16; Cl, 13,97; N, 5,52. Encontrado: C, 56,69; H, 6,31; Cl, 14,13; N, 5,55.
(2,25 g de una mezcla 81:19 de diastereoisómeros, 3,84 mmoles) se agitó durante la noche en éter diisopropílico (23 ml) e hidróxido de sodio acuoso 1N (23 ml). Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua (20 ml) y salmuera 20 ml). La capa orgánica se concentró a un sólido ceroso bruto y se añadió metanol (15 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente y se añadió gota a gota una solución de ácido clorhídrico acuoso 1,5N (5,0 ml). La sal de diclorhidrato precipitó inmediatamente y la suspensión blanca se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se filtró y se secó al vacío dando dihidrocloruro de (6-metoxi-1-metil-1-trifluorometil-isocromán-7-ilmetil]-(2-fenil-piperidín-3-il)-amina (1,282 g, 66%) como una mezcla 96:4 de diastereoisómeros. La relación diastereomérica podría incrementarse además mediante cristalización en metanol/agua (75/25). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3} datos presentados para el principal diastereoisómero) \delta 1,52 (s, 3), 1,80-1,92 (m, 2), 1,95-2,50 (m, 1), 2,21-2,26 (m, 1), 2,63-2.71 (m, 2), 3,04-3,11 (m, 1), 3,36 (s, 3), 3,45-3,49 (m, 1), 3,65-3,81 (m, 3), 3,90-3,96 (m, 1), 4,09 (d, 1, J = 13,5), 6,46 (s, 1), 6,98-7,07 (m, 3), 7,23-7,25 (m, 2), 7,30 (t, 1, J = 7,5). IR 2958, 1457, 1377, 1143, 749, 692 cm^{-1}. Análisis calculado para C_{24}H_{31}Cl_{2}F_{3}N_{2}O_{2}: C, 56,81; H, 6,16; Cl, 13,97; N, 5,52. Encontrado: C, 56,69; H, 6,31; Cl, 14,13; N, 5,55.
Claims (19)
1. Un procedimiento para la preparación de una
mezcla de compuestos de fórmulas Ia y Ib:
enriquecida en el compuesto de fórmula Ia, y las
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en las
que
R^{1} es alquilo
C_{1}-C_{6};
R^{2} es alquilo
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6} o fenilo o fenilo sustituido;
R^{3} es hidrógeno o halo;
m es cero, uno o dos;
que comprende las etapas
de
(a1) hacer reaccionar una mezcla de compuestos de
fórmulas Ia y Ib:
con un ácido de fórmula HX, seleccionándose HX
entre el grupo constituido por ácido
(S)-(+)-mandélico, ácido
D-(-)-tartárico, ácido
di-p-toluoil-D-tartárico,
ácido ((1R)-endo,
anti)-(+)-3-bromocanfo-8-sulfónico,
ácido quínico, ácido acético y ácido bromhídrico, para formar una
mezcla de compuestos diastereoméricos de fórmulas Va y Vb,
respectivamente:
(b1) permitir que la sal de HX de la mezcla del
producto diasteromérico de la etapa (a1) cristalice en una solución
de la misma en un disolvente apropiado;
(c1) tratar la mezcla resultante de los
compuestos obtenidos a partir de la etapa (b1) con una base para
obtener una mezcla de compuestos Ia y Ib, que está enriquecida en el
compuesto de fórmula Ia.
2. Un procedimiento según la reivindicación 1 que
comprende además el tratamiento de una mezcla de compuestos Ia y Ib,
que está enriquecida en el compuestos de fórmula Ia:
con un ácido protónico H^{+}Y^{-}, en el que
el anión Y^{-}, se selecciona entre el grupo constituido por
clorhidrato, bromhidrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato
ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato,
bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato,
benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato,
p-toluenosulfonato y
1'1-metilén-bis-(2-hidroxi-3-naftoato),
para formar una mezcla de compuestos VIa y VIb, muy enriquecida en
la sal de adición de ácidos del compuesto diastereomérico de fórmula
VIa:
en la que n es un número entero de 1 a
2.
3. Un procedimiento según la reivindicación 2 en
el que el ácido protónico es el ácido clorhídrico y n es 2.
4. Un procedimiento según la reivindicación 1 que
comprende además la etapa de hacer reaccionar un compuesto de
fórmula III:
en la que R^{1} es alquilo
C_{1}-C_{6}, R^{2} es alquilo
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6} o fenilo o fenilo sustituido; m es
cero, uno o dos; con un compuesto de fórmula
IV:
en la que R^{3} es hidrógeno o halo; en
presencia de un agente reductor para obtener una mezcla de
compuestos diastereoméricos de fórmula Ia y
Ib:
5. Un procedimiento según la reivindicación 4 en
el que el agente reductor se selecciona entre el grupo constituido
por triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio y
borohidruro de sodio.
6. Un procedimiento según la reivindicación 1 en
el que el ácido HX de la etapa (a1) es el ácido
(S)-(+)-mandélico.
7. Una mezcla de compuestos de fórmulas Va y
Vb:
muy enriquecida en el compuesto de fórmula Va, en
las
que
R^{1} es alquilo
C_{6}-C_{6};
R^{2} es alquilo
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6} o fenilo o fenilo sustituido;
R^{3} es hidrógeno o halo;
m es cero, uno o dos; seleccionándose HX entre el
grupo constituido por ácido
(S)-(+)-mandélico, ácido
D-(-)-tartárico, ácido
di-p-toluoil-D-tartárico,
ácido ((1R)-endo,
anti)-(+)-3-bromocanfo-8-sulfónico,
ácido quínico, ácido acético y ácido bromhídrico.
8. Una mezcla según la reivindicación 7 en la que
HX es el ácido (S)-(+)-mandélico.
9. Un procedimiento según la reivindicación 1 que
comprende además la etapa de formilación de un compuesto de fórmula
II:
en la que R^{1} es alquilo
C_{1}-C_{6}; R^{2} es alquilo
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6} o fenilo o fenilo sustituido;
R^{3} es hidrógeno o halo; m es cero, uno o dos; mediante la
reacción con hexametilentetramina en presencia de un ácido para
formar un compuesto de fórmula
III:
10. Un procedimiento según la reivindicación 9 en
el que el ácido se selecciona entre el grupo constituido por ácido
trifluoroacético, ácido glicerobórico, ácido acético y ácido
clorhídrico.
11. Un procedimiento según la reivindicación 1 en
el que el compuesto de fórmula II:
en la que R^{1} es alquilo
C_{1}-C_{6}; R^{2} es alquilo
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6} o fenilo o fenilo sustituido;
R^{3} es hidrógeno o halo; m es 0, 1 ó 2; se prepara mediante un
procedimiento que comprende las etapas
de:
(a2) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
VII:
con un compuesto de fórmula
CF_{3}SiR^{4}_{3}, en la que R^{4} es alquilo
(C_{1}-C_{6}) o fenilo, en presencia de una
fuente de fluoruro para formar un compuesto de fórmula
VIII:
(b2) eliminar el grupo sililo protector del
producto de la etapa (a2) mediante el tratamiento con una base o una
fuente de fluoruro para formar un compuesto de fórmula IX:
(c2) hidrolizar el grupo éster del producto de la
etapa (b2) en presencia de una base para formar un compuesto de
fórmula X:
y (d2) llevar a cabo una reacción de ciclación en
anillo sobre el producto de la etapa (c2) en presencia de una base y
de un agente activador seleccionado entre el grupo constituido por
cloruro de metanosulfonilo, anhídrido metanosulfónico, cloruro de
p-toluenosulfonilo, anhídrido p-toluenosulfónico y
anhídrido
tríflico.
12. Un procedimiento según la reivindicación 11
en el que la fuente de fluoruro de la etapa (a2) se selecciona entre
el grupo constituido por fluoruro de cesio, fluoruro de potasio y un
fluoruro de alquilamonio.
13. Un procedimiento según la reivindicación 1 en
el que el compuesto de fórmula II:
en la que R^{1} es alquilo
C_{1}-C_{6}; R^{2} es alquilo
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6} o fenilo o fenilo sustituido;
R^{3} es hidrógeno o halo; m es 0, 1 ó 2; se prepara mediante un
procedimiento que comprende las etapas
de:
(a3) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
XI:
con un alcohol de fórmula R^{1}OH en presencia
de un ácido, en la que R^{1} es tal como se definió anteriormente,
para formar un compuesto de fórmula
XII:
(b3) hacer reaccionar el producto de la etapa
(a3) con el compuesto de fórmula CF_{3}SiR^{4}_{3}, en la que
R_{4} es alquilo(C_{1}-C_{6}) o
fenilo, para formar un compuesto de fórmula XIII:
(c3) hacer reaccionar el producto de la etapa
(b3) con una fuente de fluoruro para obtener un compuesto de lactona
de fórmula XIV:
(d3) hacer reaccionar el producto de lactona de
la etapa (c3) con un agente reductor opcionalmente en presencia de
un ácido de Lewis para obtener un compuesto de fórmula XV:
y (e3) hacer reaccionar el producto de la etapa
(d3) con un agente reductor en presencia de un ácido de
Lewis.
14. Un procedimiento según la reivindicación 1
que comprende además la etapa de purificación de un compuesto de
fórmula III:
en la que R^{1} es alquilo
C_{1}-C_{6}; R^{2} es alquilo
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6} o fenilo o fenilo sustituido; y m
es cero, uno o dos, que comprende las etapas de (a4) formación de
una hidrazona mediante la reacción de un compuesto de fórmula III
con una hidrazona de fórmula
XVI:
en la que R^{1} es tal como se definió
anteriormente, en presencia de un ácido para proporcionar un
compuesto de fórmula
XVII:
\newpage
y (b4) la hidrólisis del producto de la etapa
(a4) mediante el tratamiento con un reactivo seleccionado entre el
grupo constituido por cloruro de cobre (II), yoduro de cobre (II),
acetato de cobre (II), sulfato de cobre, ácido sulfúrico, ácido
acético y ácido clorhídrico.
15. Un compuesto de fórmula VIII:
en la que R^{1} es alquilo
C_{1}-C_{6}; R^{2} es alquilo
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6} o fenilo o fenilo sustituido;
R^{4} es alquilo C_{1}-C_{6} o fenilo; y m es
cero, uno o
dos.
16. Un compuesto de fórmula XIII:
en la que R^{1} es alquilo
C_{1}-C_{6}; R^{2} es alquilo
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6} o fenilo o fenilo sustituido;
R^{4} es alquilo (C_{1}-C_{6}) o fenilo; y m
es cero, uno o
dos.
17. Un compuesto de fórmula XIV:
en la que R^{1} es alquilo
C_{1}-C_{6}; R^{2} es alquilo
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6} o fenilo o fenilo sustituido; y m es
cero, uno o
dos.
18. Un compuesto de fórmula XV:
en la que R^{1} es alquilo
C_{1}-C_{6}; R^{2} es alquilo
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6} o fenilo o fenilo sustituido; y m es
cero, uno o
dos.
19. Un compuesto de fórmula XVII:
en la que R^{1} es alquilo
C_{1}-C_{6}; R^{2} es alquilo
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6} o fenilo o fenilo sustituido; y m es
cero, uno o
dos.
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|---|---|---|---|
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