DE60007782T2

DE60007782T2 - Piperidinverbindungen und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE60007782T2
Application number: DE60007782T
Authority: DE
Inventors: Hendricus Theodorus PETERS; Maria Jacobus LEMMENS; Pavel Slanina
Original assignee: Synthon BV
Current assignee: Synthon BV
Priority date: 2000-05-12
Filing date: 2000-05-12
Publication date: 2004-12-09
Anticipated expiration: 2020-05-13
Also published as: EP1286965A1; ATE257823T1; NL1016013C1; US20020099219A1; WO2001085689A1; DE60007782D1; AU2000246281A1; SI1286965T1; PT1286965E; EP1286965B1; DK1286965T3; ES2209876T3

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Piperidinverbindung, die für die Herstellung von Paroxetin geeignet ist und ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung und von Paroxetin.
(–)Trans-4-(p-fluorphenyl)-N-methylpiperidin-3-carbinol der allgemeinen Formel (1)
ist ein Ausgangsmaterial für die Synthese der pharmazeutisch aktiven Verbindung Paroxetin, die durch die Formel (2) dargestellt ist.
Eine bekannte und geeignete synthetische Prozedur, die zu Paroxetin, Formel (2), führt, umfasst die Abfolge der folgenden Stufen:

– Die -OH-Gruppe der Verbindung (1) wird durch eine Abgangsgruppe L substituiert;
– Das in dieser Weise hergestellte reaktive Substrat (3) reagiert mit einem Sesamolanion (3,4-Methylendioxyphenol), unter Bildung von N-Methylparoxetin (4);
– Zur Entfernung der Methylgruppe wird die Verbindung (4) mit einem Chlorformat Cl-COOR umgesetzt, unter Bildung einer Carbamatverbindung (5). Verschiedene Chlorformate mit unterschiedlichen R-Gruppen sind bereits als geeignet im Stand der Technik beschrieben worden;
– Die Carbamatgruppe in (5) wird zu Paroxetin (2) in einem stark alkalischen oder sauren Medium im Abhängigkeit der Natur des R-Substituenten hydrolysiert. Für R = Phenyl, sind alkalische Bedingungen bevorzugt.

Die allgemeine Prozedur ist in dem folgenden Schema 1 ausgeführt.
Schema 1
Die Abgangsgruppe L wird so gewählt, dass sie in der darauffolgenden Synthesestufe reaktiv ist. Als Abgangsgruppen ist ein Chloratom oder eine Sulfonsäureestergruppe, wie eine Mesyloxy- oder Besyloxygruppe bekannt. Eine bevorzugte Verbindung (3) ist die Verbindung, wo die L-Gruppe eine Mesyloxygruppe oder eine Besyloxygruppe darstellt, weil diese in guten Ausbeuten hergestellt werden können, ohne dass korrosive und irritierende Substanzen, wie Thionylchlorid, verwendet werden müssen.
Die bekannten Zwischenprodukte (3) werden nach dem Stand der Technik in situ direkt bei der Umsetzung mit Sesamol eingesetzt. Bei Versuchen, das Produkt zu isolieren, das heißt, nach der Aufarbeitung der Reaktionsmischungen und der Verdampfung des Lösungsmittels, führte die Mesyloxy- oder Besyloxyverbindung zu einem Öl. Dieses hat zwei ernsthafte Nachteile, nämlich:

1) Ölige Materialien, die bei einer Synthese hergestellt werden, werden leicht mit Lösungsmittel und Reagenzresten aus der Synthese kontaminiert, was Nebenreaktionen in den darauffolgenden Stufen verursachen kann.
2) Als Ergebnis der Herstellungsprozedur wird das Ausgangscarbinol (1) in der Regel mit der entsprechenden Desfluorverunreinigung kontaminiert. In diesem Fall ergeben das Verfahren, das zu den bekannten Zwischenprodukten (3) führt und der bekannte Weg der Aufarbeitung dieser Zwischenprodukte (3) nicht das Zwischenprodukt (3) in gewünschter Reinheit. Im Ergebnis enthält das hergestellte Paroxetin ebenfalls eine unerwünscht hohe Menge an Desfluorparoxetin. Wenn Paroxetin als pharmazeutische Substanz verwendet wird, sollte der Gehalt an Desfluorpa roxetin darin weniger als 0,1% nach Arzneimittelvorschriften (z. B. Paroxetinhydrochlorid USP XXIII) betragen. Die Reinigung des mit Desfluorparoxetin kontaminierten Rohparoxetin ist ineffektiv und nicht wirtschaftlich.

Nach einem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren nach den Ansprüchen 1–12 zur Herstellung und weiteren Verarbeitung einer Verbindung der Formel (6), siehe unten, zur Verfügung gestellt.
Verbindung (6) ist in fester Form isolierbar und weist demzufolge gute Handhabungseigenschaften auf, und es ist während einer längeren Lagerung und/oder Transport stabil.
Des weiteren ist diese feste Form ohne weiteres mit einem geringen Gehalt der entsprechenden Desfluorverunreinigung erhältlich und/oder ohne weiteres zu reinigen. Der feste Zustand ergibt Vorteile für den Probentransport und das Auswiegen während der industriellen chemischen Produktion und für die Identifikation, Analyse- und Reinigungsprozeduren, die außerordentlich wichtig bei der Herstellung von Pharmazeutika sind.
Die Verbindung der Formel (6) wird bevorzugt hergestellt, indem die Verbindung der Formel (1) mit p-Toluolsulfonylchlorid in Gegenwart einer organischen Base in einem inerten Lösungsmittel, worin das Produkt nach dem Abkühlen unlöslich ist, in Kontakt gebracht wird, wonach dann gefällt wird.
Die Verbindung der Formel (6) kann bevorzugt durch Kristallisation aus einem organischen, wasssermischbaren Lösungsmittel, bevorzugt aus einem Alkanol, gereinigt werden, wobei der Ge halt der Desfluorverunreinigung unter den Wert von etwa 0,2 fällt.
Die Verbindung (6) kann danach zu Paroxetin umgewandelt werden, falls dieses gewünscht ist.
In einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung wird (–)trans 4-(p-Fluorphenyl)-3-(p-toluolsulfonylmethyl)-N-methylpiperidin der Formel (6) zur Verfügung gestellt.
Es ist offensichtlich, dass die Formel (6) einen speziellen Fall einer Verbindung der allgemeinen Formel (3) darstellt, worin L eine p-Toluolsulfonyloxy(tosyloxy)gruppe darstellt. Die Verbindung der Formel (6) ist insbesondere geeignet, wenn sie in einem festen Zustand isoliert ist, insbesondere in einem kristallinen Zustand.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die Verbindung der Formel (6) weniger als etwa 0,2% der strukturell verwandten Desfluorverunreinigung.
Weitere Eigenschaften dieser Verbindungen und verwandter Verbindungen sind in den Ansprüchen 13–20 zu finden.
Weitere Aspekte der vorliegenden Erfindung sind in den Ansprüchen 19–22 zu finden.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Umwandlung der Verbindung (6) zu Paroxetin und die Verwendung der Verbindung der Formel (6) innerhalb dieses Verfahrens.
Die Erfindung wird nun weiterhin anhand der folgenden Beschreibung und Beispiele verdeutlicht.
Das folgende Schema 2 erläutert ein detailliertes Verfahren, das zu Paroxetin (isoliert als Paroxetinmesylat) führt und die folgenden Stufen erfindungsgemäß aufweist: Schema 2
Die Verbindung (6) die als "Paroxoltosylat" der vorliegenden Erfindung bezeichnet wird, ist nach einem Verfahren, ausgehend von der Verbindung der Formel (1), die in diesem Schema als "Paroxol" bezeichnet wird, herstellbar.
Das Verfahren der Umwandlung von (1) bis (6) umfasst bevorzugt die Umsetzung von (1) in einem inerten Lösungsmittel mit p-Toluolsulfonylchlorid (Tosylchlorid). Der entstandene Chlorwasserstoff wird von einer Base abgefangen, bevorzugt einer organischen Base, wie Triethylamin, Pyridin und dergleichen. Die Base ist in dem Reaktionsmedium vorhanden und wird in der Regel in einem leichten Überschuss eingesetzt.
Das Lösungsmittel ist bevorzugt gegenüber Tosylchlorid inert, um eine Solvolyse zu verhindern, und es sollte, zumindest teilweise, die Reaktionsteilnehmer lösen, und es sollte die Möglichkeit eröffnen, dass das Produkt daraus kristallisiert. Die Wahl des Lösungsmittels lässt sich nicht aus dem Stand der Technik herleiten. Der verwandte Stand der Technik beschreibt die Verwendung von Toluol, Toluol/Methylisobutylketon, Chloroform, Dichlormethan, das heißt, Lösungsmittel, worin das Produkt gut löslich ist und wobei Wasser für die Entfernung des gebildeten Salzes der vorhandenen Base verwendet wird. Im Ergebnis kristallisiert das Produkt nicht, und es kann nur nach der Verdampfung des Lösungsmittels, meist als öliges Produkt, erhalten werden. Die ölige Natur der Produkte wird höchstwahrscheinlich ebenfalls durch Lösungsmittelreste und Wasser, die in dem Produkt eingeschlossen sind, verursacht.
Die Erfinder haben festgestellt, dass Ethylacetat ein geeignetes Lösungsmittel ist, allerdings können andere Lösungsmittel, die die obigen Kriterien erfüllen, nicht ausgeschlossen werden.
In dem bevorzugten Verfahren kann das Carbinol (1) "Paroxol" in Ethylacetat mit Tosylchlorid in Gegenwart einer 1,0–1,5 molaren Menge Triethylamin oder Pyridin bei einer Temperatur, die nahe an Umgebungstemperatur liegt oder leicht erhöht ist (von 0 bis 80°C, bevorzugt 20–70°C, insbesondere bei etwa 60°C) umgesetzt werden. Es sollte Sorge getragen werden, dass das Lösungsmittel und die Reaktionsteilnehmer im wesentlichen wasserfrei sind. Triethylamin oder Pyridinhydrochlorid, das aus der Umsetzung entsteht, ist im Reaktionsmedium unlöslich und wird ohne weiteres nach Vervollständigung der Umsetzung durch Filtration, bevorzugt bei erhöhter Temperatur, entfernt. Nach dem Abkühlen des klaren Filtrats kristallisiert das Produkt (6) spontan. Nach Bedarf kann das klare Filtrat etwas vor der Kristallisation, beispielsweise auf einem Rotationsverdampfer, eingeengt werden.
Die gefällte Verbindung (6) wird aus dem Reaktionsgemisch durch Filtration oder Zentrifugation isoliert, und es werden ein Waschen des Feststoffs mit einer geeigneten Waschflüssigkeit und ein Trocknen des Feststoffes empfohlen.
Je nach Lösungsmittelsystem, Isolationstechnik, Wasch- und Trockenbedingungen, kann die Verbindung (6) als Hydrat oder als Solvat oder als Säureadditionssalz isoliert werden.
Die Verbindung (6) ist nach einer oder mehreren der folgenden Prozeduren identifiziert und charakterisiert worden: Elementaranalyse, Magnetkernresonanzspektroskopie (NMR), Infrarot spektroskopie (IR) und Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC).
Die Ausgangsverbindung (1), wie bereits zuvor diskutiert, enthält in der Regel eine gewisse Menge der strukturell verwandten Desfluorverunreinigung, die in der gleichen Weise wie (1) reagiert und anschließend Desfluorverunreinigungen, die strukturell mit den Verbindungen (2)–(5) in den jeweiligen Herstellungsstufen der Paroxetinsynthese verwandt sind, hervorbringen.
Der Gehalt der Desfluorverunreinigung (1) ist unerwünscht hoch, wenn (1) nach der bequemsten Hydridreduktionsmethode hergestellt worden ist; das in dieser Weise hergestellte Rohmaterial (1) kann 1–2% dieser Verunreinigung enthalten.
Als das aus (1) hergestellte reaktive Zwischenprodukt (3) in situ bei den Verfahren des Standes der Technik eingesetzt wird, ist von den Erfindern festgestellt worden, dass der Gehalt an Desfluorverunreinigung in den nachfolgenden Stufen der Paroxetinherstellung im wesentlichen der gleiche wie bei der Ausgangsverbindung (1) ist. Das ist nicht erwünscht. Die Verbindung (6) nach der vorliegenden Erfindung, die andererseits aus dem Reaktionsmedium als Feststoff isoliert wird, enthält ohne Anwendung irgendeiner Reinigungstechnik beträchtlich weniger Desfluorverunreinigung als die Ausgangsverbindung (1). Der Gehalt der Desfluorverunreinigung kann weiterhin durch eine nachfolgende Umkristallisation von (6) aus einem geeigneten Lösungsmittel erniedrigt werden. Die Verbindung (6) ist soweit das am meisten vorteilhafte Zwischenprodukt der allgemeinen Formel (3), und sie ist signifikant überlegen gegenüber ande ren ähnlichen Zwischenprodukten, die im Stand der Technik beschrieben sind.
Nicht alle Lösungsmittel zeigten sich für die Umkristallisation von (6) aus Sicht des Reinigungseffekts und der Ausbeute geeignet.
Die Erfinder haben gezeigt, dass die Wahl des Lösungsmittels nicht selbstverständlich war und nicht ohne experimentelle Arbeit abgeleitet werden konnte. Beispielsweise erwies sich Aceton, obwohl es ein wassermischbares organisches Lösungsmittel ist, als ungeeignet.
Geeignete Lösungsmittel umfassen bevorzugt niedrigmolekulare Alkanole, wie Methanol, Ethanol, oder am meisten bevorzugt Isopropanol.
Die Erfinder haben gezeigt, dass die Kristallisierung von (6) aus Ethanol einen Reinigungseffekt (Verringerung der Desfluorverunreinigung) von 16–25% mit 85–95% Ausbeute zeigte, Isopropanol zeigte einen Effekt von 35–40% mit einer Ausbeute von 85–90%. Ethylacetat ergab gute Ausbeuten bei der Umkristallisierung, allerdings mit einem Reinigungseffekt von fast 0%.
Nach Bedarf kann die Umkristallisierung wiederholt werden, nämlich dann, wenn die Ausgangsverbindung (1) beträchtlich große Mengen der Desfluorverunreinigung enthält.
Die Verbindung der Formel (6) kann ebenfalls als ein Säureadditionssalz isoliert werden oder zu diesem umgewandelt werden. Ein gutes kristallisierendes Salz ist das Tosylatsalz, das aus (6) und p-Toluolsulfonsäure in einem wässrigen Medium hergestellt werden und aus dem gleichen Medium in fast 100% Ausbeute kristallisiert werden kann. Der Reinigungseffekt dieser Umwandlung ist noch beträchtlich, obgleich geringer (10–15%); es ist allerdings nicht ausgeschlossen, dass eine Umwandlung zu einem anderen Säureadditionssalz einen höheren Reinigungseffekt zeigt.
Das oben beschriebene Herstellungsverfahren, wahlweise in Kombination mit einer oder mehreren Umkristallisierungen, kann die Verbindung (6) und/oder ihr Säureadditionssalz mit einem Gehalt von weniger als 0,2% der Desfluorverunreinigung zur Verfügung zu stellen. Diese besondere Qualität von (6) ermöglicht die Herstellung von Paroxetin in einer pharmazeutisch annehmbaren Qualität, ohne dass komplizierte, teure und zeitaufwendige spezielle Reinigungsstufen, die auf die Entfernung der Desfluorverunreinigung gerichtet sind, notwendig sind.
Die Menge der strukturell verwandten Desfluorverunreinigungen in den Produkten (1) und (6) kann vorteilhafterweise durch HPLC überwacht werden, bevorzugt unter Verwendung einer Referenzsubstanz der Desfluorverunreinigung, die nach Methoden, die per se bekannt sind, hergestellt wird.
Die Verbindung (6) ist ausreichend stabil gegenüber Hitze gegenüber Hitze, Feuchtigkeit und Licht, so dass sie bei standardmäßigen Lagerung/Transportbedingungen gelagert und transportiert werden kann. Sie kann unter allgemein bekannten Schutzvorkehrungen, ohne spezielle Ausrüstung, gehandhabt werden (auswiegen, verpacken, portionieren, in Reaktionsbehältnisse befüllen etc.).
Die Verbindung der Formel (6), insbesondere in einem festen Zustand und wahlweise umkristallisiert, kann weiterhin in das Paroxetin der Formel (2), beispielsweise durch Anwendung von Prozeduren, die im Stand der Technik beschrieben sind, z. B. in US 4,007,196 und 4,721,723 , umgewandelt werden. Das Paroxetin kann dann weiterhin zu anderen pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen, wie Paroxetinmesylat, verarbeitet werden. Ein Beispiel für die Umwandlung der Verbindung (1) in Paroxedinmesylat über die Verbindung (6) der vorliegenden Erfindung ist in dem Schema 2 oben gezeigt.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, es sollte allerdings selbstverständlich sein, dass die vorliegende Erfindung keinesfalls auf diese spezifischen Beispiele eingeschränkt ist.
BEISPIELE
Beispiel 1
(–)Trans-4-(p-fluorphenyl)-3-(p-toluolsulfonyloxymethyl)-1-methylpiperidin, Verbindung (6)
Es wurden 5,2 g (–)trans-4-(p-Fluorphenyl)-N-methyl-piperidin-3-carbinol, "Paroxol" unter Rühren in eine Mischung aus 25 ml Ethylacetat und 3,7 ml Triethylamin gegeben. Nach der Auflösung wurde die Mischung auf 0 bis 5°C abgekühlt, und es wurde eine Lösung aus 4,7 g p-Toluolsulfochlorid in 9,5 ml Ethylacetat tropfenweise bei der gleichen Temperatur innerhalb 1 Stunde hinzugegeben.
Das Reaktionsgemisch wurde bei der gleichen Temperatur für 1 Stunde und dann für 24 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Mischung wurde dann auf 60°C erhitzt und heiß filtriert. Der Filterkuchen wurde mit 9 ml Ethylacetat gewaschen. Die vereinten Filtrate wurden im Vakuum auf etwa 25 ml Volumen eingeengt, und das Konzentrat wurde unter Rühren auf 0 bis 5°C abgekühlt und bei der gleichen Temperatur für 24 Stunden gelassen.
Die erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert, mit 10 ml kaltem Ethylacetat gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute betrug 7,3 g.
Die Verbindung wurde durch NMR- und IR-Spektren identifiziert durch den Schmelzpunkt und optische Rotation charakterisiert, und die Reinheit wurde durch HPLC bestimmt.
Für die Synthese des Ausgangsmaterials siehe beispielsweise die US 4,902,801 .
Beispiel 2
Umkristallisierung von (–)trans-4-p-Fluorphenyl-3-(p-toluolsulfonyloxymethyl)-1-methyl-piperidin, Verbindung (6)
Es wurden 7,3 g der Verbindung von Beispiel 1 in 11,5 ml Isopropanol bei 60°C gelöst, und die erhaltene Lösung wurde langsam auf 20°C abgekühlt. Beim Beginn der Kristallisation wurde die Mischung auf 0–5°C abgekühlt und bei der gleichen Temperatur für 24 Stunden gelassen. Das feste Produkt wurde abfiltriert, mit 10 ml kaltem Isopropanol gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute betrug 6,6 g.
Wie für den Fachmann ohne weiteres ersichtlich ist, können für die Erfindung, die beschrieben worden ist, weitere Änderungen und Modifikationen des vorliegenden beschriebenen Konzepts gemacht werden oder bei der Durchführung der Erfindung zu Tage treten, ohne dass vom Erfindungsgedanken und Umfang der Erfindung, die durch die folgenden Ansprüche definiert ist, gewichen wird.

Claims

Verfahren zur Bereitstellung einer Verbindung der Formel (6),
eines Hydrats, eines Solvats und/oder eines Salzes davon, beispielsweise eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes, das die Stufe umfasst, bei der eine Verbindung der Formel (1)
mit einer Tosyleinheit unter Herstellung der Verbindung umgesetzt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, worin die Tosyleinheit durch Umsetzen der Verbindung (1) mit einem Tosylhalogenid bereitgestellt wird.
Verfahren nach Anspruch 2, worin das Tosylhalogenid p-Toluolsulfonylchlorid ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, das in Gegenwart einer Base, bevorzugt einer organischen Base, wie Triethylamin oder Pyridin, in einer Molmenge, die im Bereich von etwa 1–1,5 liegt, durchgeführt wird.
Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, das in Gegenwart eines Lösungsmittels, welches Lösungsmittel bevorzugt im wesentlichen inert gegenüber Tosylchlorid ist, durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 5, worin das Lösungsmittel Ethylacetat ist.
Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, das bei einer Temperatur, die im Bereich von 0–80, beispielsweise 20–70 und bevorzugt etwa 60°C liegt, durchgeführt wird.
Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, worin die Verbindung (6) ausgefällt wird und im festen Zustand isoliert wird, bevorzugt durch Filtration des Reaktionsgemischs.
Verfahren nach Anspruch 8, worin die Verbindung (6) aus einem organischen, wassermischbaren Lösungsmittel, das bevorzugt ein Alkanol ist, bevorzugt ein niedrigmolekulares Alkanol und am meisten bevorzugt Isopropanol ist, kristallisiert wird.
Verfahren nach Anspruch 8 und 9, worin die isolierte Verbindung (6) weniger als etwa 0,2% der Defluorverunreinigung enthält.
Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, worin die Verbindung (6) nacheinander umgesetzt wird mit: – Sesamol, – einem Halogenformat, das bevorzugt ein Chlorformat der Formel Cl-COOR ist, worin R eine Alkyl- oder eine Arylgruppe, bevorzugt eine Phenylgruppe, bedeutet, – einer Alkalie, bevorzugt im Überschuss, die am meisten bevorzugt KOH ist, um Paroxetin herzustellen und wahlweise, – einem pharmazeutisch annehmbaren Salz, um das Paroxetin in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz, bevorzugt Paroxetinmesylat, umzuwandeln.
Verfahren nach Anspruch 8 und 9, worin das hergestellte Paroxetin und/oder sein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz weniger als 0,1% der Defluorverunreinigung enthält.
Verbindung (–)trans-4-(p-Fluorphenyl)-3-(p-toluolsulfonyloxymethyl)-1-methylpiperidin der Formel (6)
oder ein Salz davon, vorzugsweise ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz.
Verbindung nach Anspruch 13, das im festen Zustand ein Hydrat davon oder ein Solvat davon darstellt.
Verbindung nach Anspruch 14, das im kristallinen Zustand vorliegt.
Verbindung nach einem der vorangegangenen Ansprüche 13–15, die weniger als etwa 0,2% der Defluorverunreinigung davon umfasst.
Paroxetinmethylchloridcarbamat mit der folgenden Struktur:
Paroxetincarbamat mit der folgenden Struktur:
Verbindung nach den Ansprüchen 13–18, die nach einem der Ansprüche 1–12 erhältlich ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 13 bis 19, die in einem festen, vorzugsweise kristallinen Zustand vorliegt und bevorzugt etwa 0,2% oder weniger einer Defluorverunreinigung umfasst.
Verwendung einer der Verbindungen nach einem der Ansprüche 13–20 bei der Herstellung von Paroxetin und/oder Paroxetinmesylat.
Verwendung von Ethylacetat als Lösungsmittel für eine Verbindung der Formel (1), auf die in Anspruch 1 Bezug genommen wird.