DE60209192T2 - Inhibitoren der verweigtkettigen, von Aminosäure abhängigen Aminotransferase und deren Verwendung in der Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen - Google Patents

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung betrifft Inhibitoren der verzweigtkettigen, von Aminosäure abhängigen Aminotransferase (BCAT). Die Erfindung betrifft auch die Verwendung von BCAT-Inhibitoren als neuroprotektive Mittel für die Behandlung von Zuständen, wie Schlaganfall, zerebraler Ischämie, Traumen des Zentralnervensystems, Hypoglykämie, Angstzuständen, Krämpfen, von Verlusten des Gehörs aufgrund von Aminoglykosid-Antibiotika, Migräne-Kopfschmerzen, chronischen Schmerzen, neuropathischen Schmerzen, Glaukom, CMV-Retinitis, diabetischer Retinopathie, Psychosen, Harninkontinenz, Opioid-Toleranz oder Opioid-Entzug oder von neurodegenerativen Störungen, wie Lathyrismus, Alzheimer'scher Krankheit, Parkinson'scher Krankheit, amyotropher Lateralsklerose (ALS) und Huntington'scher Krankheit.
  • EINSCHLÄGIGER STAND DER TECHNIK
  • Eine zu starke Anregung durch Neurotransmitter kann den Abbau und das Absterben von Neuronen bewirken. Es wird angenommen, dass dieser Abbau zum Teil durch exzitotoxische Wirkungen des Glutamats und des Aspartats von exzitatorischen Aminosäuren (EAA) an dem N-Methyl-D-asparat (NMDA)-Rezeptor vermittelt wird. Man geht davon aus, dass diese exzitotoxische Wirkung für den Verlust von Neuronen bei zerebrovaskulären Störungen, wie zerebraler Ischämie, oder einem Gehirninfarkt, resultierend von einem Bereich von Zuständen, wie thromboembolischem oder hämorrhagischem Schlaganfall, zerebralen Vasospasmen, Hypoglykämie, Herzstillstand, Status epilepticus, perinataler Asphyxie, Anoxie, beispielsweise herrührend von einem Ertrinken, von chirurgischen Lungeneingriffen und von zerebralen Traumen sowie Lathyrismus, Alzheimer'scher Krankheit, Parkinson'scher Krankheit und Huntington'scher Krankheit verantwortlich ist.
  • Es ist erkannt worden, dass Antagonisten von exzitatorischen Aminosäurerezeptoren, die die NMDA-Rezeptoren blockieren, für die Behandlung von Störungen geeignet sind. NMDA-Rezeptoren sind innig bei dem Phänomen der Exzitotoxizität beteiligt, die eine kritische Bestimmungsgröße für die Entstehung von mehreren neurologischen Störungen sein kann. Störungen, von denen es bekannt ist, dass sie auf eine Blockierung der NMDA-Rezeptoren ansprechen, schließen die zerebrale Ischämie (z.B. Schlaganfall oder Hirntraumen), Muskelspasmen, krampfartige Störungen, neuropathische Schmerzen und Angstzustände ein, und sie können ein signifikanter kausaler Faktor für chronische neurodegenerative Störungen, wie die Parkinson'sche Krankheit (Klockgether T., Turski L., Ann. Neurol., 1993; 34:585-593), neuronale Schäden, die mit dem HIV-Virus in Verbindung stehen, eine amyotrophe Lateralsklerose (ALS), die Alzheimer'sche Krankheit (Francis P.T., Sims N.R., Procter A.W., Bowen D.M., J. Neurochem., 1993; 60(5):1589-1604), und die Huntington'sche Krankheit (vergleiche Lipton S., TINS, 1993; 16(12):527-532; Lipton S.A., Rosenberg P.A., New Eng. J. Med., 1994; 330(9):613-622; und Bigge C.F., Biochem. Pharmacol., 1993; 45:1547-1561, und die darin zitierten Arbeiten) sein. Antagonisten für die NMDA-Rezeptoren können auch dazu verwendet werden, um eine Toleranz gegenüber einer Opiat-Analgesie zu verhindern oder um die Symptome beim Entzug von süchtig machenden Arzneimitteln kontrollieren zu helfen (Eur. Patentanmeldung 488 959A).
  • Die US-PS Nr. 5 352 683 beschreibt die Behandlung von chronischen Schmerzen mit einer Verbindung, die ein Antagonist der NMDA-Rezeptoren ist.
  • Die US-PS Nr. 4 902 695 beschreibt bestimmte kompetitive NMDA-Antagonisten, die für die Behandlung von neurologischen Störungen, mit Einschluss von Epilepsie, Schlaganfall, Angstzuständen, zerebraler Ischämie, Muskelspasmen und neurodegenerativen Erkrankungen, wie Alzheimer'sche Krankheit und Huntington'sche Krankheit, geeignet sind.
  • Die US-PS Nr. 5 192 751 beschreibt ein Verfahren zur Behandlung von Harninkontinenz bei Säugetieren, das die Verabreichung einer wirksamen Menge eines kompetitiven NMDA-Antagonisten umfasst.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung betrifft BCAT-Inhibitorverbindungen der Formel I
    Figure 00020001
    worin:
    X für N oder O steht;
    Y für NH oder CH2 steht;
    R1 und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen oder C1-C3-Alkyl stehen, mit der Maßgabe, dass nicht beide Gruppen R1 und R2 gleichzeitig Wasserstoff sein können;
    wenn X für N steht, dann R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkyl, substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Alkenyl, substituiertes Alkenyl, Heterocyclyl, substituiertes Heterocyclyl, Arylalkyl, substituiertes Arylalkyl, Alkoxy, substituiertes Alkoxy, Arylalkoxy oder substituiertes Arylalkoxy stehen; oder R3 und R4 zusammen mit X eine substituierte oder unsubstituierte Heterocyclylgruppe bilden;
    wenn X für O steht, dann R3 für Wasserstoff, Alkyl, substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Alkenyl, substituiertes Alkenyl, Heterocyclyl, substituiertes Heterocyclyl, Arylalkyl, substituiertes Arylalkyl, Alkoxy, substituiertes Alkoxy, Arylalkoxy oder substituiertes Arylalkoxy steht und R4 nicht vorhanden ist;
    R5 für Wasserstoff oder Halogen steht;
    wobei, wenn es mehr als ein Stereoisomeres gibt, jedes chirale Zentrum
    unabhängig R oder S sein kann, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, einen pharmazeutisch annehmbaren Ester oder ein pharmazeutisch annehmbares Amid davon.
  • Die Erfindung betrifft auch Verbindungen der Formel I, bei denen R5 für Wasserstoff steht.
  • Die Erfindung betrifft auch Verbindungen der Formel I, bei denen R1 für Cl steht.
  • Die Erfindung betrifft auch Verbindungen der Formel I, bei denen R1 und R2 für Cl stehen.
  • Die Erfindung betrifft auch Verbindungen der Formel I, bei denen R1 und R2 für Cl stehen und R5 für Wasserstoff steht.
  • Die Erfindung betrifft auch Verbindungen der Formel I, bei denen R1 für Cl steht und X für O steht.
  • Die Erfindung betrifft auch Verbindungen der Formel I, bei denen R1 und R2 für Cl stehen, X für O steht und R3 für Alkyl steht.
  • Die Erfindung betrifft auch Verbindungen der Formel I, bei denen R1 und R2 für Cl stehen, X für N steht, R3 für Alkyl oder Cycloalkyl steht und R4 für Wasserstoff oder Alkyl steht oder R3 und R4 miteinander mit X einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin- oder N-Alkylpiperazinring bilden.
  • Die Erfindung betrifft auch Verbindungen der Formel I, bei denen R1 und R2 für Cl stehen, X für N steht, R3 für Alkyl steht und R4 für Wasserstoff steht.
  • Die Erfindung betrifft auch Verbindungen, ausgewählt aus:
    [2-(2,6-Dichlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]essigsäuremethylester;
    [2-(2,6-Dichlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]essigsäureethylester;
    [2-(2,6-Dichlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]essigsäure-tert.-butylester;
    [2-(2-Methylphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]essigsäuremethylester;
    [2-(2,6-Dichlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]essigsäure;
    [2-(2,6-Dichlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]-N-methylacetamid;
    [2-(2,6-Dichlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]-N-ethylacetamid;
    [2-(2,6-Dichlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]-N-propylacetamid;
    [2-(2,6-Dichlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]-N-benzylacetamid;
    [2-(2,6-Dichlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]-N-methoxyacetamid;
    [2-(2,4-Dichlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]essigsäuremethylester;
    [2-(2,5-Dichlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]essigsäuremethylester;
    [2-(2,3-Dichlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]essigsäuremethylester;
    [2-(2,4,6-Trichlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]essigsäuremethylester;
    [2-(2-Chlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]essigsäuremethylester;
    2-[2-(2,6-Dichlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]-N-(2-methoxyethyl)acetamid;
    2-(2,6-Dichlorphenylamino)-5-(2-oxo-2-piperidin-1-ylethyliden)thiazol-4-on;
    2-(2,6-Dichlorphenylamino)-5-[2-(4-ethyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-ethyliden]thiazol-4-on;
    2-[2-(2,6-Dichlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]-N-(3-pyrrolidin-1-yl-propyl)acetamid;
    2-[2-(2,6-Dichlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]-N-isopropylacetamid;
    2-(2,6-Dichlorphenylamino)-5-(2-oxo-2-pyrrolidin-1-yl-ethyliden)thiazol-4-on;
    N-Cycloheptyl-2-[2-(2,6-dichlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]acetamid;
    2-[2-(2,6-Dichlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]-N-(2,2-dimethoxyethyl)acetamid;
    2-(2,6-Dichlorphenylamino)-5-[2-(3,5-dimethylpiperidin-1-yl)-2-oxo-ethyliden]thiazol-4-on;
    2-(2,6-Dichlorphenylamino)-5-[2-(3-dimethylaminopyrrolidin-1-yl)-2-oxo-ethyliden]thiazol-4-on;
    2-[2-(2,6-Dichlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]-N-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]acetamid;
    2-[2-(2,6-Dichlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]-N-(3-methylsulfanylpropyl)acetamid;
    2-[2-(2,6-Dichlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]-N-(2,3-dihydroxypropyl)acetamid;
    2-[2-(2,6-Dichlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]-N-(2-phenoxyethyl)acetamid;
    2-[2-(2,6-Dichlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]-N-(2-methylallyl)acetamid;
    N-Cyclopentyl-2-[2-(2,6-dichlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]acetamid;
    N-Cyclopropylmethyl-2-[2-(2,6-dichlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]-N-propylacetamid;
    2-[2-(2,6-Dichlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]-N-methyl-N-(1-methylpyrrolidin-3-yl)acetamid;
    2-[2-(2,6-Dichlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]-N-(2-phenoxyethyl)acetamid;
    2-[2-(2,6-Dichlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]-N-methyl-N-(8-methylaminooctyl)acetamid;
    N-(4-Chlorbenzyl)-2-[2-(2,6-dichlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]acetamid;
    N-(1-Benzylpyrrolidin-3-yl)-2-[2-(2,6-dichlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]-N-methylacetamid;
    2-[2-(2,6-Dichlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]-N-(1,4-dimethylpentyl)acetamid; und
    2-[2-(2,6-Dichlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]-N-(1,3-dimethylbutyl)acetamid.
  • Die Erfindung betrifft auch die Verwendung irgendeines BCAT-Inhibitors gemäß der vorliegenden Erfindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prophylaxe von neuronalem Verlust, der mit Schlaganfall, Ischämie, ZNS-Trauma, Hypoglykämie und chirurgischen Eingriffen verbunden ist, sowie zur Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen, mit Einschluss der Alzheimerschen Krankheit, der amyotrophen Lateralsklerose, der Huntington'schen Krankheit, der Parkinson'schen Krankheit und des Down-Syndroms, zur Behandlung oder Prophylaxe von nachteiligen Konsequenzen von einer Überstimulierung der exzitatorischen Aminosäuren, zur Behandlung von Angstzuständen, Psychosen, Krämpfen, chronischen Schmerzen, neuropathischen Schmerzen, diabetischer Retinopathie, Glaukom, CMV-Retinitis, Harninkontinenz und zur Induzierung einer Anästhesie sowie zur Verstärkung des Wahrnehmungsvermögens und zur Prophylaxe einer Opiat-Toleranz und von Entzugssymptomen.
  • Die Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer oder mehrerer Verbindungen der Formel I und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung baut sich auf der Entdeckung auf, dass eine intraokulare Glutamat-Injektion den Verlust von Ganglionzellen bewirkt, was mit den frühen Stadien einer diabetischen Retinopathie in Verbindung steht (Vorwerk et al., IOVS, 1996; 37:1618-1624), und dass weiterhin ein Inhibitor des Pfads der verzweigtkettigen Aminosäure-abhängigen Aminotransferase, speziell Gabapentin, dazu wirksam ist, die Synthese von Glutamat zu hemmen, wodurch eine diabetische Retinopathie verhindert wird. Die vorliegende Erfindung stellt daher BCAT-Inhibitorverbindungen für die prophylaktische und therapeutische Behandlung der diabetischen Retinopathie, mit Einschluss der Behandlung des prädiabetischen Stadiums der Retinopathie, des Stadiums der nicht-proliferativen diabetischen Retinopathie und des Stadiums der proliferativen diabetischen Retinopathie zur Verfügung. Unter "prophylaktisch" soll ein gesamter oder teilweiser Schutz gegenüber der diabetischen Retinopathie, insbesondere dem diabetischen Maculaödem, verstanden werden. Unter "therapeutisch" soll die Linderung der diabetischen Retinopathie selbst sowie der gesamte oder teilweise Schutz gegen eine weitere diabetische Retinopathie, insbesondere das diabetische Maculaödem, verstanden werden.
  • Die BCAT-Inhibitorverbindungen werden in einer ausreichenden Menge verabreicht, um die neurodegenerative Erkrankung oder den neurodegenerativen Zustand zu behandeln, und beispielsweise dazu, um die Retinopathie der Retina prophylaktisch oder therapeutisch zu behandeln.
  • Die BCAT-Inhibitorverbindung ist eine Verbindung der Formel I, wie oben beschrieben, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, ein pharmazeutisch annehmbarer Ester oder ein pharmazeutisch annehmbares Amid davon.
  • Wenn nichts anderes angegeben wird, dann werden die folgenden Definitionen durch diese Beschreibung hindurch verwendet.
  • "Alkyl" bedeutet einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen (wenn nichts anderes angegeben ist). Beispiele hierfür sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, n-Hexyl und dergleichen. Bevorzugte Alkylgruppen sind solche mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Die Bezeichnung "Halogen" schließt Fluor, Chlor, Brom und Iod ein.
  • "Alkenyl" bedeutet geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung. Beispiele hierfür sind Ethenyl, 3-Buten-1-yl, 2-Ethenylbutyl, 3-Hexen-1-yl und dergleichen.
  • "Alkinyl" bedeutet geradkettige und verzweigte Kohlenstoffreste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Dreifachbindung. Beispiele hierfür sind Ethinyl, 3-Butin-1-yl, Propinyl, 2-Butin-1-yl, 3-Pentin-1-yl und dergleichen.
  • Die Bezeichnung "Cycloalkyl" bedeutet eine monocyclische oder polycyclische Hydrocarbylgruppe, wie Cyclopropyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclodecyl, Cyclobutyl, Adamantyl, Norpinanyl, Decalinyl, Norbornyl, Cyclohexyl und Cyclopentyl. Solche Gruppen können mit Gruppen, wie Hydroxy, Keto, und dergleichen substituiert sein. Eingeschlossen sind auch Ringe, in denen 1 bis 3 Heteroatome Kohlenstoffatome ersetzt haben. Solche Gruppen werden als "Heterocyclyl" bezeichnet, was eine Cycloalkylgruppe bedeutet, die mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus O, S oder NR, aufweist, wobei R für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Alkenyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Heterocyclyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Arylalkyl oder Acyl steht. Beispiele hierfür sind substituiertes oder unsubstituiertes Oxiranyl, Pyrrolidinyl, Piperidyl, Tetrahydropyran, Piperazinyl, Acylpiperazinyl, Pyrrolidinyl und Morpholin.
  • Die Bezeichnung "Alkoxy" bedeutet Alkylgruppen, wie oben erwähnt, die durch Sauerstoff gebunden sind. Beispiele hierfür sind Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, tert.-Butoxy und dergleichen. Die Bezeichnung Alkoxy bezeichnet auch Polyether, wie -O-(CH2)2-O-CH3, und dergleichen.
  • Die Bezeichnung "Alkanoyl"-Gruppen bedeutet Alkylgruppen, die durch eine Carbonylgruppe miteinander verknüpft sind, d.h. C1-C5-C(O)-. Solche Gruppen schließen Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl und Isobutyryl ein.
  • Die Bezeichnung "Acyl" bedeutet eine Alkyl- oder Aryl (Ar)-Gruppe, gebunden durch eine Carbonylgruppe, d.h. R-C(O)-. Beispielsweise schließt Acyl eine C1-C6-Alkanoylgruppe, mit Einschluss einer substituierten Alkanoylgruppe, ein, wobei der Alkylteil durch NR6R7 oder eine carbocyclische oder heterocyclische Gruppe substituiert sein kann, wobei R6 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Heterocyclyl, substituiertes Heterocyclyl oder Arylalkyl stehen. Typische Acylgruppen schließen Acetyl, Benzoyl und dergleichen ein.
  • Wenn die oben beschriebenen Alkylgruppen gegebenenfalls substituiert sind, dann sind die Substituenten 1 bis 3 Gruppen, ausgewählt aus NR6R7, Phenyl, substituiertem Phenyl, Thio-C1-C6-alkyl, C1-C6-Alkoxy, Hydroxy, Hydroxyalkoxy, Carboxy, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Halogen, Nitril, Cycloalkyl und einem 5- oder 6-gliedrigen carbocyclischen Ring oder heterocyclischen Ring mit 1 oder 2 Heteroatomen, ausgewählt aus Stickstoff, substituiertem Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel. "Substituierter Stickstoff' bedeutet Stickstoff, der eine C1-C6-Alkylgruppe oder eine (CH2)nPh-Gruppe trägt, wobei n den Wert 1 oder 2 oder 3 hat. Auch eine Perhalogen- und Polyhalogen-Substitution wird davon umschlossen.
  • Beispiele für substituierte Alkylgruppen schließen 2-Aminoethyl, Pentachlorethyl, Trifluormethyl, 2-Diethylaminoethyl, 2-Dimethylaminopropyl, Ethoxycarbonylmethyl, 3-Phenylbutyl, Methanylsulfanylmethyl, Methoxymethyl, 3-Hydroxypentyl, 2-Carboxybutyl, 4-Chlorbutyl, 3-Cyclopropylpropyl, Pentafluorethyl, 3-Morpholinopropyl, Piperazinylmethyl und 2-(4-Methylpiperazinyl)ethyl ein.
  • Weiterhin schließen Beispiele für substituierte Alkylgruppen Dimethylaminomethyl, Carboxymethyl, 4-Morpholinobutyl, 4-Tetrahydropyrinidylbutyl, 3-Imidazolidin-1-ylpropyl, 4-Tetrahydrothiazol-3-ylbutyl, Phenylmethyl, 3-Chlorphenylmethyl und dergleichen ein.
  • Die Bezeichnung "Aryl" bedeutet unsubstituierte und substituierte aromatische Gruppen. Die Heteroarylgruppen haben 4 bis 9 Ringatome, wobei 1 bis 4 davon unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus O, S und N, ausgewählt worden sind. Bevorzugte Heteroarylgruppen haben 1 oder 2 Heteroatome in einem 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Ring. Mono- und bicyclische aromatische Ringsysteme sind in die Definition von Aryl und Heteroaryl eingeschlossen. Typische Aryl- und Heteroarylgruppen schließen Phenyl, 3-Chlorphenyl, 2,6-Dibromphenyl, Pyridyl, 3-Methylpyridyl, Benzothienyl, 2,4,6-Tribromphenyl, 4-Ethylbenzothienyl, Furanyl, 3,4-Diethylfuranyl, Naphthyl, 4,7-Dichlornaphthyl, Pyrrol, Pyrazol, Imidazol, Thiazol und dergleichen ein.
  • Bevorzugte Arylgruppen sind Phenyl und Phenyl, substituiert durch 1, 2 oder 3 Gruppen, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Alkoxy, Thio, Thioalkyl, Hydroxy, -COOR8, Amino der Formel -NR6R7 und T(CH2)mQR6 oder T(CH2)mCO2R6, wobei m einen Wert von 1 bis 6 hat, T für O, S, NR6, N(O)R6 oder CR6R7 steht, Q für O, S, NR7, N(O)R7 steht, wobei R6 und R7 wie oben beschrieben sind, und R8 für Alkyl oder substituiertes Alkyl steht, z.B. Methyl, Trichlorethyl, Diphenylmethyl, und dergleichen. Die Alkyl- und Alkoxygruppen können wie oben definiert substituiert sein. So sind z.B. typische Gruppen die Gruppen Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Hydroxyalkyl, Hydroxyalkoxy und Alkoxyalkyl.
  • Das Symbol "–" bedeutet eine Bindung.
  • Die Bezeichnung "Patient" bedeutet alle Tiere, mit Einschluss des Menschen. Beispiele für die Patienten schließen menschliche Patienten sowie tierische Patienten sowie Tiere ein, wie beispielsweise Kühe, Hunde, Katzen, Ziegen, Schafe und Schweine.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in nicht-solvatisierten Formen sowie in solvatisierten Formen, mit Einschluss von hydratisierten Formen, vorliegen. Im Allgemeinen sind die solvatisierten Formen, mit Einschluss der hydratisierten Formen, den nicht-solvatisierten Formen äquivalent, und sie sollen ebenfalls im Rahmen der vorliegenden Erfindung liegen.
  • Bestimmte der erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen ein oder mehrere chirale Zentren, und jedes Zentrum kann in der R(D)- oder S(L)-Konfiguration vorhanden sein. Die vorliegende Erfindung schließt alle enantiomeren und epimeren Formen sowie geeignete Gemische davon ein.
  • Weiterhin sind die Verbindungen der Formel I dazu imstande, pharmazeutisch annehmbare Zubereitungen, umfassend Salze, Ester und Amide, zu bilden. Die hierin verwendete Bezeichnung "pharmazeutisch annehmbare Salze, Ester und Amide" bezieht sich auf solche Carboxylatsalze, Aminosäureadditionssalze, Ester und Amide der erfindungsgemäßen Verbindungen, die im Rahmen einer vernünftigen ärztlichen Einsetzung zur Verwendung im Kontakt mit den Geweben von Patienten geeignet sind, ohne dass eine nicht-annehmbare Toxizität, Reizungen, allergische Reaktionen und dergleichen, auftreten. Weiterhin soll ein vernünftiges Nutzen/Risiko-Verhältnis vorliegen, und die Verbindungen sollen für ihren vorgesehenen Anwendungszweck wirksam sein. Dies trifft auch für – wenn möglich – Zwitterionenformen der erfindungsgemäßen Verbindungen zu. Die Bezeichnung "Salze" bezieht sich auf relativ nichttoxische Salze von anorganischen und organischen Säuren der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung. Die Salze können in situ während der am Schluss erfolgenden Isolierung und Reinigung der Verbindung oder dadurch hergestellt werden, dass gesondert die gereinigte Verbindung in der Form ihrer freien Base mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure umgesetzt wird, und dass das so gebildete Salz isoliert wird, wobei, jedoch ohne Beschränkung darauf, Säureadditions- und/oder Basensalze, Solvate und N-Oxide der Verbindungen der Formel I eingeschlossen sein sollen. Diese Erfindung stellt auch pharmazeutische Zubereitungen zur Verfügung, die eine Verbindung der Formel I zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, einem Verdünnungsmittel oder Exzipiens hierfür umfassen. Alle diese Formen liegen im Rahmen der vorliegenden Erfindung.
  • Pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I schließen Salze, abgeleitet von anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Phosphorsäure und dergleichen, sowie Salze, abgeleitet von organischen Säuren, wie aliphatischen Mono- und Dicarbonsäuren, Phenyl-substituierten Alkansäuren, Hydroxyalkansäuren, Alkandisäuren, aromatischen Säuren, aliphatischen und aromatischen Sulfonsäuren, etc., ein. Daher schließen solche Salze Sulfate, Pyrosulfate, Bisulfate, Sulfite, Bisulfite, Nitrate, Phosphate, Monohydrogenphosphate, Dihydrogenphosphate, Metaphosphate, Pyrophosphate, Chloride, Bromide, Iodide, Acetate, Propionate, Caprylate, Isobutyrate, Oxalate, Malonate, Succinate, Suberate, Sebacate, Fumarate, Maleate, Mandelate, Benzoate, Chlorbenzoate, Methylbenzoate, Dinitrobenzoate, Phthalate, Benzolsulfonate, Toluolsulfonate, Phenylacetate, Citrate, Lactate, Maleate, Tartrate, Methansulfonate und dergleichen ein. In Betracht gezogen werden auch die Salze von Aminosäuren, wie die Arginate, Gluconate, Galacturonate und dergleichen; vergleiche z.B. Berge et al., "Pharmaceutical Salts", J. of Pharmaceutical Science, 1977; 66:1-19.
  • Die Säureadditionssalze der basischen Verbindungen werden dadurch hergestellt, dass die freie Base mit einer genügenden Menge der gewünschten Säure kontaktiert wird, um das Salz in herkömmlicher Art und Weise herzustellen. Die Form der freien Base kann dadurch regeneriert werden, dass die Salzform mit einer Base in Kontakt gebracht wird, und dass die freie Base in herkömmlicher Art und Weise isoliert wird. Die Formen der freien Base unterscheiden sich von ihren jeweiligen Salzformen etwas hinsichtlich bestimmter physikalischer Eigenschaften, wie der Löslichkeit in polaren Lösungen, doch sind ansonsten die Salze für die Zwecke der vorliegenden Erfindung ihren jeweiligen freien Basen äquivalent.
  • Pharmazeutisch annehmbare Basenadditionssalze werden mit Metallen oder Aminen, wie Alkali- und Erdalkalimetallhydroxiden, oder organischen Aminen gebildet. Beispiele für Metalle, die als Kationen verwendet werden, sind Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium und dergleichen. Beispiele für geeignete Amine sind N,N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, N-Methylglucamin und Procain; siehe z.B. Berge et al., supra, 1977.
  • Die Basenadditionssalze von sauren Verbindungen werden dadurch hergestellt, dass die Form der freien Säure mit einer genügenden Menge der gewünschten Base in Kontakt gebracht wird, um das Salz in herkömmlicher Weise herzustellen. Die Form der freien Säure kann dadurch regeneriert werden, dass die Salzform mit einer Säure in Kontakt gebracht wird, und dass die freie Säure in herkömmlicher Weise isoliert wird. Die freien Säureformen unterscheiden sich von ihren jeweiligen Salzformen etwas hinsichtlich bestimmter physikalischer Eigenschaften, wie der Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln, doch sind ansonsten die Salze für die Zwecke der vorliegenden Erfindung ihren jeweiligen freien Säuren äquivalent.
  • Beispiele für pharmazeutisch annehmbare, nicht-toxische Ester der erfindungsgemäßen Verbindungen schließen C1-C6-Alkylester ein, wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt ist. Annehmbare Ester schließen auch die C5-C7-Cycloalkylester sowie Arylalkylester ein, z.B., jedoch ohne Beschränkung darauf, die Benzylester. C1-C4-Alkylester sind bevorzugt. Ester von erfindungsgemäßen Verbindungen können entsprechend herkömmlichen Verfahren hergestellt werden.
  • Beispiele für pharmazeutisch annehmbare, nicht-toxische Amide der erfindungsgemäßen Verbindungen schließen Amide, abgeleitet von Ammoniak, primären C1-C6-Alkylaminen und sekundären C1-C6-Dialkylaminen ein, wobei die Alkylgruppen geradkettig oder verzweigtkettig sind. Im Falle von sekundären Aminen kann das Amin auch in Form eines 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus vorliegen, der ein Stickstoffatom enthält. Amide, abgeleitet von Am moniak, primären C1-C3-Alkylaminen und sekundären C1-C2-Dialkylaminen werden bevorzugt. Amide der Verbindungen gemäß der Erfindung können nach herkömmlichen Verfahren hergestellt werden.
  • Eine therapeutisch wirksame Menge ist eine Menge einer Verbindung der Formel I, die bei der Verabreichung an einen Patienten ein Symptom der Erkrankung bessert.
  • Die BCAT-Inhibitorverbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon kann auf jedem beliebigen geeigneten Weg verabreicht werden. Geeignete Verabreichungswege schließen eine systemische, wie eine orale oder durch Injizierung erfolgende, eine topische, eine intraokulare, eine periokulare (z.B. subTenon), eine subkonjunktivale, eine subretinale, eine suprachoroidale und eine retrobulbäre Verabreichung ein. Die Art und Weise, in der der BCAT-Inhibitor verabreicht wird, hängt zum Teil davon ab, ob die Behandlung der Retinopathie prophylaktisch oder therapeutisch ist. Die Art und Weise, mit der der BCAT-Inhibitor für die therapeutische Behandlung der Retinopathie verabreicht wird, hängt zum Teil von der Ursache der Retinopathie ab.
  • Wenn man beispielsweise annimmt, dass Diabetes die leitende Ursache der Retinopathie ist, dann kann der BCAT-Inhibitor prophylaktisch verabreicht werden, sobald der Zustand der prä-diabetischen Retinopathie festgestellt worden ist. Für die prophylaktische Behandlung der Retinopathie, die von Diabetes herrühren kann, wird der BCAT-Inhibitor vorzugsweise systemisch, z.B. oral oder durch Injizierung, verabreicht. Für die therapeutische Behandlung der nicht-proliferativen diabetischen Retinopathie kann der BCAT-Inhibitor systemisch, z.B. oral oder durch Injizierung, oder intraokular verabreicht werden. Die proliferative diabetische Retinopathie kann therapeutisch durch Verabreichung des BCAT-Inhibitors z.B. intraokular, topisch, subkonjunktival oder periokular (z.B. subTenon) verabreicht werden. Der BCAT-Inhibitor wird vorzugsweise intraokular, topisch, subkonjunktival oder periokular (z.B. subTenon) für die prophylaktische oder therapeutische Behandlung der Retinopathie vor, während oder nach der chirurgischen Entfernung eines Narbengewebes aus dem Auge, welches während der Neovaskularisation während des proliferativen diabetischen Stadiums erzeugt worden ist, verabreicht.
  • Der BCAT-Inhibitor wird vorzugsweise so bald wie möglich verabreicht, nachdem festgestellt worden ist, dass ein Tier, wie ein Säugetier, insbesondere ein Mensch, das Risiko einer Retinopathie hat (prophylaktische Behandlung), oder nachdem die Entwicklung einer Retinopathie bereit begonnen hat (therapeutische Behandlung). Die Behandlung hängt zum Teil von dem jeweils verwendeten BCAT-Inhibitor, der Menge des verabreichten BCAT-Inhibitors, dem Verabreichungsweg und der Ursache und des Ausmaßes, wenn vorhanden, der realisierten Retinopathie ab.
  • Für den Fachmann wird ersichtlich, dass geeignete Methoden der Verabreichung eines BCAT-Inhibitors, die für die erfindungsgemäßen Verfahren geeignet sind, verfügbar sind. Obgleich mehr als ein Weg dazu eingeschlagen werden kann, den jeweiligen BCAT-Inhibitor zu verabreichen, kann doch ein besonderer Weg eine schnellere und wirksamere Reaktion als ein anderer Weg ergeben. Daher sind die beschriebenen Verabreichungswege lediglich beispielhaft und in keiner Weise einschränkend.
  • Die einem Tier, insbesondere einem Menschen, verabreichte Dosis gemäß der vorliegenden Erfindung sollte ausreichend sein, um die gewünschte Reaktion in dem Tier im Verlauf eines vernünftigen Zeitrahmens zu bewirken. Der Fachmann wird erkennen, dass die Dosis von einer Vielzahl von Faktoren, mit Einschluss der Stärke des jeweils verwendeten BCAT-Inhibitors, des Alters, der Art des Zustands oder des Krankheitszustands und des Körpergewichts des Tieres sowie dem Ausmaß, in dem die Netzhaut durch die Retinopathie beeinträchtigt oder tatsächlich beeinträchtigt worden ist, abhängt. Die Größe der Dosis wird auch durch den Weg, das Timing und die Frequenz der Verabreichung sowie der Existenz, der Natur und dem Ausmaß von irgendwelchen nachteiligen Nebenwirkungen, die die Verabreichung eines bestimmten BCAT-Inhibitors begleiten könnten, und dem gewünschten physiologischen Effekt bestimmt. Für den Fachmann wird ersichtlich, dass verschiedene Zustände oder Erkrankungszustände, insbesondere chronische Bedingungen oder Erkrankungszustände, eine verlängerte Behandlung, mit Einschluss von mehrfachen Verabreichungen, erfordern können.
  • Geeignete Dosen und Dosisverabreichungsschemen können durch herkömmliche Techniken zur Auffindung geeigneter Bereiche, die dem Fachmann bekannt sind, ermittelt werden. Im Allgemeinen wird die Behandlung mit kleineren Dosen, die geringer sind als die optimale Dosis der Verbindung, begonnen. Danach wird die Dosis in kleinen Schritten erhöht, bis der optimale Effekt bei den jeweiligen Umständen erreicht worden ist. Das erfindungsgemäße Verfahren beinhaltet typischerweise die Verabreichung von etwa 1 mg/kg/Tag bis etwa 100 mg/kg/Tag, vorzugsweise von etwa 15 mg/kg/Tag bis etwa 50 mg/kg/Tag, bei einer systemischen Verabreichung. Die intraokulare Verabreichung beinhaltet typischerweise die Verabreichung von etwa insgesamt 0,1 mg bis insgesamt 5 mg, vorzugsweise insgesamt 0,5 mg bis insgesamt etwa 1 mg. Eine bevorzugte Konzentration für die topische Verabreichung ist 100 μm M.
  • Die Zusammensetzungen zur Verwendung bei dem erfindungsgemäßen Verfahren umfassen vorzugsweise einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine genügende Menge eines BCAT-Inhibitors, um die Retinopathie prophylaktisch oder therapeutisch zu behandeln. Der Träger kann ein beliebiger solcher sein, der herkömmlicherweise verwendet wird, und wird nur durch chemisch-physikalische Erwägungen, wie die Löslichkeit und ein Fehlen der Reaktivität gegenüber der Verbindung sowie von dem Verabreichungsweg, eingeschränkt. Für den Fachmann wird ersichtlich, dass zusätzlich zu den im Folgenden beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzungen der BCAT-Inhibitor in Form von polymeren Zusammensetzungen, Einschlusskomplexen, z.B. Cyclodextrin-Einschluss-Komplexen, Liposomen, Mikrokügelchen, Mikrokapseln, und dergleichen, formuliert werden kann (vergleiche z.B. US-PSen 4 997 652, 5 185 152 und 5 718 922.
  • Der BCAT-Inhibitor kann als ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz formuliert werden. Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze zur Verwendung in der pharmazeutischen Zusammensetzung schließen solche ein, die sich von Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Metaphosphorsäure, Salpetersäure und Schwefelsäure, sowie von organischen Säuren, wie Weinsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Milchsäure, Fumarsäure, Benzoesäure, Glykolsäure, Gluconsäure, Bernsteinsäure und Arylsulfonsäure, z.B. p-Toluolsulfonsäure, ableiten.
  • Die hierin beschriebenen pharmazeutisch annehmbaren Exzipientien, wie beispielsweise Vehikel, Adjuvantien, Träger oder Verdünnungsmittel, sind dem Fachmann gut bekannt und ohne Weiteres erhältlich. Es wird bevorzugt, dass der pharmazeutisch annehmbare Träger ein solcher ist, der gegenüber dem BCAT-Inhibitor chemisch inert ist und der bei den Bedingungen der Verwendung keine schädlichen Nebenwirkungen oder eine Toxizität hat.
  • Die Auswahl des Exzipienten wird zum Teil von dem jeweiligen BCAT-Inhibitor sowie der jeweiligen Methode bestimmt, die zur Verabreichung der Zusammensetzung angewendet wird. Dem gemäß besteht eine weite Vielzahl von geeigneten Zubereitungen der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen. Die folgenden Zubereitungen sind lediglich beispielhaft und in keiner Weise einschränkend.
  • Injizierbare Zubereitungen befinden sich unter denjenigen, die gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren bevorzugt werden. Die Erfordernisse für wirksame pharmazeutische Träger für injizierbare Zusammensetzungen sind dem Fachmann gut bekannt (vergleiche Pharmaceutics and Pharmacy Practice, J.B. Lippincott Co., Philadelphia, PA, Banker and Chalmers, Hrsg., Seiten 238-250 (1982), und ASHP Handbook of Injectable Drugs, Toissel, 4. Aufl., Seiten 622-630 (1986). Es wird bevorzugt, dass solche injizierbaren Zusammensetzungen intramuskulär, intravenös oder intraperitoneal verabreicht werden. Topische Zubereitungen sind dem Fachmann gut bekannt. Solche Zubereitungen sind im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung für die Aufbringung auf die Haut geeignet. Die Verwendung von Pflastern, Corneal-Abschirmungseinrichtungen (vergleiche z.B. US-PS Nr. 5 185 152) und ophthalmischen Lösungen (vergleiche z.B. US-PS Nr. 5 710 182) und Salben, z.B. Augentropfen, liegt ebenfalls innerhalb des Wissens des Fachmanns.
  • Zubereitungen, die für die orale Verabreichung geeignet sind, können aus (a) flüssigen Lösungen, z.B. einer wirksamen Menge der Verbindung, gelöst in Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Kochsalzlösung oder Orangensaft, (b) Kapseln, Portionspackungen, Tabletten, Pastillen und Bonbons, jeweils enthaltend eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffs in Form von Feststoffen oder Granulaten, (c) Pulvern, (d) Suspensionen in einer geeigneten Flüssigkeit, und (e) geeigneten Emulsionen bestehen. Flüssige Zubereitungen können Verdünnungsmittel, wie Wasser und Alkohole, z.B. Ethanol, Benzylalkohol und die Polyethylenalkohole, entweder mit oder ohne Zugabe eines pharmazeutisch annehmbaren Tensids, Suspendierungsmittels oder Emulgierungsmittels, einschließen. Die Kapselformen können aus üblichen hart- oder weich manteligen Formen vom Gelatin-Typ, enthaltend z.B. Tenside, Schmiermittel und inerte Füllstoffe, wie Lactose, Saccharose, Calciumphosphate und Maisstärke, bestehen. Tablettenformen können ein oder mehrere Substanzen aus der Gruppe Lactose, Saccharose, Mannit, Maisstärke, Kartoffelstärke, Alginsäure, mikrokristalline Cellulose, Akaziagummi, Gelatine, Guargummi, kolloidales Siliciumdioxid, Croscarmellosenatrium, Talk, Magnesiumstearat, Calciumstearat, Zinkstearat, Stearinsäure und andere Exzipientien, Farbmittel, Verdünnungsmittel, Puffermittel, Sprengmittel, Befeuchtungsmittel, Konservierungsmittel, Aromatisierungsmittel und pharmakologisch verträgliche Exzipientien einschließen. Pastillenformen können den Wirkstoff in einem Aromatisierungsmittel, gewöhnlich Saccharose und Akaziagummi oder Tragantgummi, umfassen. Weitere Beispiele hierfür sind Pastillen, umfassend den Wirkstoff in einer inerten Base, wie Gelatine und Glycerin, oder Saccharose und Akaziagummi, Emulsionen, Gele und dergleichen, die zusätzlich zu dem Wirkstoff solche im Stand der Technik bekannten Exzipientien enthalten.
  • Die Wirksamkeit eines oral verabreichten Arzneimittels hängt von dem wirksamen Transport des Arzneimittels durch das Schleimhautepithel und seiner Stabilität im enterohepatischen Kreislauf ab. Arzneimittel, die nach der parenteralen Verabreichung wirksam sind, jedoch bei oraler Verabreichung weniger wirksam sind oder deren Plasma-Halbwertszeit als zu kurz angesehen wird, können chemisch zu einer Prodrug-Form modifiziert werden.
  • Zubereitungen, die für die parenterale Verabreichung geeignet sind, schließen wässrige und nicht-wässrige, isotone, sterile, injizierbare Lösungen ein, die Antioxidansmittel, Puffer, Bakteriostatika und gelöste Stoffe, die die Zubereitung gegenüber dem Blut des vorgesehenen Empfängers isotonisch machen, enthalten können, und wässrige und nicht-wässrige sterile Suspensionen, die Suspendierungsmittel, Solubilisierungsmittel, Verdickungsmittel, Stabilisatoren und Konservierungsmittel enthalten können, ein. Der Inhibitor kann in einem physiologisch annehmbaren Verdünnungsmittel in einem pharmazeutischen Träger, wie in einer sterilen Flüssigkeit oder in einem Gemisch von Flüssigkeiten, mit Einschluss von Wasser, Kochsalzlösung, einer wässrigen Dextroselösung und ähnlicher Zuckerlösungen, eines Alkohols, wie Ethanol, Isopropanol oder Hexadecylalkohol, von Glykolen, wie Propylenglykol oder Polyethylenglykol, Dimethylsulfoxid, von Glycerinketalen, wie 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-methanol, von Ethern, wie Poly(ethylenglykol) 400, Ölen, Fettsäuren, Fettsäureestern oder Glyceriden, oder acetylierten Fettsäureglyceriden, mit oder ohne Zusatz eines pharmazeutisch annehmbaren Tensids, wie einer Seife oder eines Detergens, eines Suspendierungsmittels, wie Pektin, Carbomeren, Methylcellulosen, Hydroxypropylmethylcellulose oder Carboxymethylcellulose, oder Emulgatoren und anderen pharmazeutischen Adjuvantien, verabreicht werden. Öle, die in parenteralen Zubereitungen verwendet werden können, schließen Erdölprodukte sowie tierische, pflanzliche oder synthetische Öle ein. Spezielle Beispiele für die Öle schließen Erdnussöl, Sojabohnenöl, Sesamöl, Baumwollsamenöl, Maisöl, Olivenöl, Petrolatum und Mineralöle ein.
  • Geeignete Fettsäuren für die Verwendung in parenteralen Zubereitungen schließen Ölsäure, Stearinsäure und Isostearinsäure ein. Ethyloleat und Isopropylmyristat sind Beispiele für geeignete Fettsäureester.
  • Geeignete Seifen zur Verwendung in parenteralen Zubereitungen schließen Fettsäurealkalimetalle, -ammonium- und -triethanolaminsalze ein. Geeignete Detergentien schließen (a) kationische Detergentien, wie z.B. Dimethyldialkylammoniumhalogenide und Alkylpyridiniumhalogenide, (b) anionische Detergentien, wie z.B. Alkyl-, Aryl- und Olefinsulfonate, Alkyl-, Olefin-, Ether- und Monoglyceridsulfate, und Sulfosuccinate, (c) nicht-ionische Detergentien, wie z.B. Fettaminoxide, Fettsäurealkanolamide und Polyoxyethylenpolypropylen-Copolymere, (d) amphotere Detergentien, wie z.B. Alkyl-p-aminopropionate und quaternäre 2-Alkylimidazolinammoniumsalze, und (e) Gemische davon ein.
  • Die parenteralen Zubereitungen enthalten typischerweise etwa 0,5 bis etwa 25 Gew.-% Wirkstoff in Lösung. Konservierungsmittel und Puffermittel können verwendet werden. Um eine Reizung an der Stelle der Injektion zu minimieren oder ganz zu eliminieren, können solche Zusammensetzungen ein oder mehrere nicht-ionische Tenside mit einem Hydrophil-Lipophil-Gleichgewicht (HLB) von etwa 12 bis etwa 17 beinhalten.
  • Die Menge des Tensids in solchen Zubereitungen liegt typischerweise im Bereich von etwa 5 bis etwa 15 Gew.-%. Geeignete Tenside schließen Polyethylensorbitanfettsäureester, wie Sorbitanmonooleat, und Addukte von Ethylenoxid mit einer hydrophoben Base mit hohem Molekulargewicht, gebildet durch Kondensation von Propylenoxid mit Propylenglykol, ein. Die parenteralen Zubereitungen können in verschlossenen Einheitsdosis- oder Mehrfachdosis-Behältern, wie Ampullen und Gläschen, präsentiert werden, und sie können in einem gefriergetrockneten Zustand (lyophilisierten Zustand) gelagert werden, der nur die Zugabe des sterilen flüssigen Exzipiens, z.B. von Wasser zur Injektion, unmittelbar vor dem Einsatz erfordert. Unvorbereitete Lösungen zur Injektion und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granulaten und Tabletten der zuvor beschriebenen Art hergestellt werden.
  • Solche Zusammensetzungen können als intraokulare Zubereitungen, als Langzeit-Zubereitungen oder -Vorrichtungen formuliert werden (vergleiche z.B. US-PS Nr. 5 378 475). Beispielsweise können Gelatine, Chondroitinsulfat, Polyphosphorester, wie Bis-2-hydroxyethylterephthalat (BHET), oder Polymilch-Glykolsäure (in verschiedenen Verhältnissen) dazu eingesetzt werden, um Langzeit-Zubereitungen zu formulieren. Implantate (vergleiche z.B. US-PSen 5 443 505, 4 853 224 und 4 997 652), Vorrichtungen (US-PSen 5 554 187, 4 863 457, 5 098 443 und 5 725 493), wie implantierbare Vorrichtungen, z.B. mechanische Reservoirs, intraokulare Vorrichtungen oder extraokulare Vorrichtungen mit einer intraokularen Leitung (z.B. mit einem Durchmesser von 100 μm – 1mm) oder Implantate oder Vorrichtungen, bestehend aus polymeren Zusammensetzungen, wie oben beschrieben, können zum Einsatz kommen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch für die Co-Verabreichung mit anderen pharmazeutisch aktiven Verbindungen geeignet. Unter "Co-Verabreichung" soll eine Verabreichung vor, gleichzeitig mit, z.B. mit dem BCAT-Inhibitor in der gleichen Zubereitung oder in getrennten Zubereitungen oder nach der Verabreichung eines BCAT-Inhibitors, wie oben beschrieben, verstanden werden. Beispielsweise können Corticosteroide, z.B. Prednison, Methylprednisolon, Dexamethason oder Triamcinalonacetinid, oder nicht-steroidale entzündungshemmende Verbindungen, wie Ibuprofen oder Flubiproben, co-verabreicht werden. Gleichermaßen können Vitamine und Mineralstoffe, z.B. Zink, Antioxidantien, z.B. Carotinoide (wie Xanthophyllcarotinoid, z.B. Zeaxanthin oder Lutein), und Mikronährstoffe co-verabreicht werden.
  • Ein allgemeines Syntheseschema für die Herstellung der Verbindungen der Formel I wird im Schema 1 gezeigt.
  • Schema 1
    Figure 00150001
  • BEISPIEL 1
  • [2-(2,6-Dichlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]essigsäuremethylester
    Figure 00150002
  • 2,6-Dichlorphenylthioharnstoff (3,0 g, 13,6 mmol) wurde in 50 ml trockenem Methanol aufgelöst, und es wurde Dimethylacetylendicarboxylat (13,8 mmol, 1,7 ml) im Verlauf einer Zeitspanne von 10 Minuten zugesetzt. Das Gemisch wurde 40 Minuten lang bei 25°C gerührt, und dann wurde das Gemisch 3 Stunden lang auf 55°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde durch Rotationsabdampfen entfernt, und das rohe Produkt wurde aus Methanol umkristallisiert, wodurch das angestrebte Produkt erhalten wurde.
    MS: 332,9 (M + 1 für C12H8Cl2N2O3S), TLC: SiO2, Rf = 0,38 (2:1 Hexan/EtOAc). Fp.: 189,1-189,7°C, HPLC: C-18-Säule (H2O/CH3CN=1:1 mit 0,1% TFA), RT-Zeit 6,0 Minuten, Reinheit: 94,62%.
    Analyse (C12H8Cl2N2O3S): (ber.) C: 43,52, H: 2,43, N: 8,46, (gefunden) C: 43,50, H: 2,34, N: 8,38; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,78 (s, 3H), 6,90 (s, 1H), 7,06 (t, 1H, J = 5,9Hz), 7,33 (d, 2H, J = 5,6Hz), 13,17 (s, 1H).
  • BEISPIEL 2
  • [2-(2,6-Dichlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]essigsäureethylester
    Figure 00160001
  • Die Verbindung des Beispiels 2 wurde nach den Methoden des Beispiels 1 mit der Ausnahme synthetisiert, dass Diethylacetylendicarboxylat anstelle des Dimethylacetylendicarboxylats eingesetzt wurde. Das angestrebte Produkt wurde aus Methanol umkristallisiert, wodurch gelbe Kristalle erhalten wurden (Ausbeute 97%).
    MS: 346,9 (M + 1 für C13H10Cl2N2O3S), TLC: SiO2, Rf = 0,80 (1:1 Hexan/EtOAc). Fp.: 185,0-185,8°C, HPLC: C-18-Säule (H2O/CH3CN=1:1 mit 0,1% TFA), RT-Zeit 13,1 Minuten, Reinheit: 98,15%.
    Analyse (C13H10Cl2N2O3S): (ber.) C: 45,23, H: 2,92, N: 8,11, (gefunden) C: 44,98, H: 2,75, N: 8,01; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,18 (t, 3H, J = 7,5Hz), 4,15 (q, 2H, J = 6,6Hz), 6,71 (s, 1H), 7,20 (t, 1H, J = 7,3Hz), 7,52 (d, 2H, J = 8,1Hz), 13,17 (s, 1H).
  • BEISPIEL 3
  • [2-(2,6-Dichlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]essigsäure-tert.-butylester
    Figure 00160002
  • Die Verbindung des Beispiels 3 wurde gemäß den Verfahren des Beispiels 1 mit der Ausnahme synthetisiert, dass Di-tert.-butylacetylendicarboxylat anstelle des Dimethylacetylendicarboxylats eingesetzt wurde. Das angestrebte Produkt wurde aus Methanol umkristallisiert, wodurch weiße Kristalle erhalten wurden (Ausbeute 95%).
    MS: 374,9 (M + 1 für C15H4Cl2N2O3S), TLC: SiO2, Rf = 0,81 (1:1 Hexan/EtOAc). Fp.: > 230°C, HPLC: C-18-Säule (H2O/CH3CN = 1/1 mit 0,1% TFA), RT-Zeit 26,1 Minuten, Reinheit: 98,93%.
    Analyse (C15H14Cl2N2O3S): (ber.) C: 48,27, H: 3,78, N: 7,51, (gefunden) C: 47,68, H: 3,49, N: 7,39; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,38 (s, 9H), 6,59 (s, 1H), 7,18 (t, 1H, J = 7,3Hz), 7,52 (d, 2H, J = 8,1Hz), 13,15 (s, 1H).
  • BEISPIEL 4
  • 2-(2-Methylphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]essigsäuremethylester
    Figure 00170001
  • Die Verbindung des Beispiels 4 wurde gemäß den Verfahren des Beispiels 1 mit der Ausnahme synthetisiert, dass 2-Methylphenylthioharnstoff anstelle des 2,6-Dichlorphenylthioharnstoffs eingesetzt wurde. Das angestrebte Produkt wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, wodurch gelbe Kristalle erhalten wurden (Ausbeute 92%).
    MS: 277,0 (M + 1 für C13H12N2O3S), TLC: SiO2, Rf = 0,69 (1:1 Hexan/EtOAc). Fp.: 200,7-201,2°C, HPLC: C-18-Säule (H2O/CH3CN = 1/1 mit 0,1% TFA), RT-Zeit 5,61 Minuten, Reinheit: 99,75%.
    Analyse (C13H12N2O3S): (ber.) C: 56,51, H: 4,38, N: 10,14, (gefunden) C: 56,58, H: 4,35, N: 9,96; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,09 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 6,69 (s, 1H), 7,18-7,30 (m, 4H), 12,65 (s, 1H).
  • BEISPIEL 5
  • [2-(2,6-Dichlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]essigsäure
    Figure 00170002
  • Ein Reaktionsgemisch aus [2-(2,6-Dichlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]essigsäuremethylester (3 g, Beispiel 1), NaOH (1N in H2O, 30 ml), THF (20 ml) wurde auf 40°C erhitzt und 48 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde durch Zugabe von 10%iger wässriger HCl auf einen pH-Wert von 1 angesäuert. Dann wurde das Gemisch mit Ethylacetat (3 × 25 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden auf MgSO4 getrocknet, filtriert, konzentriert und im Vakuum getrocknet, wodurch das angestrebte Produkt als weißer Feststoff erhalten wurde.
    MS: 317,9 (M + 1 für C11H6Cl2N2O3S), TLC: SiO2, Rf = 0,10 (1:1 Hexan/EtOAc). Fp.: > 230°C, 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,66 (s, 1H), 7,18 (t, 1H, J = 7,3Hz), 7,52 (d, 2H, J = 8,1Hz), 13,15 (s, 1H).
  • BEISPIEL 6
  • [2-(2,6-Dichlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]-N-methylacetamid
    Figure 00180001
  • [2-(2,6-Dichlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]essigsäure (0,1 g, 0,3 mmol, Beispiel 5) wurde in 5 ml trockenem CH3CN suspendiert, dann wurden langsam N,N-Diisopropylethylamin (0,04 g, 0,3 mmol), HBTU (0,113 g, 0,3 mmol) und Methylamin zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 7 Stunden lang bei 25°C gerührt. Es wurde dann mit 5 ml gesättigter NaHCO3-Lösung abgeschreckt und mit Ethylacetat (3 × 15 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden kombiniert und konzentriert. Am Schluss wurde das rohe Produkt auf einer Silicagelsäule (Hexan/Ethylacetat = 3:1 bis 1:1) gereinigt, wodurch das Produkt mit einer Ausbeute von 78% erhalten wurde.
    MS: 332,0 (M + 1 für C12H9Cl2N3O2S), TLC: SiO2, Rf = 0,44 (1:1 Hexan/EtOAc). Fp.: > 230°C, HPLC: C-18-Säule (H2O/CH3CN = 1/1 mit 0,1% TFA), RT-Zeit 4,44 Minuten, Reinheit: 99,4%.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,63 (s, 3H), 6,89 (s, 1H), 7,17 (t, 1H, J = 8,1Hz), 7,51 (d, 2H, J = 8,1Hz), 8,68 (s, 1H), 12,86 (s, 1H).
  • BEISPIEL 7
  • [2-(2,6-Dichlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]-N-ethylacetamid
    Figure 00180002
  • Die Verbindung des Beispiels 7 wurde gemäß den Verfahren des Beispiels 6 mit der Ausnahme synthetisiert, dass Ethylamin anstelle von Methylamin eingesetzt wurde.
    MS: 343 (M + 1 für C13H11Cl2N3O2S), TLC: SiO2, Rf = 0,4 (1:1 Hexan/EtOAc). Fp.: > 250°C, HPLC: C-18-Säule (H2O/CH3CN=1:1 mit 0,1% TFA), RT-Zeit 2,96 Minuten, Reinheit: 93%.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 0,99 (t, 3H, J = 8,3Hz), 3,06-3,13 (m, 2H), 6,89 (s, 1H), 7,18 (t, 1H, J = 8,3Hz), 7,52 (d, 2H, J = 8,1Hz), 8,73 (m, 1H).
  • BEISPIEL 8
  • [2-(2,6-Dichlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]-N-propylacetamid
    Figure 00190001
  • Die Verbindung des Beispiels 8 wurde gemäß den Verfahren des Beispiels 6 mit der Ausnahme synthetisiert, dass n-Propylamin anstelle von Methylamin eingesetzt wurde. Das Produkt wurde auf einer Silicagelsäule gereinigt (Hexan/Ethylacetat = 3:1 bis 1:1), wodurch das angestrebte Produkt erhalten wurde (79%).
    MS: 360,0 (M + 1 für C14H13Cl2N3O2S), TLC: SiO2, Rf = 0,68 (1:1 Hexan/EtOAc). Fp.: > 230°C, HPLC: C-18-Säule (H2O/CH3CN=1:1 mit 0,1% TFA), RT-Zeit 8,35 Minuten, Reinheit: 98%.
    Analyse (C14H13Cl2N3O2S): (ber.) C: 46,94, H: 3,66, N: 11,73, (gefunden) C: 47,04, H: 3,71, N: 11,38; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,78 (t, 3H, J = 7,4Hz), 1,36 (m, 2H), 3,03 (q, 2H, J = 6,6Hz), 6,91 (s, 1H), 7,16 (t, 1H, J = 8,0Hz), 7,49 (d, 2H, J = 8,1Hz), 8,70 (s, 1H), 12,84 (s, 1H).
  • BEISPIEL 9
  • [2-(2,6-Dichlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]-N-benzylacetamid
    Figure 00190002
  • Die Verbindung des Beispiels 9 wurde gemäß den Verfahren des Beispiels 6 mit der Ausnahme synthetisiert, dass Benzylamin anstelle von Methylamin eingesetzt wurde. Das Produkt wurde auf einer Silicagelsäule gereinigt (Hexan/Ethylacetat = 3:1 bis 1:1), wodurch das angestrebte Produkt erhalten wurde (81%).
    MS: 408,0 (M + 1 für C18H13Cl2N3O2), TLC: SiO2, Rf = 0,68 (1:1 Hexan/EtOAc). Fp.: 204,8-205,6°C, LCMS: C-18-Säule (H2O/CH3CN = 1:1 mit 0,1% TFA), RT-Zeit 13,53 Minuten, Reinheit: 98%.
    Analyse (C18H13Cl2N3O2S): (ber.) C: 53,21, H: 3,23, N: 10,34, (gefunden) C: 53,61, H: 3,25, N: 9,01; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4,87 (s, 2H), 6,94 (s, 1H), 7,11 (t, 1H, J = 8,3Hz), 7,20-7,35 (m, 5H), 7,39 (d, 2H, J = 8,1Hz), 8,70 (s, 1H), 12,84 (s, 1H).
  • BEISPIEL 10
  • 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]-N-methoxyacetamid
    Figure 00200001
  • Die Verbindung des Beispiels 10 wurde gemäß den Verfahren des Beispiels 6 mit der Ausnahme synthetisiert, dass Methoxyamin anstelle von Methylamin eingesetzt wurde. Das Produkt wurde auf einer Silicagelsäule gereinigt (Hexan/Ethylacetat = 3:1 bis 1:1), wodurch das angestrebte Produkt erhalten wurde (71%).
    MS: 348,0 (M + 1 für C12H9Cl2N3O3S), TLC: SiO2, Rf = 0,47 (1:1 Hexan/EtOAc). Fp.: 204,8-205,6°C, HPLC: C-18-Säule (H2O/CH3CN = 1:1 mit 0,1% TFA), RT-Zeit 4,46 Minuten, Reinheit: > 95%. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,60 (s, 3H), 6,70 (s, 1H), 6,87 (t, 1H, J = 8,0Hz), 7,16 (d, 2H, J = 8,1Hz), 8,72 (s, 1H), 12,88 (s, 1H).
  • BEISPIEL 11
  • [2-(2,4-Dichlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]essigsäuremethylester
    Figure 00200002
  • Die Verbindung des Beispiels 11 wurde gemäß den Verfahren des Beispiels 1 mit der Ausnahme synthetisiert, dass 2,4-Dichlorphenylthioharnstoff anstelle von 2,6-Dichlorphenylthioharnstoff eingesetzt wurde. Das angestrebte Produkt wurde aus Ethylacetat und Hexan umkristallisiert, wodurch gelbe Kristalle erhalten wurden (90%).
    MS: 333,0 (M + 1 für C12H8Cl2N2O3S), Fp.: 211,6-212,3°C, LCMS: C-18-Säule (H2O/CH3CN/0,05% TFA), RT-Zeit 10,88 Minuten, Reinheit: 99,93%.
    Analyse (C12H8Cl2N2O3S): (ber.) C: 43,52, H: 2,43, N: 8,46, (gefunden) C: 43,59, H: 2,13, N: 8,36; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,31 (s, 3H), 6,69 (s, 1H), 7,12 (d, 1H, J = 7,6Hz), 7,41 (d, 1H, J = 6,1Hz), 7,68 (s, 1H), 12,95 (s, 1H).
  • BEISPIEL 12
  • [2-(2,5-Dichlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]essigsäuremethylester
    Figure 00200003
  • Die Verbindung des Beispiels 12 wurde gemäß den Verfahren des Beispiels 1 mit der Ausnahme synthetisiert, dass 2,5-Dichlorphenylthioharnstoff anstelle von 2,6-Dichlorphenylthioharnstoff eingesetzt wurde. Das angestrebte Produkt wurde aus Ethylacetat und Hexan umkristallisiert, wodurch gelbe Kristalle erhalten wurden (87%).
    MS: 333,0 (M + 1 für C12H8Cl2N2O3S), Fp.: 198,8-199,4°C, LCMS: C-18-Säule (H2O/CH3CN/0,05% TFA), RT-Zeit 13,82 Minuten, Reinheit: 99,89%.
    Analyse (C12H8Cl2N2O3S): (ber.) C: 43,52, H: 2,43, N: 8,46, (gefunden) C: 43,60, H: 2,40, N: 8,25; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,31 (s, 3H), 6,72 (s, 1H), 7,24 (t, 2H, J = 3,5Hz), 7,55 (d, 1H, J = 8,3Hz), 13,01 (s, 1H).
  • BEISPIEL 13
  • [2-(2,3-Dichlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]essigsäuremethylester
    Figure 00210001
  • Die Verbindung des Beispiels 13 wurde gemäß den Verfahren des Beispiels 1 mit der Ausnahme synthetisiert, dass 2,3-Dichlorphenylthioharnstoff anstelle von 2,6-Dichlorphenylthioharnstoff eingesetzt wurde. Das angestrebte Produkt wurde aus Ethylacetat und Hexan umkristallisiert, wodurch gelbe Kristalle erhalten wurden (90%).
    MS: 333,0 (M + 1 für C12H8Cl2N2O3S), Fp.: 204,0-204,3°C, LCMS: C-18-Säule (H2O/CH3CN/0,05% TFA), RT-Zeit 10,88 Minuten, Reinheit: 99,37%.
    Analyse (C12H8Cl2N2O3S): (ber.) C: 43,52, H: 2,43, N: 8,46, (gefunden) C: 43,38, H: 2,51, N: 8,18; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,32 (s, 3H), 6,71 (s, 1H), 7,09 (d, 1H, J = 7,8Hz), 7,36 (t, 1H, J = 8,1Hz), 7,44 (d, 1H, J = 6,6Hz), 13,00 (s, 1H).
  • BEISPIEL 14
  • [2-(2,4,6-Trichlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]essigsäuremethylester
    Figure 00210002
  • Die Verbindung des Beispiels 13 wurde gemäß den Verfahren des Beispiels 1 mit der Ausnahme synthetisiert, dass 2,4,6-Trichlorphenylthioharnstoff anstelle von 2,6-Dichlorphenylthioharnstoff eingesetzt wurde. Das angestrebte Produkt wurde aus Ethylacetat und Hexan umkristallisiert, wodurch gelbe Kristalle erhalten wurden (91%).
    MS: 366,0 (M + 1 für C12H7Cl3N2O3S), Fp.: 241,3-241,7°C, LCMS: C-18-Säule (H2O/CH3CN/0,05% TFA), RT-Zeit 16,04 Minuten, Reinheit: 99,23%.
    Analyse (C12H7Cl3N2O3S): (ber.) C: 39,42, H: 1,92, N: 7,66, (gefunden) C: 39,50, H: 2,03, N: 7,58; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,32 (s, 3H), 6,75 (s, 1H), 7,75 (s, 2H), 13,23 (s, 1H).
  • BEISPIEL 15
  • 2-(2-Chlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]essigsäuremethylester
    Figure 00220001
  • Die Verbindung des Beispiels 15 wurde gemäß den Verfahren des Beispiels 1 mit der Ausnahme synthetisiert, dass 2-Chlorphenylthioharnstoff anstelle von 2,6-Dichlorphenylthioharnstoff eingesetzt wurde. Das angestrebte Produkt wurde aus Ethylacetat und Hexan umkristallisiert, wodurch gelbe Kristalle erhalten wurden (90%).
    MS: 297,0 (M + 1 für C12H9ClN2O3S), Fp.: 194,0-194,6°C, LCMS: C-18-Säule (H2O/CH3CN/0,05% TFA), RT-Zeit 6,48 Minuten, Reinheit: 99,87%.
    Analyse (C12H8Cl2N2O3S): (ber.) C: 48,57, H: 3,06, N: 9,44, (gefunden) C: 47,46, H: 2,71, N: 9,00; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,30 (s, 3H), 6,68 (s, 1H), 7,08 (d, 1H, J = 7,5Hz), 7,18 (t, 1H, J = 7,6Hz), 7,33 (t, 1H, J = 7,4Hz), 7,49 (d, 1H, J = 8,0Hz), 12,91 (s, 1H).
  • BEISPIEL 16
  • 2-[2-(2,6-Dichlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]-N-(2-methoxyethyl)acetamid
    Figure 00220002
  • Synthese von 2-[2-(2,6-Dichlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]-N-(2-methoxyethyl)acetamid. Eine Lösung aus [2-(2,6-Dichlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]essigsäure (0,1 M) in DMF (0,513 ml) wurde mit einer Lösung von 2-Methoxyethylamin (1,5 M) und HOBt in CH2Cl2 (0,225 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine Bohdan-Miniblock-Vorrichtung eingebracht und 16 Stunden lang bei 50°C geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit einem von einem Polymeren getragenen Polyamin-Abschreckharz (Aldrich, 100 mg) behandelt und 3 Stunden lang geschüttelt. Die Lösung wurde filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC auf einer Phenomenex-Develofil-Säule C-18 mit den Abmessungen 28 × 100 mm unter Anwendung eines Gradienten von 10% bis 100% CH3CN/H2O + 3% n-Propanol im Verlauf von 6,5 Minuten gereinigt.
    MS: 375,4 (M + 1 für C14H13·Cl2N3O3S), HPLC: (C-18-Säule, H2O + CH3CN + 0,1% Ameisensäure): RT 3,3 min, Reinheit: 90%.
  • BEISPIEL 17
  • 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-5-(2-oxo-2-piperidin-1-ylethyliden)thiazol-4-on
    Figure 00230001
  • Synthese von 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-5-(2-oxo-2-piperidin-1-ylethyliden)thiazol-4-on: Die Verbindung des Beispiels 17 wurde gemäß den Verfahren des Beispiels 16 mit der Ausnahme synthetisiert, dass Piperidin anstelle von 2-Methoxyethylamin eingesetzt wurde.
    MS: 385,3 (M + 1 für C16H15Cl2N3O2S), HPLC: (C-18-Säule, H2O + CH3CN + 0,1% Ameisensäure): RT 3,7 min, Reinheit: 100%.
  • BEISPIEL 18
  • 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-5-[2-(4-ethylpiperazin-1-yl)-2-oxoethyliden]thiazol-4-on
    Figure 00230002
  • Synthese von 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-5-[2-(4-ethylpiperazin-1-yl)-2-oxoethyliden]thiazol-4-on: Die Verbindung des Beispiels 18 wurde gemäß den Verfahren des Beispiels 16 mit der Ausnahme synthetisiert, dass N-Ethylpiperazin anstelle von 2-Methoxyethylamin eingesetzt wurde.
    MS: 414,3 (M + 1 für C17H18Cl2N4O2S), HPLC: (C-18-Säule, H2O + CH3CN + 0,1% Ameisensäure): RT 2,7 min, Reinheit: 92%.
  • BEISPIEL 19
  • 2-[2-(2,6-Dichlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]-N-(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)acetamid
    Figure 00230003
  • Synthese von 2-[2-(2,6-Dichlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]-N-(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)acetamid: Die Verbindung des Beispiels 19 wurde gemäß den Verfahren des Beispiels 16 mit der Ausnahme synthetisiert, dass 3-Pyrrolidinopropylamin anstelle von 2-Methoxyethylamin eingesetzt wurde.
    MS: 428,4 (M + 1 für C18H20Cl2N4O2S), HPLC: (C-18-Säule, H2O + CH3CN + 0,1% Ameisensäure): RT 2,5 min, Reinheit: 76%.
  • BEISPIEL 20
  • 2-[2-(2,6-Dichlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]-N-isopropylacetamid
    Figure 00240001
  • Synthese von 2-[2-(2,6-Dichlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]-N-isopropylacetamid: Die Verbindung des Beispiels 20 wurde gemäß den Verfahren des Beispiels 16 mit der Ausnahme synthetisiert, dass Isopropylamin anstelle von 2-Methoxyethylamin eingesetzt wurde.
    MS: 359,3 (M + 1 für C14H13Cl2N3O2S), HPLC: (C-18-Säule, H2O + CH3CN + 0,1% Ameisensäure): RT 3,5 min, Reinheit: 96%.
  • BEISPIEL 21
  • 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-5-(2-oxo-2-pyrrolidin-1-ylethyliden)thiazol-4-on
    Figure 00240002
  • Synthese von 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-5-(2-oxo-2-pyrrolidin-1-ylethyliden)thiazol-4-on: Die Verbindung des Beispiels 21 wurde gemäß den Verfahren des Beispiels 16 mit der Ausnahme synthetisiert, dass Pyrrolidin anstelle von 2-Methoxyethylamin eingesetzt wurde.
    MS: 371,3 (M + 1 für C15H13Cl2N3O2S), HPLC: (C-18-Säule, H2O + CH3CN + 0,1% Ameisensäure): RT 3,4 min, Reinheit: 96%.
  • BEISPIEL 22
  • N-Cycloheptyl-2-[2-(2,6-dichlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]acetamid
    Figure 00240003
  • Synthese von N-Cycloheptyl-2-[2-(2,6-dichlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]acetamid: Die Verbindung des Beispiels 22 wurde gemäß den Verfahren des Beispiels 16 mit der Ausnahme synthetisiert, dass Cycloheptylamin anstelle von 2-Methoxyethylamin eingesetzt wurde.
    MS: 413,3 (M + 1 für C18H19Cl2N3O2S), HPLC: (C-18-Säule, H2O + CH3CN + 0,1% Ameisensäure): RT 4 min, Reinheit: 93%.
  • BEISPIEL 23
  • 2-[2-(2,6-Dichlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]-N-(2,2-dimethoxyethyl)-acetamid
    Figure 00250001
  • Synthese von 2-[2-(2,6-Dichlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]-N-(2,2-dimethoxyethyl)acetamid: Die Verbindung des Beispiels 23 wurde gemäß den Verfahren des Beispiels 16 mit der Ausnahme synthetisiert, dass Aminoacetaldehyddimethylacetal anstelle von 2-Methoxyethylamin eingesetzt wurde.
    MS: 405,3 (M + 1 für C15H15Cl2N3O4S), HPLC: (C-18-Säule, H2O + CH3CN + 0,1% Ameisensäure): RT 3,3 min, Reinheit: 100%.
  • BEISPIEL 24
  • 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-5-[2-(3,5-dimethylpiperidin-1-yl)-2-oxoethyliden]thiazol-4-on
    Figure 00250002
  • Synthese von 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-5-[2-(3,5-dimethylpiperidin-1-yl)-2-oxoethyliden]thiazol-4-on: Die Verbindung des Beispiels 24 wurde gemäß den Verfahren des Beispiels 16 mit der Ausnahme synthetisiert, dass 3,5-Dimethylpiperidin anstelle von 2-Methoxyethylamin eingesetzt wurde.
    MS: 413,3 (M + 1 für C18H19Cl2N3O2S), HPLC: (C-18-Säule, H2O + CH3CN + 0,1% Ameisensäure): RT 4,1 min, Reinheit: 85%.
  • BEISPIEL 25
  • 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-5-[2-(3-dimethylaminopyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyliden]thiazol-4-on
    Figure 00260001
  • Synthese von 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-5-[2-(3-dimethylaminopyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyliden]thiazol-4-on: Die Verbindung des Beispiels 25 wurde gemäß den Verfahren des Beispiels 16 mit der Ausnahme synthetisiert, dass 3-Dimethylaminopyrrolidin anstelle von 2-Methoxyethylamin eingesetzt wurde.
    MS: 414,3 (M + 1 für C17H18Cl2N4O2S), HPLC: (C-18-Säule, H2O + CH3CN + 0,1% Ameisensäure): RT 2,4 min, Reinheit: 97%.
  • BEISPIEL 26
  • 2-[2-(2,6-Dichlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]-N-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]acetamid
    Figure 00260002
  • Synthese von 2-[2-(2,6-Dichlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]-N-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]acetamid: Die Verbindung des Beispiels 26 wurde gemäß den Verfahren des Beispiels 16 mit der Ausnahme synthetisiert, dass 2-(2-Aminoethoxy)ethanol anstelle von 2-Methoxyethylamin eingesetzt wurde.
    MS: 405,3 (M + 1 für C15H15Cl2N3O4S), HPLC: (C-18-Säule, H2O + CH3CN + 0,1% Ameisensäure): RT 4 min, Reinheit: 99%.
  • BEISPIEL 27
  • 2-[2-(2,6-Dichlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]-N-(3-methylsulfanylpropyl)acetamid
    Figure 00260003
  • Synthese von 2-[2-(2,6-Dichlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]-N-(3-methylsulfanylpropyl)acetamid: Die Verbindung des Beispiels 27 wurde gemäß den Verfahren des Beispiels 16 mit der Ausnahme synthetisiert, dass 3-(Methylthio)propylamin anstelle von 2-Methoxyethylamin eingesetzt wurde.
    MS: 405,3 (M + 1 für C15H15Cl2N3O2S2), HPLC: (C-18-Säule, H2O + CH3CN + 0,1% Ameisensäure): RT 3,5 min, Reinheit: 93%.
  • BEISPIEL 28
  • 2-[2-(2,6-Dichlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]-N-(2,3-dihydroxypropyl)-acetamid
    Figure 00270001
  • Synthese von 2-[2-(2,6-Dichlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]-N-(2,3-dihydroxypropyl)acetamid: Die Verbindung des Beispiels 28 wurde gemäß den Verfahren des Beispiels 16 mit der Ausnahme synthetisiert, dass 2,3-Dihydroxypropylamin anstelle von 2-Methoxyethylamin eingesetzt wurde.
    MS: 391,3 (M + 1 für C14H13Cl2N3O4S), HPLC: (C-18-Säule, H2O + CH3CN + 0,1% Ameisensäure): RT 2,7 min, Reinheit: 97%.
  • BEISPIEL 29
  • 2-[2-(2,6-Dichlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]-N-(2-methylallyl)acetamid
    Figure 00270002
  • Synthese von 2-[2-(2,6-Dichlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]-N-(2-methylallyl)acetamid: Die Verbindung des Beispiels 29 wurde gemäß den Verfahren des Beispiels 16 mit der Ausnahme synthetisiert, dass Methallylamin anstelle von 2-Methoxyethylamin eingesetzt wurde.
    MS: 371,3 (M + 1 für C15H13Cl2N3O2S), HPLC: (C-18-Säule, H2O + CH3CN + 0,1% Ameisensäure): RT 3,6 min, Reinheit: 100%.
  • BEISPIEL 30
  • N-Cyclopentyl-2-[2-(2,6-dichlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]acetamid
    Figure 00270003
  • Synthese von N-Cyclopentyl-2-[2-(2,6-dichlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]acetamid: Die Verbindung des Beispiels 30 wurde gemäß den Verfahren des Beispiels 16 mit der Ausnahme synthetisiert, dass Cyclopentylamin anstelle von 2-Methoxyethylamin eingesetzt wurde.
    MS: 385,3 (M + 1 für C16H15Cl2N3O2S), HPLC: (C-18-Säule, H2O + CH3CN + 0,1% Ameisensäure): RT 3,8 min, Reinheit: 99%.
  • BEISPIEL 31
  • N-Cyclopropylmethyl-2-[2-(2,6-dichlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]-N-propylacetamid
    Figure 00280001
  • Synthese von N-Cyclopropylmethyl-2-[2-(2,6-dichlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]-N-propylacetamid: Die Verbindung des Beispiels 31 wurde gemäß den Verfahren des Beispiels 16 mit der Ausnahme synthetisiert, dass N-Propylcyclopropanmethylamin anstelle von 2-Methoxyethylamin eingesetzt wurde.
    MS: 413,3 (M + 1 für C18H19Cl2N3O2S), HPLC: (C-18-Säule, H2O + CH3CN + 0,1% Ameisensäure): RT 4,0 min, Reinheit: 95%.
  • BEISPIEL 32
  • 2-[2-(2,6-Dichlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]-N-methyl-N-(1-methyl-pyrrolidin-3-yl)acetamid
    Figure 00280002
  • Synthese von 2-[2-(2,6-Dichlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]-N-methyl-N-(1-methylpyrrolidin-3-yl)acetamid: Die Verbindung des Beispiels 32 wurde gemäß den Verfahren des Beispiels 16 mit der Ausnahme synthetisiert, dass N,N'-Dimethyl-3-aminopyrrolidin anstelle von 2-Methoxyethylamin eingesetzt wurde.
    MS: 414,3 (M + 1 für C17H18Cl2N4O2S), HPLC: (C-18-Säule, H2O + CH3CN + 0,1% Ameisensäure): RT 2,6 min, Reinheit: 99%.
  • BEISPIEL 33
  • 2-[2-(2,6-Dichlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]-N-(2-phenoxyethyl)acetamid
    Figure 00290001
  • Synthese von 2-[2-(2,6-Dichlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]-N-(2-phenoxyethyl)acetamid: Die Verbindung des Beispiels 33 wurde gemäß den Verfahren des Beispiels 16 mit der Ausnahme synthetisiert, dass 2-Phenoxyethylamin anstelle von 2-Methoxyethylamin eingesetzt wurde.
    MS: 437,3 (M + 1 für C19H15Cl2N3O3S), HPLC: (C-18-Säule, H2O + CH3CN + 0,1% Ameisensäure): RT 3,8 min, Reinheit: 84%.
  • BEISPIEL 34
  • 2-[2-(2,6-Dichlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]-N-methyl-N-(8-methylaminooctyl)acetamid
    Figure 00290002
  • Synthese von 2-[2-(2,6-Dichlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]-N-methyl-N-(8-methylaminooctyl)acetamid: Die Verbindung des Beispiels 34 wurde gemäß den Verfahren des Beispiels 16 mit der Ausnahme synthetisiert, dass N,N'-Dimethyl-1,8-octandiamin anstelle von 2-Methoxyethylamin eingesetzt wurde.
    MS: 472,5 (M + 1 für C21H28Cl2N4O2S), HPLC: (C-18-Säule, H2O + CH3CN + 0,1% Ameisensäure): RT 2,7 min, Reinheit: 93%.
  • BEISPIEL 35
  • N-(4-Chlorbenzyl)-2-[2-(2,6-dichlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]acetamid
    Figure 00290003
  • Synthese von N-(4-Chlorbenzyl)-2-[2-(2,6-dichlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]acetamid: Die Verbindung des Beispiels 35 wurde gemäß den Verfahren des Beispiels 16 mit der Ausnahme synthetisiert, dass 4-Chlorbenzylamin anstelle von 2-Methoxyethylamin eingesetzt wurde.
    MS: 441,7 (M + 1 für C18H12Cl3N3O2S)
  • BEISPIEL 36
  • N-(1-Benzylpyrrolidin-3-yl)-2-[2-(2,6-dichlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]-N-methylacetamid
    Figure 00300001
  • Synthese von N-(1-Benzylpyrrolidin-3-yl)-2-[2-(2,6-dichlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]-N-methylacetamid: Die Verbindung des Beispiels 36 wurde gemäß den Verfahren des Beispiels 16 mit der Ausnahme synthetisiert, dass 1-Benzyl-3-(methylamino)pyrrolidin anstelle von 2-Methoxyethylamin eingesetzt wurde.
    MS: 490,4 (M + 1 für C23H22Cl2N4O2S).
  • BEISPIEL 37
  • 2-[2-(2,6-Dichlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]-N-(1,4-dimethylpentyl)acetamid
    Figure 00300002
  • Synthese von 2-[2-(2,6-Dichlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]-N-(1,4-dimethylpentyl)acetamid: Die Verbindung des Beispiels 37 wurde gemäß den Verfahren des Beispiels 16 mit der Ausnahme synthetisiert, dass 1,4-Dimethylpentylamin anstelle von 2-Methoxyethylamin eingesetzt wurde.
    MS: 415,4 (M + 1 für C18H21Cl2N3O2S).
  • BEISPIEL 38
  • 2-[2-(2,6-Dichlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]-N-(1,3-dimethylbutyl)acetamid
    Figure 00300003
  • Synthese von 2-[2-(2,6-Dichlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]-N-(1,3-dimethylbutyl)acetamid: Die Verbindung des Beispiels 38 wurde gemäß den Verfahren des Beispiels 16 mit der Ausnahme synthetisiert, dass 1,3-Dimethylbutylamin anstelle von 2-Methoxyethylamin eingesetzt wurde.
    MS: 401,3 (M + 1 für C17H19Cl2N3O2S).
  • In vitro-Enzymassay – Die cytosolische Form (hBCATc) und mitochondreale Form (hBCATm) der menschlichen verzweigtkettigen Aminosäure-Aminotransferase wurden bei 37°C in 25 mM Phosphatpuffer mit einem pH-Wert von 7,8 analysiert. Zusätzlich wurden 2 mM DTT und 12,5 mM EDTA zu dem Analysegemisch gegeben. Ein Kupplungs-Enzymassay wurde dazu verwendet, um die Produktion von Glutamat zu verfolgen. Die Bildung von NADH aus NAD+ bei 340 nm wurde mit einem Ablesegerät für eine Platte mit 96 Vertiefungen der Firma Molecular Devices verfolgt. Die folgenden Komponenten wurden bei diesem gekuppelten Assay verwendet: 4 mM ADP, 1 mM NAD+, 750 μM L-Leucin, 500 μM α-Ketoglutarat, 10 μM Pyridoxalphosphat, 1 Einheit Glutamatdehydrogenase und 1,25 μg des entsprechenden BCAT-Enzyms. Die Hemmung durch die Verbindungen wurde dadurch bestimmt, dass verschiedene Konzentrationen zu dieser gekuppelten Assayverfahrensweise als eine DMSO-Vorratslösung bis zu einem Verhältnis von 5% V/V DMSO/Puffer zugegeben wurden. Die erhaltenen Werte sind in Tabelle 1 zusammengestellt.
  • Enzymherstellung – Humanes BCATc wurde in BL21(DE3)-Zellen exprimiert. Eine wachsende Zellkultur wurde mit 1 mM IPTG über Nacht bei Raumtemperatur induziert. Diese Zellen wurden durch 20-minütiges Zentrifugieren bei 10.000 g gesammelt. Das überstehende Produkt wurde verworfen, und die Zellen wurden bei –80°C gelagert, bis sie benötigt wurden. Das Protein wurde durch das folgende Verfahren gereinigt. Die Zellpaste wurde in Extraktionspuffer (0,1 M Phosphat, pH 8,0, mit 0,01 M Tris-HCl und 5 mM TCEP) resuspendiert und dann auf einer French-Presse bei 1000 psi lysiert. Das Lysat wurde 15 Minuten lang bei 10.000 g zentrifugiert, und die Pellets wurden verworfen. Das überstehende Produkt wurde auf eine Hitrap-Chelatisierungssäule aufgegeben, die zuvor mit 0,1 M NiSO4 beladen worden war, und mit 3 bis 4 Säulenvolumina Extraktionspuffer gewaschen worden war. Die Säule wurde dann mit 0,01 Tris, pH 7,5, 10% Glycerin, 150 mM NaCl-Lösung, 5 mM TCEP für zwei Säulenvolumina gewaschen. Die Säule wurde dann weiterhin mit zwei Säulenvolumina 0,1 M Phosphat, pH 6,0, 0,01 M Tris, 10% Glycerin und 750 mM NaCl-Lösung gewaschen. Schließlich wurde die Säule mit zwei Säulenvolumina des gleichen Puffers plus 50 mM Imidazol gewaschen. Das BCAT-Enzym wurde dann mit dem gleichen Puffer, jedoch mit 350 mM Imidazol, eluiert. Das Eluierungsmittel wurde dann über Nacht gegen 10 mM Phosphatpuffer mit einem pH-Wert von 8,0, 10% Glycerin und 5 mM TCEP dialysiert. Das dialysierte Protein wurde dann auf eine Q-Sepharose-Säule aufgegeben und unter Verwendung eines Salzgradienten eluiert. Die aktiven Fraktionen wurden gesammelt und weiter auf einer Superose-12-Säule gereinigt, um reines BCAT-Protein zu ergeben. TABELLE 1
    Figure 00320001
    TABELLE 1 (Forts.)
    Figure 00330001
    TABELLE 1 (Forts.)
    Figure 00340001
    TABELLE 1 (Forts.)
    Figure 00350001
    TABELLE 1 (Forts.)
    Figure 00360001
    TABELLE 1 (Forts.)
    Figure 00370001

Claims (16)

  1. Verbindung der Formel I
    Figure 00380001
    worin: X für N oder O steht; Y für NH oder CH2 steht; R1 und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen oder C1-C3-R1kyl stehen, mit der Maßgabe, dass nicht beide Gruppen R1 und R2 gleichzeitig Wasserstoff sein können; wenn X für N steht, dann R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, substituiertes C1-C10-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, substituiertes C3-C10-Cycloalkyl, C2-C6-Alkenyl, Heterocyclyl, substituiertes Heterocyclyl, Aryl(C1-C6)alkyl, substituiertes Aryl(C1-C6)alkyl, C1-C10-Alkoxy, substituiertes C1-C10-Alkoxy, Aryl(C1-C6)alkoxy oder substituiertes Aryl(C1-C6)alkoxy stehen; oder R3 und R4 zusammen mit X eine substituierte oder unsubstituierte Heterocyclylgruppe bilden; wenn X für O steht, dann R3 für Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, substituiertes C1-C10-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, substituiertes C3-C10-Cycloalkyl, C2-C6-Alkenyl, Heterocyclyl, substituiertes Heterocyclyl, Aryl(C1-C6)alkyl, substituiertes Aryl(C1-C6)alkyl, C1-C10-Alkoxy, substituiertes C1-C10-Alkoxy, Aryl(C1-C6)alkoxy oder substituiertes Aryl(C1-C6)alkoxy steht und R4 nicht vorhanden ist; R5 für Wasserstoff oder Halogen steht; wobei „substituiertes Alkyl" Polyhalogenalkyl, Perhalogenalkyl oder Alkyl, substituiert mit 1 bis 3 Gruppen, ausgewählt aus NR6R7, Phenyl, Phenyl, substituiert mit 1, 2 oder 3 Gruppen, ausgewählt aus C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Thio, Thio(C1-C6)alkyl, Hydroxyl, CO2R8, NR6R7, T(CH2)mQR6 und T(CH2)mCO2R6, Thio-C1-C6-alkyl, C1-C6-Alkoxy, Hydroxyl, Hydroxy(C1-C10)alkoxy, Carboxy, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Halogen, Nitril C3-C10-Cycloalkyl und einem 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1 oder 2 Heteroatomen, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, und der gegebenenfalls auf dem Stickstoffatom mit einer Gruppe, ausgewählt aus C1-C6-Alkyl und (CH2)nPh, substituiert ist; bedeutet; „substituiertes Cycloalkyl" Cycloalkyl, substituiert mit einer Hydroxyl- oder Ketogruppe, bedeutet; „Aryl" Phenyl, Naphthyl oder Heteroaryl bedeutet; „Heteroaryl" eine aromatische Gruppe mit 4 bis 9 Ringgliedern, von denen 1 bis 4 unabhängig voneinander aus der Gruppe, bestehend aus O, S und N, ausgewählt sind, bedeutet; „substituiertes Aryl" Aryl, substituiert mit 1, 2 oder 3 Gruppen, ausgewählt aus C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Thio, Thio(C1-C6)alkyl, Hydroxyl, CO2R8, NR6R7, T(CH2)mQR6 und T(CH2)mCO2R6; bedeutet; „Heterocyclyl" eine C3-C10-Cycloalkylgruppe bedeutet, bei der 1 bis 3 Kohlenstoffatome durch ein Heteroatom, ausgewählt aus O, S und NR, ersetzt worden ist bzw. sind; „substituiertes Heterocyclyl" Heterocyclyl bedeutet, das auf Kohlenstoffatom mit einer Hydroxyl- oder Ketogruppe substituiert ist; „Acyl" C1-C6-Alkanoyl, gegebenenfalls auf der Alkylgruppe substituiert mit einer Gruppe, ausgewählt aus NR6R7, CO2H und Heterocyclyl, oder Arylcarbonyl, bedeutet; R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, C2-C6-Alkenyl, Heterocyclyl, substituiertem Heterocyclyl und Aryl(C1-C6)alkyl ausgewählt sind; R8 aus C1-C6-Alkyl, Polyhalogen(C1-C6)alkyl, Perhalogen(C1-C6)alkyl und C1-C6-Alkyl, substituiert mit 1 bis 3 Gruppen, ausgewählt aus NR6R7, Phenyl, Thio-C1-C6-alkyl, C1-C6-Alkoxy, Hydroxyl, Hydroxy(C1-C6)alkoxy, Carboxy, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Halogen, Nitril, C3-C10-Cycloalkyl und einem 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1 oder 2 Heteroatomen, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, der gegebenenfalls auf Stickstoff mit einer Gruppe, ausgewählt aus C1-C6-Alkyl und (CH2)nPh, substituiert ist, ausgewählt ist; R aus Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, substituiertem C1-C10-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C3-C10-Cycloalkyl, substituiertem C3-C10-Cycloalkyl, Aryl, Aryl(C1-C6)alkyl und Acyl ausgewählt ist; T für O, S, NR6, N(O)R6 oder CR6R7 steht; Q für O, S, NR7 oder N(O)R7 steht; m eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist; und n den Wert 1, 2 oder 3 hat, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Ester oder Amid davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin Aryl Phenyl ist und substituiertes Aryl Phenyl, substituiert mit 1, 2 oder 3 Gruppen, ausgewählt aus C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Thio, Thio(C1-C6)alkyl, Hydroxyl, CO2R8, NR6R7, T(CH2)mQR6 und T(CH2)mCO2R6, ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R5 für Wasserstoff steht.
  4. Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 3, wobei R1 für Cl steht.
  5. Verbindung nach Anspruch 4, wobei R1 und R2 für Cl stehen.
  6. Verbindung nach Anspruch 4 oder Anspruch 5, wobei X für O steht.
  7. Verbindung nach Anspruch 6, wobei R3 für C1-C10-Alkyl steht.
  8. Verbindung nach Anspruch 4 oder Anspruch 5, wobei X für N steht.
  9. Verbindung nach Anspruch 8, wobei R3 für C1-C10-Alkyl oder C3-C10-Cycloalkyl steht und R4 für Wasserstoff oder C1-C10-Alkyl steht oder R3 und R4 zusammen mit X einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin- oder N-(C1-C6-Alkyl)piperazin-Ring bilden.
  10. Verbindung nach Anspruch 9, wobei R3 für C1-C10-Alkyl steht und R4 für Wasserstoff steht.
  11. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus: [2-(2,6-Dichlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]essigsäuremethylester; [2-(2,6-Dichlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]essigsäureethylester; [2-(2,6-Dichlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]essigsäure-tert.-butylester; [2-(2-Methylphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]essigsäuremethylester; [2-(2,6-Dichlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]essigsäure; [2-(2,6-Dichlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]-N-methylacetamid; [2-(2,6-Dichlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]-N-ethylacetamid; [2-(2,6-Dichlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]-N-propylacetamid; [2-(2,6-Dichlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]-N-benzylacetamid; [2-(2,6-Dichlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]-N-methoxyacetamid; [2-(2,4-Dichlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]essigsäuremethylester; [2-(2,5-Dichlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]essigsäuremethylester; [2-(2,3-Dichlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]essigsäuremethylester; [2-(2,4,6-Trichlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]essigsäuremethylester; [2-(2-Chlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]essigsäuremethylester; 2-[2-(2,6-Dichlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]-N-(2-methoxyethyl)acetamid; 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-5-(2-oxo-2-piperidin-1-ylethyliden)-thiazol-4-on; 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-5-[2-(4-ethyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-ethyliden]-thiazol-4-on; 2-[2-(2,6-Dichlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]-N-(3-pyrrolidin-1-yl-propyl)acetamid; 2-[2-(2,6-Dichlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]-N-isopropylacetamid; 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-5-(2-oxo-2-pyrrolidin-1-yl-ethyliden)-thiazol-4-on; N-Cycloheptyl-2-[2-(2,6-dichlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]acetamid; 2-[2-(2,6-Dichlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]-N-(2,2-dimethoxyethyl)acetamid; 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-5-[2-(3,5-dimethylpiperidin-1-yl)-2-oxo-ethyliden)-thiazol-4-on; 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-5-[2-(3-dimethylaminopyrrolidin-1-yl)-2-oxo-ethyliden)-thiazol-4-on; 2-[2-(2,6-Dichlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]-N-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]acetamid; 2-[2-(2,6-Dichlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]-N-(3-methylsulfanylpropyl)acetamid; 2-[2-(2,6-Dichlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]-N-(2,3-dihydroxypropyl)acetamid; 2-[2-(2,6-Dichlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]-N-(2-methylallyl)acetamid; N-Cyclopentyl-2-[2-(2,6-dichlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]acetamid; N-Cyclopropylmethyl-2-[2-(2,6-dichlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]-N-propylacetamid; 2-[2-(2,6-Dichlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]-N-methyl-N-(1-methylpyrrolidin-3-yl)acetamid; 2-[2-(2,6-Dichlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]-N-methyl-N-(8-methylaminooctyl)acetamid; N-(4-Chlorbenzyl)-2-[2-(2,6-dichlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]acetamid; N-(1-Benzylpyrrolidin-3-yl)-2-[2-(2,6-dichlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]-N-methylacetamid; 2-[2-(2,6-Dichlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]-N-(1,4-dimethylpentyl)acetamid; und 2-[2-(2,6-Dichlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]-N-(1,3-dimethylbutyl)acetamid.
  12. 2-[2-(2,6-Dichlorphenylamino)-4-oxo-4H-thiazol-5-yliden]-N-(2-phenoxyethyl)acetamid.
  13. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Verwendung als Arzneimittel.
  14. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
  15. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von neuronalem Verlust, der mit Schlaganfall, Ischämie, ZNS-Trauma, Hypoglykämie oder chirurgischen Eingriffen verbunden ist, oder zur Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen oder zur Behandlung oder Prophylaxe der nachteiligen Konsequenzen von einer Überstimulierung von exzitatorischen Aminosäuren oder zur Behandlung von Angstzuständen, Psychosen, Glaukom, CMV-Retinitis, diabetischer Retinopathie, Harninkontinenz, Migräne-Kopfschmerzen, Konvulsionen, einen durch Aminoglykosid-Antibiotika hervorgerufenen Hörverlust, Parkinson'sche-Krankheit, chronische Schmerzen, neuropathische Schmerzen oder zur Induzierung einer Anästhesie, einer Opioid-Toleranz oder einem Opioid-Entzug oder zur Verstärkung des Wahrnehmungsvermögens.
  16. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines Medikaments zur Hemmung der von einer verzweigtkettigen Aminosäure abhängigen Aminotransferasen in einem Patienten.
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