DD298478A5 - Verwendung eines heteroaryl-3-oxo-propannitrilderivats und pharmazeutisches praeparat zur behandlung von auroimmunerkrankungen - Google Patents
Verwendung eines heteroaryl-3-oxo-propannitrilderivats und pharmazeutisches praeparat zur behandlung von auroimmunerkrankungen Download PDFInfo
- Publication number
- DD298478A5 DD298478A5 DD90344383A DD34438390A DD298478A5 DD 298478 A5 DD298478 A5 DD 298478A5 DD 90344383 A DD90344383 A DD 90344383A DD 34438390 A DD34438390 A DD 34438390A DD 298478 A5 DD298478 A5 DD 298478A5
- Authority
- DD
- German Democratic Republic
- Prior art keywords
- phenyl
- group
- alkyl
- oxo
- cyano
- Prior art date
Links
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 59
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 51
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 51
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 27
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 11
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 9
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- -1 nitro, amino, formylamino Chemical group 0.000 claims description 61
- 125000004289 pyrazol-3-yl group Chemical group [H]N1N=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 37
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 27
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 20
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 19
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 16
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 14
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 10
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 10
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 7
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 claims description 7
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- 125000006828 (C2-C7) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 5
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 5
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 claims description 5
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006926 Discoid Lupus Erythematosus Diseases 0.000 claims description 4
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 claims description 4
- 208000005777 Lupus Nephritis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 claims description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000009359 Sezary Syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 208000021388 Sezary disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000004921 cutaneous lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 claims description 4
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 claims description 4
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 claims description 4
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 claims description 4
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000005057 thyrotoxicosis Diseases 0.000 claims description 4
- DQUSDAPCBDTIQX-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-3-[5-(morpholin-4-ylmethyl)-1-phenyl-4h-indeno[1,2-c]pyrazol-3-yl]-3-oxo-n-phenylpropanamide Chemical compound N=1N(C=2C=CC=CC=2)C(C2=C(C(=CC=C2)CN2CCOCC2)C2)=C2C=1C(=O)C(C#N)C(=O)NC1=CC=CC=C1 DQUSDAPCBDTIQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000024869 Goodpasture syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 claims description 3
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 206010031068 Orchitis mumps Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 claims description 3
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000009928 nephrosis Diseases 0.000 claims description 3
- 231100001027 nephrosis Toxicity 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 3
- FTXNMKSZBCROEO-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-3-(7-methyl-1-phenyl-4h-indeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-n-phenylpropanamide Chemical compound C1=2C3=CC(C)=CC=C3CC=2C(C(=O)C(C#N)C(=O)NC=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 FTXNMKSZBCROEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LKJVCMMQZVGWPP-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-3-[8-fluoro-6-(morpholin-4-ylmethyl)-1-phenyl-4h-chromeno[4,3-c]pyrazol-3-yl]-3-oxo-n-phenylpropanamide Chemical compound C=12OCC=3C(C(=O)C(C#N)C(=O)NC=4C=CC=CC=4)=NN(C=4C=CC=CC=4)C=3C2=CC(F)=CC=1CN1CCOCC1 LKJVCMMQZVGWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HLXVLZOLNUNFJN-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-n-(4-fluorophenyl)-3-(7-methyl-1-phenyl-4h-indeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)-3-oxopropanamide Chemical compound C1=2C3=CC(C)=CC=C3CC=2C(C(=O)C(C#N)C(=O)NC=2C=CC(F)=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 HLXVLZOLNUNFJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YDOYHGBBIIFRJR-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-n-(4-fluorophenyl)-3-oxo-3-(1-phenyl-4h-thiochromeno[4,3-c]pyrazol-3-yl)propanamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1NC(=O)C(C#N)C(=O)C1=NN(C=2C=CC=CC=2)C2=C1CSC1=CC=CC=C21 YDOYHGBBIIFRJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XXLQLFRPIXPFHL-UHFFFAOYSA-N 3-oxo-n-phenylpropanamide Chemical compound O=CCC(=O)NC1=CC=CC=C1 XXLQLFRPIXPFHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005505 thiomorpholino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 2
- ZDSGANMKTIVQDV-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-n-(4-fluorophenyl)-3-(7-fluoro-1-phenyl-4h-indeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)-3-oxopropanamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1NC(=O)C(C#N)C(=O)C1=NN(C=2C=CC=CC=2)C2=C1CC1=CC=C(F)C=C21 ZDSGANMKTIVQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RLKIZXFGDAHRML-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-n-(4-fluorophenyl)-3-[1-(4-fluorophenyl)-4h-thiochromeno[4,3-c]pyrazol-3-yl]-3-oxopropanamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1NC(=O)C(C#N)C(=O)C1=NN(C=2C=CC(F)=CC=2)C2=C1CSC1=CC=CC=C21 RLKIZXFGDAHRML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JTSFIVQMXUDGAB-UHFFFAOYSA-N 4-thiomorpholin-4-ylmorpholine Chemical class C1COCCN1N1CCSCC1 JTSFIVQMXUDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010043561 Thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 claims 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 7
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000001064 morpholinomethyl group Chemical group [H]C([H])(*)N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 abstract description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 4
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 3
- BGOWFIJRIJEOHH-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-3-oxo-n-phenyl-3-(1-phenyl-4h-thiochromeno[4,3-c]pyrazol-3-yl)propanamide Chemical compound N=1N(C=2C=CC=CC=2)C(C2=CC=CC=C2SC2)=C2C=1C(=O)C(C#N)C(=O)NC1=CC=CC=C1 BGOWFIJRIJEOHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 3
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 3
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 3
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- KPVGFFAZOHBSCR-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-3-oxo-n-phenyl-3-(1-phenyl-4h-indeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)propanamide Chemical compound N=1N(C=2C=CC=CC=2)C(C2=CC=CC=C2C2)=C2C=1C(=O)C(C#N)C(=O)NC1=CC=CC=C1 KPVGFFAZOHBSCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 2
- 241000187480 Mycobacterium smegmatis Species 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 2
- 125000004245 indazol-3-yl group Chemical group [H]N1N=C(*)C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- MQHUHNALGOSWPX-QIFMNYRTSA-N (2r)-2-amino-3-[[(2r)-2-amino-2-carboxyethyl]disulfanyl]propanoic acid;(2r)-2-amino-3-sulfanylpropanoic acid Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CSSC[C@H](N)C(O)=O MQHUHNALGOSWPX-QIFMNYRTSA-N 0.000 description 1
- CXIYBDIJKQJUMN-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-anilino-3-hydroxypropanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC1=CC=CC=C1 CXIYBDIJKQJUMN-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 125000003837 (C1-C20) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWBBECLHUQVMBR-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-2,4-dihydroinden-1-ol Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C1(CC=C2CC=CC=C12)O VWBBECLHUQVMBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPWIVYOZNNBFIU-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-3-(7-fluoro-1-phenyl-4h-indeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-n-phenylpropanamide Chemical compound C1=2C3=CC(F)=CC=C3CC=2C(C(=O)C(C#N)C(=O)NC=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 UPWIVYOZNNBFIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQLJGOBJJSRCCN-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-3-[7-(morpholin-4-ylmethyl)-1-phenyl-4h-indeno[1,2-c]pyrazol-3-yl]-3-oxo-n-phenylpropanamide Chemical compound N=1N(C=2C=CC=CC=2)C(C2=CC(CN3CCOCC3)=CC=C2C2)=C2C=1C(=O)C(C#N)C(=O)NC1=CC=CC=C1 NQLJGOBJJSRCCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLAWGBUYOMFEGY-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-3-oxo-n-phenyl-3-(1-phenyl-4h-chromeno[4,3-c]pyrazol-3-yl)propanamide Chemical compound N=1N(C=2C=CC=CC=2)C(C2=CC=CC=C2OC2)=C2C=1C(=O)C(C#N)C(=O)NC1=CC=CC=C1 PLAWGBUYOMFEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEOVZIOIXFNTJN-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-n-(3-nitrophenyl)-3-oxo-3-(1-phenyl-4h-thiochromeno[4,3-c]pyrazol-3-yl)propanamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(NC(=O)C(C#N)C(=O)C=2C3=C(C4=CC=CC=C4SC3)N(N=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 UEOVZIOIXFNTJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSTYEZZBCCXTLP-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-n-(4-fluorophenyl)-3-[1-(4-fluorophenyl)-4h-indeno[1,2-c]pyrazol-3-yl]-3-oxopropanamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1NC(=O)C(C#N)C(=O)C1=NN(C=2C=CC(F)=CC=2)C2=C1CC1=CC=CC=C21 GSTYEZZBCCXTLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- VYIBCOSBNVFEIW-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropanamide Chemical compound NC(=O)CCC1=CC=CC=C1 VYIBCOSBNVFEIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJTRXVXWSSPHRV-UHFFFAOYSA-N 4-benzoyl-5-methyl-2-phenyl-1h-pyrazol-3-one Chemical compound O=C1C(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C(C)NN1C1=CC=CC=C1 KJTRXVXWSSPHRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- SAIKULLUBZKPDA-UHFFFAOYSA-N Bis(2-ethylhexyl) amine Chemical compound CCCCC(CC)CNCC(CC)CCCC SAIKULLUBZKPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018367 Glomerulonephritis chronic Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010050619 Monokines Proteins 0.000 description 1
- 102000013967 Monokines Human genes 0.000 description 1
- 208000005647 Mumps Diseases 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037549 Purpura Diseases 0.000 description 1
- 241001672981 Purpura Species 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical class [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000005482 chemotactic factor Substances 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000035850 clinical syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N dimethylbenzylamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=CC=C1 XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 125000002587 enol group Chemical group 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GOTLKCHKWQINFM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[[3-(3-anilino-2-cyano-3-oxopropanoyl)-1-phenyl-4h-thiochromeno[4,3-c]pyrazol-8-yl]amino]-2-oxoacetate Chemical compound C1=2C3=CC(NC(=O)C(=O)OCC)=CC=C3SCC=2C(C(=O)C(C#N)C(=O)NC=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 GOTLKCHKWQINFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004088 foaming agent Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000451 gelidium spp. gum Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000011694 lewis rat Methods 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000012153 long-term therapy Methods 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000010805 mumps infectious disease Diseases 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037125 natural defense Effects 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical class CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000010972 statistical evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KEERNFKXVMPEJV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(3-anilino-2-cyano-3-oxopropanoyl)-1-phenyl-4h-indeno[1,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=CC(C2=3)=C1CC=3C(C(=O)C(C#N)C(=O)NC=1C=CC=CC=1)=NN2C1=CC=CC=C1 KEERNFKXVMPEJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 230000003582 thrombocytopenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Beschrieben wird die Verwendung von Heteroaryl-3-oxo-propannitrilderivaten der allgemeinen Formel * worin X fuer ein Sauerstoffatom oder eine * * S(O)nCH(RH4), CH(R4)O, * oder CH(R4)CH2-Gruppe steht, worin n den Wert 0, 1 oder 2 hat; R1 fuer C1-C6-Alkyl, Pyridyl oder unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl steht; R2, R3 und R4 wie hierin definiert sind; und Q fuer Wasserstoff, Carboxy, C2-C7-Alkoxycarbonyl oder eine CON(Ra)Rb-Gruppe steht, wobei Ra und Rb wie hierin definiert sind; und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen. Formel (I){Heteroaryl-3-oxo-propannitrilderivate; Behandlung von rheumatoider Arthritis und anderen Autoimmunerkrankungen; pharmazeutische Praeparate}
Description
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft die Behandlung von rheumatoider Arthritis und anderer Autoimmunerkrankungen.
Zeilvermittelte Autoimmunerkrankungen sind schwächende Zustände, die resultieren, wenn das Immunsystem autologes
Gewebe angreift. Eine Konsequenz der Autoimmunität besteht darin, daß unlösliche Antigen-Antikörper Immunkomplexe in den Gewoben abgelagert werden, und daß chemotaktische Faktoren phagocytische Zellen, wie Makrophagen und/oder Leukocyten, zur Entfernung dieses Materials anziehen.
Während der Phagocytose setzen diese aktivierten Zellen eine Anzahl von Enzymen, mit Einschluß von Coilagenase und
lysosomalen Enzymen, die ohne Unterschied die extrazellulären Collagenfasern des befallenen Gewebes zerstören. Im Falle der rheumatoiden Arthritis, beispielsweise, führt dieser Prozeß am Schluß zur Zerstörung des die Gelenke umgebenden
Bindegewebes.
Es ist weiterhin bekannt, daß aktivierte Makrophagen proinflammatorische Substanzen, wie die Monokine IL-1 und TNF nebe-Prostaglandinen, erzeugen und freisetzen, die dazu beitragen, den pathologischen Verlauf der Erkrankung auszudehnen und zu verschärfen.
Aufgrund dieser Überlegungen erscheint die derzeitige Verwendung von Immunosuppressiva bei der therapeutischen
Behandlung von Autoimmunstörungen gerechtfertigt zu sein. Das Hauptziel einer solchen Behandlung liegt darin, die Aktivität der Immunzellen zu unterdrücken, um den Verlauf der Erkrankung zu verbessern.
In EP-A-0274443, PCT/EP 89/00683, PCT/EP 89/00682 und der britischen Patentanmeldung 8902596.9 sind Verbindungen mit einer immunomodulierenden Aktivität beschrieben, die aufgrund ihrer Wirksamkeit bei der Stimulierung der Makrophagen-
Aktivität, insbesondere als immunostimulierende Mittel verwendet werden.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß die in den oben genannten Patentanmeldungen beschriebenen
Verbindungen, hierin als Verbindungen der Formel (I) bezeichnet, und ihre Salze zur therapeutischen Behandlung von
rheumatoider Arthritis und von anderen Autoimmunerkrankungen bei Säugetieren mit Einschluß des Menschen geeignet
Diese Feststellung ist überraschend. Es wäre nämlich anzunehmen, daß eine Verbindung, die dahingehend wirksam ist, daß sie die Aktivität der Makrophagen, von Immunzellen, die, wie oben ausgeführt, direkt zu der Pathologie von
Autoimmunerkrankungen beitragen, stimuliert, nachteilige Effekte bewirkt, wenn sie bei der aktiven Therapie dieser
Erkrankungen verwendet wird. Tatsächlich resultiert eine Makrophagen-Stimulierung in einer Erhöhung der Freisetzung von proteolytischen und lysosomalen Enzymen sowie von Monokinen, und sie sollte daher die fortschreitende Zerstörung des
befallenen Gewebes verschärfen.
Es ist weiterhin gut bekannt, daß derzeit bei der Behandlung von Autoimmunerkrankungen verwendete Immunosuppressiva cytotoxisch sind und für die Langzeittherapie nicht geeignet sind, da sie in schwerer Weise den natürlichen Abwehrmechanismus des Körpers schwächen.
Im Gegensatz dazu, fehlen den Verbindungen der Formel (I), die überraschenderweise zur Behandlung von
Äutoimmunerkrankungen geeignet sind, die negativen Merkmale, die Immunosuppressiva aufgrund ihrer
immunostimulieronden Aktivität eigen sind.
Folglich sind diese Verbindungen als neue signifikante Verbesserung der wirksamen und sicheren Therapie von rheumatoider Arthritis und anderen Autoimmunerkrankungen angesehen.
Gemäß einem Gesichtspunkt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen, bei dem man Säugetieren, Menschen eingeschlossen, die eine solche Behandlung benötigen, eine therapeutisch wirksame Menge eines aktiven Heteroaryl-3-oxo-propannitrildorivats der Formel (I), wie hierin definiert, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, verabreicht.
Gemäß einem weiteren Gesichtspunkt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung eines Heteroaryl-3-oxo-
propannitrilderivats der Formel (I), wie oben definiert, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparats, das zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen von Säugetieren, Menschen
eingeschlossen, geeignet ist.
Beispiele für Autoimmunerkrankungen, die mit der Verbindung der Formel (I), oder den pharmazeutischen Präparaten, die diese Verbindungen enthalten können, behandelt werden können, sind rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus erythematodes, juveniler Diabetes, autoimmunhämolytische Anämie, ulzeröse Kolitis, idiopathische thrombozytopenische Purpura, aktive
chronische Hepatitis, Glomerulonephritis, multiple Sklerose, idiopathische Leukopenie, primäre biliäre Leberzirrhose,
Schilddrüsenentzündung, Thyreotoxikose, Dermatomyositis, discoider Lupus erythematodes, Schuppenflechte, Arthritis
psoriatica, Entertis regionalis, Nephroso-Syndrom, Lupus Nephritis, lupoide Hepatitis, Sjörgen-Syndrom, Goodpasture-
erythematodes, juveniler Diabetes, autoimmunhämolytische Anämie, ulzeröse Kolitis, idiopathische thrombozytopenische
pharmazeutischen Präparate gemäß der Erfindung geeignet sind, werden in den Patentanmeldungen EP-A-0274443, PCT/EP 89/00683, PCT/EP 89/00682 und der britischen Patentanmeldung 8902596.9 beschrieben, und sie können durch die allgemeineFormel (I)
COCH
angegeben werden, worin X für:
a) ein Sauerstoffatom oder eine -S(O)n-Gruppe, worin η den Wert 0,1 oder 2 hat;
b) eine-CH(R4)-Gruppe, worin R4 Wasserstoff oder C,-Ce-Alkyl bedeutet;
c) eine -O-CH- oder eine -S(O)n-CH-Gruppe, worin η und R4 wie oben definiert sind;
A* A4
d) eine -CH-O- oder eine -CH-SfOJn-Gruppe, worin η und R4 wie oben definiert sind; oder
R4 A4
e) eine-CH-CH2-GrUpPe, worin R4 wie oben definiert ist;
steht;
substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Halogen, Trifluormethyl, Ci-Ce-Alkyl, C,-Ce-Alkoxy, Nitro, Amino, Formylaminound Cj-Ce-Alkanoyiamino ausgewählt sind;
R2 für:
a) Wasserstoff, Halogen oder Ct-C6-Alkyl;
b) Hydroxy, C,-Ce-Alkoxy oder C3- oder C4-Alkenyloxy;
c) Nitro, Amino, Formylamino oder Cj-Cs-Aikanoyjamip.o;
d) aHi^-Ce-AlkyD-amino oder eine
-R1
-Gruppe, worin jedes R' und R" unabhängig voneinander C,-C6-Alkyl ist, oder R' und R",
zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt sind, einen heterocyclischen Ring, ausgewählt aus N-Pyrrolidinyl, N-Piporazinyl, Hexahydroazepin-1-yl, Thiomorpholino, Morpholino und Piperidino, der unsubstituiert oder durch Ci-Ce-Alkyl substituiert ist, bilden;
e) -CH2OH,-CHO,-COOH oder C2-C7-Alkoxycarbonyl;
f) eine -CONHCH-COORa-Gruppe, worin Rd Wasserstoff oder C,-Ce-Alkyl bedeutet, und Rc Wasserstoff, Phenyl oder die
g) eine -NHCOCH-NHj-Gruppe, worin Rc wie oben definiert ist;
Rc
h) eine -CH2P
-, eine -CH2OCO(CH2)nCOOR- oder eine -NHCO(CH2InCOOR-GrUpPe, worin η wie oben
definiert ist und R Wasserstoff oder C,-Ce-Alkyl ist;
i) eine -CH=N-OR VGruppe, worin R't Wasserstoff oder eine -CH2COOH-Gruppe ist; k) eine-CH=N-NH-R'2-Gruppe,worin R'2Wasserstoff,-CH2CH2OH,C2-oderCa-Alkoxycarbonylodereine-(CH2)p-R'3-Gruppeist, worin ρ den Wert 1 oder 2 hat und R'3 COOH oder CHVAIkoxycarbonyl ist;
-Gruppe, worin R' und R" wie oben definiert sind;
m) eine -N=CH-N
-Gruppe, worin R'und R" wie oben definiert sind; oder
n) eine Cj-Cj-Alkoxycarbonylgruppe, die durch eine ~N
-Gruppe substituiert ist, worin R' und R" wie oben
R"
definiert sind; steht;
R3 die gleiche Bedeutung wie R2 hat das oben unter a), b) und c) definiert ist; Q für Wasserstoff, Carboxy, C2-C7-Alkoxycarbonyl oder eine
-R
-CON.
-Gruppe steht, worin R, Wasserstoff oder C^C^-alkyl ist, und Rb C|-C2o-Alkyl, eine
-CH-COORj-Gruppe, worin Rd und Rc wie oben definiert sind, oder eine-(A)n,-R6-Gruppe darstellt, worin m den Wert 0 oder 1 hat.
A eine Cr-C6-Alkylenkette darstellt, und R5 a') Cs-Ce-Cycloalkyl;
b') Pyridyl, das unsubstituiert ist, oder durch 1 oder 2 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Ct-Ce-Alkyl und
C,-Ce-Alkoxy, substituiert ist; c') Phenyl, das unsubstituiert oder durch 1 oder 2 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, CFa, C|-C6-Alkyl, C]-Ce-Alkoxy, Amino, Nitro, Formylamino, Cr-Ce-Alkanoylamino, di(Ci-Ce-Alkyl)-amino, Hydroxy, Formyloxy und
Cz-Ce-Alkanoyloxy, substituiert ist;
d') Phenyl, das durch eine -CH2OH-, COOH-, Cj-Cj-Alkoxycarbonyl- oder eine -CH-N-
-Gruppe substituiert
•R1
ist, worin R' und R" wie oben definiert sind, und, gegebenenfalls, einen anderen Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Ci-Ce-Alkyl, C,-C8-Alkoxy, Amino, Nitro, Formylamino, Cr-Ce-Alkanoylamino, Hydroxy, Formyloxy und C2-Ce-Alkanoyloxy,
bedeuten;
e') 2-Thienyl, 2-Furyl oder 1-(C,-Ce-Alkyl)-pyrrol-2-yl; oder f) ein heterocyclischer Ring, ausgewählt aus 2-Pyrimidyl, 2-Thiazolyl und 3-lsoxazolyl, der unsubstituiert ist, oder durch
Ci-C6-Alkyl substituiert ist, bedeutet; ist, bildet, steht.
Es wird darauf hingewiesen, daß die Verbindungen der Formel (I) auch durch eine tautomere Struktur dargestellt werden können, d.h. die Enolstruktur der Formel (la)
(la)
X, Ri, R2, R3 und Q wie oben definiert sind.
Jedoch werden die Verbindungen der Formel (I a), die auch unter den Rahmen der vorliegenden Erfindung fallen, hierin als
Verbindungen der Formel (I) bezeichnt.
Ein Halogenatom ist vorzugsweise Chlor oder Fluor.
Die Alkyl-, Alkylen-, Alkanoyloxy-, Alkoxy- und Alkanoylaminogruppen können verzweigt- oder geradkettige Gruppen sein.
Eine C,-C20-Alky!gruppe ist vorzugsweise eine C-C^-Alkylgruppe, z.B. eine Ci-Cg-Alkylgruppe. Eine C,-C6-Alkylgruppe ist, z.B.
Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder tert.-Butyl. Eine Ci-C4-Alkylgruppe wird mehr bevorzugt, wie z. B. Methyl, Ethyl oder
tert-Butyl.
Eine C3- oder C4-Alkenyloxygruppe ist vorzugsweise Allyloxy.
wie Acetylamino oder Propionylamino. Eine Cj-Ca-Alkanoyloxygruppe ist vorzugsweise eine C2-Ce-Alkanoyloxygruppe, ϊ. ti.
eine C2-C4-Alkanoyloxygruppe, wie Acetoxy oder Propionyloxy.
-CHVAIkoxycarbonylgruppe, wie tert.-Butoxycarbonyl oder tert.-Amyloxycarbonyl.
CH3 C2Ho
Eine difCi-Cj-Alkyllaminogruppe ist vorzugsweise eine difCi-C^-AlkyDamlnogruppe, insbesondere eine di(C,- oder C2-Alkyl)aminogruppe.
R1
R"
bilden, ist vorzugsweise eine Morpholinomethyl-, eine Thiomorpholinomethyl- oder eine N-Piperazinyl-methylgruppe, wobei die genannten heterocyclischen Ringe unsubstituiert oder durch C,-C4-Alkyl substituiert sein können. Das asymmetrische Kohlenstoffatom, an das die Gruppe Rc angefügt ist, kann entweder die R- oder S-Konfiguration haben. Die Seitenkaue einer α-Aminosäure ist speziell der Rest, der von einer α-Aminosäure durch Entfernung der Amino- und der Carboxygruppen, zusammen mit dem a-Kohlenstoffatom, an das sie angefügt sind, erhalten wird. Die Seitenkette einer wie oben definierten α-Aminosäure ist vorzugsweise die Seitenkette, die von einer natürlich vorkommenden Aminosäure abgeleitet ist. Beispiele für solche Aminosäuren sind Alanin, Valin, Leucin, Isoleucin, Phenylalanin, Prolin, Hydroxyprolin, Serin, Threonin, Cystein Cystin, Methionin, Tryptophan, Tyrosin, Asparagin, Glutamin, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Lysin, Arginin, Histidin und Phenylserin. Bevorzugte Beispiele der genannten Ketten der oben aufgeführten Aminosäuren sind -CHa (abgeleitet von Alanin), -CH2CH(CH3I2 (abgeleitet von Leucin) und-CH2-C6H5 (abgeleitet von Phenylalanin).
Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen der Formel (I) sind entweder diejenigen mit anorganischen Basen, wie Natrium-, Kalium-, Calcium- und Aluminiumhydroxiden, oder mit organischen Basen, wie Lysin, Triethylamin, Triethanolamin, Dibenzylamin, Methylbenzylamin, di-(2-Ethyl-hexyl)-amin, Piperidin, N-Ethylpiperidin, Ν,Ν-Diethylaminoethylamin, N-Ethylmorpholin, ß-Phenethylamin, N-Benzyl-ß-phenethylamin, N-Benzyl-N,N-dimethylamin und den anderen annehmbaren organischen Aminen, sowio die Salze mit anorganischen Säuren, z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und Schwefelsäure, und mit organischen Säuren, z.B. Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Fumarsäure, Methansuifonsäure und Ethansulfonsäure. Bevorzugte Salze der Verbindungen der Formel (I) sind die Natrium- und die Kaliumsalze davon.
Geeignete Verbindungen der Formel (I) zur Verwendung bei der vorliegenden Erfindung schließen insbesondere die folgenden Verbindungen ein, die in den oben genannten europäischen, britischen und internationalen Patentanmeldungen beschrieben werden:
2-Cyano-3-(1,4-dihydro-1-phenyl-[1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-phenyl-propanamid;
2-Cyano-N-(4-fluor-phenyl-3-(1,4-dihydro-1-phenyl-(1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-propanamid;2-Cyano-N-(4-fluor-phenyl)-3-[1-(4-fluor-phenyl)-1,4-dihydro-[1)-benzothiopyrano(4,3-c]pyrazol-3-yl)-3-oxopropanamid;
2-Cyano-3-(1,4-dihydro-8-methyl-1-phenyl-(1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-phenyl-propanamid;
2-Cyano-3-(1,5-dihydro-1-phenyl-[2l-benzothiopyrano{4,3-c)pyrazol-3-yl)-3oxo-N-phenyl-propanamH;2-Cyano-3-(4,5-dihydro-1-phenyl-[1)-benz[g)indazol-3-yl)-3-oxo-N-phenyl-propanamid;2-Cyano-3-(8-ethoxalylamino-1,4-dihydro-1-phenyl-[1]-benzothiopyrano[4,3-c)pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-phenylpropanamid;
2-Cyano-3-(1,4-dihydro-1-phenyl-[1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-N-(3-nitro-phenyl)-3-oxo-propanamid;2-Cyano-3-(1,4-dihydro-1-phenyl-[1l-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-(3-trifluoromethyl-phenyl)-propanamid;
2-Cyano-3-(7-fluor-1,4-dihydro-1-phenyl-idenoH,2-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-phenyl-propanamid;
2-Cyano-N-(4-fluor-phenyl)-3-(7-fiuor-1,4-dihydro-1-indenol1,2-clpyrazol-3-yl-3-oxo-propanamid;2-Cyano-N-(4-fluor-phenyl)-3-(1,4-dihydro-7-methyl-1-phenyl-indeno(1,2-c)pyrazol-3-yl)-3-oxo-propanamid;
propanamid;
3-(5-tert.-Butoxycarbonyl-1,4-dihydro-1-phenyl-indeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)-2-cyano-3-oxo-N-phenyl-propanamid;2-Cyano-3-(1,4-dihydro-7-morpholinomethyl-1-phenyl-indeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-phenyl-propanamid;2-Cyano-3-(1,4-dihydro-5-morpholinomethyl-1-phenyl-indeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-phenyl-propanamid;2-Cyano-3-(8-fluor-1,4-dihydro-6-morpholinomethyl-1-phenyl-[1]-benzopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-phenylpropanamid;
2-Cyano-3-(1,4·dihydro·8-morpholinomethyl-1·phenyl·[1]-benzo·pyrano[4,3·c]pyrazol·3·yl)-3·oxo-N·phenylpropanamid;
2-Cyano-3-(1,4-dihydro-8-morpholinomethyl-1-phenyl-[1]-benzo-pyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-phenyl-
propanamid;
2 Cyano-3-(1,4·dihydro-β-N,N-dimθthylaminoθthoxycarbonyl-1-phθnyl·[1]-bβnzothiopyrano[4,3-c]pyrazol·3-yl)-
3-oxo-N-phenyl-propanamid;
2-Cyano-3-(1,4-dihydro-1-phenyl-indeno[1,2-c)pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-phenyl-propanamid;2-Cyano-N-(4-fluor-phenyl)-3-[1]-(4-fluor-phenyl)-1,4-dihydro-irideno[1,2-c)pyrazol-3-yl)-3-oxo-propanamid;2-Cyano-N-(4-fluor-phenyl)-3-(1,4-dihydro-1-phenyl-indenol1,2-c)pyrazol-3-yl)-3-oxo-propanamid;
2-Cyano-3-(1,4-dihydro-7-methyl-1-phenyl-indeno(1,2-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-phenyl-propanamid;2-Cyano-3-oxo-(1-phenyl-1H-benzothieno[3,2-clpyrazol-3-yl)-N-phenyl-propanamid;
2-Cyano-3-(1,4-dihydro-1-phenyl-[1l-benzopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-phenyl-propanamid;
und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon, insbesondere die Natrium- und die Kaliumsalze.
dadurch ist, daß man
a) eine Verbindung der Formel (II)
(Ii)
"3
Q' wie oben definiertes Q, ausgenommen Carboxy, ist, unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I), bei der Q wie oben definiert, jedoch ausgenommen Carboxy, ist, umsetzt; oder b) eine Verbindung der Formel (IV)
M N
COCH2CK
(IV)
Rb_N=C=O
(V)
Rb wie oben definiert ist, unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I), worin Q eine -CONHRb-Gruppe ist, wobei Rb wie oben
definiert ist, umsetzt; oder
c) eine Verbindung der Formel (Vl)
R.
COCH
(Vl)
X, Ri, R; und R3 wie oben definiert sind, und Z ein reaktives Derivat einer Carboxygruppe ist, mit einer Verbindung der Formel (VII)
HN _ . (νιο
-R.
R, und Rb wie oben definiert sind, unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I), worin
Q eine -CON
-Gruppe ist, wobei R, und Rb wie oben
definiert sind, umsetzt; oder
d) eine Verbindung der Formel (I), bei der Q eine Cz-Cv-Alkoxycarbonyl- oder
-Gruppe ist, wobei R,
—CON
und Rc wie oben definiert sind, und R für C1-C4-AIkVl steht, unter Erhalt der entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin Q
eine freie Carboxygruppe oder eine
-CON
CH-COOH
-Gruppo ist, worin R1 und Rc wie oben definiert sind,
hydrolysiert, und, gewünschtenfalls, eine Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) umwandelt, und/oder, gewünschtenfalls, eine Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz umwandelt, und/oder, gewünschtenfalls, ein Salz in eine freie Verbindung umwandelt, und/oder, gewünschtenfalls, ein Gemisch von Isomeren einer
Verbindung der Formel (I) in die einzelnen Isomeren auftrennt.
Einzelheiten der Herstellungsmethoden werden in den oben genannten europäischen, internationalen und britischen Patentanmeldungen, auf deren Offenbarung Bezug genommen wird, beschrieben. Wie oben betont, wurde überraschenderweise gefunden, daß die hierin beschriebenen Verbindungen der Formel (I) und ihre Salze bei der therapeutischen Behandlung von Säugetieren, mit Einschluß von Menschen, von Autoimmunerkrankungen geeignet sind, wie
sie beispielsweise nachstehend spezifiziert sind:
rheumatoide Arthritis, systumischer Lupus erythematodes, juveniler Diabetes, autoimmunhämolytische Anämie, ulzeröse Kolitis, idiopathische thrombozytopenische Purpura, aktive chronische Hepatitis, Glomerulonephritis, multiple Sklerose,
idiopathische Leukopenie, primäre biliäre Leberzirrhose, Schilddrüsenentzündung, Thyreotoxikose, Dermatomvositis, discoider Lupus erythematodes, Schuppenflechte, Arthritis psoriatica, Enteritis regionalis, Nephrose-Syndrom, Lupus Nephritis, lupoide Hepatitis, Sjörgen-Syndrom, Goodpasture-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sklerodermie, Sezary-Krankheit, Uveitis und Mumpsorchitis.
Die oben angegebene therapeutische Aktivität der Verbindungen der Formel (I) wird beispielsweise durch die Tatsache bewiesen, daß sie beim folgenden biologischen Test in vivo aktiv sind: Test der durch Mycobacterium Smegmatls induzierten Adjuvans-Arthritis bei Ratten, wie im experimentellen Teil beschrieben.
Wegen ihrer hohen biologischen Aktivität ui.a ihrer niedrigen Toxizität können die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen sicher in der Medizin verwendet werden.
So ist beispielsweise die ungefähr akute Toxizität (LD60) bei der Maus der Verbindungen 2-Cyano-3-(1,4-dihydro-1-phony!-[1 ]-benzopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-phenyl-propanamid, und2-Cyano-3-(1,4-dihydro-1-phenyl-[1]-benzothiopyrano [4,3-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-phenyl-propanamid, bestimmt per os bei einziger Verabreichung mit steigenden Dosen, und gemessen am 7.Tag nach dem Behandlungstag, höher als 800mg/kg. Analoge Toxizitätswerte sind für die anderen erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen gefunden worden.
Das therapeutische Verabreichungsmuster für verschiedene klinische Syndrome muß an den Typ der pathologischen Erscheinung angepaßt werden, wobei, wie üblich, auch der Verabreichungsweg, die Form, in der die Verbindung verabreicht wird und das Alter, das Gewicht und der Zustand der betreffenden Person berücksichtigt wird.
Der orale Weg wird im allgemeinen b^i allen Zuständen, die solche Verbindungen erfordern, angewendet. Die intravenöse Injektion oder Infusion wird für die Bb, llung von akuten Syndromen bevorzugt. Für Aufrechterhaltungs-Verabreichungsmuster wird die orale oder parenteral, ζ. Β. intramuskuläre oder subkutane, Route bevorzugt.
Für diase Zwecke können die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen, z. B. 2-Cyano-3-(1,4-dihydro-1-phenyl-[1]-benzothiopyrano(4,3-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-phenyl-propanamid (interner Code FCE 24578) und 2-Cyano-3-(1,4-dihydro-1 -phenyl-indeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-phenyl-propanamid (interner Code FCE 25276) oral mit Dosen verabreicht werden, die z. B. von etwa 0,5 bis etwa 10mg/kg Körpergewicht pro Tag beim Erwachsenen variieren. Dosen von aktiven Verbindungen, die von etwa 0,2 bis etwa 5mg/kg Körpergewicht variieren, können für die parenteral Verabreichung an Erwachsene angewendet werden. Naturgemäß können diese Dosierungsmuster so angepaßt werden, daß die optimale therapeutische Antwort erhalten wird. Die vorliegende Erfindung betrifft, gemäß einem weiteren Gesichtspunkt, auch pharmazeutische Präparate, die zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen von Säugetieren geeignet sind, und die eine Verbindung der Formel (I), wie oben definiert, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Exzipiens (das ein Träger oder Verdünnungsmittel sein kann) enthalten.
Die Natur der pharmazeutischen Präparate, die die Verbindungen der Formel (I) zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Verdünnungsmitteln enthalten, hängt naturgemäß vom gewünschten Verabreichungsweg ab. Die Präparate können in herkömmlicher Weise und unter Verwendung von üblichen Bestandteilen formuliert werden. So können beispielsweise die erfindungsgemäß in Betracht gezogenen Verbindungen in Form von wäßrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, Tabletten, Pillen, Gelatinekapseln, Sirups, Tropfen oder Suppositorien, verabreicht werden. Somit sind für die orale Verabreichung die pharmazeutischen Präparate, vorzugsweise Tabletten, Pillen oder Gelatinekapseln, die den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, wie Lactose, Dextrose, Saccharose, Mannit, Sorbit, Cellulose; Gleitmitteln, wie Kieselsäure, Talk, Stearinsäure, Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyethylenglykolen, enthalten. Sie können auch Bindemittel, wie Stärken, Gelatine, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Gummiarabicum, Traganthgummi, Polyvinylpyrrolidon; Sprengmitteln, wie Stärken, Alginsäure, Alginate, Natriumstärkeglykolat; schäumende Mittel, Färbemittel; Süßmittel; Befeuchtungsmittel, wie Lecithin, Polysorbate, Laurylsulfate; und, im allgemeinen, nicht-toxische und pharmakologisch inaktive Substanzen, die in der Galenik verwendet werden, enthalten.
Die genannten pharmazeutischen Präparate können auf bekannte Weise, beispielsweise durch Mischen, Granulieren, Tablettieren, Beschichten mit Zucker, oder Filmbeschichten hergestellt werden.
Die flüssigen Dispersionen für die orale Verabreichung können z. B. Sirups, Emulsionen und Suspensionen sein.
Die Sirups können als Träger beispielsweise Saccharose oder Saccharose zusammen mit Glycerin und/oder Mannit und/oder Sorbit enthalten. Die Suspensionen und die Emulsionen können als Träger beispielsweise einen Naturgummi, Agargummi, Natriumalginat, Pectin, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, oder Polyvinylalkohol enthalten.
Die Suspensionen oder Lösungen für die intramuskuläre Injektion können zusammen mit dem Wirkstoff einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, z. B. steriles Wasser, Olivenöl, Sesamöl, Miglyol, Ethyloleat, Glykole, ζ. B. Propylenglykol, und ein oder mehrere übliche Bestandteile gemäß den pharmazeutischen Formulierungstechniken, und, gowünschtenfalls, eine geeignete Menge von Lidocain-hydrochlorid enthalten. Die Lösungen für die intravenöse Injektion oder Infusion können als Träger beispielsweise steriles Wasser enthalten, oder sie können vorzugsweise in Form von sterilen wäßrigen isotonischen Salzlösungen vorliegen.
Die Suppositorien können zusammen mit dem Wirkstoff einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, ζ. Β. Kakaobutter, Polyethylenglykol, ein Polyoxyethylensorbitan-fettsäureesternetzmittel oder Lecithin enthalten.
Bevorzugte Verbindungen der Formel (I), die zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen bei Säugetieren, mit Einschluß Menschen, geeignet sind, sind Verbindungen der Formel (I), bei denen X für:
a) eine -S(O)n-Gruppe, worin η wie oben definiert ist;
b) eine -CH(Re)-Gruppe, worin R8 Wasserstoff oder C1- oder C2-Alkyl ist;
c) eine -O-CH- oder eine -S(O)n-CH-Gruppe, worin η und
A8 Re
R6 wie oben definiert sind; oder
d) eine -CH-CH2-Gruppe, worin R8 wie oben definiert ist,
R8 steht;
Ri für Ci-C4-Alkyl oder Phenyl steht, wobei das Phenyl unsubstituiert sein kann, oder durch einen Substituent, ausgewählt aus Halogen, Trifluormethyl, C,-Ce-Alkyl und C1-C8-AIkOXy, substituiert sein kann; R2 für
a) Wasserstoff, Halogen, Ct-C4-Alkyl oder C)-C4-AIkOXy;
b) Nitro, Amino, Formylamino oder Cj-C4-Alkanoylamino;
c) di(Cj- oder Cj-AlkyOamino oder eine -CH2 -N -Gruppe, worin jedes R7 und Rg, unabhängig voneinander,
Re
Ct-C4-Alkyl ist, oder R7 und R8, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt sind, einen heterocyclischen Ring, ausgewählt aus der Gruppe N-Pyrrolidinyl, N-Piperazinyl, Morpholino, Thiomorpholino und Piperidino, der unsubstituiert ist oder durch C|-C4-Alkyl substituiert ist, bilden;
d) -CHjOH, -COOH oder Cj-Cj-Alkoxycarbonyl;
e) tine -CONHCH-COORg-Gruppe, worin R, Wasserstoff oder
Rc C,-C4-Alkyl ist, und R4 wie oben definiert ist;
f) eine-CHjOCO(CHj)nCOORr oder eine -NHCO(CHj)nCOORrGrUpPe, worin η wie oben definiert ist, und R1 Wasserstoff oder C,-C4-Alkyl ist;
g) Cz-CrAlkoxycarbonyl, das durch eine ~N \ -Gruppe substituiert ist, wobei R7 und R8 wie oben definiert sind,
Re
steht; R3 die gleiche Bedeutung wie das oben unter a) definierte R2 hat;
Rio
Rc oben definiert ist, A1 eine C|-C3-Alkylenkette ist, und R11:
a) Pyridyl, das unsubstituiert ist, oder durch einen Substituenten, ausgewählt aus Halogen, C1- oder Cj-Alkyl und C1- oder Cj-Alkoxy substituiert ist;
b) Phenyl, das unsubstituiert ist, oder durch einen oder zwei Substituenten, unabhängig voneinander, ausgewählt aus Halogen, CF3, Ct-C4-AIkVl, Ci-C4-AIkOXy, Amino, Nitro, Formylamino, Cj-C4-Alkanoylamino und difC^C^AIkyDamino substituiert ist, ist;
c) Phenyl, das durch Cj-CrAlkoxycarbonyl oder durch eine
i- CH 2 -N -Gruppe, wobei R7 und R8 wie oben definiert sind, und, gegebenenfalls, durch einen weiteren
d) 2-Thienyloder2-Furyl;
e) ein heterocyclischer Ring, der aus 2-Pyrimidyl, 2-Thiazolyl und 3-lsoxazolyl ausgewählt ist, und der unsubstituiert ist, oder durch C1- oder C2-Alkyl substituiert ist;
ist, sowie die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.
a') ein Schwefelatom;
b') eine -CH- oder eine -CH-CH2-Gruppe, worin R)2 Wasserstoff oder Methyl ist; oder
R.2 Ria
c') eins -O-CH- oder eine -S-CH-Gruppe, worin R)2 wie oben definiert ist, steht; Ru Ri2
Ri für Phenyl steht, das unsubstituiert ist, oder durch einen Substituonten, ausgewählt aus Halogen, Trifluormethyl und C1-C4-Alkyl, substituiert ist; R2 für:
-14- 298 a') Wasserstoff, Halogen, Ci-C4-AIlCyI, Ci-C4-AIkOXy, Amino oder eine
- CH 2 -N -Gruppe, worin jede Gruppe R)3 und Rt4, unabhängig voneinander, C,-C4-Alkyl ist, oder R13 und Ri4
RX4
zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt sind, einen heterocyclischen Ring, jusgewählt aus N-Pyrrolidinyl, N-Piperazinyl, Morpholino, Thiomorpholino und Piperidino, der unsubstituiert ist, oder durch Methyl substituiert ist, bilden; b') -COOH, Cr-Cy-Alkoxycarbonyl oder eine-CONHCH-COORg-Gruppe, worin Rfl Wasserstoff oder C1-C4-A^yI ist, und Rc
Wasserstoff, Phenyl oder die Seitenkette einer α-Aminosäure ist; c') eine -NHCOICH^nCOORj-Gruppe, worin η wie oben definiert ist, und R8 Wasserstoff oder C|-C4-Alkyl ist;
d') eine C2-C7-Alkoxycarbonylgruppe, die durch eine -N -Gruppe substituiert ist, worin Ri3 und Rt4 wie oben
definiert sind, steht; R3 für Wasserstoff, Halogen oder C,-C*-Alkyl steht;
Q für Wasserstoff oder eine -CON -Gruppe steht, worin Ri6 Wasserstoff oder C,-Cj-Alkyl ist, und Rie für
Ci-Ce-Alkyl, eine -CH-COORg-Gruppo, worin R0 Wasserstoff oder C,-C4-Alkyl ist, und Rc wie oben definiert ist, oder eine
-(A')m-Ri7-Gruppe, worin m den Wert 0 oder 1 hat, A' eine Ci-CrAlkylenkette ist, steht; und R17 a") unsubstituiertes Pyridyl; oder Phenyl, das unsubstituiert ist, oder durch einen Substituenten, ausgewählt aus Halogen, CF3,
Ci-C2-AIkVl1Ci-C2-AIkOXy, Nitro, di(C|-C2-Alkyl)amino und eine -CH2N -Gruppe, worin Rn und R)4 wie oben
definiert sind, substituiert ist; b") 2-Thienyl oder 2-Furyl; oder c") einen heterocyclischen Ring, der aus 2-Thiazolyl oder 3-lsoxazolyl ausgewählt ist, und der unsubstituiert ist oder durch
Methyl substituiert ist, steht; sowie die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.
Spezielle Beispiele für bevorzugte Verbindungen der Formel (I), die zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen geeignet sind, sind die folgenden Verbindungen:
2-Cyano-3-(1,4-dihydro-1-phenyl-[1l-benzothiopyrano(4,3-c)pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-phenyl-propanamid; N-Benzyl-2-cyano-3-(1,4-dihydro-1-phenyl-[1]-benzothiopyrano[4,3-c)pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-phenyl-propanamid; 2-Cyano-N-(4-fluor-phenyl)-3-(1,4-dihydro-1-phenyl-[1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-propanamid; 2-Cyano-N-(4-fluor-phenyl)-3-[1-(4-fluor-phenyl)-1,4-dihydro-|1)-benzothiopyranol4,3-c]pyrazol-3-yl)-3-oxopropanamid;
2-Cyano-3-(1,4-dihydro-8-methyl-1-phenyl-l1]-benzothiopyranoI4,3-c)pyrazol-3-yl]-3-oxo-N-phenyl-propanamid; S-te-Chlor-i^-dihydro-i-phenyl-lil-benzothiopyranoW.S-clpyrazol-S-yD^-cyano-S-oxo-N-phenyl-propanamid; N-(3-Chlor-phenyl)-2-cyano-3-(1,4-dihydro-1-phenyl-|1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-propanamid; 2-Cyano-3-(1,4-dihydro-1-phenyl-indeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-phenyl-propanamid; 2-Cyano-N-(4-fluor-phenyl)-3-[1-(4-fluor-phenyl)-1,4-dihydroindeno(1,2-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-propanamid; 2-Cyano-N-(4-fluor-phenyl)-3-(1,4-dihydro-1-phenyl-indenol1,2-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-propanamid;
N-ii-Chlor-phenyD^-cynno-S-dAdihydro-i-phenyl-indenoli^-clpyrazol-S-yD-S-oxo-propanamid; 2-Cyano-3-(1,4-dihydro-1-phenyl-[1]-benzopyrano[4,3-cIpyrazol-3-yl)-3-oxo-N-phenyl-propanamid; 2-Cyano-3-(1,4-dihydro-7-methyl-1-phenyl-indeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-phenyl-propanamid; 2-(7-tert.-Butyl-1,4-dihydro-1-phenyl-indeno[1,2-c)pyrazol-3-yl)-2-cyano-3-oxo-N-phenyl-propanamid; 2-Cyano-3-(7-fluor-1,4-dihydro-1-phenyl-indeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-phenyl-propanamid; 2-Cyano-N-(4-fluor-phenyl)-3-(7-fluor-1,4-dihydro-1-phenyl-indenol1,2-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-propanamid; 2-Cyano-N-(4-fluor-phenyl)-3-(1,4-dihydro-7-methyl-1-phenyl-inr ino(1,2-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-propanamid;
3-(6-tert.-Butoxycorbonyl-1,4-dihydro-1-phenyl-l1)-bf nzothiopyrano[4,3-c)pyrazol-3-yl)-2-cyano-3-oxo-N-phenylpropanamid;
a-tB-tert.-Butoxycarbonyl-i^-dihydro-i-phenyl-indenoli^-clpyrazol-S-yll^-cyano-S-oxo-N-phenyl-propanamid; 2-Cyano-3-{1l4-dihydro-5-morpholinomethyl-1-phenyl-indeno(1,2-clpyrazol-3-yl)-3-oxo-N-phenyl-propanamid; 2-Cyano-3-(8-fluor-1,4-dihydro-6-morpholinomethyl-1-phenyl-(1]-benzopyranol4,3-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-phenylpropanamid;
sowie die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon, insbesondere die Natrium- und die Kaliumsalze. Die folgenden Beispiele beschreiben die Erfindung.
Durch Mycobacterlum Smegmatis induzierte Adjuvans-Arthriti3 bei Ratten.
Die Adjuvans-Arthritis wird in Gruppen von 10 bis 30 männlicher Lewis-Ratten, mit einem Gewicht von 150g, induziert, indem 75μρ M. Smegmatis in 50μΙ Mineralöl in die plantare Oberfläche des Kissens der rechten Hinterpfote injiziert werden. Die Testverbindungen werden mit 10mg/kg i.p., 5 Tage die Woche über 4 Wochen verabreicht, wobei am gleichen Tag der Mycobacterium-Injektion begonnen wird. Das Volumen des controlateralen (systemische Phase) Kissens der Hinterpfote wird pletismographisch am 18,21 und 25 Tag gemessen.
In Tabelle 1 sind die Testwerte zusammengestellt, die für eine representative Gruppe der erfindungsgamäß verwendeten Verbindungen, d.h. 2-Cyano-3-(1,4-dihydro-1-phenyl-[1l-benzothiopyrano(4,3-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-phenyl-prupanamid (interner Code FCE 24578), N-Benzyl^-cyano-S-d^-dihydro-i-phenyl-lil-benzothiopyrano-KS-clpyrazol-S-yD-S-oxopropanamid (interner Code FCE 25324) und 2-Cyano-3-(4,5-dihydro-1 -phenyl-[1 ]-benz|g)indazol-3-yl)-3-oxo-N-phenylpropanamid (interner Code FCE 25161) erhalten wurden.
Tabelle 1 - Aktivität von FCE 24578, FCE 25324 und FCE 25161 auf die Adjuvans-Arthritis von Ratten. Systemische Phasen der Erkrankungen (linke Hinterpfote)
| Behandlung | Nummer | Ödemvolumen (mm3) ± S. I. | 21 | 25 | % Hemmung gegen | 21 | 25 |
| Tiere | 470 ±215·· | 460 ±241·· | über den Kontrollen | 65 | 68 | ||
| Tage | Tage | ||||||
| 18 | 1342 ±135 | 1418±164 | 18 | o | 0 | ||
| FCE24578 | 10 | 310 ±180·· | 575 ±97»· | 545 ±78·· | 75 | 57 | 60 |
| 10 mg/kg i.p. | |||||||
| Träger | 30 | 1215±*31 | 1332 ±150 | 1372 ±152 | 0 | 0 | 0 |
| FCE25324 | 10 | 565 ±72» | 675 ±96»· | 685 ±93·· | 51 | 49 | 49 |
| 10mg/kg i.p. | |||||||
| Träger | 30 | 1158 ±132 | 1317 + 77 | 1347 ±113 | 0 | 0 | 0 |
| FCE 25161 | 10 | 665 ±91·· | 50 | ||||
| 10mg/kg i.p. | |||||||
| Träger | 30 | 1335 ±104 | 0 | ||||
* P 0,05 gegen Kontrollen (.t*-Test von Dunnett) ·· P 0,01
In Tabelle 2 sind die Testwerte zusammengestellt, die bei einem weiteren Test für eine weitere repräsentative Gruppe von erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen, d.h. 2-Cyano-N-(4-fluor-phenyl)-3-[1-(4-fluor-phenyl)-1,4-dihydro-indeno[1,2-c]pyrazol-3-yl]-3-oxo-propanamid (interner Code FCE 26317),
2-Cyano-3-(1,4-dihydro-1-phenyl-[1]-benzopyrano[4,3-c)pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-phenyl-propanamid (interner Code FCE 25158), 2-Cyano-3-(1,4-dihydro-1-phθnyl-indenol1,2·c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-phθnyl·propanamid (interner Code FCE 25276), 3-(6-tert.-Butoxycarbonyl-1,4-dihydro-1-phonyl-I1]-benzothlopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-2-cyano-3-oxo-N-phenyl-propanamid (interner Code FCE 26674),
2-Cyano-3-(7-fluor-1,4-dihydro-1-phenyl-indeno(1,2-clpyrazol-3-yl)-3-oxo-N-phenyl-propanamid (interner Code FCE 26676) und 2-Cyano-3-(1,4-dihydro-5-morpholinomethyl-1-phenyl-indeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-phenyl-propanamid (interner Code FCE 26626), erhalten wurden.
Tabelle 2- AktivitätvonFCE 26317,FCE 25158,FCE 25276,FCE 26674,FCE 26676undFCE 26626aufdieAdjuvans-Arthritisvon Ratten
Systemische Phasen der Erkrankungen (linke Hinterpfote)
| Verbindung | Dosis | Nummer | Ödemvolumen (mm3) ± S. I. | 21 | 25 | % Hemmung gegen | 211 | 25 |
| mg/kg | Tiere | 686 ± 393 | 683 ±417 | über den Kontrollen | 38 | 44 | ||
| i.p. | Tage | 683 ±174 | 717 ±182 | Tage | 38 | 41 | ||
| 18 | 587 ± 254* | 512 ±304· | 18 | 47 | 58 | |||
| FCE 26317 | 10 | 7 | 629 ±347 | 662 ±182 | 812 ±226 | 37 | 40 | 34 |
| FCE25158 | 10 | 6 | 700 ±198 | 512 ±203» | 612 ±225» | 30 | 54 | 50 |
| FCE25276 | 10 | 8 | 587 ± 233 | 587 ± 222» | 562 ± 234· | 41 | 47 | 54 |
| FCE 26674 | 10 | 7 | 757 ± 209 | 1104 + 119 | 1126±134 | 24 | 0 | 0 |
| FCE26676 | 10 | 8 | 350 ±127·· | 65 | ||||
| FCE26626 | 10 | 8 | 425 ±173» | 57 | ||||
| Träger | - | 23 | 996 ±124 | 0 | ||||
• P 0,05 gegen Kontrollen („t"-Test von Student) ·· P 0,01 gegen Kontrollen („f-Test von Student)
Die in den Tabellen 1 und 2 zusammengestellten Werte zeigen klar, daß eine repräsentative Gruppe von erfindungsgemäß verwendeten Testverbindungen eine ausgeprägte Hemmung der Arthritis über einen Beobachtungszeitraum, der 25 Tage dauert, ergibt. Weiterhin wird aufgrund der gleichen Testwerte für den Fachmann ersichtlich, daß auch die Verbindungen, die bei der statistischen Bewertung nicht signifikant befunden wurden, gleichermaßen mit einer wertvollen biologischen Aktivität ausgestattet sind.
Formulierungsbeispiele
Formulierung 1: Tabletten
Tabletten, jeweils mit einem Gewicht von 150mg und einem Gehalt an Wirkstoff von 50 mg, werden wie folgt hergestellt:
Zusammensetzung: (für 10000 Tabletten)
2-Cyano-3-(1,4-dihydro-1-phenyl-[1]-benzothiopyrano
(4,3-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-phenyl-propanamid 500 g
Lactose 710 g
Maisstärke 238 g
Talkpulver 36 g
Magnesiumstearat 16 g
Das 2-Cyano-3-(1,4-dihydro-1-phenyl-[1]-benzothiopyranol4,3-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-phenyl-propanamid, die Lactose und die Hälfte der Maisstärke werden gemischt. Das Gemisch wird dann durch ein Sieb mit 0,5-mm-Öffnungen gepreßt. Die Maisstärke (18g) wird in warmem Wasser (180ml) suspendiert. Die resultierende Paste wird zur Granulierung des Pulvers verwendet, nie Körner werden getrocknet, auf einem Sieb mit einer Sieböffnung von 1,4 mm zerrieben, und sodann mit der restlichen Menge der Stärke des Talks und des Magnesiumstearats versetzt. Das Ganze wird sorgfältig durchgemischt und mit Stempeln mit einem Durchmesser von 8 mm zu Tabletten verarbeitet.
| Formulierung 2: Kapseln (50 mg) | -phenyl-[1]-benzothiopyrano | insgesamt | 50 mg |
| 2-Cyano-3-(1,4-dihydro-1 | -N-phenyl-propanamid | 298 mg | |
| [4,3-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo | 50 mg | ||
| Lactose | 2 mg | ||
| Maisstärke | 400 mg | ||
| Magnesiumstearat | |||
Einkapselung in 2stückige Hartgelatine-Kapseln.
Formulierung 3: Suppositorien (100mg)
2-Cyano-3-(1,4-dihydro-1 -phenyl-[1 ]-benzothio-
| pyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-phenyl-propanamid | insgesamt | Formulierung 4: Sirup | 0,10g | 1.0g |
| Lecithin | 2-Cyano-3-(1,4-dihydro-1-phenyl-l1]-benzothioDyrano | 0,07 g | 1.0g | |
| Kakaobutter | [4,3-c)pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-phenyl-propanamid | 0,83 g | 0,135g | |
| Natriumsalz | 100g | 0,015 g | ||
| Traganthgummi | 5g | |||
| Methyl-p-hydroxybenzoat | Bg | |||
| Propyl-p-hydroxybenzoat | 50g | |||
| Polyoxymethylensorbitan-monolaurat | q.s. | |||
| Glycerin 30Bo | 100g | |||
| Saccharose | ||||
| natürliches Aroma | ||||
| gereinigtes Wasser auf |
Formulierung 5: Creme
mg/g
2-Cyano-3-(1,4-dihydro-1-phenyl-[1]-benzothiopyrano
(4,3-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-phenyl-propanamid 20,0
entfärbtes Petrolatrm 100,0
Cetylstearylalkohol 72,0
Mineralöl 60,0
Polypropylen-glykol 22,5
4-Chlor-m-cresol 1,0
gereinigtes Wasser auf 1,0 g
mg/g
2-Cyano-3-(1,4-dihydro-1 -phenyl-11 l-benzothiopyrano[4,3-c) mg/g pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-phenyl-propanamid 50,0
Mineralöl 50,0
2-Cyano-3-{1,4-dihydro-1-phenyl-(1]-benzothiopyrano[4,3-cl pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-phenyl-propanamid 5,0 g
Claims (7)
- Patentansprüche:a) ein Sauerstoffatom oder eine -S(O)n-Gruppe, worin η den Wert 0,1 oder 2 hat;b) eine-CH(R4)-Gruppe, worin R4 Wasserstoff oder C1-C6-AIkYl bedeutet;c) eine -O-CH- oder eine -S(O)n-CH-Gruppe, worin η und R4 wie oben definiert sind;R4 R4d) eine -CH-O- oder eine -CH-S(O)n-Gruppe, worin η und R4 wie oben definiert sind; oderR4 R4e) eine -CH-CH^Gruppe, worin R4 wie oben definiert ist;R4steht;R1 für C1-C6-AIkYl, Pyridyl oder Phenyl steht, wobei das Phenyl unsubstituiert ist oder durch ein oder zwei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Halogen, Trifluormethyl, C1-C6-AIkYl, C1-C6-AIkOXy, Nitro, Amino, Formylamino und Cr-Ce-Alkanoylamino ausgewählt sind; R2 für:a) Wasserstoff, Halogen oder C1-C6-AIkYl;b) Hydroxy, C1-C6-AIkOXy oder C3-oder Ct-Alkenyloxy;c) Nitro, Amino, Formylamino oder C2-C8-Alkanoylamino;d) dMCr-Ce-AlkyQ-amino oder eine-Gruppe, worin jedes R' und R" unabhängig voneinander C1-C6-Alkyl ist, oder R' und R", zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt sind, einen heterocyclischen Ring, ausgewählt aus N-Pyrrolidinyl, N-Piperazinyl, Hexahydroazepin-1-yl, Thiomorpholino, Morpholino und Piperidino, der unsubstituiert oder durch C1-C6-AIkYl substituiert ist, bilden;e) -CH2OH,-CHO,-COOH oder QHVAIkoxycarbonyl;f) eine-CONHCH-COORd-GrUPPe1WOrIn Rd Wasserstoff oder C1-C6-AIkYl bedeutet, und R0Rc
Wasserstoff, Phenyl odar die Seitenkette einer α-Aminosäure ist;g) eine -NHCOCH-NHrGruppe, worin Rc wie oben definiert ist;Rc O ^ ORh) eine-CH2P-, eine -CH2OCO(CH2)nCOOR- oder eine -NHCO(CH2)nCOOR-Gruppe, worin η wie oben definiert ist und R Wasserstoff oder C1-C6-AIkYl ist;i) eine-CH=N-ORVGruppe, worin R't Wasserstoff oder eine--CH2COOH-Gruppe ist;k) 6IHe-CH=N-NH-RVGrUPPe, worin FV2 Wasserstoff,-CH2CH2OH, C2- oder CrAlkoxycarbonyl oder eine -(CH2)P-R'3-Gnjppe ist, worin ρ den Wert 1 oder 2 hat und R'3 COOH oder C2-C7-Alkoxycarbonyl ist;eine -CH-N-N-CH-N^ -Gruppe, worin R'und R" wie oben definiert sind;m) eine -N=CH-N ^^ -Gruppe, worin R'und R" wie oben definiert sind; odern) eine C2-C7-Alkoxycarbonylgruppe, die durch eine -N -Gruppe, substituiert ist, worin R'und R" wie oben definiert sind;
steht;R3 die gleiche Bedeutung wie das oben unter a), b) und c) definierte R2 hat; Q für Wasserstoff, Carboxy, Cr-Cv-Alkoxycarbonyl oder eine -R-CON C"" a-Gruppe steht, worin Ra Wasserstoff oder Cr-C^-alkyl ist, und Rb C1-C20-AIkYl,eine-CH-COORd-Gruppe, worin Rd und Rc wie oben definiert sind, oder eine -(A)m-R5-Gruppedarstellt, worin m den Wert O oder 1 hat, A eine ^-Ce-Alkylenkette darstellt, und R5 a') Cfr-Ce-Cycloalkyl;b') Pyridyl, das unsubstituiert ist, oder durch 1 oder 2 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, C1-C6-AIkYl und C1-C6-AIkOXy, substituiert ist;c') Phenyl, das unsubstituiert oder durch 1 oder 2 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, CF3, C1-C6-AIkYl, C1-C6-AIkOXy, Amino, Nitro, Formylamino, Cr-Ce-Alkanoylamino, dK^-Ce-AlkyD-amino, Hydroxy, Formyloxy und Cr-Ca-Alkanoyloxy, substituiert ist;d') Phenyl, das durch eine-CH2OH-, COOH-, CV-Cy-Alkoxycarbonyl- oder eine-CH -N -v^^ -Gruppe substituiert ist, worin R' und R" wie oben definiert sind,und, gegebenenfalls, einen anderen Substituenten, ausgewählt aus Halogen, C1-C6-AIkYl, C1-C6-AIkOXy, Amino, Nitro, Formylamino, Cr-Ce-Alkanoylamino, Hydroxy, Formyloxy und Cr-Ce-Alkanoyloxy, bedeuten;e') 2-Thienyl, 2-Furyl oder 1-(C1-C6-Alkyl)-pyrrol-2-yl; oder
V) ein heterocyclischen Ring, ausgewählt aus 2-Pyrimidyl, 2-Thiazolyl und 3-lsoxazolyl, der unsubstituiert ist, oder durch C1-C6-AIkYl substituiert ist, bedeutet;oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparats, das für die Behandlung von Autoimmunkrankheiten bei Säugetieren geeignet ist. 2. Verwendung eines Heteroaryl-3-oxo-propannitrilderivats der Formel (I), oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß bei der Verbindung der Formel (I) X für:a) eine -S(O)n-Gruppe, worin η wie oben definiert ist;b) eine-CH(R6)-Gruppe, worin R6 Wasserstoff oder C1-oder C2-Alkyl ist;c) eine-O-CH-oder eine-S(O)n-CH-Gruppe, worin η und R6 wie oben definiert sind; oderR6 Red) eine -CH-CH2-Gruppe, worin R6 wie oben definiert ist,R6
steht;R1 für C1-C4-AIkYl oder Phenyl stet", wobei das Phenyl unsubstituiert sein kann, oder durch einen Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Trifluormethyl, C1-C6-AIkYl und C1-C6-AIkOXy, substituiert sein kann; R2 füra) Wasserstoff, Halogen, C1-C4-AIkYl oder C1-C4-AIkOXy;b) Nitro, Amino, Formylamino oder Cz-C^AIkanoylamino;c) di(d- oder C2-Alkyl)amino oder eine-CH2-N -Gruppe, worin jedes R7 und Re, unabhängig voneinander, C1-C4-Alkyl ist, oder R7 und R8, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt sind, einen heterocyclischen Ring, ausgewählt aus der Gruppe N-Pyrrolidinyl, N-Piperazinyl, Morpholino, Thiomorpholino und Piperidino, der unsubstituiert ist oder durch C1-C4-AIkYl substituiert ist, bilden;d) -CH2OH,-COOH oderCj-CrAlkoxycarbonyl;e) eine -CONHCH-COORd-Gnjppe, worin R9 Wasserstoff oder C1-C6-AIkYl ist, und und Rc wie obendefiniert ist;f) eine -CH2OCO(CH2)nCOORr oder eine -NHCO(CH2)nCOORrGruppe, worin η wie oben defineirt ist, und Rf Wasserstoff oder C1-C4-AIkYl ist;R7g) Qr-Cy-Alkoxycarbonyl, das durch eine -N -Gruppe substituiert ist, wobei R7 und R8Rewie oben definiert sind, steht;
R3 die gleiche Bedeutung wie das oben unter a) definierte R2 hat;Q für Wasserstoff oder eine -CON -Gruppe darstellt, worin R9 für Wasserstoff OdOrC1-C6-RlOAlkyl steht und R10für C1-C10-AIkYl, eine-CH-COOR9-Gruppe, worin Rc und R9 wie oben definiertRcsind, oder eine -(A')m-Rn-Gruppe steht, worin m wie oben definiert ist, A' eine Cv-C3-Alkylenkette ist, und R11:a) Pyridyl, das unsubstituiert ist, oder durch einen Substituenten, ausgewählt aus Halogen, C1- oder C2-Alkyl und C1- oder C2-Alkoxy substituiert ist;b) Phenyl, das unsubstituiert ist, oder durch einen oder zwei Substituenten, unabhängig voneinander, ausgewählt aus Halogen, CF3, C1-C4-AIkYl, C1-C4-AIkOXy, Amino, Nitro, Formylamino, QHVAIkanoylamino und dH^-Cj-AlkyDamino substituiert ist;c) Phenyl, das durch Cr-C^AIkoxycarbonyl oder durch eine-CH2-N -Gruppe, wobei R7 und R8 wie oben definiert sind, und, gegebenenfalls, durchReeinen weiteren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, C1-C4-AIkYl, und C1-C4-AIkOXy substituiert ist;d) 2-Thienyloder2-Furyl;e) ein heterocyclischer Ring, der aus 2-Pyrimidyl, 2-Thiazolyl und 3-lsoxazolyl ausgewählt ist, und der unsubstituiert ist, oder durch C1- oder C2-Alkyl substituiert ist, ist. - 2-Cyano-3-(1,4-dihydro-1^henyl-[1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-phenylpropanamid; N-Benzyl-2-cyano-3-(1,4-dihydro-1-phenyl-[1]-benzothiopyranot4,3-c]pyrazol-3-yl)-3-oxopropanamid; 2-Cyano-N-(4-fluor-phenyl)-3-(1,4-dihydro-1-phenyl-[1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-3-oxopropanamid; 2-Cyano-N-(4-fluor-phenyl)-3-[1-(4-fluor-phenyl)-1,4-dihydro-[1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl]-3-oxo-propanamid; 2-Cyano-3-(1,4-dihydro-8-methyl-1-phenyl-[1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl]-3-oxo-N-phenyl-propanamid; S-ie-Chlor-IAdihydro-i-phenyl-Hl-benzothiopyranoKS-clpyrazol-S-yD^-cyano-S-oxo-N-phenylpropanamid; N-O-Chlor-phenyD^-cyano-S-d^-dihydro-i-phenyl-IU-benzothiopyranot^S-clpyrazol-S-yD-S-oxo-propanamid; 2-Cyano-3-(1,4-dihydro-1-phenyl-indeno(1,2-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-phenyl-propanamid; 2-Cyano-N-(4-fluor-phenyl)-3-[1-(4-fluor-phenyl)-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazol-3-yrj-3-oxopropanamid; 2-Cyano-N-(4-fluor-phenyl)-3-(1,4-dihydro-1-phenyl-indeno[1,2-c]pyrazol-3-yl]-3-oxopropanamid; N-O-Chlor-phenyD^-cyano-S-d^-dihydro-i-phenyl-indenoH^-clpyrazol-S-yD-S-oxopropanamid; 2-Cyano-3-(1,4-dihydro-1-phenyl-[1l-benzopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-phenylpropanamid; 2-Cyano-3-(1,4-dihydro-7-methyl-1-phenyl-indeno[1,2-c)pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-phenylpropanamid; 2-(7-tert.-Butyl-1,4-dihydro-1-phenyl-indeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)-2-cyano-3-oxo-N-phenylpropanamid; 2-Cyano-3-(7-fluor-1,4-dihydro-1-phenyl-indeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-phenylpropanamid; 2-Cyano-N-(4-fluor-phenyl)-3-(7-fluor-1,4-dihydro-1-phenyl-indeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)-3-oxopropanamid; 2-Cyano-N-(4-fluor-phenyl)-3-(1,4-dihydro-7-methyl-1-phenyl-indeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)-3-oxopropanamid; S-ietert.-Butoxycarbonyl-IAdihydro-i-phenyl-Hl-benzothiopyranot^S-clpyrazol-S-yD^-cyano-S-oxo-N-phenyl-propanamid; S-iö-tert.-Butoxycarbonyl-IAdihydro-i-phenyl-indenoH^-clpyrazol-S-yD^-cyano-S-oxo-N-phenyl-propanamid; 2-Cyano-3-(1,4-dihydro-5-morpholinomethyl-1-phenyl-indeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-phenylpropanamid; 2-Cyano-3-(8-fluor-1,4-dihydro-6-morpholinomethyl-1-phenyl-[1]-benzopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-phenyl-propanamid; ausgewählt ist.
- 3. Verwendung eines Heteroaryl-3-oxo-propannitrilderivats der Formel (I), oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß bei der Verbindung der Formel (I) X für:
a') ein Schwefelatom;
b') eine-CH- oder eine-CH-CH2-Gruppe, worin R12 Wasserstoff oder Methyl ist; oderR12 R12c') eine -O-CH- oder eine -S-CH-Gruppe, worin R12 wie oben definiert ist, steht;R12 R12R1 für Phenyl steht, das unsubstituiert ist, oder durch einen Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Trifluormethyl und C1-C4-AIkYl, substituiert ist;
R2 für:a') Wasserstoff, Halogen, C1-C4-AIkYl, C1-C4-AIkOXy, Amino oder eine CH2 N\ -Gruppe,worin jede Gruppe R13 und R14, unabhängig voneinander, C1-C4-A^yI ist, oder R13 und R14 zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt sind, einen heterocyclischen Ring, ausgewählt aus N-Pyrrolidinyl, N-Piperazinyl, Morpholino, Thiomorpholine und und Piperidino, der unsubstituiert ist oder durch Methyl substituiert ist, bilden; b') -COOHjC^CrAlkoxycarbonylodereine-CONHCH-COORg-Gruppe, worin R9 Wasserstoff oderRcC1-C4-AIkYl ist, und R0 Wasserstoff, Phenyl oder die Seitenkette einer α-Aminosäure ist; c') eine-NHCO(CH2)nCOORg-Gruppe, worin η wie oben definiert ist, und R9 Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl ist;, Rx3d') eine C^Cv-Alkoxycarbonylgruppe, die durch eine -N.Gruppe substituiert ist, worin R13 und R14 wie oben definiert sind, steht; R3 für Wasserstoff, Halogen oder C1-C4-AIkYl steht;/Rl 5Q für Wasserstoff oder eine -CON' -Gruppe steht, worin R15 Wasserstoff oder C1-C2-Alkyl ist, und R16 für C1-C6-AIkYl, eine -CH-COORg-Gruppe, worin R0 Wasserstoff oder C1-C4-AIkYlRcist, und Rc wie oben definiert ist, oder eine-(A')m-R17-Gruppe, worin m den Wert O oder 1 hat, A' eine ist, steht; unda") unsubstituiertes Pyridyl; oder Phenyl, das unsubstituiert ist, oder durch einen Substituenten, ausgewählt aus Halogen, CF3, C1-C2-AIkYl, C1-C2-AIkOXy, Nitro, diiCH^-AlkyDamino und/Rl 3eine -CH2N -Gruppe, worin R13 und R14 wie oben definiert sind, substituiert ist;b") 2-Thienyl oder2-Furyl; oderc") einen heterocyclischen Ring, der aus 2-Thiazolyl oder 3-lsoxazolyl ausgewählt ist, und der unsubstituiert ist oder durch Methyl substituiert ist, steht. - 4. Verwendung eines Heteroaryl-3-oxo-propannitrilderivats der Formel (I), oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß das genannte Derivat aus der Gruppe:
- 5. Verwendung eines Heteroaryl-3-oxo-propannitrilderivats der Formel (I), oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Autoimmunerkrankung aus:rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus erythematodes, juveniler Diabetes, autoimmunhämolytische Anämie, ulzeröse Kolitis, idiopathische thrombozytopenische Purpura, aktive chronische Hepatitis, Glomerulonephritis, multiple Sklerose, idiopathische Leukopenie, primäre biliäre Leberzirrhose, Schilddrüsenentzündung, Thyreotoxikose, Dermatomyositis, discoider Lupus erythematodes, Schuppenflechte, Arthritis psoriatica, Entertis regionalis, Nephrose-Syndrom, Lupus Nephritis, lupoide Hepatitis, Sjörgen-Syndrom, Goodpasture-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sklerodermie, Sezary-Krankheit, Uveitis und Mumpsorchitis ausgewählt ist.
- 6. Pharmazeutisches Präparat, das zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen bei Säugetieren
geeignet ist, gekennzeichnet dadurch, daß es als Wirkstoff ein Heteroaryl-3-oxo-propannitrilderivat der Formel (I) nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger und/oder Verdünnungsmittel enthält. - 7. Präparat nach Anspruch 6, gekennzeichnet dadurch, daß die Autoimmunerkrankung aus:
rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus erythematodes, juveniler Diabetes,
autojmmunhämolytische Anämie, ulzeröse Kolitis, idiop uthische thrombozytopenische Purpura, aktive chronische Hepatitis, Glomerulonephritis, multiple Sklerose, idiopathische Leukopenie,
primäre biliäre Leberzirrhose, Schilddrüsenentzündung, Thyreotoxikose, Dermatomyositis,
discoider Lupus erythematodes, Schuppenflechte, Arthritis psoriatica, Entertis regionalis,
Nephrose-Syndrom, Lupus Nephritis, lupoide Hepatitis, Sjörgen-Syndrom, Goodpasture-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sklerodermie, Sezary-Krankheit, Uveitis und Mumpsorchitis ausgewählt ist.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB898907799A GB8907799D0 (en) | 1989-04-06 | 1989-04-06 | Heteroaryl-3-oxo-propanenitrile derivatives useful in the treatment of rheumatoid arthritis and other autoimmune diseases |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD298478A5 true DD298478A5 (de) | 1992-02-27 |
Family
ID=10654581
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD90344383A DD298478A5 (de) | 1989-04-06 | 1990-10-02 | Verwendung eines heteroaryl-3-oxo-propannitrilderivats und pharmazeutisches praeparat zur behandlung von auroimmunerkrankungen |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5196445A (de) |
| EP (1) | EP0423269B1 (de) |
| JP (1) | JPH03505332A (de) |
| KR (1) | KR920700031A (de) |
| AT (1) | ATE99934T1 (de) |
| AU (1) | AU5416990A (de) |
| CA (1) | CA2030530A1 (de) |
| DD (1) | DD298478A5 (de) |
| DE (1) | DE69005974T2 (de) |
| GB (1) | GB8907799D0 (de) |
| HU (1) | HUT58518A (de) |
| IL (1) | IL93989A0 (de) |
| PT (1) | PT93680A (de) |
| WO (1) | WO1990011760A1 (de) |
| ZA (1) | ZA902649B (de) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0695547B1 (de) * | 1993-04-09 | 2001-08-08 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Immunomodulator, zelladhäsionsinhibitor und mittel zur behandlung und vorbeugung von autoimmunerkrankungen |
| WO1994024095A1 (en) * | 1993-04-16 | 1994-10-27 | Abbott Laboratories | Immunosuppressive agents |
| CA2229479C (en) * | 1995-08-15 | 2010-03-30 | Connective Therapeutics, Inc. | Method of promoting angiogenesis |
| US7285422B1 (en) * | 1997-01-23 | 2007-10-23 | Sequenom, Inc. | Systems and methods for preparing and analyzing low volume analyte array elements |
| US5902825A (en) * | 1997-01-07 | 1999-05-11 | Mitreoak, Ltd. | Composition and method for the palliation of pain associated with diseases of the bone and bone joints |
| GB9720901D0 (en) * | 1997-10-01 | 1997-12-03 | Pharmacia & Upjohn Spa | Condensed benzothiopyranic compounds |
| US20030224071A1 (en) * | 1999-08-20 | 2003-12-04 | Howard Murad | Pharmaceutical compositions and methods for managing connective tissue ailments |
| EP1395226A4 (de) * | 2001-06-11 | 2005-03-30 | Univ Miami | Verwendung von radiopharmazeutischen komplexen zur verbesserung der transplantationstoleranz |
| EP1444207A2 (de) * | 2001-09-19 | 2004-08-11 | Pharmacia Corporation | Substituierte pyrazolylverbindungen zur behandlung von entzündungen |
| ATE363473T1 (de) * | 2001-09-19 | 2007-06-15 | Pharmacia Corp | Substituierte pyrazoloverbindungen zur behandlung von entzündungen |
| US20050116027A1 (en) * | 2003-06-12 | 2005-06-02 | First Data Corp. | Personalized presentation instrument production systems and methods |
| EA201290305A1 (ru) * | 2009-11-13 | 2012-12-28 | Мерк Сероно С.А. | Производные трициклического пиразоламина |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4268516A (en) * | 1978-10-11 | 1981-05-19 | Pfizer Inc. | [1]Benzothiopyrano[4,3-c]pyrazoles as immunoregulatory agents |
| US4173634A (en) * | 1979-02-23 | 1979-11-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Basically-substituted tricyclic pyrazoles useful as antiinflammatory agents |
| JPS57109787A (en) * | 1980-12-26 | 1982-07-08 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | Pyrazoloindazole derivative |
| US4816467A (en) * | 1987-01-09 | 1989-03-28 | Farmitalia Carlo Erba S.R.L | Heteroaryl 3-oxo-propanenitrile derivatives, pharmaceutical compositions and use |
| US4853405A (en) * | 1987-01-21 | 1989-08-01 | Farmitalia Carlo Erba S.R.L. | Condensed pyrazole derivatives, pharmaceutical compositions and use |
| GB8814586D0 (en) * | 1988-06-20 | 1988-07-27 | Erba Carlo Spa | Tricyclic 3-oxo-propanenitrile derivatives & process for their preparation |
| GB8814587D0 (en) * | 1988-06-20 | 1988-07-27 | Erba Carlo Spa | Condensed pyrazole 3-oxo-propanenitrile derivatives & process for their preparation |
| ZA895646B (en) * | 1988-08-09 | 1990-04-25 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| GB2227741B (en) * | 1989-02-06 | 1992-08-05 | Erba Carlo Spa | Condensed 3-oxo-propanenitrile derivatives and process for their preparation |
-
1989
- 1989-04-06 GB GB898907799A patent/GB8907799D0/en active Pending
-
1990
- 1990-04-03 IL IL93989A patent/IL93989A0/xx unknown
- 1990-04-04 DE DE90905498T patent/DE69005974T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-04-04 HU HU9036A patent/HUT58518A/hu unknown
- 1990-04-04 WO PCT/EP1990/000527 patent/WO1990011760A1/en not_active Ceased
- 1990-04-04 KR KR1019900702560A patent/KR920700031A/ko not_active Withdrawn
- 1990-04-04 EP EP90905498A patent/EP0423269B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-04-04 JP JP2505759A patent/JPH03505332A/ja active Pending
- 1990-04-04 AU AU54169/90A patent/AU5416990A/en not_active Abandoned
- 1990-04-04 AT AT90905498T patent/ATE99934T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-04-04 CA CA002030530A patent/CA2030530A1/en not_active Abandoned
- 1990-04-05 PT PT93680A patent/PT93680A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-04-05 ZA ZA902649A patent/ZA902649B/xx unknown
- 1990-10-02 DD DD90344383A patent/DD298478A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-10-31 US US07/613,482 patent/US5196445A/en not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-07-01 US US08/084,470 patent/US5352676A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1990011760A1 (en) | 1990-10-18 |
| AU5416990A (en) | 1990-11-05 |
| CA2030530A1 (en) | 1990-10-07 |
| ZA902649B (en) | 1991-01-30 |
| EP0423269B1 (de) | 1994-01-12 |
| DE69005974D1 (de) | 1994-02-24 |
| EP0423269A1 (de) | 1991-04-24 |
| KR920700031A (ko) | 1992-02-19 |
| JPH03505332A (ja) | 1991-11-21 |
| IL93989A0 (en) | 1991-01-31 |
| HUT58518A (en) | 1992-03-30 |
| DE69005974T2 (de) | 1994-05-05 |
| ATE99934T1 (de) | 1994-01-15 |
| US5196445A (en) | 1993-03-23 |
| GB8907799D0 (en) | 1989-05-17 |
| US5352676A (en) | 1994-10-04 |
| HU903690D0 (en) | 1991-03-28 |
| PT93680A (pt) | 1990-11-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69431568T2 (de) | Inhibierung der migration und proliferation glatter muskeln mit hydroxycarbazolverbindungen | |
| DE69309094T2 (de) | Hemmung der TNF - Bildung | |
| DE69432644T2 (de) | Kombination eines Angiotensin-II antagonistisch wirkendes Benzimidazols mit ein Diuretikum | |
| DE69813896T2 (de) | Alpha-aminoamidderivate die als analgetische mittel nützlich sind | |
| DE3876400T2 (de) | Aminosaeure-imid-derivate, ihre verwendung und diese enthaltende medizinische zusammensetzungen. | |
| DE69725345T2 (de) | Verwendung von 5-ht4 antagonisten zur überwindung der gastrointestinalen beschädigung, die durch inhibitoren der serotonin-wiederaufnahme hervorgerufen werden | |
| JPH08505378A (ja) | パーキンソン病およびパーキンソン病症候群の治療におけるリルゾールの用途 | |
| DE3740351A1 (de) | Pharmazeutisches praeparat | |
| DD298478A5 (de) | Verwendung eines heteroaryl-3-oxo-propannitrilderivats und pharmazeutisches praeparat zur behandlung von auroimmunerkrankungen | |
| DE69425085T2 (de) | Angiotensin II Antagonisten als prophylaktisches und therapeutisches Mittel für Nierenkrankheiten | |
| DE69625877T2 (de) | Verwendung von 5-HT1A Rezeptor-Liganden zur Behandlung des Glaukoms | |
| DE3780940T2 (de) | Verwendung von ketonderivaten zur behandlung von depressionen. | |
| DE3782028T2 (de) | Verwendung von ketonderivaten zur behandlung von bewusstseinsstoerungen. | |
| DE69009717T2 (de) | Heteroaryl-3-oxo-propan-nitril-derivat verwendbar in erregung von myelopoiesis. | |
| DE69108067T2 (de) | Thiazolidin-Derivate mit antihypertensiver Aktivität und deren therapeutische Anwendung. | |
| DE69500673T2 (de) | Arzneimittel zur therapeutischen und prophylaktischen Behandlung von Krankheiten, die durch Hyperplasie der glatten Muskelzellen bedingt sind | |
| DE69614407T2 (de) | Pharmazeutische zusammensetzungen | |
| DE69412662T2 (de) | Angiotensin II-Antagonisten zur Behandlung von viralen Erkrankungen | |
| DE69522764T2 (de) | Verwendung vom einem Bicycloheptan-Derivat | |
| EP0412901A2 (de) | Verwendung von Trifluormethylphenyltetrahydropyridinen zur Herstellung von Arzneimitteln zur Bekämpfung intestinaler Motilitätsstörungen | |
| US5260328A (en) | Phenyl-indenopurazol 3-oxo-propanamide derivatives useful in the treatment of rheumatoid arthritis | |
| DE69023964T2 (de) | Verwendung von Isoxazolin-3-one-Derivaten als Antidepressiva. | |
| DE68915595T2 (de) | Verwendung von Isoxazolinonen als cerebro-aktive Medikamente. | |
| EP0508955A1 (de) | Verwendung von 2-Iminothiazolidin-4-onderivaten als neuartige Arzneimittelwirkstoffe | |
| DE69822846T2 (de) | Medikament zur Behandlung des Reizkolons |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| WP12 | As result of examination under paragraph 12 erstrg. patent revoked |