DE60222421T2 - Injizierbare galenische formulierung zur verwendung in einer photodynamischen diagnose oder therapie sowie ihr herstellungsverfahren - Google Patents

Injizierbare galenische formulierung zur verwendung in einer photodynamischen diagnose oder therapie sowie ihr herstellungsverfahren Download PDF

Info

Publication number
DE60222421T2
DE60222421T2 DE60222421T DE60222421T DE60222421T2 DE 60222421 T2 DE60222421 T2 DE 60222421T2 DE 60222421 T DE60222421 T DE 60222421T DE 60222421 T DE60222421 T DE 60222421T DE 60222421 T2 DE60222421 T2 DE 60222421T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formulation
injectable
photosensitizer
cremophor
mixture
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE60222421T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60222421D1 (de
Inventor
Pierre-Herve Brun
Alain Prudhomme
Jean-Luc Barnoux
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Steba Biotech NV
Original Assignee
Steba Biotech NV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Steba Biotech NV filed Critical Steba Biotech NV
Application granted granted Critical
Publication of DE60222421D1 publication Critical patent/DE60222421D1/de
Publication of DE60222421T2 publication Critical patent/DE60222421T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/409—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having four such rings, e.g. porphine derivatives, bilirubin, biliverdine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine injizierbare galenische Formulierung zur Verwendung in einer Diagnose oder einer photodynamischen Therapie (PDT), die einen von einem modifizierten Bakteriochlorophyll abgeleiteten Photosensibilisator sowie einen pharmazeutisch annehmbaren Träger in wässriger Phase enthält.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung dieser injizierbaren galenischen Formulierung.
  • Vor mehr als einem halben Jahrhundert konnte gezeigt werden, dass Porphyrine sich in Tumorgeweben ansammeln können und dass sie darüber hinaus durch eine In-situ-Absorption von Licht in bestrahlten Tumorgeweben fluoreszieren können.
  • Wegen ihrer Eigenschaften haben sich diese Porphyrine also als ein interessantes Mittel erwiesen, um durch Ortung der Fluoreszenz einen Tumor zu erkennen.
  • In den letzten Jahren ist der Einsatz von Photosensibilisatoren in der Krebsbehandlung Gegenstand zahlreicher Studien gewesen, die sich insofern als sehr vielversprechend erwiesen haben, als das Interesse an dieser als photodynamische Therapie (PDT) bekannten Technik immer weiter zunimmt.
  • In dieser Technik der photodynamischen Therapie (PDT) wird ein Photosensibilisator verabreicht, der in der Lage ist, sich bevorzugt in den Geweben festzusetzen, wo die Zellen wuchern, und diese Gewebe werden mit einem monochromatischen (Laser-) oder polychromatischen (Lampen-)Licht bestrahlt, das eine Wellenlänge besitzt, die durch den Photosensibilisator absorbiert wird.
  • Der Photosensibilisator, der selbst nicht toxisch ist, hat die Eigenschaft, nach seiner Anregung durch die Absorption von Photonen in seinen Grundzustand zurückzukehren, indem die Energie in Gestalt von Singulett-Sauerstoff (Photooxidation vom Typ II) und/oder von freien, sauerstoffhaltigen Radikalen (Photooxidation vom Typ I) an den Sauerstoff der Umgebung übertragen wird.
  • Diese Sauerstoffabkömmlinge sind äusserst reaktionsfreudig und toxisch und oxidieren alle mit ihnen in Berührung stehenden Gewebebestandteile.
  • Ausserdem diffundieren sie sehr wenig und haben eine kurze Lebensdauer, so dass die phototoxische Wirkung, die durch Bestrahlen des Photosensibilisators induziert wird, lokalisiert bleibt.
  • Die hauptsächlichen Indikationen der photodynamischen Therapie betreffen hauptsächlich die Gebiete der Karzinologie, der Virologie, der Ophthalmologie, insbesondere in der Behandlung der altersabhängigen Makula-Degeneration (AMD), der Kardiologie (Restenose nach Angioplastie), der Rheumatologie und der Dermatologie.
  • Eine grosse Anzahl von photosensibilisierenden Molekülen ist in Hinblick auf ihre Verwendung in der photodynamischen Therapie untersucht worden.
  • Die Verwendung von Abkömmlingen des Hämatoporphyrins und insbesondere von Photofrin® (Porfimer-Natrium, ein Gemisch von Ethern und Ester des Dihämatoporphyrins, vermarktet durch Quadra Logic Technologies, Inc., Vancouver BC, Kanada) in der photodynamischen Therapie ist in breitem Umfang untersucht worden (siehe z.B. T. J. Dougherty, Photochem. Photobiol., 46, 569 (1987); Kessel et al., Photochem. Photobiol., 46, 563 (1987); T. J. Dougherty, Semin. Surg. Oncol., 2, 24 (1986); J. S. McCaughan, Photochem. Photobiol., 46, 903 (1987); und C. J. Gomer, Semin. Hematol., 26 (1) 27 (1989)).
  • In den meisten klinischen Untersuchungen ist ein Hämatoporphyrin-Derivat (HpD) verwendet worden, das aus einem Gemisch von Porphyrinverbindungen bestand (Monomere des Porphyrins, des Hämatoporphyrins, des Hydroxyethylvinyl-Deuteroporphyrins, des Protoporphyrins sowie Dimere/Polymere von Porphyrin) (siehe z.B. T. J. Dougherty, Photochem. Photobiol., 46, 569 (1987)).
  • Im Gefolge dieser Untersuchungen hat es sich herausgestellt, dass die therapeutische Verwendung dieser Hämatoporphyrin-Derivate zwei Hauptnachteile aufwies.
  • Der erste Nachteil besteht darin, dass bei der Wellenlänge des Lichtes, das die Verbindung aktiviert, das Licht nicht tief genug ins Gewebe eindringt (siehe z.B. Doiron et al., Seiten 281-291 in: Porphyrins in Tumor Phototherapy, A. Andreoni und R. Cuulbreddu, Hrsg., Plenum Press, New York, 1984), so dass die Verwendung dieser Verbindungen auf die Behandlung von Tumoren geringer Grösse beschränkt ist und darüber hinaus keine Behandlung von Tumoren gestattet, die tief im Inneren eines Gewebes liegen.
  • Der zweite Hauptnachteil dieser Hämatoporphyrin-Derivate besteht darin, dass sie dazu neigen, sich in den Geweben des Patienten anzusammeln, was insbesondere eine Photosensibilisierung der Haut und der Augen hervorruft, die sich noch vier bis acht Wochen über die Behandlung hinaus erstrecken kann, wodurch es erforderlich wird, besondere Vorsichtsmassnahmen zu treffen, sich zum Beispiel nicht der Sonne auszusetzen, eine Sonnenblocker-Creme zu verwenden sowie geeignete Kleidung und Sonnenbrille zu tragen.
  • Als nur ein Beispiel dieser Hämatoporphyrin-Derivate, die Marktzulassungen für ihre Verwendung in der Behandlung durch photodynamische Therapie erhalten haben, kann Photofrin® genannt werden (Erteilung von Marktzulassungen 1994 in den USA und seit 1996 in Europa), d.h. eine wässrige, injizierbare Lösung, die ein Gemisch von Porphyrin-Verbindungen enthält, die das Licht bei 630 nm absorbieren und eine Photosensibilisierung der Haut und der Augen hervorrufen, die sich noch zwei Monate über die Behandlung hinaus erstreckt.
  • Um die oben angezeigten Nachteile der Hämatoporphyrin-Derivate zu milder, gibt es jetzt eine neue Generation von Photosensibilisatoren, die die gemeinsame Eigenschaft besitzen, dass es reine Verbindungen sind, die eine wohl-definierte Struktur besitzen und Licht einer Wellenlänge absorbieren, die im Bereich von 650 bis 800 nm liegt.
  • Als Beispiele von Photosensibilisatoren, die in der photodynamischen Therapie eingesetzt werden und zu dieser zweiten Generation gehören, können die Abkömmlinge des Benzoporphyrins genannt werden (siehe z.B. A. M. Richter, S. Yip, H. Meadows et al., „Photosensitizing potencies of the structural analogues of benzoporphyrin derivative in different biological test systems", J. Clin. Laser Med. Surg., 14, 335-341 (1996); J. G. Levy, A. Chan, H. A. Strong, „The clinical status of benzoporphyrin derivative", SPIE, 2625, 86-95 (1996); U. Schmidt-Erfurth, W. Baumann, E. Gragoudas et al., „Photodynamic therapy of experimental choroidal melanoma using lipoprotein-delivered benzoporphyrin", Ophthalmology 101, 89-99(1994)).
  • Die Benzoporphyrin-Derivate haben den Vorteil, dass die Verbindung durch Licht einer grösseren Wellenlänge (etwa 690 nm) aktiviert wird als diejenige, die die Hämatoporphyrin-Derivate aktiviert, so dass das Licht tiefer in die Gewebe eindringt.
  • Darüber hinaus hat es sich herausgestellt, dass die Verwendung dieser Derivate des Benzoporphyrins die photosensibilisierende Wirkung auf die Haut und die Augen beträchtlich verringert.
  • Die Benzoporphyrin-Derivate (BPD) haben jedoch den hauptsächlichen Nachteil, im wässrigen Medium unlöslich zu sein, so dass sich ihre pharmazeutische Anwendung auf parenteralem Wege als schwierig erweist.
  • Im Patent US-A-5 289 378 wird vorgeschlagen, diesen Nachteil durch Einbau der Benzoporphyrin-Derivate in Liposomen zu milder.
  • Als Beispiel einer injizierbaren liposomalen Formulierung, die ein Derivat des Benzoporphyrins enthält und in der photodynamischen Therapie für die Behandlung der zentralen neovaskulären Formen der altersbedingten Makula-Degeneration (AMD) des Sehens verwendet wird, kann Visudyne® (Ciba-Vision) genannt werden, das als photosensibilisierendes Molekül das Verteporfin enthält, das Licht einer Wellenlänge von 690 nm absorbiert und eine zeitlich begrenzte Photosensibilisierung der Haut und der Augen hervorruft.
  • Als andere Beispiele von Photosensibilisatoren, die in der photodynamischen Therapie nützlich sind und dieser neuen Generation angehören, können insbesondere die Derivate von Bakteriochlorophyll der folgenden allgemeinen Formel genannt werden:
    Figure 00050001
    in der M ein Metallatom oder zwei Wasserstoffatome darstellt und R1, R2 und R3 voneinander unabhängig je ein Wasserstoffatom oder eine variable Gruppe darstellen.
  • Diese Verbindungen nennen sich zum Beispiel:
    • BChl oder Bakteriochlorophyll, wenn M Mg darstellt, R1 eine Phytylgruppe darstellt, R2 ein H-Atom darstellt, R3 eine -COOCH3-Gruppe darstellt;
    • BChlid oder Bakteriochlorophyllid, wenn M Mg darstellt, R1 ein H-Atom darstellt, R2 ein H-Atom darstellt, R3 eine -COOCH3-Gruppe darstellt; und
    • BPheid oder Bakteriopheophorbid, wenn M zwei H-Atome darstellt und R1 ein H-Atom darstellt, R2 ein H-Atom darstellt, R3 eine -COOCH3-Gruppe darstellt.
  • Manche dieser Derivate werden namentlich in DE-A-41 21 876 , EP-A-0 584 552 und WO 97/19081 beschrieben.
  • Weitere Derivate von Bakteriochlorophyll, die sich als besonders interessant erwiesen haben, sind die Bakteriochlorophyll-Derivate, in denen das Magnesium-Atom durch ein Palladium-Atom ersetzt worden ist, wie z.B. die in WO 00/33833 beschriebenen.
  • Unter diesen Bakteriochlorophyll-Derivaten, die am Metall modifiziert und in WO 00/33833 beschrieben worden sind, haben sich die Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel (I):
    Figure 00060001
    in der
    R2 eine H-, OH- oder COOR4-Gruppe darstellt, wo R4 ein Wasserstoff oder ein C1- bis C12-Alkyl oder ein C3- bis C12-Cycloalkyl ist,
    R3 H, OH oder ein C1- bis C12-Alkyl oder -Alkoxy darstellt und
    * einen asymmetrischen Kohlenstoff darstellt, bzw. deren Salze als besonders interessant erwiesen, und unter diesen Verbindungen der Formel (I) oben hat es sich erwiesen, dass das Pd-Bakteriopheophorbid a, das die folgende Formel (II) besitzt:
    Figure 00070001
    bzw. ein Salz davon eine Phototoxizität und eine zeitliche Beständigkeit besitzt, die sehr viel höher als die von anderen Bakteriochlorophyll-Derivaten sind.
  • Ausserdem absorbiert das Pd-Bakteriopheophorbid a, auch als Pd-BPheid a bezeichnet, Licht einer Wellenlänge von etwa 760 nm, d.h. einer grösseren Wellenlänge als die anderen Photosensibilisatoren, was ein tieferes Eindringen des Lichtes in die Gewebe ermöglicht und nur eine geringe oder keine Photosensibilisierung der Haut hervorruft.
  • Alle Verbindungen, die die Formel (I) oben besitzen, haben aber einen sehr markanten lipophilen Charakter, verbunden mit einer starken Neigung zu Aggregation im wässrigen Medium, was ihre pharmazeutische Anwendung auf parenteralem Wege erschwert.
  • In der WO 00/33833 wird insbesondere eine pharmazeutische Zusammensetzung beansprucht, die eine Verbindung der Formel (I) oben, bevorzugt das Pd-BPheid a der Formel (II) oben, sowie einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.
  • In der Beschreibung der WO 00/33833 wird allerdings erwähnt, dass es für die Herstellung einer solchen, auf systemischem Wege verabreichbaren pharmazeutischen Zusammensetzung erforderlich ist, eine Menge eines nicht toxischen Tensids hinzuzufügen, die genügt, um die Verbindung zu solubilisieren.
  • Die das Pd-BPheid a enthaltenden Zusammensetzungen, die konkret in der WO 00/33833 beschrieben und für In-vivo-Tierversuche verwendet worden sind, enthalten eine sehr grosse Menge von Cremophor® EL (20 bis 50 %), was sich als notwendig erwiesen hat, um den Photosensibilisator zu solubilisieren.
  • In diesen Zusammensetzungen wirkt das Cremophor® EL als ein Tensid, das gestattet, die Aggregatbildung zu verringern und das Pd-BPheid a zu solubilisieren.
  • Cremophor® EL ist ein emulgierendes Vehikel vom Typ eines polyoxyethylenierten Ricinusöls, das im Handel erhältlich und wegen seiner Fähigkeit, eine grosse Vielfalt von lipophilen Wirkstoffen zu solubilisieren, für seine Verwendung in pharmazeutischen Zusammensetzungen bekannt ist.
  • Eine Zusammensetzung, die mehr als 5 % an Cremophor® enthält, ist jedoch wegen des bekannten Risikos, unerwünschte allergische Wirkungen hervorzubringen, auf systemischem Wege beim Menschen nur schwer einsetzbar.
  • Versuche, Cremophor® EL durch andere Tenside zu ersetzen, die für ihre Verwendung als Solubilisatoren von lipophilen Wirkstoffen in injizierbaren Lösungen bekannt sind, wie Solutol HS 15TM, Propylenglykol, Polysorbat 80, die Sojalecithine, die Eilecithine und N-Methylpyrrolidon (Pharmasolve®), haben nicht zu zufriedenstellenden Ergebnissen geführt.
  • Wegen der besonders interessanten Eigenschaften der Verbindungen der Formel (I) oben und insbesondere des Pd-BPheids a der Formel (II) oben als Photosensibilisatoren in der photodynamischen Therapie ist es erforderlich, eine galenische Formulierung zur Verfügung zu stellen, die eine Verbindung der Formel (I) oben enthält und ohne eine Gefahr von Komplikationen wegen eines Vehikels beim Menschen auf intravenösem Wege verabreicht werden kann.
  • Das Ziel der vorliegenden Erfindung besteht darin, eine injizierbare galenische Formulierung zur Verfügung zu stellen, in der die Verbindung der Formel (I) oben völlig solubilisiert ist und die eine stark verringerte Menge an Tensid enthält.
  • Dieses Ziel ist erreicht worden, nachdem die Erfinder mit Überraschung festgestellt hatten, dass die Zugabe einer kleinen Menge nichtwässriger Cosolventien, nämlich die Zugabe einer kleinen Menge eines Benzylalkohol/Ethanol-Gemischs oder von Propylenglykol zu Pd-BPheid a eine Solubilisierung des Pd-BPheids a in einem wässrigen Medium nach seiner Umwandlung in ein Salz möglich machte.
  • Einem ersten Aspekt zufolge betrifft die vorliegende Erfindung eine injizierbare galenische Formulierung zur Verwendung in einer Diagnose oder einer photodynamischen Therapie (PDT), wobei die galenische Formulierung:
    • – eine durch die folgende allgemeine Formel (I) dargestellte Verbindung:
      Figure 00090001
      in der R2 eine H-, OH- oder COOR4-Gruppe darstellt, wo R4 ein Wasserstoff oder ein C1- bis C12-Alkyl oder ein C3- bis C12-Cycloalkyl ist, R3 H, OH oder ein C1- bis C12-Alkyl oder -Alkoxy darstellt und * einen asymmetrischen Kohlenstoff darstellt, in Gestalt eines Alkalimetallsalzes in einer 10 mg/ml nicht überschreitenden Menge als Photosensibilisator und
    • – einen pharmazeutisch annehmbaren Träger in wässriger Phase enthält, dadurch gekennzeichnet, dass der pharmazeutisch annehmbare Träger in wässriger Phase zumindest eine Mischung aus Benzylalkohol und Ethanol in einem Mischungsverhältnis von 15:85 bis 25:75 oder Propylenglykol als Solubilisator des Photosensibilisators sowie ein Tensid enthält, das in einer Menge, die 20 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung, nicht übersteigt, die Aggregation des Photosensibilisators zu verringern gestattet, aber unter der Bedingung, dass die Menge des Tensids, wenn es ein Cremophor ist, 5 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung, nicht übersteigen darf.
  • Einem zweiten Aspekt zufolge betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer injizierbaren galenischen Formulierung zur Verwendung in einer Diagnose oder einer photodynamischen Therapie (PDT), die eine durch die folgende Formel (I) dargestellte Verbindung:
    Figure 00100001
    in der
    R2 eine H-, OH- oder COOR4-Gruppe darstellt, wo R4 ein Wasserstoff oder ein C1- bis C12-Alkyl oder ein C3- bis C12-Cycloalkyl ist,
    R3 H, OH oder ein C1- bis C12-Alkyl oder -Alkoxy darstellt und
    * einen asymmetrischen Kohlenstoff darstellt,
    in Gestalt eines Alkalimetallsalzes in einer bis zu 10 mg/ml reichenden Menge als Photosensibilisator sowie einen pharmazeutisch annehmbaren Träger in wässriger Phase enthält, wobei das Verfahren in der angezeigten Reihenfolge die Schritte umfasst, die darin bestehen:
    • 1) den Photosensibilisator der Formel (I) in seiner Säureform mit einem Solubilisator zu benetzen, der aus einer Mischung von Benzylalkohol und Ethanol in einem Mischungsverhältnis von 15:85 bis 25:75 oder aus Propylenglykol besteht;
    • 2) ein Tensid in einer Menge hinzuzufügen, die 20 Gewichtsprozent, bezogen auf das schlussendliche Gewicht der Formulierung, nicht übersteigt;
    • 3) ein Alkalimetallhydroxid in einer Menge hinzuzugeben, die genügt, um die Säurefunktion des Photosensibilisators der Formel (I) zu neutralisieren;
    • 4) die Mischung in wässriger Phase genügend zu rühren, um die vollständige Salzbildung des Photosensibilisators und seine vollkommene Solubilisierung zu ermöglichen;
    • 5) einen Pufferstoff hinzuzufügen, der dafür bestimmt ist, den pH-Wert auf einen physiologisch annehmbaren Wert von 7,2 ± 0,4 einzustellen;
    • 6) wenn erforderlich, das Volumen der Formulierung mit Wasser für injizierbare Zubereitungen einzustellen.
  • Einem dritten Aspekt zufolge betrifft die vorliegende Erfindung eine mit diesem Verfahren gewonnene injizierbare galenische Formulierung.
  • Die galenische Formulierung der vorliegenden Erfindung enthält eine stark verringerte Menge an Tensid, dessen wesentliche Funktion darin besteht, die Aggregatbildung zu verringern.
  • Die vorliegende Erfindung liefert auch eine galenische Formulierung, in der der Photosensibilisator, nämlich eine Verbindung der Formel (I) oben in der Salzform, völlig solubilisiert ist und die im Rahmen einer photodynamischen Therapie mit geringerem Risiko beim Menschen injiziert werden kann.
  • Weitere Vorteile der vorliegenden Erfindung werden bei der Lektüre der folgenden eingehenden Beschreibung der Erfindung offenbar werden.
  • EINGEHENDE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Der vorliegenden Erfindung zufolge enthält die injizierbare galenische Formulierung zur Verwendung in einer photodynamischen Therapie:
    • – eine Verbindung der Formel (I)
      Figure 00120001
      in der R2 eine H-, OH- oder COOR4-Gruppe darstellt, wo R4 ein Wasserstoff oder ein C1- bis C12-Alkyl oder ein C3- bis C12-Cycloalkyl ist, R3 H, OH oder ein C1- bis C12-Alkyl oder -Alkoxy darstellt und * einen asymmetrischen Kohlenstoff darstellt, in Gestalt eines Alkalimetallsalzes als Photosensibilisator und
    • – einen pharmazeutisch annehmbaren Träger in wässriger Phase.
  • In der galenischen Formulierung der vorliegenden Erfindung ist die Verbindung der Formel (I) oben bevorzugt das Pd-BPheid a der Formel (II) unten:
    Figure 00130001
    in Gestalt eines Alkalimetallsalzes.
  • Das Alkalimetallsalz der Verbindung der Formel (I) oder der Verbindung der Formel (II) kann ein Natriumsalz oder ein Kaliumsalz sein.
  • Vorzugsweise ist das Alkalimetallsalz der Verbindung der Formel (I) oder der Verbindung der Formel (II) ein Natriumsalz.
  • Die Verbindungen der Formel (I) oben und insbesondere das durch die Formel (II) oben dargestellte Pd-BPheid a wie auch ihre Alkalimetallsalze können hergestellt werden, wie in der WO 00/33833 beschrieben.
  • Die in der injizierbaren galenischen Formulierung der vorliegenden Erfindung enthaltene Menge an Photosensibilisator darf 10 mg/ml nicht überschreiten, da bei einer Menge von mehr als 10 mg/ml die photosensibilisierende Verbindung nicht vollständig solubilisiert wäre.
  • Wenn die injizierbare galenische Formulierung für den Einsatz im Rahmen einer photodynamischen Therapie bestimmt ist, sollte die Menge des in der Formulierung enthaltenen Photosensibilisators vorzugsweise 0,1 mg/ml nicht unterschreiten, da unterhalb dieser Konzentration das zu verabreichende Volumen der Formulierung zu gross wäre.
  • Allerdings können kleinere Mengen des Photosensibilisators als 0,1 mg/ml in Betracht gezogen werden, wenn die injizierbare galenische Formulierung der vorliegenden Erfindung dafür bestimmt ist, im Rahmen einer photodynamischen Diagnose eingesetzt zu werden.
  • Der pharmazeutisch annehmbare Träger in wässriger Phase, der in der injizierbaren galenischen Formulierung der vorliegenden Erfindung enthalten ist, hat den Zweck, den Photosensibilisator zu solubilisieren, gleichzeitig auch eine zeitliche Beständigkeit der Formulierung zu schaffen.
  • Dieser pharmazeutisch annehmbare Träger in wässriger Phase enthält zumindest ein Benzylalkohol-Ethanol-Gemisch oder Propylenglykol als Solubilisator des Photosensibilisators sowie in einer Menge, die 20 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung, nicht übersteigt, ein Tensid, das es ermöglicht, die Aggregation des Photosensibilisators zu verringern.
  • Wenn der pharmazeutische Träger ein Benzylalkohol-Ethanol-Gemisch als Solubilisator enthält, muss das Mischungsverhältnis (Vol./Vol.) von Benzylalkohol zu Ethanol zwischen 15:85 und 25:75 liegen.
  • Bei einem Mischungsverhältnis mit weniger als 15 an Benzylalkohol wird der Photosensibilisator nicht vollständig solubilisiert.
  • Bei einem Mischungsverhältnis mit mehr als 25 an Benzylalkohol ist das Gemisch nicht mehr mit Wasser mischbar.
  • In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung enthält der Träger ein Benzylalkohol-Ethanol-Gemisch in einem Mischungsverhältnis von Benzylalkohol zu Ethanol von 20:80.
  • Das Benzylalkohol-Ethanol-Gemisch ist im Träger vorzugsweise in einer Menge enthalten, die 5 Volumenprozent, bezogen auf das Gesamtvolumen der Formulierung, nicht überschreitet.
  • Der Benzylalkohol und das Ethanol, die in der injizierbaren galenischen Formulierung der vorliegenden Erfindung enthalten sind, müssen den Reinheitsanforderungen gemäss Europäischem Arzneibuch (EAB) und gemäss US-Arzneibuch (USP) entsprechen, die für ihren Einsatz in injizierbaren Formulierungen gelten.
  • Wenn der pharmazeutische Träger Propylenglykol als Benetzungsmittel enthält, ist das Propylenglykol im Träger vorzugsweise in einer Menge enthalten, die 5 Volumenprozent, bezogen auf das Gesamtvolumen der Formulierung, nicht überschreitet.
  • Das in der injizierbaren galenischen Formulierung der vorliegenden Erfindung enthaltene Propylenglykol muss den Reinheitsanforderungen gemäss Europäischem Arzneibuch (AEB) und gemäss US-Arzneibuch (USP) entsprechen, die für seinen Einsatz in injizierbaren Formulierungen gelten.
  • Das im pharmazeutisch annehmbaren Träger in wässriger Phase enthaltene Tensid kann ein beliebiges Tensid sein, das die Fähigkeit besitzt, die Aggregation des Photosensibilisators in der injizierbaren galenischen Formulierung zu verringern, und darf nur in einer Menge enthalten sein, die 20 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung, nicht überschreitet.
  • Diese Tenside können zum Beispiel Cremophor® EL (BASF, Deutschland), Cremophor® EL P (BASF, Deutschland), Solutol HS 15TM (BASF, Deutschland), Propylenglykol, Polylsorbat 80, die Sojalecithine, die Eilecithine und das N-Methylpyrrolidon (Pharmasolve®, BASF, Deutschland) sein.
  • Vorzugsweise ist das Tensid Cremophor® EL, Cremophor® EL P oder Solutol HS 15TM.
  • Eine besonders bevorzugte Formulierung der vorliegenden Erfindung enthält als Tensid Cremophor® EL oder Cremophor® EL P in einer Menge, die 5 Volumenprozent, bezogen auf das Gesamtvolumen der Formulierung, nicht überschreitet.
  • In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung enthält die Formulierung 0,25 % (Gew./Gew.) an Pd-BPheid a, 5 % (Vol./Gew.) eines Benzylalkohol-Ethanol-Gemischs mit einem Mischungsverhältnis von Benzylalkohol zu Ethanol von 20:80 sowie 5 % (Gew./Gew.) an Cremophor® EL P.
  • Die injizierbare galenische Formulierung der vorliegenden Erfindung kann nach einem Verfahren hergestellt werden, das in der angezeigten Reihenfolge die Schritte umfasst, die darin bestehen:
    • 1) den Photosensibilisator der Formel (I) in seiner Säureform oder der Formel (II) in seiner Säureform mit einem Solubilisator zu benetzen, der aus einer Mischung von Benzylalkohol und Ethanol in einem Mischungsverhältnis von 15:85 bis 25:75 oder aus Propylenglykol besteht;
    • 2) ein Tensid in einer Menge hinzuzufügen, die 20 Gewichtsprozent, bezogen auf das schlussendliche Gewicht der Formulierung, nicht übersteigt;
    • 3) ein Alkalimetallhydroxid in wässriger Lösung in einer Menge hinzuzugeben, die genügt, um die Säurefunktion des Photosensibilisators der Formel (I) oder der Formel (II) zu neutralisieren;
    • 4) die Mischung in wässriger Phase genügend zu rühren, um die vollständige Salzbildung des Photosensibilisators und seine völlige Solubilisierung zu ermöglichen;
    • 5) einen Pufferstoff hinzuzufügen, der dafür bestimmt ist, den pH-Wert auf einen physiologisch annehmbaren Wert von 7,2 ± 0,4 einzustellen;
    • 6) wenn erforderlich, das Volumen der Formulierung mit Wasser für injizierbare Zubereitungen einzustellen.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird der Solubilisator bevorzugt in einer Menge zugesetzt, die 5 Volumenprozent, bezogen auf das Gesamtvolumen der Formulierung, nicht überschreitet.
  • Im Verfahren gemäss vorliegender Erfindung ist der zur Benetzung des Photosensibilisators zugesetzte Solubilisator vorzugsweise ein Benzylalkohol-Ethanol-Gemisch mit einem Mischungsverhältnis von 20:80.
  • Eine Benetzung durch reinen Benzylalkohol ist wegen der Nichtmischbarkeit des Benzylalkohols mit der verdünnten Natronlauge nicht möglich.
  • Der Zusatz von Ethanol zum Benzylalkohol in den angezeigten Verhältnissen ermöglicht die Mischbarkeit der organischen Benetzungsphase mit der verdünnten Natronlauge.
  • Der Benzylalkohol und das Ethanol bzw. das Propylenglykol, die zur Benetzung des Photosensibilisators zugesetzt werden, müssen den Reinheitsanforderungen gemäss Europäischem Arzneibuch (EAB) und gemäss US-Arzneibuch (USP) entsprechen, die für ihren Einsatz in injizierbaren Formulierungen gelten.
  • Die zur Verringerung der Aggregation des Solubilisators in der injizierbaren galenischen Formulierung zugesetzten Tenside sind zum Beispiel Cremophor® EL, Cremophor® EL P, Solutol HS 15TM, Propylenglykol, Polysorbat 80, die Sojalecithine, die Eilecithine und das N-Methylpyrrolidon (Pharmasolve®).
  • Vorzugsweise ist das zugesetzte Tensid Cremophor® EL, Cremophor®EL P oder Solutol HS 15TM.
  • Die zugesetzte Menge an Tensid wird in Abhängigkeit vom verwendeten Tensid und von der schlussendlichen Konzentration des Photosensibilisators in der Formulierung variieren.
  • Sie darf aber, bezogen auf das schlussendliche Gewicht der Formulierung, nicht grösser als 20 Gewichtsprozent sein.
  • In einer besonders bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens der vorliegenden Erfindung wird als Tensid Cremophor® EL oder Cremophor®EL P in einer Menge zugesetzt, die 5 Volumenprozent, bezogen auf das Gesamtvolumen der Formulierung, nicht überschreitet.
  • Das im Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendete Alkalimetallhydroxid kann Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid sein und wird in Gestalt einer wässrigen Lösung zugesetzt.
  • Das Alkalimetallhydroxid wird der Verbindung der Formel (I) in ihrer Säureform oder der Verbindung der Formel (II) in ihrer Säureform in einer Menge zugesetzt, die eine völlige Umwandlung der Säurefunktion der Verbindung der Formel (I) oder der Verbindung der Formel (II) zu Salz erlaubt.
  • Vorzugsweise ist das verwendete Alkalimetallhydroxid Natriumhydroxid, so dass die gewonnene injizierbare galenische Formulierung die Verbindung der Formel (I) und bevorzugt die Verbindung der Formel (II) in Gestalt ihres Natriumsalzes enthält.
  • Ein genügendes Rühren muss gewährleistet werden, um die vollständige Umwandlung des Photosensibilisators zu Salz und seine völlige Solubilisierung im Träger zu ermöglichen.
  • Das Mittel, das dafür bestimmt ist, den im Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendeten pH-Wert einzustellen, kann zum Beispiel Citronensäure, Phosphorsäure und ihre Natriumsalze (einbasisch und zweibasisch), D-Weinsäure, L-Weinsäure, D-Apfelsäure und L-Apfelsäure sein.
  • Das Mittel, das dafür bestimmt ist, den pH-Wert einzustellen, wird in einer Menge zugesetzt, die erforderlich ist, um die injizierbare Formulierung auf einen physiologisch annehmbaren pH-Wert von 7,2 ± 0,4 zu puffern.
  • In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist das zugesetzte Mittel, das dafür bestimmt ist, den pH-Wert einzustellen, Citronensäure, weil sie der Formulierung eine bessere Beständigkeit in der Zeit und in Gegenwart von Luft verleiht.
  • Um die Beständigkeit der durch das Verfahren der vorliegenden Erfindung gewonnenen, injizierbaren Formulierung zu verbessern, werden die verschiedenen Schritte (1) bis (6) des Verfahrens vorzugsweise in Inertgasatmosphäre ausgeführt.
  • In der durch das Verfahren der vorliegenden Erfindung gewonnenen, injizierbaren galenischen Formulierung ist die Verbindung der Formel (I) oder vorzugsweise die Verbindung der Formel (II) völlig solubilisiert, was durch ihre Klarheit und das völlige Fehlen eines Niederschlages demonstriert wird.
  • Ausserdem weist die durch das Verfahren der vorliegenden Erfindung gewonnene, injizierbare Formulierung eine ausgezeichnete zeitliche Beständigkeit auf.
  • In der galenischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung liegt die Verbindung der Formel (I) und bevorzugt die Verbindung der Formel (II) in Gestalt des Monomeren vor, allerdings zusammen mit einer gewissen Menge der Verbindung in Gestalt von Aggregaten (Oligomeren).
  • Bei der Injektion der injizierbaren galenischen Formulierung der vorliegenden wandelt sich die in der Formulierung vorhandene oligomere Form aber rasch in Monomere um, sobald sie mit der physiologischen Flüssigkeit und insbesondere dem Blut in Berührung kommt, so dass der aktive Photosensibilisator völlig in Gestalt von Monomeren vorliegt.
  • Eine Analyse der injizierbaren Formulierung der vorliegenden Erfindung durch UV-Spektroskopie kann interessante Hinweise über das in der Formulierung enthaltene Pd-BPheid a liefern, da das Pd-BPheid a einen Peak in der Nähe von 760 nm aufweist, seine Aggregatbildung durch Auftreten eines Peaks in der Nähe von ungefähr 815 nm festgestellt werden kann und sein Abbau insbesondere durch Oxidation durch hypsochrome Verschiebungen der Maxima und namentlich des Maximums nahe 760 nm festgestellt werden kann.
  • Die folgenden Beispiele sind dafür bestimmt, die vorliegende Erfindung zu veranschaulichen. Sie dürfen aber keinesfalls als den Umfang der vorliegenden Erfindung beschänkend betrachtet werden.
  • BEISPIELE
  • In den Beispielen hierunter sind alle eingesetzten Reagenzien handelsübliche Reagenzien, die insbesondere von SDS (Postfach 4, Valdonne, F-13124 Peypin), Merck Eurolab (Europarc, F-33608 Pessac Cedex), BASF (Deutschland), Fluka (Buchs, Schweiz) usw. stammen, sofern nichts anderes angegeben ist.
  • HERSTELLUNG DES PHOTOSENSIBILISATORS Pd-BPheid a
  • Bemerkung: das gesamte Verfahren wird unter nicht aktinischem Licht und unter Stickstoff realisiert.
  • 1) Extraktion des Bakteriochlorophylls a (BChla)
  • Verwendete Reagenzien
    Rhodovulum sulfidophilum-Zellen 11 kg
    Methanol (SDS oder Merck, purex für Synthesen, Reinheit ≥ 99,8 %) 126 l
  • Arbeitsweise
  • Gefriergetrocknete Rhodovulum sulfidophilum-Zellen (11 kg) wurden bei 25 °C mit Methanol (57 l) extrahiert, und das Medium wurde filtriert. Der Zellenrückstand wurde mit 47 l Methanol aufgenommen und filtriert. Nach Spülen des Rückstandes mit 22 l Methanol wurden die Filtrate umgruppiert und unter vermindertem Druck eingeengt.
  • So wurden etwa 3500 g an Rohprodukt gewonnen, das 70 g BChla enthielt (Menge des BChla durch UV-Bestimmung ermittelt).
  • 2) Synthese von Bakteriopheophorbid a
  • Verwendete Reagenzien
    Rohprodukt mit 70 g Bacteriochlorophyll a, im Schritt 1 gewonnen 3500 g
    Trifluoressigsäure (SDS, rein für Synthesen, Reinheit ≥ 99 %) 7 l
    Chloroform (SDS, rein für Synthesen, Reinheit ≥ 99,9 %) 11,2 l
  • Arbeitsweise
  • Das Rohprodukt mit 70 g Bakteriochlorophyll a (3500 g) wurde in Chloroform (11,2 l) solubilisiert, die Trifluoressigsäure (7 l) wurde hinzugefügt. Der Reaktionsfortschritt wurde mit DC verfolgt. Wenn kein Ausgangsmaterial mehr nachgewiesen werden konnte, wurden dem Reaktionsmedium 56 l Wasser und 14 l Chloroform zugesetzt. Nach Rühren und nachfolgendem Dekantieren wurden die beiden Phasen getrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser (25 l) gewaschen, das Chloroform wurde unter vermindertem Druck auf ein Volumen von 6 l eingeengt.
  • Das rohe BPheid wurde als Lösung in Chloroform gewonnen und vor der Reinigung nicht isoliert.
  • 3) Reinigung des Bakteriopheophorbids a
  • Reagenzien
    Lösung von rohem BPheid in Chloroform, gewonnen im Schritt 2
    Cyclohexan (SDS, rein für Synthesen, Reinheit ≥ 99 %) 10 l
    Pentan (SDS, rein für Synthesen, Reinheit ≥ 99 %) 7 l
    Methanol (SDS oder Merck, purex für Synthesen, Reinheit ≥ 99,8 %) 3 l
    Kieselerde (SDS, 60 A CC, 70 bis 200 μm) 300 g
    Ethylacetat (Merck, rein, Reinheit 99,5 %) 6 l
  • Arbeitsweise
  • Das Cyclohexan (10 l) wurde der rohen Lösung des BPheids in Chloroform zugesetzt, und die Lösungsmittel wurden unter Zugabe von Cyclohexan bei vermindertem Druck bis zum Verschwinden von Chloroform abdestilliert, und bis ein Volumen von 7 l verblieb. Das Produkt wurde dann durch Zugabe von Pentan (7 l) ausgefällt, während 15 Minuten bei 30 °C gerührt und filtriert. Nach Trocknen im Vakuumofen (30 °C) wurden 60 g eines halbgereinigten Produkts gewonnen (UV-Reinheit: 50-60 %).
  • Das halbgereinigte Produkt (60 g) wurde in einem 95/5-Gemisch von Chloroform und Methanol (6 l) aufgelöst, und 300 g Kieselerde wurden zugesetzt. Nach 10-minütigem Rühren wurde das Medium filtriert. Das Filtrat wurde mit 6 l Ethylacetat verdünnt, und die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck abdestilliert. Mit zunehmender Einengung wurde Ethylacetat zugegeben, bis eine Dichte des Destillats von 0,9 erreicht wurde. Das Lösungsvolumen wurde dann auf 3,0 l gebracht. Die Lösung wurde filtriert, das gewonnene Pulver wurde im Vakuumofen bei 30 °C getrocknet.
  • Etwa 35 g des gereinigten BPheids wurden isoliert (UV-Reinheit: 80 %).
  • 4) Synthese des Palladium-Bakteriopheophorbids a
  • Reagenzien
    Gereinigtes BPheid, gewonnen im Schritt 3 6,25 g
    Palladiumacetat (SDS oder Merck, Gehalt ≥ 99 % Gew./Gew.) 13,15 g
    Ascorbinsäure (SDS, Reinheit ≥ 99 %) 105 g
    Chloroform (SDS, rein für Synthesen, Reinheit ≥ 99,9 %) 2,2 l
    Methanol (SDS, purex für Analysen, Reinheit ≥ 99,8 %) 3,3 l
    Wasserfreies Natriumsulfat (SDS, für Analysen, Reinheit ≥ 99,5 %) 1,5 kg
  • Arbeitsweise
  • Die Ascorbinsäure (105 g) wurde in 3,3 l Methanol aufgelöst, und das Medium wurde auf 35 °C erhitzt. Das in 1,5 l Chloroform solubilisierte BPheid (6,25 g) wurde über einen Zeitraum von 10 Minuten dem vorgenannten Medium zugesetzt. Nach 10-minütigem Rühren wurde Palladiumacetat (13,15 g, solubilisiert in 0,7 l Chloroform) über einen Zeitraum von 10 Minuten dem Reaktionsmedium zugesetzt. Der Reaktionsfortschritt wurde mit UV verfolgt. Nach 15 Minuten (vollständige Einführung) wurde das Gemisch auf 20 °C gebracht, dann auf 20 l Wasser ausgegossen. Nach Rühren und Dekantieren wurden die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser (20 l) bis zu einem pH-Wert von ≥ 5 gewaschen, dann über Natriumsulfat (1,5 kg) getrocknet. Nach Einengen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck wurden 5,85 g des rohen Produkts erhalten (UV-Reinheit: 85 %).
  • 5) Reinigung des Palladium-Bakteriopheophorbids a
  • Verwendete Reagenzien
    Rohes Pd-BPheid, gewonnen im Schritt 4 (UV-Reinheit: 85 %) 5,85 g
    Chloroform (SDS, rein für Synthesen, Reinheit ≥ 99,9 %) 175 ml
  • Arbeitsweise
  • Das rohe Produkt (5,85 g) wurde in Chloroform (175 ml) aufgenommen und während fünf Minuten gerührt. Die Aufschlämmung wurde filtriert, der gewonnene feste Körper wurde im Vakuumofen (30 °C) getrocknet.
  • Vom gereinigten Pd-BPheid a wurden 5,0 g isoliert (HPLC-Reinheit > 97 %).
    UV/VIS in Chloroform: λmax [nm] und relative Intensitäten: 330 (0,798); 385 (0,597); 535 (0,292); 760 (1,711).
    1H-NMR in Aceton-D6 [ppm]: 9,27, 8,86, 8,77 (alle s, 1H, 5-, 10-, 20-H); 6,01 (s, 1H, 132-H); 4,7 bis 4,0 (4 m, 1H, 7-, 8-, 17-, 18-H); 3,86 (s, 3H, 132-CO2CH 3); 3,51 (s, 3H, 2-CH3); 3,34 (s, 3H, 12-CH3); 3,07 (s, 3H, 3-COCH 3); 2,7 bis 2,1 (3m, 2H, 8-, 171-, 172-CH2); 1,79, 1,69 (beide d, 3H, 7-, 18-CH3); 1,09 (t, 3H, 8-CH2CH 3).
    MS: berechnet für C35H36N4O6Pd: 714,1670 (M+); gefunden: 714,1688 (M+). Elementaranalyse:
    Berechnet (%): C: 58,79 H: 5,07 N: 7,83 O: 13,42 Pd: 14,88
    Gefunden (%) C: 59,13 H: 5,12 N: 7,72 O: 13,33 Pd: 14;69
  • Das vorstehend gewonnene Pd-BPheid a wurde verwendet, um die nachfolgenden, injizierbaren Formulierungen herzustellen.
  • Injizierbare Formulierung 1
    • Formulierung 1, enthaltend 2,5 mg/ml an Pd-BPheid a als Photosensibilisator
  • Träger:
    • Organische Phase: Benzylalkohol/Ethanol (20:80), 5 % (Vol./Gew.)
    • Tensid: Cremophor® EL P, 5 % (Gew./Gew.)
    • NaOH: 0,028 M
    • pH-Wert: eingestellt mit Citronensäure (0,01 M) auf 7,2 ± 0,4
  • Die Formulierung 1 wurde wie folgt hergestellt:
    In ein Glasgefäss geeigneter Abmessungen, das 2,5 mg Pd-BPheid a enthielt, das wie oben beschrieben hergestellt worden war, wurden 50 μl eines 20:80-Gemischs (Vol./Vol.) von Benzylalkohol und Ethanol gegeben, und das Gemisch wurde schwach gerührt. Dann wurden dem Gemisch 50 mg Cremophor® EL P zugesetzt, und das Gemisch wurde mit Vortexrührer gerührt. Danach wurden dem Gemisch 500 μl einer Lösung von Natriumhydroxid NaOH (8,4·10–3 M) zugegeben, und das Gemisch wurde während einiger Sekunden mit Vortexrührer gerührt. Das Gemisch wurde dann während 30 Minuten in ein Ultraschallbad gestellt (Temperatur < 25 °C), wobei von Zeit zu Zeit von Hand gerührt wurde. Dann wurde der pH-Wert mit Citronensäure (0,01 M) auf 7,2 ± 0,4 eingestellt, und das Gemisch wurde mit Wasser für injizierbare Zubereitungen (q.s.) auf 1 g aufgefüllt.
  • Die genaue Zusammensetzung der Formulierung 1 ist in der folgenden Tabelle 1 dargestellt. Tabelle 1
    Name der Bestandteile 7,2 ± 0,4 7,2 ± 0,4 Einheits-Prozent-(%) formel Funktionen Zitat für Normen
    Photosensibilisator
    Pd-BPheid a 2,5 mg 0,25 % (Gew./Gew.) Wirkstoff
    Andere Bestandteile
    Absoluter Alkohol 40 μl 4 % (Vol./Gew.) Cosolvens EAB, 4. Auflage 1318, A2000
    Benzylalkohol 10 μl 1 % (Vol./Gew.) Cosolvens EAB, 4. Auflage 0256, 1997
    Cremophor® EL P 50 mg 5 % (Gew./Gew.) Tensid EAB, 4. Auflage 1082, 1997
    NaOH, 8,4·10–3 M 500 μl 50 % (Vol./Gew.) Salzbildner EAB, 4. Auflage 0677, 1997
    Citronensäure, 0,01 M q.s. 7,2 ± 0,4 q.s. 7,2 ± 0,4 Pufferstoff EAB, 4. Auflage 0456, 1997
    Wasser für injizierbare Zubereitungen, q.s. 1 g 100 Verdünner EAB, 4. Auflage 0169,A2000
  • Diese Formulierung 1 der vorliegenden Erfindung ist klar, stark gefärbt (tief purpurrot) und enthält keine Spur eines Niederschlages, was zeigt, dass das Pd-BPheid a vollständig solubilisiert ist.
  • Das UV-Absorptionsspektrum des Pd-BPheids a in dieser Formulierung 1 der vorliegenden Erfindung zeigte fünf Hauptpeaks bei 344, 385, 538, 763 und 818 nm mit einem Verhältnis A763/A818 > 1, was andeutet, dass das Monomere spektroskopisch mehr als 50 % des Produkts darstellt.
  • Gemäss ICH-Bedingungen ist diese Formulierung 1 bei 4 °C während wenigstens sechs Monaten stabil, was durch HPLC- und UV-Bestimmungen überprüft wurde.
  • Toxizitätsuntersuchungen der injizierbaren Formulierung 1 sind nach einmaliger oder wiederholter intravenöser Verabreichung an verschiedenen Tierarten realisiert worden:
    • – an der männlichen Ratte (Sprague-Dawley) bei 6 bis 12 Tieren je Dosis (2 × 5, 2 × 10, 2 × 20 mg/kg). Das Produkt wurde auf intravenösem Wege in die Schwanzvene injiziert.
    • – am Kaninchen (Neuseeland-Albino) bei 5 Tieren mit einer Dosis von 5 mg/kg. Das Produkt wurde dreimal intravenös, einmal intraarteriell und einmal perivenös injiziert.
    • – am Affen (Cynomolgus, mit einem Gewicht, das zwischen 2,5 und 3,2 kg variierte) bei 6 bis 10 Tieren je Geschlecht und Dosis (1, 2,5 und 6 mg/kg). Das Produkt wurde intravenös einmal täglich während 14 Tagen in die Vena saphena oder cephalica injiziert.
    • – am Affen (Cynomolgus, mit einem Gewicht, das zwischen 2,25 und 4,7 kg variierte) bei 3 bis 6 Tieren je Dosis (2 und 5 mg/kg). Das Produkt wurde intravenös in die Vena saphena oder cephalica injiziert.
  • Die Bewertung der Tiere erfolgte durch Analyse der klinischen Anzeichen, der biologischen Untersuchungen an Blut und Harn, der kardiovaskulären und der histopathologischen Untersuchungen.
  • Diese Untersuchungen zeigten, dass das Pd-BPheid a und seine injizierbare Formulierung 1 bei Injektionsgeschwindigkeiten, die bis zu 4 ml/min betragen konnten, gut toleriert wurden.
  • Injizierbare Formulierung 2
    • Formulierung 2, enthaltend 5 mg/ml an Pd-BPheid a als Photosensibilisator
  • Träger:
    • Organische Phase: Benzylalkohol/Ethanol (20:80), 5 % (Vol./Gew.)
    • Tensid: Cremophor® EL, 5 % (Gew./Gew.)
    • NaOH: 0,028 M
    • pH-Wert: eingestellt mit Citronensäure (0,01 M) auf 7,2 ± 0,4
  • Die Formulierung 2 wurde wie folgt hergestellt:
    In ein Glasgefäss geeigneter Abmessungen, das 5 mg Pd-BPheid a enthielt, das wie oben beschrieben hergestellt worden war, wurden 50 μl eines 20:80-Gemischs (Vol./Vol.) von Benzylalkohol und Ethanol gegeben, und das Gemisch wurde schwach gerührt. Dann wurden dem Gemisch 50 mg Cremophor® EL zugesetzt, und das Gemisch wurde mit Vortexrührer gerührt. Danach wurden dem Gemisch 500 μl einer Lösung von Natriumhydroxid NaOH (0,028 M) zugegeben, und das Gemisch wurde während einiger Sekunden mit Vortexrührer gerührt. Das Gemisch wurde dann während 30 Minuten in ein Ultraschallbad gestellt (Temperatur < 25 °C), wobei von Zeit zu Zeit von Hand gerührt wurde. Dann wurde der pH-Wert mit Citronensäure (0,01 M) auf 7,2 ± 0,4 eingestellt, und das Gemisch wurde mit Wasser für injizierbare Zubereitungen (q.s.) auf 1 g aufgefüllt.
  • Die genaue Zusammensetzung der Formulierung 2 ist in der folgenden Tabelle 2 dargestellt. Tabelle 2
    Name der Bestandteile Einheits-Prozent-(%) formel Funktionen Zitat für Normen
    Photosensibilisator
    Pd-BPheid a 5 mg 0,5 % (Gew./Gew.) Wirkstoff
    Andere Bestandteile
    Absoluter Alkohol 40 μl 4 % (Vol./Gew.) Cosolvens EAB, 4. Auflage 1318, A2000
    Benzylalkohol 10 μl 1 % (Vol./Gew.) Cosolvens EAB, 4. Auflage 0256, 1997
    Cremophor® EL 50 mg 5 % (Gew./Gew.) Tensid EAB, 4. Auflage 1082, 1997
    NaOH, 0,028 M 500 μl 50 % (Vol./Gew.) Salzbildner EAB, 4. Auflage 0677, 1997
    Citronensäure, 0,01 M q.s. 7,2 ± 0,4 q.s. 7,2 ± 0,4 Pufferstoff EAB, 4. Auflage 0456, 1997
    Wasser füt injizierbare Zubereitungen, q.s. 1 g 100 Verdünner EAB, 4. Auflage 0169, A2000
  • Diese Formulierung 2 der vorliegenden Erfindung ist klar, stark gefärbt (tiefpurpurrot) und enthält keine Spur eines Niederschlages, was zeigt, dass das Pd-BPheid a vollständig solubilisiert ist.
  • Das UV-Absorptionsspektrum des Pd-BPheids a in dieser Formulierung 2 der vorliegenden Erfindung zeigte fünf Hauptpeaks bei 344, 385, 538, 763 und 818 nm mit einem Verhältnis A763/A818 nahe 1, was andeutet, dass das Monomere spektroskopisch 50 % des Produkts darstellt.
  • Gemäss ICH-Bedingungen ist diese Formulierung 2 bei 4 °C während wenigstens sechs Monaten stabil, was durch HPLC- und UV-Bestimmungen überprüft wurde.
  • Durch die folgenden biologischen Tests konnte die wichtige Rolle und Notwendigkeit einer guten Solubilisierung des Wirkstoffs sowie der Verringerung der Aggregatform gegenüber der monomeren Form gezeigt werden.
  • Ein Test, der darauf abzielte, den Zerfall der Aggregate des formulierten und injizierten Produkts zu untersuchen, wurde an weissen Neuseeland-Kaninchen eines Gewichts von 3 bis 4 kg realisiert.
  • Drei Kaninchen sind für diese Untersuchung verwendet worden.
  • Die Kaninchen erhielten eine Dosis von 5 mg/kg in die Ohrenvene, nämlich 3 ml der injizierbaren Formulierung 1 mit 5 mg/ml bei einem Kaninchen von 3 kg.
  • Die Infusionsgeschwindigkeit variierte von 0,3 bis 1 ml/min.
  • Das Absorptionsspektrum des Pd-BPheids a wurde kontinuierlich mit Reflexionsspektroskopie gemessen, wobei ein Mehrkanal-Detektorsystem verwendet wurde. Dieses System ermöglicht einen Nachweis des Produkts im Gewebe des lebenden Tieres. Dadurch kann auch die Entwicklung der Aggregate im Organismus verfolgt werden.
  • Under diesen Bedingungen erfolgte der Zerfall der oligomeren Aggregate zu Monomeren in vivo sehr rasch innerhalb von 15 bis 30 Minuten.
  • Bei Fehlen von Cremophor in der Formulierung kam dieser Zerfall der Aggregate in vivo nicht zustande, und die dann erzeugte Monomerenkonzentration blieb sehr gering.
  • Toxizitätsuntersuchungen der injizierbaren Formulierung 2 sind nach einmaliger oder wiederholter intravenöser Verabreichung an verschiedenen Tierarten realisiert worden:
    • 1) an der Maus (OF, mit einem Gewicht, das zwischen 25 und 35 g variierte) bei 10 Tieren je Geschlecht und Dosis (0,2 × 25, 2 × 50, 2 × 75 und 1 × 100 mg/kg). Das Produkt wurde in die Schwanzvene injiziert.
    • 2) an der Ratte (Sprague-Dawley, mit einem Gewicht, das zwischen 150 und 230 g variierte) bei 4 bis 10 Tieren je Geschlecht und Dosis (von 4 bis 200 mg/kg). Das Produkt wurde in die Schwanzvene injiziert.
    • 3) am Affen (Cynomolgus, mit einem Gewicht, das zwischen 1,8 und 3,5 kg variierte) bei einem Tier je Geschlecht und Dosis (8, 16 und 24 mg/kg). Das Produkt wurde einmal täglich während 7 Tagen in die Vena saphena oder cephalica injiziert.
  • Die Bewertung der Tiere erfolgte durch Analyse der klinischen Anzeichen, der biologischen Untersuchungen an Blut und Harn und der histopathologischen Untersuchungen.
  • Diese Untersuchungen zeigten, dass unter der Voraussetzung, langsame Injektionen zu verabreichen, damit die vorliegenden Oligomere fortschreitend zur monomeren Form zerfallen konnten, das Pd-BPheid a und seine injizierbare Formulierung 2 gut toleriert wurden.
  • Injizierbare Formulierung 3
    • Formulierung 3, enthaltend 5 mg/ml an Pd-BPheid a als Photosensibilisator
  • Träger:
    • Organische Phase: Benzylalkohol/Ethanol (20:80), 5 % (Vol./Gew.)
    • Tensid: Solutol HS 15, 10 % (Gew./Gew.)
    • NaOH: 0,028 M
    • pH-Wert: eingestellt mit Citronensäure (0,01 M) auf 7,2 ± 0,4
  • Die Formulierung 3 wurde wie folgt hergestellt:
    In ein Glasgefäss geeigneter Abmessungen, das 5 mg Pd-BPheid a enthielt, das wie oben beschrieben hergestellt worden war, wurden 50 μl eines 20:80-Gemischs (Vol./Vol.) von Benzylalkohol und Ethanol gegeben, und das Gemisch wurde schwach gerührt. Dann wurden dem Gemisch 100 mg Solutol HS 15 (10 % Gew./Gew.) zugesetzt, und das Gemisch wurde mit Vortexrührer gerührt. Danach wurden dem Gemisch 500 μl einer Lösung von Natriumhydroxid NaOH (0,028 M) zugegeben, und das Gemisch wurde während einiger Sekunden mit Vortexrührer gerührt. Das Gemisch wurde dann während 30 Minuten in ein Ultraschallbad gestellt (Temperatur < 25 °C), wobei von Zeit zu Zeit von Hand gerührt wurde. Dann wurde der pH-Wert mit Citronensäure (0,01 M) auf 7,2 ± 0,4 eingestellt, und das Gemisch wurde mit Wasser für injizierbare Zubereitungen (q.s.) auf 1 g aufgefüllt.
  • Die genaue Zusammensetzung der Formulierung 3 ist in der folgenden Tabelle 3 dargestellt. Tabelle 3
    Name der Bestandteile Einheits-Prozent-(%) formel Funktionen Zitat für Normen
    Photosensibilisator
    Pd-BPheid a 5 mg 0,5 % (Gew./Gew.) Wirkstoff
    Andere Bestandteile
    Absoluter Alkohol 40 μl 4 % (Vol./Gew.) Cosolvens EAB, 4. Auflage 1318, A2000
    Benzylalkohol 10 μl 1 % (Vol./Gew.) Cosolvens EAB, 4. Auflage 0256, 1997
    Solutol HS 15 100 mg 10 % (Gew./Gew.) Tensid
    NaOH, 0,028 M 500 μl 50 % (Vol./Gew.) Salzbildner EAB, 4. Auflage 0677, 1997
    Citronensäure, 0,01 M q.s. 7,2 ± 0,4 q.s. 7,2 ± 0,4 Pufferstoff EAB, 4. Auflage 0456, 1997
    Wasser für injizierbare Zubereitungen, q.s. 1 g 100 Verdünner EAB, 4. Auflage 0169, A2000
  • Diese Formulierung 3 der vorliegenden Erfindung ist klar, stark gefärbt (tief purpurrot) und enthält keine Spur eines Niederschlages, was zeigt, dass das Pd-BPheid a vollständig solubilisiert ist.
  • Das UV-Absorptionsspektrum des Pd-BPheids a in dieser Formulierung 3 der vorliegenden Erfindung zeigte fünf Hauptpeaks bei 344, 385, 538, 763 und 818 nm mit einem Verhältnis A763/A818 nahe 1, was andeutet, dass das Monomere spektroskopisch 50 % des Produkts darstellt.
  • Gemäss ICH-Bedingungen ist diese Formulierung 2 bei 4 °C während wenigstens sechs Monaten stabil, was durch HPLC- und UV-Bestimmungen überprüft wurde.
  • Injizierbare Formulierung 4
    • Formulierung 4, enthaltend 1 mg/ml an Pd-BPheid a als Photosensibilisator
  • Träger:
    • Organische Phase: Benzylalkohol/Ethanol (20:80), 5 % (Vol./Gew.)
    • Tensid: Cremophor® EL, 5 % (Gew./Gew.)
    • NaOH: 0,007 M
    • pH-Wert: eingestellt mit Citronensäure (0,01 M) auf 7,2 ± 0,4
  • Die Formulierung 4 wurde wie folgt hergestellt:
    In ein Glasgefäss geeigneter Abmessungen, das 1 mg Pd-BPheid a enthielt, das wie oben beschrieben hergestellt worden war, wurden 50 μl eines 20:80-Gemischs (Vol./Vol.) von Benzylalkohol und Ethanol gegeben, und das Gemisch wurde schwach gerührt. Dann wurden dem Gemisch 50 mg Cremophor® EL zugesetzt, und das Gemisch wurde mit Vortexrührer gerührt. Danach wurden dem Gemisch 500 μl einer Lösung von Natriumhydroxid NaOH (0,007 M) zugegeben, und das Gemisch wurde während einiger Sekunden mit Vortexrührer gerührt. Das Gemisch wurde dann während 30 Minuten in ein Ultraschallbad gestellt (Temperatur < 25 °C), wobei von Zeit zu Zeit von Hand gerührt wurde. Dann wurde der pH-Wert mit Citronensäure (0,01 M) auf 7,2 ± 0,4 eingestellt, und das Gemisch wurde mit Wasser für injizierbare Zubereitungen (q.s.) auf 1 g aufgefüllt.
  • Die genaue Zusammensetzung der Formulierung 4 ist in der folgenden Tabelle 4 dargestellt. Tabelle 4
    Name der Bestandteile Einheits-Prozent-(%) formel Funktionen Zitat für Normen
    Photosensibilisator
    Pd-BPheid a 1 mg 0,1 % (Gew./Gew.) Wirkstoff
    Andere Bestandteile
    Absoluter Alkohol 40 μl 4 % (Vol./Gew.) Cosolvens EAB, 4. Auflage 1318, A2000
    Benzylalkohol 10 μl 1 % (Vol./Gew.) Cosolvens EAB, 4. Auflage 0256, 1997
    Cremophor® EL 50 mg 5 % (Gew./Gew.) Tensid EAB, 4. Auflage 1082, 1997
    NaOH, 0,007 M 500 μl 50 % (Vol./Gew.) Salzbildner EAB, 4. Auflage 0677, 1997
    Citronensäure, 0,01 M q.s. 7,2 ± 0,4 q.s. 7,2 ± 0,4 Pufferstoff EAB, 4. Auflage 0456, 1997
    Wasser für injizierbare Zubereitungen, q.s. 1 g 100 Verdünner EAB, 4. Auflage 0169, A2000
  • Diese Formulierung 4 der vorliegenden Erfindung ist klar, stark gefärbt (tief purpurrot) und enthält keine Spur eines Niederschlages, was zeigt, dass das Pd-BPheid a vollständig solubilisiert ist.
  • Das UV-Absorptionsspektrum des Pd-BPheids a in dieser Formulierung 4 der vorliegenden Erfindung zeigte fünf Hauptpeaks bei 344, 385, 538, 763 und 818 nm mit einem Verhältnis A763/A818 von 80/20, was andeutet, dass das Monomere spektroskopisch 80 % des Produkts darstellt.
  • Gemäss ICH-Bedingungen ist diese Formulierung 4 bei 4 °C während wenigstens sechs Monaten stabil, was durch HPLC- und UV-Bestimmungen überprüft wurde.
  • Injizierbare Formulierung 5
    • Formulierung 5, enthaltend 1 mg/ml an Pd-BPheid a als Photosensibilisator
  • Träger in wässriger Phase:
    • Organische Phase: Propylenglykol, 5 % (Vol./Gew.)
    • Tensid: Cremophor® EL, 5 % (Gew./Gew.)
    • NaOH: 0,007 M
    • pH-Wert: eingestellt mit Citronensäure (0,01 M) auf 7,2 ± 0,4
  • Die Formulierung 5 wurde wie folgt hergestellt:
    In ein Glasgefäss geeigneter Abmessungen, das 1 mg Pd-BPheid a enthielt, das wie oben beschrieben hergestellt worden war, wurden 50 μl Propylenglykol gegeben, und das Gemisch wurde schwach gerührt. Dann wurden dem Gemisch 50 mg Cremophor® EL zugesetzt, und das Gemisch wurde mit Vortexrührer gerührt. Danach wurden dem Gemisch 500 μl einer Lösung von Natriumhydroxid NaOH (0,007 M) zugegeben, und das Gemisch wurde während einiger Sekunden mit Vortexrührer gerührt. Das Gemisch wurde dann während 30 Minuten in ein Ultraschallbad gestellt (Temperatur < 25 °C), wobei von Zeit zu Zeit von Hand gerührt wurde. Dann wurde der pH-Wert mit Citronensäure (0,01 M) auf 7,2 ± 0,4 eingestellt, und das Gemisch wurde mit Wasser für injizierbare Zubereitungen (q.s.) auf 1 g aufgefüllt.
  • Die genaue Zusammensetzung der Formulierung 5 ist in der folgenden Tabelle 5 dargestellt. Tabelle 5
    Name der Bestandteile Einheits-Prozent-(%) formel Funktionen Zitat für Normen
    Photosensibilisator
    Pd-BPheid a 1 mg 0,1 % (Gew./Gew.) Wirkstoff
    Andere Bestandteile
    Propylenglykol 50 μl 5 % (Vol./Gew.) Cosolvens EAB, 4. Auflage 0430, 1997
    Cremophor® EL 50 mg 5 % (Gew./Gew.) Tensid EAB 4. Auflage 1082, 1997
    NaOH, 0,007 M 500 μl 50 % (Vol./Gew.) Salzbildner EAB, 4. Auflage 0677, 1997
    Citronensäure, 0,01 M q.s 7,2 ± 0,4 q.s. 7,2 ± 0,4 Pufferstoff EAB, 4. Auflage 0456, 1997
    Wasser für injizierbare Zubereitungen, q.s. 1 g 100 Verdünner EAB 4. Auflage 0169, A2000
  • Diese Formulierung 5 der vorliegenden Erfindung ist klar, stark gefärbt (tief purpurrot) und enthält keine Spur eines Niederschlages, was zeigt, dass das Pd-BPheid a vollständig solubilisiert ist.
  • Das UV-Absorptionsspektrum des Pd-BPheids a in dieser Formulierung 5 der vorliegenden Erfindung zeigte fünf Hauptpeaks bei 344, 385, 538, 763 und 818 nm mit einem Verhältnis A763/A818 von 60/40, was andeutet, dass das Monomere spektroskopisch 60 % des Produkts darstellt.
  • Gemäss ICH-Bedingungen ist diese Formulierung 5 bei 4 °C während wenigstens sechs Monaten stabil, was durch HPLC- und UV-Bestimmungen überprüft wurde.
  • Vergleichsformulierung 1
    • Vergleichsformulierung 1, enthaltend 1 mg/ml an Pd-BPheid a
  • Träger:
    • Tensid: Cremophor® EL, 5 % (Gew./Gew.)
    • NaOH: 0,007 M
    • pH-Wert: eingestellt mit Citronensäure (0,01 M) auf 7,2 ± 0,4
  • Die Vergleichsformulierung 1 wurde wie folgt hergestellt:
    In ein Glasgefäss geeigneter Abmessungen, das 1 mg Pd-BPheid a enthielt, das wie oben beschrieben hergestellt worden war, wurden 50 mg Cremophor® EL gegeben, und das Gemisch wurde mit Vortexrührer gerührt. Danach wurden dem Gemisch 500 μl einer Lösung von Natriumhydroxid NaOH (0,007 M) zugegeben, und das Gemisch wurde während einiger Sekunden mit Vortexrührer gerührt. Das Gemisch wurde dann während 30 Minuten in ein Ultraschallbad gestellt (Temperatur < 25 °C), wobei von Zeit zu Zeit von Hand gerührt wurde. Dann wurde der pH-Wert mit Citronensäure (0,01 M) auf 7,2 ± 0,4 eingestellt, und das Gemisch wurde mit Wasser für injizierbare Zubereitungen (q.s.) auf 1 g aufgefüllt.
  • Die genaue Zusammensetzung der Vergleichsformulierung 1 ist in der folgenden Tabelle 6 dargestellt. Tabelle 6
    Name der Bestandteile Einheits-Prozent-(%) formel Funktionen Zitat für Normen
    Pd-BPheid a 1 mg 0,1 % (Gew./Gew.) Wirkstoff
    Cremophor® EL 50 mg 5 % (Gew./Gew.) Tensid EAB, 4. Auflage 1082, 1997
    NaOH, 0,007 M 500 μl 50 % (Vol./Gew.) Salzbildner EAB, 4. Auflage 0677, 1997
    Citronensäure, 0,01 M q.s. 7,2 ± 0,4 q.s. 7,2 ± 0,4 Pufferstoff EAB, 4. Auflage 0456, 1997
    Wasser für injizierbare Zubereitungen, q.s. 1 g 100 Verdünner EAB, 4. Auflage 0169, A2000
  • Diese Vergleichsformulierung 1 enthält einen Niederschlag, was deutlich zeigt, dass das Pd-BPheid a in Abwesenheit des Benzylalkohol/Ethanol-Gemischs oder von Propylenglykol nicht vollständig solubilisiert ist.
  • Vergleichsformulierung 2
    • Vergleichsformulierung 2, enthaltend 1 mg/ml an Pd-BPheid a
  • Träger:
    • Ethanol: 5 %
    • Tensid: Cremophor® EL, 5 % (Gew./Gew.)
    • NaOH: 0,007 M
    • pH-Wert: eingestellt auf 7,2 ± 0,4
  • Die Vergleichsformulierung 2 wurde wie folgt hergestellt:
    In einem Glasgefäss geeigneter Abmessungen, das 1 mg Pd-BPheid a enthielt, das wie oben beschrieben hergestellt worden war, wurden dem Gemisch 50 μl Ethanol zugesetzt, und das Gemisch wurde schwach gerührt. Dann wurden 50 mg Cremophor® EL zugesetzt, und das Gemisch wurde mit Vortexrührer gerührt. Danach wurden dem Gemisch 500 μl einer Lösung von Natriumhydroxid NaOH (0,007 M) zugegeben, und das Gemisch wurde während einiger Sekunden mit Vortexrührer gerührt. Das Gemisch wurde dann während 30 Minuten in ein Ultraschallbad gestellt (Temperatur < 25 °C), wobei von Zeit zu Zeit von Hand gerührt wurde. Dann wurde der pH-Wert mit Citronensäure (0,01 M) auf 7,2 ± 0,4 eingestellt, und das Gemisch wurde mit Wasser für injizierbare Zubereitungen (q.s.) auf 1 g aufgefüllt.
  • Die genaue Zusammensetzung der Vergleichsformulierung 2 ist in der folgenden Tabelle 7 dargestellt. Tabelle 7
    Name der Bestandteile Einheits-Prozent-(%) formel Funktionen Zitat für Normen
    Pd-BPheid a 1 mg 0,1 % (Gew./Gew.) Wirkstoff
    Ethanol 50 μl 5 % (Vol./Gew.) Cosolvens EAB, 4. Auflage 1318, A2000
    Cremophor® EL 50 mg 5 % (Gew./Gew.) Tensid EAB, 4. Auflage 1082, 1997
    NaOH, 0,007 M 500 μl 50 % (Vol./Gew.) Salzbildner EAB, 4. Auflage 0677, 1997
    Citronensäure, 0,01 M q.s. 7,2 ± 0,4 q.s. 7,2 ± 0,4 Pufferstoff EAB, 4. Auflage 0456, 1997
    Wasser für injizierbare Zubereitungen, q.s. 1 g 100 Verdünner EAB, 4. Auflage 0169, A2000
  • Diese Vergleichsformulierung 2 flockt aus, was deutlich zeigt, dass das Pd-BPheid a in Abwesenheit von Benzylalkohol nicht vollständig solubilisiert ist.

Claims (18)

  1. Injizierbare galenische Formulierung zur Verwendung in einer Diagnose oder einer photodynamischen Therapie (PDT), wobei die galenische Formulierung: – eine durch die folgende allgemeine Formel (I) dargestellte Verbindung:
    Figure 00380001
    in der R2 eine H-, OH- oder COOR4-Gruppe darstellt, wo R4 ein Wasserstoff oder ein C1- bis C12-Alkyl oder ein C3- bis C12-Cycloalkyl ist, R3 H, OH oder ein C1- bis C12-Alkyl oder -Alkoxy darstellt und * einen asymmetrischen Kohlenstoff darstellt, in Gestalt eines Alkalimetallsalzes in einer 10 mg/ml nicht überschreitenden Menge als Photosensibilisator und – einen pharmazeutisch annehmbaren Träger in wässriger Phase enthält, dadurch gekennzeichnet, dass der pharmazeutisch annehmbare Träger in wässriger Phase zumindest eine Mischung aus Benzylalkohol und Ethanol in einem Mischungsverhältnis von 15:85 bis 25:75 oder Propylenglykol als Solubilisator des Photosensibilisators sowie ein Tensid enthält, das die Aggregation des Photosensibilisators zu verringern gestattet, wobei das Tensid in einer Menge enthalten ist, die 20 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung, nicht übersteigt, unter der Bedingung, dass die Menge des Tensids, wenn es ein Cremophor ist, 5 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung, nicht übersteigen darf.
  2. Injizierbare Formulierung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Photosensibilisator der Formel (I) das durch die folgende Formel (II) dargestellte Palladium-Bakteriopheophorbid a (Pd-BPheid a):
    Figure 00390001
    in Gestalt eines Alkalimetallsalzes ist.
  3. Galenische Formulierung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (I) oder die Verbindung der Formel (II) in Gestalt des Natriumsalzes vorliegt.
  4. Injizierbare Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Solubilisator eine Mischung aus Benzylalkohol und Ethanol ist, die in der Formulierung in einer Menge enthalten ist, die 5 Volumenprozent, bezogen auf die Gesamtmasse der Formulierung, nicht übersteigt.
  5. Injizierbare galenische Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Solubilisator eine Mischung aus Benzylalkohol und Ethanol ist, die ein Mischungsverhältnis von 20:80 (v/v) besitzt.
  6. Injizierbare Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Solubilisator Propylenglykol ist, das in der Formulierung in einer Menge enthalten ist, die 5 Volumenprozent, bezogen auf die Gesamtmasse der Formulierung, nicht übersteigt.
  7. Injizierbare Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Tensid Cremophor® EL, Cremophor® EL P oder Solutol HS 15TM ist.
  8. Injizierbare galenische Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Tensid Cremophor® EL oder Cremophor® EL P in einer Menge enthält, die 5 Masseprozent, bezogen auf die Gesamtmasse der Formulierung, nicht übersteigt.
  9. Verfahren zur Herstellung einer injizierbaren galenischen Formulierung zur Verwendung in einer Diagnose oder einer photodynamischen Therapie (PDT), die eine durch die folgende Formel (I) dargestellte Verbindung:
    Figure 00400001
    in der R2 eine H-, OH- oder COOR4-Gruppe darstellt, wo R4 ein Wasserstoff oder ein C1- bis C12-Alkyl oder ein C3- bis C12-Cycloalkyl ist, R3 H, OH oder ein C1- bis C12-Alkyl oder -Alkoxy darstellt und * einen asymmetrischen Kohlenstoff darstellt, in Gestalt eines Alkalimetallsalzes in einer bis zu 10 mg/ml reichenden Menge als Photosensibilisator und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger in wässriger Phase enthält, wobei das Verfahren in der angezeigten Reihenfolge die Schritte umfasst, die daraus bestehen: 1) den Photosensibilisator der Formel (I) in seiner Säureform mit einem Solubilisator zu benetzen, der aus einer Mischung von Benzylalkohol und Ethanol in einem Mischungsverhältnis von 15:85 bis 25:75 oder aus Propylenglykol besteht; 2) ein Tensid in einer Menge hinzuzufügen, die 20 Gewichtsprozent, bezogen auf das schlussendliche Gewicht der Formulierung, nicht übersteigt; 3) ein Alkalimetallhydroxid in einer Menge hinzuzugeben, die genügt, um die Säurefunktion des Photosensibilisators der Formel (I) zu neutralisieren; 4) die Mischung in wässriger Phase genügend zu rühren, um die vollständige Salzbildung des Photosensibilisators und seine vollkommene Solubilisierung zu ermöglichen; 5) einen Pufferstoff hinzuzufügen, der dafür bestimmt ist, den pH-Wert auf einen physiologisch annehmbaren Wert von 7,2 ± 0,4 einzustellen; 6) wenn erforderlich, mit Wasser das Volumen der Formulierung für eine injizierbare Zubereitung einzustellen.
  10. Verfahren zur Herstellung einer injizierbaren galenischen Formulierung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass der Photosensibilisator der Formel (I) in seiner Säureform das durch die folgende Formel (II) dargestellte Palladium-Bakteriopheophorbid a (Pd-BPheid a) ist:
    Figure 00420001
  11. Verfahren zur Herstellung einer injizierbaren galenischen Formulierung nach Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, dass der Solubilisator in einer Menge hinzugefügt wird, die 5 Volumenprozent, bezogen auf die Gesamtmasse der Lösung, nicht übersteigt.
  12. Verfahren zur Herstellung einer injizierbaren galenischen Formulierung nach einem der Ansprüche 9 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass der hinzugefügte Solubilisator eine Mischung aus Benzylalkohol und Ethanol ist, die ein Mischungsverhältnis von 20:80 (v/v) besitzt.
  13. Verfahren zur Herstellung einer injizierbaren galenischen Formulierung nach einem der Ansprüche 9 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass das hinzugefügte Tensid Cremophor® EL, Cremophor® EL P oder Solutol HS 15TM ist.
  14. Verfahren zur Herstellung einer injizierbaren galenischen Formulierung nach einem der Ansprüche 9 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass das hinzugefügte Tensid Cremophor® EL oder Cremophor® EL P ist und dass es in einer Menge hinzugefügt wird, die 5 Masseprozent, bezogen auf die Gesamtmasse der Formulierung, nicht übersteigt.
  15. Verfahren zur Herstellung einer injizierbaren galenischen Formulierung nach einem der Ansprache 9 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass das Alkalimetallhydroxid Natriumhydroxid ist.
  16. Verfahren zur Herstellung einer injizierbaren galenischen Formulierung nach einem der Ansprüche 9 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass der zur Einstellung des pH-Wertes bestimmte Pufferstoff Citronensäure ist.
  17. Verfahren zur Herstellung einer injizierbaren galenischen Formulierung nach einem der Ansprüche 9 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Schritte (1) bis (6) in einer Inertgasatmosphäre ausgeführt werden.
  18. Injizierbare galenische Formulierung, gewonnen durch das Verfahren nach einem beliebigen der Ansprüche 9 bis 17.
DE60222421T 2001-07-17 2002-07-05 Injizierbare galenische formulierung zur verwendung in einer photodynamischen diagnose oder therapie sowie ihr herstellungsverfahren Expired - Fee Related DE60222421T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01810708 2001-07-17
EP01810708A EP1277470A1 (de) 2001-07-17 2001-07-17 Injizierbare galenische Zubereitung zur Anwendung in einer photodynamischen Therapie oder Diagnose und Verfahren zu ihrer Herstellung
PCT/IB2002/002661 WO2003009842A1 (fr) 2001-07-17 2002-07-05 Formulation galenique injectable pour utilisation dan un diagnostic ou une therapie photodynamique et son procede de preparation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE60222421D1 DE60222421D1 (de) 2007-10-25
DE60222421T2 true DE60222421T2 (de) 2008-06-05

Family

ID=8184036

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60222421T Expired - Fee Related DE60222421T2 (de) 2001-07-17 2002-07-05 Injizierbare galenische formulierung zur verwendung in einer photodynamischen diagnose oder therapie sowie ihr herstellungsverfahren

Country Status (20)

Country Link
US (1) US20040147500A1 (de)
EP (2) EP1277470A1 (de)
JP (1) JP2004537562A (de)
CN (1) CN1303999C (de)
AT (1) ATE372769T1 (de)
BR (1) BR0211173A (de)
CA (1) CA2454150A1 (de)
DE (1) DE60222421T2 (de)
DK (1) DK1406616T3 (de)
ES (1) ES2292781T3 (de)
HU (1) HUP0400754A3 (de)
IL (1) IL159620A0 (de)
MX (1) MXPA04000042A (de)
NO (1) NO20040216L (de)
NZ (1) NZ530634A (de)
PL (1) PL368503A1 (de)
PT (1) PT1406616E (de)
RU (1) RU2278665C2 (de)
WO (1) WO2003009842A1 (de)
ZA (1) ZA200400328B (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3225112A1 (de) * 2016-04-01 2017-10-04 Universitätsklinikum Regensburg Photosensibilisator-dispersion und verwendung derselben

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7825153B2 (en) * 2004-08-16 2010-11-02 Ceramoptec Industries, Inc. Photosensitizer formulations and their use
KR100866728B1 (ko) * 2004-11-12 2008-11-03 주식회사종근당 타크로리무스를 함유하는 주사제
EP2008665A1 (de) * 2007-06-25 2008-12-31 Steba Biotech N.V. Injizierbare Formulierung für die photodynamische Therapie
RU2565766C1 (ru) * 2014-11-17 2015-10-20 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии и регенеративной медицины имени Е.Л. Гольдберга" 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекан в качестве анальгетического средства и способ его получения
CN108670950B (zh) * 2018-06-29 2020-10-02 深圳海王医药科技研究院有限公司 一种不含有机溶剂的虎杖苷药物组合物及其制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2963178B2 (ja) * 1990-09-27 1999-10-12 株式会社エス・エル・ティ・ジャパン 水溶性フェオホーバイドａの製造方法
US5654423A (en) * 1990-11-21 1997-08-05 Regents Of The University Of California Boronated metalloporphyrine and therapeutic methods
JPH08505054A (ja) * 1992-12-23 1996-06-04 アイオア ステート ユニバーシティー リサーチ ファンデーション インコーポレーテッド 分子フラッシュ
US6147195A (en) * 1993-07-26 2000-11-14 Yeda Research And Development Co., Ltd. Chlorophyll and bacteriochlorophyll derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
US5462726A (en) * 1993-12-17 1995-10-31 Bristol-Myers Squibb Company Method of inhibiting side effects of solvents containing ricinoleic acid or castor oil or derivatives thereof employing a thromboxane A2 receptor antagonist and pharmaceutical compositions containing such solvents
US5616342A (en) * 1995-04-11 1997-04-01 Pdt, Inc. Emulsioin suitable for administering a poorly water-soluble photosensitizing compound and use thereof
IL116126A0 (en) * 1995-11-24 1996-01-31 Yeda Res & Dev Process for the preparation of bacteriochlorophyllis some novel compounds of this type and pharmaceutical compositions comprising them
RU2144085C1 (ru) * 1996-07-12 2000-01-10 Московская государственная академия тонкой химической технологии им.М.В.Ломоносова Способ получения бактериохлорофилла а
EP1137411B1 (de) * 1998-12-09 2006-12-06 YEDA RESEARCH AND DEVELOPMENT Co. LTD. Palladiumsubstituierte bakteriochlorophyllderivate und deren verwendung

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3225112A1 (de) * 2016-04-01 2017-10-04 Universitätsklinikum Regensburg Photosensibilisator-dispersion und verwendung derselben
WO2017167992A1 (de) * 2016-04-01 2017-10-05 Universität Regensburg Photosensibilisator-dispersion und verwendung derselben
KR20190015209A (ko) * 2016-04-01 2019-02-13 우니퍼지태트 레겐스부르크 감광 분산액 및 이의 용도
EP3225112B1 (de) 2016-04-01 2021-08-18 TriOptoTec GmbH Photosensibilisator-dispersion und verwendung derselben
RU2766122C2 (ru) * 2016-04-01 2022-02-08 Триоптотек Гмбх Дисперсия фотосенсибилизатора и ее применение
KR102476983B1 (ko) 2016-04-01 2022-12-14 우니퍼지태트 레겐스부르크 감광 분산액 및 이의 용도

Also Published As

Publication number Publication date
WO2003009842A8 (fr) 2004-04-01
PL368503A1 (en) 2005-04-04
JP2004537562A (ja) 2004-12-16
EP1277470A1 (de) 2003-01-22
ZA200400328B (en) 2004-09-13
ES2292781T3 (es) 2008-03-16
EP1406616B1 (de) 2007-09-12
MXPA04000042A (es) 2005-08-16
WO2003009842A1 (fr) 2003-02-06
BR0211173A (pt) 2004-08-10
US20040147500A1 (en) 2004-07-29
CA2454150A1 (fr) 2003-02-06
CN1303999C (zh) 2007-03-14
RU2004104469A (ru) 2005-04-20
ATE372769T1 (de) 2007-09-15
CN1529594A (zh) 2004-09-15
HUP0400754A3 (en) 2005-11-28
RU2278665C2 (ru) 2006-06-27
NO20040216L (no) 2004-03-17
HUP0400754A2 (hu) 2004-07-28
NZ530634A (en) 2006-11-30
IL159620A0 (en) 2004-06-01
DK1406616T3 (da) 2008-01-21
DE60222421D1 (de) 2007-10-25
EP1406616A1 (de) 2004-04-14
PT1406616E (pt) 2007-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69822496T2 (de) Lipidkomplex-lyophilisat von wasserunlöslichen porphyrinen
DE69632858T2 (de) Zur verabreichnung einer schlecht wasserlöslichen photosensibilisierenden verbindung geeignete emulsion und deren verwendung
DE69627651T2 (de) Formulierungen und zusammensetzungen von in wasser schwer löslichen camptothecinderivaten
DE60024588T2 (de) Substituierte porphyrine und deren therapeutische verwendungen
DE69030180T2 (de) Bakteriochlorophyll-a-derivate bei fotodynamischer therapie
AU2002340659B2 (en) Photodynamic therapy for the treatment of hair loss
DE69803376T2 (de) Äthylenglykolester von monohydrobenzoporphyrinderivaten als photoaktive mittel
DE69839224T2 (de) Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend cyclodextrine und taxoide
DE69933518T2 (de) Stabile flüssige zusammensetzungen von kalzium-ascorbat und verfahren zu ihrer herstellung und verwendung
DE60204767T2 (de) Metallsubstituierte, nicht zentrosymmetrische phthalocyanin-analoga, deren herstellung und verwendung zur photodynamischen therapie, und als in-vivo-diagnostikum
DE69723298T2 (de) Iminochlorinasparaginsaeure-derivate
DE60107547T2 (de) Verbindungen zur pdt
DE3688721T2 (de) Verwendung von Porphyrinderivaten bei der Entdeckung und Behandlung von Tumoren.
DE60205085T2 (de) Metallphthalocyanin-analoge enthaltende antibakterielle Zusammensetzungen
DE69426865T2 (de) Pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend Pyryliumverbindungen, Pyryliumsalze und Verfahren zur Herstellung eines Medikaments enthaltend diese Verbindungen
EP1255725A2 (de) 5-aminolävulinsäure-formulierung in nichtwässrigen lösungsmitteln
DE60222421T2 (de) Injizierbare galenische formulierung zur verwendung in einer photodynamischen diagnose oder therapie sowie ihr herstellungsverfahren
DE60128932T2 (de) Photosensibilisatoren
DE60204067T2 (de) Verwendung von Xanthenon-4-Essigsäure zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von hyperproliferativer Störungen
DE60225844T2 (de) Micelle-zusammensetzungen enthaltend pegylierten phospholipide und einen photosensibilisator
US6608050B2 (en) Lyophilizate of lipid complex of water insoluble porphyrins
DE102005019628A1 (de) Formulierung zur dermalen Anwendung
DE69531611T2 (de) Lactone-stabile camptothecin oder 7 - ethyl camptothecin - formulierung in dimethylisosorbid oder dimethylacetamid
EP1019037A1 (de) Delta-aminolävulinsäure enthaltendes arzneimittel
DE69916330T2 (de) Phenylessigsäure enthaltende zusammensetzungen zur behandlung und vorbeugung der atherosklerose und der restenose

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee