DE60310896T2 - PHARMAZEUTISCHE ZUBEREITUNGEN ENTHALTEND NANOPARTIKEL VON 2-(4-ETHOXY-PHENYL)-3-(4-METHANSULPHONYL-PHENYL)-PYRAZOLOi1,5-BöPYRIDAZIN - Google Patents
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft einige neue pharmazeutische Zusammensetzungen, die einen selektiven Cyclooxygenase-2-Inhibitor umfassen, Verfahren zu ihrer Herstellung und die Verwendung solcher Zusammensetzungen zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von Cyclooxygenase-2 vermittelnden Erkrankungen.
- WO 99/12930 (Glaxo Group Limited) offenbart 2-(4-Ethoxy-phenyl)-3-(4-methansulfonyl-phenyl)-pyrazolo[1,5-b]pyridazin (I) als starken und selektiven Inhibitor von Cyclooxygenase-2 (COX-2).
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- Auflösungstests sind eine etablierte Technik zum Erhalten einer Korrelation zwischen den in vitro- und in vivo-Daten, bezogen auf die Bioverfügbarkeit einer Verbindung. Präliminäre Auflösungsexperimente, die die Verbindung (I) in micronisierter Form benutzen, sagten eine schlechte Bioverfügbarkeit voraus. Daher wurden Versuche unternommen, die Bioverfügbarkeit der Verbindung (I) zu verbessern. WO 01/41760 (Pharmacia Corporation) offenbart, dass die Bioverfügbarkeit selektiver COX-2-inhibierender Medikamente mit schlechter Wasserlöslichkeit durch Reduzieren der Medikamentenpartikelgröße verstärkt werden kann, wenn ein wesentlicher Anteil kleiner als 1 μm ist. Auflösungsexperimente unter Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die die Verbindung (I) umfasst, worin das Medikament in nanopartikulärer Form vorhanden war, führten jedoch immer noch zu einem schlechten Auflösungsprofil, was vorhersagt, dass diese pharmazeutische Zusammensetzung im Menschen schlecht bioverfügbar ist. Weitere Auflösungsexperimente wiesen darauf hin, dass die Bioverfügbarkeit der Verbindung (I) durch Koformulierung mit Hydroxypropylmethylcellulose-acetylsuccinat (HPMC-AS) in einer amorphen Dispersion verstärkt werden könne. Außerdem wurde ein 1:1 Verhältnis der Verbindung (I) und HPMC-AS als optimal angesehen.
- Daher ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die ein 1:1-Verhältnis der Verbindung (I) und und Hydroxypropylmethylcellulose-acetylsuccinat (HPMS-AS) als eine amorphe Dispersion umfasst, zu 35 mg o.d. an Menschen verabreicht worden. Die erhaltenen pharmacokinetischen Parameter, wie die maximale Medikamentenkonzentration im Blutserum (Cmax), die Dauer, um die maximale Blutserumkonzentration des Medikaments (Tmax) zu erreichen, und die Exposition eines Freiwilligen gegenüber dem Medikament, die durch den Bereich unter der Plasmakonzentration gegen den Zeitverlauf (AUC) gemessen wurde, waren alle für die weitere Entwicklung der Verbindung (I) förderlich. Jedoch wurden bei diesen Parametern nicht akzeptierbare starke Variabilitäten zwischen den Individuen beobachtet worden.
- Das Problem einer großen Variabilität zwischen den Individuen hinsichtlich der Parameter Cmax, Tmax und AOC kann durch Bereitstellen einer pharmazeutischen Zusammensetzung gelöst werden, die die Verbindung (I) umfasst, worin das Medikament in nanopartikulärer Form vorhanden ist.
- Daher stellt die Erfindung in einem ersten Aspekt eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) umfasst,und pharmazeutisch annehmbare Salze davon bereit, wobei die Verbindung in festen Partikeln mit einer mittleren Volumengröße im Bereich von 0,4–1,8 μm vorhanden ist, in Mischung mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Excipienten, weiter HPMC umfasst, das zu weniger als 15 % w/w vorhanden ist.
- Überraschenderweise haben wir nun herausgefunden, dass eine pharmazeutische Zusammensetzung, die oben definiert worden ist, zu einer signifikant reduzierten Variabilität zwischen Individuen sowohl hinsichtlich Cmax, Tmax als auch AUC führt, wenn sie menschlichen Freiwilligen verabreicht wird. Außerdem und entgegen der Erwartung, führte diese pharmazeutische Zusammensetzung zu einem pharmacokinetischen Profil beim Menschen mit einem kürzeren Tmax, einem höheren Cmax und einem höheren AUC im Vergleich mit dem pharmacokinetischen Profil der Zusammensetzung, die ein 1:1-Verhältnis der Verbindung (I) und Hydroxypropylmethylcellulose-acetylsuccinat (HPMC-AS) als amorphe Dispersion umfasst. Ein derartiges pharmacokinetisches Profil ist besonders günstig zur Behandlung von akuten Schmerzerkrankungen, wo eine frühe und schnelle Erleichterung vom Schmerz oder anderen Symptomen gewünscht ist.
- Zum Zweck der vorliegenden Erfindung wird „nanopartikulär" als feste Partikel definiert, mit einer mittleren Volumengröße [D(v, 0,5)] im Bereich von 0,4–1,8 μm.
- In einem weiteren erfindungsgemäßen Aspekt liegt die Verbindung (I) in festen Partikeln mit einer D (v, 0,5) im Bereich von 0,4–1,5 μm vor.
- In einem weiteren Aspekt der Erfindung liegt die Verbindung (I) in festen Parikeln mit einer D (v, 0,5) im Bereich von 0,45–1,05 μm vor.
- In einem weiteren Aspekt der Erfindung liegt die Verbindung (I) in festen Partikeln mit einer D (v, 0,5) von 0,8 μm vor.
- Die Partikelgröße der festen Partikel der Verbindung (I) kann durch Laserstreuung bestimmt werden. Eine geeignete Maschine zur Bestimmung der Partikelgröße durch Laserstreuung ist eine Sympatec-Laser-Streuungseinheit, unter Verwendung einer „HELOS optical bench", ausgerüstet mit einer QUIXEL-Dispersionseinheit. So wie es hier verwendet wird, wird die mittlere Volumengröße [D(v, 0,5)] der Partikel durch Laserstreuung bestimmt, wie oben definiert wurde.
- Zahlreiche Verfahren zur Synthese von festen Partikeln in nanopartikulärer Form sind bekannt. Typischerweise schließen diese Verfahren Mahlverfahren ein, bevorzugterweise Nassmahlverfahren in Gegenwart eines Oberflächen modifizierenden Mittels, das die Aggregierung und/oder das Kristallwachstum der einmal erzeugten Nanopartikel verhindert. Alternativ dazu können diese Verfahren ein Präzipitierungsverfahren einschließen, bevorzugt ein Verfahren zur Präzipitierung in wässrigem Medium aus einer Lösung des Medikaments in einem nicht wässrigen Lösungsmittel.
- Daher stellt die vorliegende Erfindung in einem weiteren Aspekt ein Verfahren zum Herstellen der Verbindung (I) in nanopartikulärer Form, wie zuvor definiert wurde, bereit, wobei das Verfahren Mahlen oder Präzipitieren umfasst.
- Repräsentative Verfahren zur Herstellung von Festpartikeln in nanopartikulärer Form sind in den Patenten und Publikationen, die unten aufgeführt sind, beschrieben.
- U.S. Patent Nr. 4,826,689 an Violanto & Fischer
- U.S. Patent Nr. 5,145,684 an Liversidge et al.
- U.S. Patent Nr. 5,298,262 an Na & Rajagopalan
- U.S. Patent Nr. 5,302,401 an Liversidge et al.
- U.S. Patent Nr. 5,336,507 an Na & Rajagopalan
- U.S. Patent Nr. 5,340,564 an Illig & Sarpotdar
- U.S. Patent Nr. 5,346,702 an Na Rajagopalan
- U.S. Patent Nr. 5,352,459 an Hollister et al.
- U.S. Patent Nr. 5,354,560 an Lovrecich
- U.S. Patent Nr. 5,384,124 an Courteille et al.
- U.S. Patent Nr. 5,429,824 an June
- U.S. Patent Nr. 5,503,723 an Ruddy et al.
- U.S. Patent Nr. 5,510,118 an Bosch et al.
- U.S. Patent Nr. 5,518 an Bruno et al.
- U.S. Patent Nr. 5,518,738 an Eickhoff et al.
- U.S. Patent Nr. 5,534,270 an De Castro
- U.S. Patent Nr. 5,536,508 an Canal et al.
- U.S. Patent Nr. 5,552,160 an Liversidge et al.
- U.S. Patent Nr. 5,560,931 an Eickhoff et al.
- U.S. Patent Nr. 5,560,932 an Bagchi et al.
- U.S. Patent Nr. 5,565,188 an Wong et al.
- U.S. Patent Nr. 5,571,536 an Eickhoff et al.
- U.S. Patent Nr. 5,573,783 an Desieno & Stetsko
- U.S. Patent Nr. 5,580,579 an Ruddy et al.
- U.S. Patent Nr. 5,585,108 an Ruddy et al.
- U.S. Patent Nr. 5,587,143 an Wong
- U.S. Patent Nr. 5,591,456 an Franson et al.
- U.S. Patent Nr. 5,622,938 an Wong
- U.S. Patent Nr. 5,662,883 an Bagchi et al.
- U.S. Patent Nr. 5,665,331 an Bagchi et al.
- U.S. Patent Nr. 5,718,919 an Ruddy et al.
- U.S. Patent Nr. 5,474,001 an Wiedmann et al.
- Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 93/25190
- Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 96/24336
- Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 97/14407
- Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 98/35666
- Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 99/65469
- Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 00/18374
- Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 00/27369
- Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 00/30615 und
- Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 01/41760.
- Solche Verfahren können leicht durch die Herstellung einer Verbindung (I) in nanopartikulärer Form adaptiert werden. Solche Verfahren bilden einen weiteren erfindungsgemäßen Aspekt.
- Das erfindungsgemäße Verfahren verwendet vorzugsweise einen Nassmahlschritt, der in einer Mühle durchgeführt wird, wie einer Dispersionsmühle, um eine nanopartikuläre Form herzustellen. Die vorliegende Erfindung kann unter Verwendung einer konventionellen Nassmahltechnik in die Praxis umgesetzt werden, wie die von Lachmann et al., The Theory and Practise of Industrial Pharmacy, Chapter 2, „Milling" p. 45 (1986), beschrieben wurde.
- In einer weiteren Verbesserung beschreibt PCT/EP01/07085 (SmithKline Beecham plc) ein Nassmahlverfahren unter Verwendung einer Mühle, in der mindestens einige der Oberflächen aus Nylon (Polyamid) hergestellt sind, umfassend ein oder mehrere inerte Schmiermittel, zur Verwendung bei der Herstellung von Festpartikeln einer Medikamentensubstanz in nanopartikulärer Form.
- In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Herstellen der Verbindung (I) in nanopartikulärer Form bereit, umfassend das Nassmahlen einer Suspension der Verbindung (I) in einer Mühle mit mindestens einer Kammer und einer Rührvorrichtung, wobei diese Kammer(n) und/oder Rührvorrichtungen ein Schmiernylon umfassen, wie beschrieben in PCT/EP01/07085.
- Die Suspension der Verbindung (I) zur Verwendung im Nassmahlen ist typischerweise eine Flüssigsuspension der ungemahlenen Verbindung in einem Flüssigmedium. Unter „Suspension" wird verstanden, dass die Verbindung im Flüssigmedium im Wesentlichen unlöslich ist. Repräsentative Flüssigmedien schließen ein wässriges Medium ein. Unter Verwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens kann die durchschnittliche Partikelgröße der ungemahlenen Verbindung (I) bis zu 1 mm im Durchmesser liegen. Dies vermeidet vorteilhafterweise die Notwendigkeit, die Verbindung vorzubearbeiten.
- In einem weiteren erfindungsgemäßen Aspekt umfasst das dem Mahlen zu unterwerfende wässrige Medium die Verbindung (I), welche zu ungefähr 1 % bis ungefähr 40 % w/w, bevorzugt von ungefähr 10 % bis 30 % w/w, mehr bevorzugt zu ungefähr 20 % w/w vorhanden ist.
- Das wässrige Medium kann außerdem einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbare wasserlösliche Träger umfassen, die für die sterische Stabilisierung geeignet sind, und die anschließende Verarbeitung der Verbindung (I) nach dem Mahlen der pharmazeutischen Zusammensetzung, z. B. durch Sprühtrocknen. Pharmazeutisch annehmbare Excipienten, die für die sterische Stabilisierung und das Sprühtrocknen am meisten geeignet sind, sind Tenside wie Poloxamere, Natriumlaurylsulfat und Polysorbate etc.; Stabilisatoren wie Cellulosen, z B. Hydroxypropylmethylcellulose; und Träger wie Kohlenwasserstoffe, z. B. Mannit.
- In einem weiteren erfindungsgemäßen Aspekt kann das dem Mahlen zu unterwerfende wässrige Medium außerdem Hydroxypropylmethylcellulose (HMPC) umfassen, welche im wässrigen Medium, das dem Mahlen unterworfen werden soll, zu ungefähr 0,1 bis ungefähr 10 % w/w vorhanden ist, bevorzugt zu ungefähr 5 % w/w.
- In einem weiteren erfindungemäßen Aspekt kann das dem Mahlen zu unterwerfende wässrige Medium weiter Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) umfassen, welche zu ungefähr 3 % w/w oder 1 % w/w vorhanden ist.
- In einem weiteren erfindungemäßen Aspekt kann das wässrige dem Mahlen zu unterwerfende Medium weiter Mannit umfassen, welches zu ungefähr 1 bis ungefähr 15 % w/w, bevorzugt zu ungefähr 10 % w/w in dem wässrigen Medium vorhanden ist, das dem Mahlen unterworfen werden soll.
- In einem weiteren erfindungemäßen Aspekt kann das wässrige dem Mahlen zu unterwerfende Medium außerdem Natriumlaurylsulfat umfassen, welches zu ungefähr 0,2 % w/w vorhanden ist.
- Das erfindungsgemäße Verfahren kann den anschließenden Schritt des Trocknens der Verbindung (I) umfassen, um ein Pulver hervorzubringen.
- Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung in einem weiteren Aspekt ein Verfahren zum Herstellen einer pharmazeutischen Zusammensetzung, wie zuvor definiert, bereit, wobei das Verfahren das Herstellen der Verbindung (I) nanopartikulärer Form umfasst, gegebenenfalls gefolgt vom Trocknen, um ein Pulver hervorzubringen.
- Unter „Trocknen" wird die Entfernung von jeglichem Wasser oder anderem Flüssigträger gemeint, das während des Verfahrens verwendet wird, um die Verbindung (I) in Flüssigsuspension oder Lösung zu halten. Dieser Trockenschritt kann jedes Verfahren zum Trocknen sein, das im Gebiet bekannt ist, einschließlich Gefriertrocknen, Sprühgranulierung und Sprühtrocknen. von diesen Verfahren ist das Sprühtrocknen besonders bevorzugt. Alle diese Techniken sind im Gebiet gut bekannt. Sprühtrocknen/Flüssigbettgranulierung von gemahlenen Zusammensetzungen wird am geeignetsten unter Verwendung eines Sprühtrockners, wie eines „Mobile Minor Spray Dryer" [Niro, Denmark] durchgeführt, oder in einer Flüssigbetttrockenvorrichtung wie einer, die von Glatt, Deutschland, hergestellt wird.
- In einem weiteren erfindungsgemäßen Aspekt wird eine pharmazeutische Zusammensetzung, wie oben definiert, in Form eines getrockneten Pulvers, erhältlich durch das Nassmahlen von festen Partikeln der Verbindung (I), gefolgt vom Sprühtrocknen der erhaltenen Suspension, bereitgestellt.
- Vorzugsweise umfasst die pharmazeutische Zusammensetzung, die oben definiert wurde, weiter HPMC, welche in einem Bereich von 0,1–10 % w/w vorhanden ist, mehr bevorzugt zu ungefähr 5 % w/w.
- Vorzugsweise umfasst die hier beschriebene pharmazeutische Zusammensetzung weiter HPMC, welche in einer Menge von ungefähr 3 % w/w oder 8 % w/w vorhanden ist.
- Bevorzugterweise umfasst die pharmazeutische Zusammensetzung, die oben definiert wurde, in Form eines getrockneten Pulvers weiter Mannit, welches zu weniger als 30 % w/w vorhanden ist, bevorzugt im Bereich von 1–15 % w/w, mehr bevorzugt zu ungefähr 10 % w/w.
- Bevorzugterweise umfasst die pharmazeutische Zusammensetzung, die oben definiert wurde, in Form eines getrockneten Pulvers weiter Mannit, welches in einem Bereich von 30–45 % w/w vorhanden ist, mehr bevorzugt zu ungefähr 34 % w/w oder 43 % w/w.
- Bevorzugterweise umfasst die pharmazeutische Zusammensetzung, die oben definiert wurde, in Form eines trockenen Pulvers außerdem Natriumlaurylsulfat, welche zu ungefähr 0,6 % w/w vorhanden ist.
- Bevorzugterweise umfasst die pharmazeutische Zusammensetzung, die oben definiert wurde, in Form eines trockenen Pulvers weiter HPMC, welche zu weniger als 15 % w/w vorhanden ist, bevorzugt im Bereich von 0,1–10 % w/w, und Mannit, welches zu weniger als 30 % w/w vorhanden ist, bevorzugterweise im Bereich von 1–15 % w/w.
- Bevorzugterweise umfasst die pharmazeutische Zusammensetzung, die oben definiert wurde, in Form eines getrockneten Pulvers weiter HPMC, welche zu ungefähr 3 % w/w vorhanden ist, Mannit, welches im Bereich von 30–45 % w/w vorhanden ist, mehr bevorzugt zu ungefähr 34 % w/w und Natriumlaurylsulfat, welches zu ungefähr 0,6 % w/w vorhanden ist.
- Die festen Partikel der Verbindung (I), welche durch Nassmahlen erhalten werden, gegebenenfalls gefolgt vom Schritt des Sprühtrocknens gemäß der vorliegenden Erfindung, können in einer Vielzahl von Endformulierungen vorliegen, z. B. in Tabletten, z. B. Schlucktabletten, dispergierbaren Tabletten und kaubaren Tabletten; in Kapseln, wässrigen Sirups und Portionspackungen. Diese können durch Kombinieren der pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung mit Excipienten hergestellt werden, die konventionellerweise in solchen Formulierungen verwendet werden, wie Zersetzungsförderern, Verdünnungsmitteln, Schmiermitteln, Benetzungsmitteln, Bindemitteln, Geschmacksmitteln, Süßungsmitteln, Farbstoffen, Konservierungsmitteln, Suspendiermitteln, Beschichtungsmitteln und Füllstoffen, und weiter durch das Verarbeiten in Endformulierungen. D. h., dass die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung in einem weiteren Aspekt pharmazeutische Zusammensetzungen umfassen, die oben definiert wurden, gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren Exzipienten, wie Zersetzungsförderern, Verdünnungsmitteln, Schmiermitteln, Benetzungsmitteln, Bindemitteln, Geschmacksmitteln, Süßungsmitteln, Farbstoffen, Konservierungsmitteln, Suspendiermitteln, Beschichtungsmitteln und Füllstoffen.
- Repräsentative Zersetzungsförderer zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung schließen darstellend Maisstärke und Reisstärke, vernetzte N-Vinyl-2-pyrrolidon, Natriumstärkeglycollat, Croscarmellose, Natrium, Microcrystalline oder microfeine Cellulose, niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose (d. h. Cellulose, die teilweise mit 2-Hydroxypropylgruppen substituiert ist, z. B. weniger als 25 % substituiert), vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose, quellbare Ionenaustauschharze, Formaldehyd-casein oder Alignate ein.
- Repräsentative Schmiermittel zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung schließen darstellenderweise eine langkettige Fettsäure ein, wie Stearinsäure, oder Salze davon, wie Magnesiumstearat.
- Repräsentative Füllstoffe zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung schließen darstellenderweise Siliziumdioxid, microcrystalline Cellulose, Dicalciumphosphat, Lactose, Sorbitol, Calciumcarbonat oder Magnesiumcarbonat ein.
- In einem weiteren Aspekt der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die eine Verbindung (I) in einer Form umfasst, welche zu einem pharmacokinetischen Profil in einer Studie mit gesunden männlichen Freiwilligen führt, in der die mittlere Tmax im Bereich von 0,75 bis 1,25 h, mittlere Cmax im Bereich von 130 bis 170 ng/ml und der AUC (Dauer) im Bereich von 800 bis 900 ng/ml.h liegt.
- In einem weiteren erfindungsgemäßen Aspekt ist diese auf die Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung gerichtet, die die Verbindung (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon enthält, wobei die Verbindung in festen Partikeln in nanopartikulärer Form zur Herstellung ei nes Medikaments zur Behandlung einer Bedingung, die durch COX-2 vermittelt wird, vorhanden ist.
- Das folgende Beispiel stellt die Erfindung dar, aber begrenzt die Erfindung in keiner Weise.
- Beispiel 1 (Pharmazeutische Zusammensetzung 2)
- Ein 1 kg Batch einer wässrigen Suspension, die 20 % w/w 2-(4-Ethoxy-phenyl)-3-(4-methansulfonyl-phenyl)-pyrazolo[1,5-b]pyridazin und 5 % w/w Hydroxypropylmethylcellulose enthält, wurde durch eine Dena DM-100 Kugelmühle geleitet. Die einzige 100 ml-Kammer, die von Nylacast Nylube gebildet wurde, wurde in einer Rezirkulierungskonfiguration verwendet, wobei die Kammer 85 % pro Volumen Yttrium stabilisierte Zirconoxidkugeln (Tosoh, Japan) enthält. Das Batch wurde unter Verwendung von vier verschiedenen Kugelgrößen in der Reihenfolge verwendet: 1 mm Durchmesser Kugelprobe, 0,65 mm Durchmesser Kugelprobe, 0,4 mm Durchmesser Kugelprobe, 0,3 mm Durchmesser Kugelprobe. Das Batch wurde für 1 h unter Verwendung jeder Kugelprobe verarbeitet. Das Ergebnis betrug 81,3 %. Zu der fein gemahlenen Suspension wurden 10 % w/w Mannit gegeben und die erhaltene Suspension wurde anschließend sprühgetrocknet, um die pharmazeutische Zusammensetzung 2 zu ergeben.
- Die Kontaminierungsniveaus durch das Mahlmedium im sprühgetrockneten Pulver (Pharmazeutische Zusammensetzung 2) betrugen 7 ppm Zircon (Zr) und <1 ppm Yttrium (Y).
- Das Produkt hat eine mittlere Partikelgröße von 1,01 μm, wie durch Laserstreuungsgrößenanalyse unter Verwendung einer Sympatec Laser-Streuungseinheit gemessen wurde, die mit einer „HELOS Optical Bench", welche mit einer QUIXEL-Dispersionseinheit ausgerüstet ist.
- Beispiel 2
- Ein 5 kg Batch einer wässrigen Suspension, enthaltend 20 % w/w 2-(4-Ethoxy-phenyl)-3-(4-methansulfonyl-phenyl)-pyrazolo[1,5-b]pyridazin, 0,2 % w/w Natriumlaurylsulfat und 1 % w/w Hydroxypropylmethylcellulose wurden durch eine Drais Cosmo 5 Kugelmühle geleitet. Die einzige 500-ml-Kammer, die von Sustaplast Nylon 6G hergestellt wurde, wurde in eine Rezirkulierungskonfiguration verwendet, wobei die Kammer 570 ml durch Yttrium stabilisierte Zirconoxidkügelchen (Tosoh, Japan) enthält. Das Batch wurde unter Verwendung von zwei verschiedenen Kugelgrößen in dieser Reihenfolge verarbeitet: 0,8 mm Durchmesser Kugelprobe und eine 0,3 mm Durchmesser Kugelprobe. Das Batch wurde für 23 min mit der größeren Kugelgröße und 80 min mit der kleineren Kugelgröße verarbeitet. Die Ausbeute betrug 90 %. Zu der fein gemahlenen Suspension wurden 10 % w/w Mannit gegeben, und die erhaltene Suspension wurde anschließend sprühgetrocknet, um Beispiel 2 zu ergeben.
- Das Produkt hat eine mittlere Partikelgröße von 0,8 μm, wie durch Laserstrahlungsgrößenanalyse unter Verwendung einer Sympatec Laserstreuungseinheit mit einer HELOS Optical Bench, die mit einer QUIXEL-Dispersionseinheit ausgerüstet ist, gemessen wurde.
- Studie 1
- Ein randomisierter, geblindeter (open label), Gesamtvergleich zwischen einzelnen oralen Dosierungen von 35 mg jeder der zwei pharmazeutischen Zusammensetzungen aus 2-(4-Ethoxy-phenyl)-3-(4-methansulfonyl-phenyl)-pyrazolo[1,5-b]pyridazin wurde an 24 gesunden männlichen Freiwilligen durchgeführt. Einzelne orale Dosen von 35 mg bei jeder der zwei pharmazeutischen Zusammensetzungen aus 2-(4-Ethoxy-phenyl)-3-(4-methansulfonyl-phenyl)-pyrazolo[1,5-b]pyridazin wurden an nüchterne Freiwillige verabreicht. Siebentägige Intervalle lagen zwischen jeder Dosis. Die pharmacokinetischen Eigenschaften jeder pharmazeutischen Zusammensetzung wurde über einen 48-stündigen Zeitraum bestimmt.
- Pharmazeutische Zusammensetzung 1 – amorphe sprühgetrocknete Zusammensetzung umfassend 2-(4-Ethoxy-phenyl)-3-(4-methansulfonyl-phenyl)-pyrazolo[1,5-b]pyridazin und Hydroxypropylmethylcellulose-acetylsuccinat in einem 1:1-Verhältnis, welche durch konventionelle Sprühtrockentechniken hergestellt wurden.
- Pharmazeutische Zusammensetzung 2 – wie bei Beispiel 1 oben
- Tabelle 1: Zusammenfassung der durchschnittlichen pharmacokinetischen Parameter, die aus dem Serum, hinsichtlich der pharmazeutischen Zusammensetzungen 1 und 2 aus 2-(4-Ethoxy-phenyl)-3-(4-methansulfonyl-phenyl)-pyrazolo[1,5-b]pyridazin aus der Studie an gesunden männlichen Freiwilligen mit 24 Individuen.
- Graph 1:
- Graph 2:
- Graph 3:
Claims (6)
- Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend Verbindung (I):und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, in denen die Verbindung in festen Partikeln mit einer mittleren Volumengrösse im Bereich von 0,4 bis 1,8 μm vorliegt, in Mischung mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Exzipienten, die weiter Hydroxypropylmethylcellulose (HMPC) umfasst, die zu weniger als 15 Gew.% vorhanden ist.
- Pharmazeutische Zusammensetzung wie in Anspruch 1 beansprucht, die weiter Mannit im Bereich von 30 bis 45 Gew.% umfasst.
- Pharmazeutische Zusammensetzung wie in irgendeinem der Ansprüche 1 oder 2 beansprucht, die weiter Natriumlaurylsulfat umfasst, das zu etwa 0,6 Gew.% vorhanden ist.
- Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäss irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, umfassend das Nassmahlen einer Suspension der Verbindung (I) in einer Mühle, die mindestens eine Kammer und Rührvorrichtung aufweist, wobei diese Kammer(n) und/oder diese Rührvorrichtung ein geschmiertes Nylon umfassen.
- Pharmazeutische Zusammensetzung wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3 beansprucht, zur Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin.
- Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Zustands, der durch COX-2 vermittelt wird.
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