DE60313005T2

DE60313005T2 - Behandlung von dyskinesie mit 2,3-benzodiazepinen

Info

Publication number: DE60313005T2
Application number: DE60313005T
Authority: DE
Inventors: Alan Crossman; Michael Hill; Jonathan Toronto BROTCHIE
Original assignee: Motac Neuroscience Ltd
Current assignee: Motac Neuroscience Ltd
Priority date: 2002-09-13
Filing date: 2003-09-11
Publication date: 2007-12-20
Anticipated expiration: 2023-09-12
Also published as: WO2004024163A1; DK1545546T3; DE60313005D1; CA2498735C; EP1545546A1; ATE358488T1; ES2285245T3; PT1545546E; US20050261282A1; EP1545546B1; CN1681512A; JP2006502174A; CA2498735A1; AU2003263357B2; AU2003263357A1; JP4630665B2; CY1106689T1; CN1681512B

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Behandlung von mit Basalganglien verbundenen Bewegungsstörungen, ausgewählt aus Dyskinesien.
Dyskinesien sind abnormale unfreiwillige Bewegungsstörungen. Die abnormalen Bewegungen können sich als Chorea (unfreiwillige, schnelle, irreguläre, ruckartige Bewegungen, die das Gesicht, die Anne, die Beine oder den Rumpf befallen können), Ballismus (unfreiwillige Bewegungen ähnlich zu Chorea, aber von einer heftigeren und kräftigeren Natur), Dystonie (andauernde Muskelkontraktionen, die gewöhnlich verdrehende und sich wiederholende Bewegungen oder abnormale Körperhaltungen oder Positionen erzeugen) oder Athetose (sich wiederholende unfreiwillige, langsame, schlängelnde, gewundene Bewegungen, die besonders stark in den Händen sind) manifestieren.
Bewegungs- und andere Störungen auf Grund von Dysfunktion der Basalganglien und damit in Zusammenhang stehenden Gehirnstrukturen sind von großer sozioökonomischen Wichtigkeit. Derartige Störungen können als Folge ererbter oder erworbener Krankheit, idiopathischer Neurodegeneration auftreten, oder sie können iatrogen sein. Das Spektrum von Störungen ist sehr vielfältig, wobei es von denen, verbunden mit Bewegungsarmut (Akinesie, Hypokinesie, Bradykinesie) und Hypertonie (z.B. Parkinsonsche Krankheit, einige Formen von Dystonie) bis zu den unfreiwilligen Bewegungsstörungen (Hyperkinesien oder Dyskinesien, z.B. Huntingtonsche Krankheit, Levodopa-induzierte Dyskinesie, Ballismus, einige Formen von Dystonie) reicht.
Die Kenntnis der pathophysiologischen Mechanismen, die einigen dieser Störungen zugrunde liegen, macht es wahrscheinlich, daß ähnliche Mechanismen Störungen übertragen, die durch entweder Hyperkinesien oder Dyskinesien gekennzeichnet sind. Es ist deshalb zu erwarten, daß Behandlungen, die bei einer Form von Dyskinesie wirksam sind, vorteilhaft bei Dyskinesien andersartiger Ätiologie sein können.
Ein üblicher Weg, auf dem Dyskinesien entstehen, geschieht als eine Nebenwirkung von Dopamin-Substitutionstherapie für Parkinsonismus oder andere mit Basalganglien verbundene Bewegungsstörungen. Parkinsonismus ist ein Syndrom von Symptomen, die durch Langsamkeit der Bewegung (Bradykinesie), Starrheit und/oder Tremor gekennzeichnet sind. Parkinsonsche Symptome werden bei einer Vielzahl von Leiden gesehen, am häufigsten bei idiopathischem Parkinsonismus (d.h. Parkinsonscher Krankheit), aber auch im Anschluß an die Behandlung von Schizophrenie, Einwirkung von Toxinen/Arzneimitteln und Kopfverletzung. Bei Parkinsonscher Krankheit ist die primäre Pathologie die Degeneration dopaminergener Neuronen der Substantia nigra, Pars compacta.
Die am weitverbreitetsten verwendeten symptomatischen Behandlungen für Parkinsonismus verwenden Dopamin substituierende Mittel (z.B. L-DOPA und Dopamin-Rezeptor-Agonisten). Diese haben jedoch Begrenzungen, besonders im Anschluß an eine Langzeitbehandlung. Zu Problemen können eine „Abnutzung" der anti-Parkinsonschen Wirksamkeit der Behandlung und insbesondere das Erscheinen einer Reihe von Nebenwirkungen gehören. Diese Nebenwirkungen können sich als Dyskinesien wie beispielsweise Chorea und Dystonie manifestieren. Dyskinesie kann gesehen werden, entweder wenn der Patient eine Dopamin-Substitutionstherapie durchmacht (in dem Fall von Chorea und/oder Dystonie) oder sogar wenn er von der Therapie weg ist (wenn Dystonie vorherrschend ist). Letztendlich begrenzen diese Nebenwirkungen ernsthaft die Verwendbarkeit dopaminerger Behandlungen.
Eine andere gewöhnliche Ursache von Dyskinesien ist die Behandlung von Psychose mit neuroleptischen Arzneimitteln, diese ist als tardive Dyskinesie bekannt.
Dyskinesie tritt auch bei vielen anderen Leiden auf, einschließlich:

• Huntingtonsche Krankheit
• idiopathische Dystonie
• Tourette-Syndrom
• „Off"-Dystonie bei Parkinsonismus
• Ballismus
• senile Chorea

Es sind viele Versuche gemacht worden, Mittel zu entwickeln, die die Entwicklung von Dyskinesien verhindern und/oder sie behandeln, obwohl derartige Versuche begrenzten Erfolg hatten. Es gibt deshalb einen Bedarf, Wege zu entwickeln, auf denen Dyskinesien behandelt werden können.
US-B-6200970 offenbart 2,3-Benzodiazepine als nichtkompetitive AMPA-Inhibitoren, die für die Behandlung oder Verhinderung von, unter anderen, neurodegenerativen Erkrankungen, einschließlich Parkinsonscher Krankheit und Huntington-Chorea, verwendbar sind.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Behandlung von Dyskinesien unter Verwendung einer Verbindung mit der allgemeinen Formel (I)
wobei R eine Arylgruppe, wie beispielsweise Phenyl oder Benzyl, ist, welche gegebenenfalls mit einer C_1-6-Alkyl-, C_1-6-Alkoxy-, Halogen-, Hydroxyl-, Amino-, Nitro-, Amido-, Nitril- oder einer Carboxylgruppe substituiert ist;
R¹ C_1-6-Alkyl oder Wasserstoff ist;
R² C_1-6-Alkoxy oder Hydroxyl ist; und
R³ C_1-6-Alkoxy, Wasserstoff, Hydroxyl oder Halogen ist.
Vorzugsweise ist R aus einer von den folgenden Gruppen ausgewählt:
Wenn R¹ eine Alkylgruppe ist, wird es bevorzugt, daß R¹ C_1-3-Alkyl ist, wobei C₂-Alkyl (Ethyl) am meisten bevorzugt wird.
Wenn R² eine Alkoxygruppe ist, wird es bevorzugt, daß R² C_1-3-Alkoxy ist, wobei C₁-Alkoxy (Methoxy) am meisten bevorzugt wird.
Wenn R³ eine Alkoxygruppe ist, wird es bevorzugt, daß R³ C_1-3-Alkoxy ist, wobei C₁-Alkoxy (Methoxy) am meisten bevorzugt wird.
Es wird bevorzugt, daß die Verbindung der Formel (I) aus der Gruppe von Tofisopam, Girisopam und Nerisopam ausgewählt wird, welche wie folgt sind:
Gemäß einem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Dyskinesie bereitgestellt.
Ein Mittel, welches die Aktivität von Rezeptoren mit Liganden der allgemeinen Formel (I) moduliert, kann für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Dyskinesie verwendet werden.
Mit „Rezeptoren" meinen wir Rezeptoren, die sich auf den Zellkörpern und den Enden von Neuronen befinden, die sich innerhalb des Striatums, der internen und externen Segmente des Globus pallidus und der Substantia nigra im Gehirn befinden und dadurch ein neuronales Signal induzieren, das Dyskinesie verringert, und für welche Moleküle der allgemeinen Formel (I) als Liganden wirken.
Mit „Dyskinesie" meinen wir abnormale unfreiwillige Bewegungen, die mit den Störungen der Gehirnregionen verbunden sind, die als Basalganglien bekannt sind. Die Dyskinesie kann eine „Levodopa-induzierte Dyskinesie" sein, die als Komplikation der Behandlung von Parkinsonscher Krankheit (die häufigste Krankheit der Basalganglien) entsteht. Dyskinesie kann sich physisch in zwei Formen, Chorea und Dystonie, manifestieren. Chorea besteht aus unfreiwilligen, kontinuierlichen, zwecklosen, abrupten, schnellen, kurzen, nicht andauernden und irregulären Bewegungen, die von einem Teil des Körpers zu einem anderen fließen. Dystonie bezeichnet andauernde Muskelkontraktionen, die verdrehende und sich wiederholende Bewegungen oder abnormale Körperhaltungen verursachen.
Dyskinesien können von Ataxie und Katalepsie unterschieden werden. Ataxie ist gewöhnlich mit Störungen eines Teils des Gehirns, genannt das Cerebellum, oder seiner Verknüpfungen verbunden. Sie ist durch schlechte motorische Koordination gekennzeichnet. Da sind ein schwankender Gang (Schritt) und eine inartikulierte Sprache, die die Person als „betrunken" erscheinen lassen können. Katalepsie ist wiederum ein anderes Leiden, das unmöglich mit Dyskinesien zu verwechseln ist. Sie ist gewöhnlich mit psychotischen Störungen verbunden. Sie ist gekennzeichnet durch Inaktivität, verminderte Reaktionsfähigkeit für Reize und eine Tendenz, eine unbewegte Körperhaltung aufrecht zu erhalten. Die Gliedmaßen neigen dazu, in welcher Position auch immer zu verbleiben, in welche sie plaziert werden. So bezeichnen die Begriffe Dyskinesie (einschließlich Chorea und Dystonie), Ataxie und Katalepsie verschiedene und gesonderte Störungen. Sie haben unterschiedliche physische Manifestationen und unterschiedliche Ursachen.
Die vorliegende Erfindung basiert auf Forschungsarbeit, die von den Erfindern in bezug auf die Aktivität von Verbindungen der allgemeinen Formel I durchgeführt wurde. Zu ihrer Überraschung fanden sie, daß derartige Verbindungen Wirksamkeit zur Verringerung von Dyskinesien haben. Dies führte sie zu der Erkenntnis, daß verschiedene Klassen von Mitteln verwendet werden können. Zu diesen gehören:

(i) exogene 2,3-Benzodiazepin-Rezeptor-Liganden;
(ii) Verbindungen, die die Synthese von endogenen 2,3-Benzodiazepin-Rezeptor-Liganden erhöhen;
(iii) Verbindungen, die die Freisetzung von endogenen 2,3-Benzodiazepin-Rezeptor-Liganden erhöhen;
(v) Verbindungen, die die Geschwindigkeit der Inaktivierung oder des Metabolismus von endogenen 2,3-Benzodiazepin-Rezeptor-Agonisten blockieren; und
(vi) Verbindungen, die die Expression und/oder Transkription des 2,3-Benzodiazepin-Rezeptors fördern/vergrößern.

Die Erfindung basiert auf unseren Untersuchungen, die die neuralen Mechanismen betreffen, die Bewegungsstörungen zugrunde liegen. Obwohl wir nicht wünschen, durch irgendeine Hypothese gebunden zu sein, glauben wir, daß Bewegungsstörungen abnormale Aktivität von Basalganglienausgangswegen beinhalten, und in vielen Fällen wird dies durch abnormale Funktion von striatalen efferenten Wegen zustande gebracht. Diese bestehen aus einem „direkten" Weg zu dem medialen oder internen Segment des Globus pallidus und der Pars reticulata der Substantia nigra und einem „indirekten" Weg zu dem lateralen oder externen Segment des Globus pallidus. Eines der pathophysiologischen besonderen Kennzeichen von Dyskinesie ist die Überaktivität des direkten striatalen Ausgangsweges. Umgekehrt ist bei Parkinsonscher Krankheit der direkte striatale Ausgangsweg unteraktiv und ist der indirekte striatale Ausgangsweg überaktiv. Wir glauben, daß Verbindungen der allgemeinen Formel (I) an Rezeptoren binden, die sich an den Enden der Neuronen des striatalen Ausgangs befinden, die zu den internen und externen Segmenten des Globus pallidus und der Pars reticulata der Substantia nigra hinüberragen und dadurch ein neuronales Signal induzieren, das Dyskinesie verringert.
WO 99/06408 und WO 01/04122 offenbaren Moleküle, die eine tricyclische 2,3-Benzodiazepinstruktur des Kerns mit oberflächlicher Ähnlichkeit zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) haben. Der Stand der Technik spekuliert, daß derartige Verbindungen bei der Behandlung einer Vielfalt von medizinischen Leiden (z.B. Parkinsonsche Krankheit) verwendet werden können. Jedoch unterscheiden sich die Verbindungen, die gemäß der Erfindung verwendet werden, gegenüber diesem Stand der Technik darin, daß die Ringe unterschiedliche Substituenten haben (insbesondere an R, R² und R³). Weiterhin haben die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) überraschende Brauchbarkeit zum Behandeln von Dyskinesien, das heißt übermäßige unfreiwillige Bewegungen, und nicht Parkinsonsche Krankheit per se, die durch eine Bewegungsarmut gekennzeichnet ist.
Die Erfinder haben mit dem Molekül Tofisopam Versuche durchgeführt, die sie zu der Erkenntnis geführt haben, daß Verbindungen der allgemeinen Formel (I) für die Behandlung von Dyskinesien in hohem Maße wirksam sind. Zum Beispiel wurde gefunden, daß Dyskinesien (z.B. Chorea und Dystonie) sich nicht entwickeln, oder zumindest verringert werden, wenn die Verbindungen für die Behandlung einer Bewegungsstörung an Versuchspersonen auf Dopamin-Substitutionstherapie gegeben werden.
Die Verbindungen (und Zusammensetzungen oder Medikamente, die sie enthalten), können verwendet werden, um viele Arten von Dyskinesie zu behandeln. Zum Beispiel können die Verbindungen verwendet werden, um Dyskinesie, verbunden mit Huntingtonscher Krankheit, idiopathische Torsionsdystonie, tardive Dyskinesie oder Off-Dystonie bei Parkinsonscher Krankheit zu behandeln, und ganz besonders für Dyskinesie, verbunden mit Bewegungsstörungen, wie beispielsweise Parkinsonismus (z.B. idiopathische Parkinsonsche Krankheit, postenzephalitischer Parkinsonismus oder Parkinsonismus, resultierend aus Kopfverletzung), Behandlung von Schizophrenie, Arzneimittelvergiftung, Manganvergiftung und dergleichen.
Die Verbindungen können auch bei der Behandlung von Dyskinesien verwendet werden, die sich als hyperkinetische Aktivität manifestieren (z.B. Tourette-Syndrom oder Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivität (ADHD)).
Die Verbindungen sind auch zur Behandlung von Dyskinesien verwendbar, die als Nebenwirkung anderer therapeutischer Mittel entstehen. Zum Beispiel sind die Verbindungen für die Behandlung von Dyskinesie verwendbar, die mit der Behandlung mit Ropinirol, Pramipexol, Cabergolin, Bromcriptin, Lisurid, Pergolid, L-DOPA oder Apomorphin verbunden ist.
Levodopa ist eine aromatische Aminosäure. Der chemische Name von Levodopa oder L-DOPA ist (–)-L-α-Amino-β-(3,4-dihydroxybenzol)propansäure. L-DOPA hat die Molekülformel C₉H₁₁NO₄ und ein Molekulargewicht von 197,2. Chemisch ist Levodopa (–)-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-L-alanin. Es ist eine farblose kristalline Verbindung, schwach in Wasser löslich und unlöslich in Alkohol. L-DOPA hat die folgende Strukturformel:
Weil L-DOPA eine Aminosäure ist, wird es für die Behandlung von Parkinson-Krankheit und Syndrom an Patienten gewöhnlich in Kombination mit Carbidopa verabreicht. Der chemische Name für Carbidopa ist (–)-L-α-Hydrazino-α-methyl-β-(3,4-dihydroxybenzol)propionsäure-Monohydrat. Carbidopa hat die Summenformel C₁₀H₁₄N₂O₄·H₂O und ein Molekulargewicht von 244,3. Wasserfreies Carbidopa hat ein Molekulargewicht von 226,3. Sinemet^® ist eine Kombination von Carbidopa und Levodopa für die Behandlung von Parkinson-Krankheit und Syndrom. Sinemet^® ist in den US-Patentschriften 4832957 und 4900755 beschrieben. Die Strukturformel von Carbidopa ist:
Außerdem sind die Verbindungen gemäß der Erfindung für die Behandlung von Dyskinesien verwendbar, die mit Ropinirol-Behandlung verbunden sind. Ropinirol ist ein Nicht-Ergolin-Dopamin-Agonist, der unter dem Handelsnamen Requip^® verkauft wird. Ropinirol ist das Hydrochloridsalz von 4-[2-(Dipropylamino)ethyl]-1,3-dihydro-2H-indol-2-on-Monohydrochlorid und hat eine Summenformel von C₁₆H₂₄N₂O·HCl. Das Molekulargewicht von Ropinirol ist 296,84 (260,38 als die freie Base). Ropinirol ist in den US-Patentschriften 4452808 und 4824860 beschrieben. Die Strukturformel von Ropinirol ist:
Die Verbindungen gemäß der Erfindung sind auch für die Behandlung von Dyskinesien verwendbar, die mit Pramipexol-Behandlung verbunden sind. Der chemische Name von Pramipexol ist (S)-2-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-6-(propylamino)benzothiazol-Dihydrochlorid-Monohydrat. Pramipexol-Dihydrochlorid wird unter dem Warenzeichen Mirapex^® verkauft. Pramipexol-Dihydrochlorid hat die Summenformel C₁₀H₁₇N₃S·2HCl·H₂O und ein Molekulargewicht von 302,27. Die Synthese von Pramipexol ist in den US-Patentschriften 4843086 und 4886812 beschrieben. Die Strukturformel von Pramipexol-Dihydrochlorid ist:
Die Verbindungen können auch für die Behandlung von Dyskinesien verwendet werden, die mit Cabergolin-Behandlung verbunden sind. Der chemische Name für Cabergolin ist 1-Adamantanamin-Hydrochlorid. Es hat ein Molekulargewicht von 187,71 und eine Molekülformel von C₁₀H₁₈NCl. Die Strukturformel von Cabergolin ist:
Die Verbindungen können auch für die Behandlung von Dyskinesien verwendet werden, die mit Bromocriptinbehandlung verbunden sind. Bromocriptinmesylat wird unter dem Warenzeichen Parlodel^® verkauft. Der chemische Name für Bromocriptinmesylat ist Ergotaman-3',6',18-trion-2-brom-12'-hydroxy-2'-(1-methylethyl)-5'-(2-methylpropyl)-(5'a)-Monomethansulfonat. Das Molekulargewicht von Bromocriptinmesylat ist 750,70 und es hat die Summenformel C₃₂H₄₀BrN₅O₅·CH₄SO₃. Die Strukturformel von Bromocriptinmesylat ist:
Die Verbindungen können auch für die Behandlung von Dyskinesien verwendet werden, die mit Lisurid-Behandlung verbunden sind. Der chemische Name für Lisurid ist R(+)-N'-[(8α)-9,10-Didehydro-6-methylergolin-8-yl]-N,N-diethylharnstoff-Hydrogenmaleat. Lisurid hat ein Molekulargewicht von 338,45 und die Summenformel C₂₀H₂₆N₄O. Die Strukturformel von Lisurid ist:
Die Verbindungen können auch für die Behandlung von Dyskinesien verwendet werden, die mit Pergolid-Behandlung verbunden sind. Der chemische Name von Pergolid-Mesylat ist 8β-[(Methylthio)methyl]-6-propylergolin-Monomethansulfonat. Pergolid-Mesylat wird unter dem Warenzeichen Permax^® verkauft. Permax hat die Summenformel C₁₉H₂₆N₂S·CH₄O₃S und ein Molekulargewicht von 410,59. Die Synthese von Pergolid-Mesylat ist in den US-Patentschriften 4797405 und 5114948 beschrieben. Die Strukturformel von Pergolid-Mesylat ist:
Die Verbindungen können auch für die Behandlung von Dyskinesien verwendet werden, die mit Apomorphin-Behandlung verbunden sind. Apomorphin hat die Summenformel C₁₇H₁₇NO₂ und ein Molekulargewicht von 267,33. Die Strukturformel von Apomorphin ist:
Die Verbindungen sind besonders zum Behandeln von Dyskinesie nützlich, die durch Mittel verursacht wird, die verwendet werden, um Bewegungsstörungen wie beispielsweise Parkinsonismus zu behandeln. In dieser Hinsicht besteht eine bevorzugte Verwendung der Verbindungen in der Behandlung von dyskinetischen Nebenwirkungen, die mit einer Therapie für Parkinsonismus mit L-DOPA, Amorphin oder einem anderen Dopamin-Agonisten verbunden sind.
Die Verbindungen können verwendet werden, um existierende Dyskinesien zu behandeln, aber können auch verwendet werden, wenn eine prophylaktische Behandlung als medizinisch notwendig angesehen wird. Zum Beispiel, wenn es als notwendig angesehen wird, L-DOPA-Therapie zu beginnen, und es befürchtet wird, daß Dyskinesien sich entwickeln können.
Die Verbindungen können verwendet werden, um Dyskinesie als Monotherapie zu behandeln (d.h. Verwendung der Verbindung allein), oder sie können als Zusatz zu anderen therapeutischen Mitteln verwendet werden. Zum Beispiel können die Verbindungen gemeinsam mit therapeutischen Mitteln verabreicht werden, um dyskinetische Nebenwirkungen, verursacht durch derartige therapeutische Mittel, zu verhindern (z.B. als ein Zusatz zu L-DOPA oder Apomorphin, gegeben zur Behandlung von Parkinson-Patienten), oder alternativ können die Verbindungen in Kombination mit anderen Behandlungen gegeben werden, welche ebenfalls Dyskinesie verringern (z-B. μ-Opioid-Rezeptor-Antagonisten, α₂-Adrenorezeptor-Antagonisten, Cannabinoid-CB₁-Antagonisten, NMDA-Rezeptor-Antagonisten, cholinerge Rezeptor- Antagonisten, Histamin-H3-Rezeptor-Agonisten und Läsion des Globus pallidus/Nucleus subthalamicus/Tiefenhirn-Stimulation).
In bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung kann die Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit therapeutischen Mitteln, wie beispielsweise:

(a) therapeutische Mittel, verwendet bei der Behandlung von Parkinsonismus, einschließlich Parkinsonscher Krankheit (z.B. L-DOPA, Chlor-APB, Apomorphin, Ropinirol, Pramipexol, Cabergolin, Bromcriptin, Lisurid oder Pergolid),
(b) andere therapeutische Mittel, verwendet bei der Behandlung von Dyskinesie (z.B. nichtselektive δ- oder μ-Opioid-Rezeptor-Antagonisten, α₂-Adrenorezeptor-Antagonisten, Cannabinoid-CB₁-Antagonisten, Histamin-H3-Agonisten, mGLuR-Antagonisten, NMDA-Rezeptor-Antagonisten, Gpi-Läsion/Tiefenhirn-Stimulation),
(c) therapeutische Mittel, verwendet als Neuroleptika für die Behandlung von Schizophrenie und Psychose (z.B. Mittel mit Dopamin-Rezeptor-Antagonist-Eigenschaften, Haloperidol, Clozapin, Fluphenazin und Sulpirid),

Die Verbindungen können auch als Zusatz oder in Kombination mit bekannten Therapien verwendet werden. Zum Beispiel haben wir gefunden, daß die Kombination von L-DOPA mit Verbindungen gemäß der Erfindung in Bewegungsstörungen wie Parkinsonscher Krankheit resultiert, die mit signifikant verringerten dyskinetischen Nebenwirkungen behandelt werden.
Die Verbindungen können auch in Kombination mit einem bekannten Neuroleptikum verwendet werden, um Patienten zu behandeln, die an tardiver Dyskinesie leiden. Der Begriff Neuroleptikum bezieht sich auf die Auswirkungen auf Wahrnehmung und Verhalten von antipsychotischen Arzneimitteln, die Konfusion, Wahnvorstellungen, Halluzinationen und psychomotorische Bewegung bei Patienten mit Psychosen verringern. Es gibt eine natürlich vorkommende Chemikalie, einen Neurotransmitter, im Gehirn, genannt Dopamin. Dopamin ist der chemische Bote im Gehirn, der am Denken, an Emotionen, am Verhalten und an der Wahrnehmung vorwiegend beteiligt ist. Bei einigen Krankheiten kann Dopamin überaktiv sein und kippt das normale Gleichgewicht von Chemikalien im Gehirn. Dieses überschüssige Dopamin hilft, einige Symptome der Krankheit zu erzeugen. Die Hauptwirkung, die diese Arzneimittel haben, ist es, einige Dopamin-Rezeptoren im Gehirn zu blockieren, was die Wirkung verringert, zu viel Dopamin zu haben, und das Ungleichgewicht korrigiert. Dies verringert die Symptome, die dadurch verursacht werden, zuviel Dopamin zu haben.
Neuroleptische Arzneimittel sind eine Klasse von Antipsychotika. Zu Beispielen neuroleptischer Verbindungen gehören: Haloperidol (Haldol), Chlorpromazin (Thorazin), Thioridazin (Mellaril), Risperidon (Risperdal), Quetiapin (Seroquel), Olanzapin (Zyprexa), Clozapin (Clozaril), Amisulprid (Solian), Sertindol (Serdolect), Zotepin (Zoleptil), Thiothixen (Navane), Molidon (Moban), Loxapin (Loxitan), Prochlorperazin (Compazin), Trifluoperazin (Stelazin). Perphenazin (Trilafon) und Metaclopramid (Reglan).
Haloperidol hat eine Molekülformel von C₂₁H₂₃ClFNO₂ und ein Molekulargewicht von 375,8696 g/mol. Haloperidol wird auch als Haldol bezeichnet; 4-[4-(p-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidino]-4'- fluorbutyrophenon; gamma-(4-(para-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidino)-para'-fluorbutyrophenon; und Serenace.
Chlorpromazin-Hydrochlorid, ein Phenothiazinderivat, hat eine chemische Formel von 2-Chlor-10-[3(-dimethylamino)propyl]phenothiazin-Monohydrochlorid. Chlorpromazin-Hydrochlorid hat die Molekülformel: C₁₇H₁₉ClN₂S·HCl und ein Molekulargewicht von 355,33.
SEROQUEL^® (Quetiapinfumarat) ist ein antipsychotisches Arzneimittel, das zu einer neuen chemischen Klasse, den Dibenzothiazepinderivaten, gehört. Die chemische Bezeichnung von Quetiapinfumarat ist 2-[2-(4-Dibenzo[b,f][1,4]-thiazepin-11-yl-1-piperazinyl)ethoxy]-ethanolfumarat-(2:1)-(Salz). Quetiapinfumarat ist in Tabletten als das Fumaratsalz vorhanden. Alle Dosen und Tablettenstärken sind als Milligramm der Base, nicht als Fumaratsalz ausgedrückt. Quetiapinfumarat hat eine Molekülformel von C₄₂H₅₀N₆O₄S₂·C₄H₄O₄ und ein Molekulargewicht von 883,11 (Fumaratsalz).
Der chemische Name für Clozapin ist 8-Chlor-11-(4-methyl-1-piperazinyl)-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin. Clozapin ist ein atypisches antipsychotisches Arzneimittel, das ein tricyclisches Dibenzodiazepin-Derivat ist. Clozapin wird unter dem Warenzeichen „CLOZARIL^®" verkauft. Clozapin hat ein Molekulargewicht von 326,83 und eine Molekülformel von C₁₈H₁₉ClN₄.
Der chemische Name von Trifluoperazin-Hydrochlorid ist 10-[3-(4-Methyl-1-piperazinyl)propyl]-2-(trifluormethyl)phenothiazin-Dihydrochlorid. Trifluoperazin hat ein Molekulargewicht von 480,43 und eine Molekülformel von C₂₁H₂₄F₃N₃S·2HCl.
Metoclopramid-Hydrochlorid ist eine weiße kristalline, geruchlose Substanz, frei löslich in Wasser. Der chemische Name von Metoclopramid ist 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-methoxybenzamid-Monohydrochlorid-Monohydrat. Metoclopramid hat ein Molekulargewicht von 354,3.
Fluphenazin-Hydrochlorid ist ein Trifluormethylphenothiazin-Derivat, vorgesehen für die Behandlung von Schizophrenie. Der chemische Name von Fluphenazin ist 4-[3-[2-(Trifluormethyl)phenothiazin-10-yl]propyl]-1-piperazinethanol-Dihydrochlorid. Die Molekülformel von Fluphenazin ist C₂₂H₂₆F₃N₃OS·2HCl und sein Molekulargewicht ist 510,44.
Zusammensetzungen gemäß dem ersten, zweiten, dritten oder vierten Aspekt der Erfindung können eine Anzahl von verschiedenen Formen annehmen, die insbesondere von der Art und Weise abhängen, in der die Verbindung verwendet werden soll. So kann die Zusammensetzung zum Beispiel in der Form eines Pulvers, einer Tablette, Kapsel, Flüssigkeit, Salbe, Creme, eines Gels, Hydrogels, Aerosols, Sprays, einer Mizelle, eines transdermalen Pflasters, Liposoms oder irgendeiner anderen geeigneten Form sein, die an eine Person oder ein Tier verabreicht werden kann. Man ist sich bewußt, daß das Vehikel der Zusammensetzung der Erfindung eines sein sollte, das von der Versuchsperson, der es gegeben wird, gut vertragen wird und die Zuführung der Verbindungen an das Gehirn ermöglicht.
Die Zusammensetzungen können auf einer Anzahl von Wegen verwendet werden. Zum Beispiel kann systemische Verabreichung erforderlich sein, in welchem Fall die Verbindung innerhalb einer Zusammensetzung enthalten sein kann, welche zum Beispiel oral in der Form einer Tablette, Kapsel oder Flüssigkeit aufgenommen werden kann. Alternativ kann die Verbindung durch Injektion in den Blutstrom verabreicht werden. Injektionen können intravenös (Bolus oder Infusion) oder subkutan (Bolus oder Infusion) sein. Die Verbindungen können auch durch Inhalation verabreicht werden (z.B. intranasal).
Verbindungen, wie sie durch die allgemeine Formel (I) definiert werden, können auch zentral mittels intrazerebraler, intrazerebroventrikulärer oder intrathekaler Zuführung verabreicht werden.
Die Verbindungen sind besonders nützlich, wenn sie in Pflaster eingebracht werden, die für transdermale Zuführung der Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (I) auf die Haut aufgebracht werden können.
Die Verbindung kann auch innerhalb einer Vorrichtung mit langsamer oder verzögerter Freisetzung eingebracht sein. Derartige Vorrichtungen können zum Beispiel auf oder unter die Haut insertiert werden und die Verbindung kann über Wochen oder sogar Monate freigesetzt werden. Eine derartige Vorrichtung kann besonders nützlich für Patienten mit langdauernder Dyskinesie sein, wie beispielsweise Patienten auf kontinuierlicher L-DOPA-Therapie für die Behandlung von Parkinsonismus. Die Vorrichtungen können besonders vorteilhaft sein, wenn eine Verbindung verwendet wird, die normalerweise häufige Verabreichung erfordern würde (z.B. mindestens tägliche Aufnahme einer Tablette oder tägliche Injektion).
Man ist sich bewußt, daß die erforderliche Menge einer Verbindung durch biologische Aktivität und Bioverfügbarkeit bestimmt wird, welche dann wieder von der Art der Verabreichung, den physikochemischen Eigenschaften der angewendeten Verbindung abhängt und davon, ob die Verbindung als Monotherapie oder in einer kombinierten Therapie verwendet wird. Die Häufigkeit der Verabreichung wird auch von den vorstehend erwähnten Faktoren und insbesondere der Halbwertszeit der Verbindung innerhalb der Versuchsperson, die behandelt wird, beeinflußt.
Optimale Dosierungen, die verabreicht werden sollen, können durch den Fachmann bestimmt werden und variieren mit der speziellen Verbindung, die in Gebrauch ist, der Konzentration der Zubereitung, der Art der Verabreichung und der Weiterentwicklung des Krankheitszustands. Zusätzliche Faktoren, die von der speziellen Versuchsperson, die behandelt wird, abhängen, führen zu einer Notwendigkeit, die Dosierungen anzupassen, welche das Alter der Versuchsperson, Gewicht, Geschlecht, Ernährung und Zeit der Verabreichung einschließen.
Bekannte Verfahrensweisen, wie beispielsweise diejenigen, die herkömmlicherweise von der pharmazeutischen Industrie angewendet werden (z.B. in-vivo-Experimentieren, klinische Versuche usw.), können verwendet werden, um spezielle Formulierungen von Zusammensetzungen und präzise therapeutische Regimes (wie beispielsweise tägliche Dosen der Verbindungen und die Häufigkeit der Verabreichung) festzusetzen.
Im allgemeinen kann eine tägliche Dosis zwischen 0,01 μg/kg Köpergewicht und 1,0 g/kg Körpergewicht einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) für die Behandlung von Dyskinesie verwendet werden, abhängig davon, welche spezielle Verbindung verwendet wird, stärker bevorzugt liegt die tägliche Dosis zwischen 0,01 mg/kg Körpergewicht und 100 mg/kg Körpergewicht.
Bloß um ein Beispiel zu geben, eine geeignete Dosis von Tofisopam zum Behandeln von L-DOPA-induzierter Dyskinesie bei Versuchspersonen mit Parkinsonscher Krankheit liegt zwischen 0,1 mg/kg/Tag und 100 mg/kg/Tag (abhängig von dem Gesundheitszustand der einzelnen Person). Es wird bevorzugt, daß zwischen 0,25 mg/kg/Tag und 20 mg/kg/Tag Tofisopam täglich an eine Person gegeben wird, und es wird am meisten bevorzugt, daß etwa 10 mg/kg/Tag oder 15 mg/kg/Tag Tofisopam zum Behandeln von Dyskinesie, induziert durch L-DOPA, gegeben wird.
Man ist sich bewußt, daß die erforderliche Dosis von dem Weg der Verabreichung beeinflußt wird. Wenn Tofisopam intravenös gegeben wird, sind 0,1–10 mg/kg eine bevorzugte Dosis, während höhere Dosen (z.B. 5–15 mg/kg) oral eine geeignete Dosis sein können.
Um ein weiteres Beispiel zu geben, geeignete Dosen von Girisopam oder Nerisopam sind vorzugsweise 0,5–30 mg/kg.
Tägliche Dosen können als eine einzige Verabreichung (z.B. tägliche Tablette für oralen Verbrauch oder als eine einzige tägliche Injektion) gegeben werden. Alternativ kann die verwendete Verbindung Verabreichung zweimal oder mehrere Male während eines Tages erfordern. Als ein Beispiel kann Tofisopam zur Behandeln von L-DOPA-induzierter Dyskinesie bei Patienten mit Parkinsonscher Krankheit als zwei (oder mehrere, abhängig von der Schwere der Dyskinesie) tägliche Dosen zwischen 25 mg und 5000 mg in Tablettenform verabreicht werden. Ein Patient, der Behandlung bekommt, kann eine erste Dosis beim Aufwachen und dann eine zweite Dosis am Abend (wenn auf einem Zwei-Dosis-Regime) oder in 3- oder 4-ständigen Intervallen danach einnehmen. Alternativ kann eine Vorrichtung mit langsamer Freisetzung verwendet werden, um optimale Dosen für einen Patienten ohne die Notwendigkeit zur Verabreichung wiederholter Dosen bereitzustellen.
Eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindung der Erfindung und ein pharmazeutisch verträgliches Vehikel können in eine pharmazeutische Zusammensetzung eingebracht werden. In einer Ausführungsform ist die Menge der Verbindung (z.B. Tofisopam) eine Menge von 0,01 mg bis 800 mg. In einer anderen Ausführungsform ist die Menge von 0,01 mg bis 500 mg. Wenn die Verbindung Tofisopam ist, kann die Menge von Tofisopam eine Menge von 0,01 mg bis 250 mg; vorzugsweise 0,1 mg bis 60 mg; und stärker bevorzugt 1 mg bis 20 mg sein.
In einer Ausführungsform ist das Vehikel eine Flüssigkeit und ist die Zusammensetzung eine Lösung. In einer anderen Ausführungsform ist das Vehikel ein Feststoff und ist die Zusammensetzung eine Tablette. In einer weiteren Ausführungsform ist das Vehikel ein Gel und ist die Zusammensetzung ein Suppositorium.
Diese Erfindung stellt die Verwendung gemäß Anspruch 1 einer pharmazeutischen Zusammensetzung, hergestellt durch Vereinigen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel I und eines pharmazeutisch verträglichen Vehikels, bereit.
Verbindungen der allgemeinen Formel I werden vorzugsweise vor der Verabreichung mit einem pharmazeutisch verträglichen Vehikel vereinigt.
In der vorliegenden Erfindung ist eine „therapeutisch wirksame Menge" eine Menge einer Verbindung oder Zusammensetzung, welche, wenn verabreicht an ein Versuchswesen, leidend an einer Krankheit, gegen welche die Verbindungen wirksam sind, Verringerung, Remission oder Regression der Krankheit bewirkt. Ein „Versuchswesen" ist ein Wirbeltier, Säuger, Haustier oder menschliches Wesen.
In der praktischen Ausführung dieser Erfindung ist das „pharmazeutisch verträgliche Vehikel" ein dem Fachmann bekanntes physiologisches Vehikel, das beim Formulieren pharmazeutischer Zusammensetzungen verwendbar ist.
In einer Ausführungsform kann das pharmazeutische Vehikel eine Flüssigkeit sein und die pharmazeutische Zusammensetzung würde in der Form einer Lösung sein. In einer anderen Ausführungsform ist das pharmazeutisch verträgliche Vehikel ein Feststoff und ist die Zusammensetzung in der Form eines Pulvers oder einer Tablette. In einer weiteren Ausführungsform ist das pharmazeutische Vehikel ein Gel und ist die Zusammensetzung in der Form eines Suppositoriums oder einer Creme. In einer weiteren Ausführungsform kann die Verbindung oder Zusammensetzung als Teil eines pharmazeutisch verträglichen transdermalen Pflasters formuliert werden.
Ein festes Vehikel kann ein oder mehrere Substanzen einschließen, welche auch als Aromatisierungsmittel, Schmiermittel, Lösungsvermittler, Suspendiermittel, Füllstoffe, Gleitmittel, Kompressionshilfsstoffe, Bindemittel oder Tabletten desintegrierende Mittel wirken können; es kann auch ein einkapselndes Material sein. In Pulvern ist das Vehikel ein feinverteilter Feststoff, welcher im Gemisch mit dem feinverteilten Wirkstoff ist. In Tabletten wird der Wirkstoff mit einem Vehikel mit den notwendigen Kompressionseigenschaften in geeigneten Verhältnissen gemischt und in der gewünschten Gestalt und Größe zusammengepreßt. Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise bis zu 99% des Wirkstoffs. Zu geeigneten festen Vehikeln gehören zum Beispiel Calciumphosphat, Magnesiumstearat, Talkum, Zucker, Lactose, Dextrin, Stärke, Gelatine, Cellulose, Polyvinylpyrrolidin, niedrig schmelzende Wachse und Ionenaustauscherharze.
Flüssige Vehikel werden beim Herstellen von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupen, Elixieren und unter Druck gesetzten Zusammensetzungen verwendet. Der Wirkstoff kann in einem pharmazeutisch verträglichen flüssigen Vehikel, wie beispielsweise Wasser, ein organisches Lösungsmittel, ein Gemisch von beiden oder pharmazeutisch verträgliche Öle oder Fette, gelöst oder suspendiert werden. Das flüssige Vehikel kann andere geeignete pharmazeutische Zusatzstoffe wie beispielsweise Lösungsvermittler, Emulgiermittel, Puffer, Konservierungsstoffe, Süßungsmittel, Aromatisierungsmittel, Suspendiermittel, Verdickungsmittel, Farben, Viskositätsregulatoren, Stabilisatoren oder Osmoregulatoren enthalten. Zu geeigneten Beispielen flüssiger Vehikel für orale und parenterale Verabreichung gehören Wasser (teilweise Zusatzstoffe wie vorstehend enthaltend, z.B. Cellulosederivate, vorzugsweise Natriumcarboxymethylcelluloselösung), Alkohole (einschließlich einwertiger Alkohole und mehrwertiger Alkohole, z.B. Glycole) und ihre Derivate und Öle (z.B. fraktioniertes Kokosnußöl und Arachisöl). Für parenterale Verabreichung kann das Vehikel auch ein öliger Ester wie beispielsweise Ethyloleat und Isopropylmyristat sein. Sterile flüssige Vehikel sind in Zusammensetzungen für parenterale Verabreichung in steriler flüssiger Form verwendbar. Das flüssige Vehikel für unter Druck gesetzte Zusammensetzungen kann halogenierter Kohlenwasserstoff oder ein anderes pharmazeutisch verträgliches Treibmittel sein.
Flüssige pharmazeutische Zusammensetzungen, welche sterile Lösungen oder Suspensionen sind, können zum Beispiel durch intramuskuläre, intrathekale, epidurale, intraperitoneale oder subkutante Injektion benutzt werden. Sterile Lösungen können auch intravenös verabreicht werden. Die Verbindungen können als sterile feste Zusammensetzung hergestellt werden, welche zu der Zeit der Verabreichung unter Verwendung von sterilem Wasser, Kochsalzlösung oder anderem geeigneten sterilen injizierbaren Medium gelöst oder suspendiert werden kann. Vehikel sollen notwendige und inerte Bindemittel, Suspendiermittel, Schmiermittel, Aromatisierungsmittel, Süßungsmittel, Konservierungsstoffe, Farbstoffe und Beschichtungen einschließen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können oral in der Form einer sterilen Lösung oder Suspension, enthaltend andere gelöste Stoffe oder Suspendiermittel (zum Beispiel genug Kochsalzlösung oder Glucose, um die Lösung isotonisch zu machen), Gallensalze, Akaziengummi, Gelatine, Sorbitanmonooleat oder Polysorbat 80 (Oleatester von Sorbitol und seinen Anhydriden, copolymerisiert mit Ethylenoxid), verabreicht werden.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel I kann auch oral in der Form einer entweder flüssigen oder festen Zusammensetzung verabreicht werden. Zu Zusammensetzungen, geeignet für orale Verabreichung, gehören feste Formen, wie beispielsweise Pillen, Kapseln, Körnchen, Tabletten und Pulver, sowie flüssige Formen, wie beispielsweise Lösungen, Sirupe, Elixiere und Suspensionen. Zu Formen, verwendbar für parenterale Verabreichung, gehören sterile Lösungen, Emulsionen und Suspensionen.
Die Verbindungen können vor der Verabreichung mit einem pharmazeutisch verträglichen Vehikel und einem anderen therapeutisch aktiven Mittel vereinigt werden. Das andere therapeutisch aktive Mittel kann für die Behandlung von Parkinsonismus (einschließlich Parkinsonscher Krankheit) sein.
In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann die Verbindung vor der Verabreichung mit einem pharmazeutisch verträglichen Vehikel und einem anderen therapeutisch aktiven Mittel vereinigt werden, wobei ein derartiges Mittel ein antipsychotisches Mittel, verwendet für die Behandlung von Psychosen, ist.
Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird jetzt mit Bezugnahme auf die begleitenden Zeichnungen durch ein Beispiel beschrieben, in welchen;
1 eine graphische Darstellung ist, veranschaulichend die Auswirkung von Tofisopam auf die motorische Aktivität, induziert durch L-DOPA bei von Parkinson befallenen (MPTP-verletzten) Krallenaffen, in Beispiel 1;
2 ein Säulendiagramm ist, veranschaulichend die Dosis-Wirkungs-Beziehung der Auswirkung von Tofisopam auf die motorische Aktivität, induziert durch L-DOPA, kumuliert über einen 4-Stunden-Beobachtungszeitraum, bei von Parkinson befallenen (MPTP-verletzten) Krallenaffen von Beispiel 1;
3 eine Reihe von Säulendiagrammen (A–D) ist, veranschaulichend die Dosis-Wirkungs-Beziehung der Auswirkung von Tofisopam auf die Aktivität, induziert durch L-DOPA, unterteilt in 1-Stunde-Zeitintervallbereiche, bei von Parkinson befallenen (MPTP-verletzten) Krallenaffen von Beispiel 1;
4 eine graphische Darstellung ist, veranschaulichend die Auswirkung von Tofisopam (10–20 mg/kg) auf L-DOPA-induzierte Dyskinesie (A) und Parkinsonsche Behinderung (B) bei von Parkinson befallenen (MPTP-verletzten) Krallenaffen von Beispiel 1; und
5 eine graphische Darstellung ist, veranschaulichend die Auswirkung von Tofisopam (5–20 mg/kg) auf L-DOPA-induzierte Dyskinesie (A) und Parkinsonsche Behinderung (B) bei von Parkinson befallenen (MPTP-verletzten) Krallenaffen von Beispiel 1.
Für alle Figuren: * zeigt P < 0,05 an; ** zeigt P < 0,01 an; und *** zeigt P < 0,001, verglichen mit L-DOPA + Vehikel, an; nicht-parametrische wiederholte Einwegsmessungen ANOVA (Friedman-Test), gefolgt von dem Dunnschen multiplen Vergleichstest.
BEISPIEL 1
Die Auswirkung von Tofisopam auf L-DOPA-induzierte Dyskinesie wurde in dem Modell von Parkinsonscher Krankheit mit MPTP-verletzten Krallenaffen bewertet.
1.1. Methoden
1.1.1 Herstellung des Modells von Parkinsonscher Krankheit mit MPTP-verletzten Krallenaffen
Krallenaffen (Callithrix jacchus) (aufgezogen in einer geschlossenen Kolonie an der Universität von Manchester) wurden durch subkutane Injektion von 2 mg kg^–1 MPTP für 5 aufeinanderfolgende Tage von Parkinsonismus befallen gemacht. Die Krallenaffen wurden für ein Minimum von 10 Wochen sich erholen gelassen, bis ihr Parkinsonismus stabil wurde. Der Grad von Aktivität und Behinderung vor und nach der MPTP-Behandlung wurde unter Verwendung einer Kombination von Skalen wie in Abschnitt 1.1.2 beschrieben bewertet. Die Tiere wurden dann für mindestens 3 Wochen mit L-DOPA behandelt, um sie darauf vorzubereiten, daß Dyskinesie ausgelöst wird.
1.1.2 Bewertung des Verhaltens
Das Verhalten wurde unter Verwendung der folgenden Skalen bewertet:

(a) Aktivität – ein Maß der motorischen Aktivität der Tiere, die durch passive Infrarotsensoren alle fünf Minuten bewertet wird. Dieses Maß bewertet alle Bewegungen des Tieres einschließlich Dyskinesie.
(b) Parkinsonsche Behinderung – nicht-parametrische Maße, basierend auf den folgenden Skalen: Punktbewertung der Mobilität: 0 = keine Bewegung, 1 = Bewegung des Kopfes auf dem Boden des Käfigs, 2 = Bewegung der Gliedmaßen, aber ohne Fortbewegung, auf dem Boden des Käfigs, 3 = Bewegung von Kopf oder Rumpf an der Wand des Käfigs oder Sitzplatzes, 4 = Bewegung der Gliedmaßen, aber ohne Fortbewegung, an der Wand des Käfigs oder Sitzplatzes, 5 = Herumlaufen auf dem Boden des Käfigs oder Fressen aus einem Behälter auf dem Boden, 6 = Hoppeln auf dem Boden des Käfigs, 7 = Klettern auf die Wand des Käfigs oder Sitzplatzes, 8 = Klettern die Wände des Käfigs hinauf und hinunter oder den Sitzplatz entlang, 9 = Rennen, Springen, Klettern zwischen den Wänden dem Sitzplatz/dem Dach des Käfigs, Verwendung der Gliedmaßen über einen weiten Bereich von Bewegung und Aktivität.
(c) Dyskinesie – nicht-parametrische Maße, basierend auf der folgenden Skala: Punktbewertung der Dyskinesie: 0 = Abwesend, 1 = Milde, vergänglich, 2 = Mäßig, normale Aktivität nicht beeinträchtigend, 3 = Deutlich, gelegentlich normale Aktivität beeinträchtigend, 4 = Schwer, kontinuierlich, normale Aktivität ersetzend.

Die Verhaltenstests wurden alle 30 Minuten für 4 Stunden durch post-hoc-Analyse von Videoaufzeichnungen durch einen Beobachter bewertet, der blind für die Behandlung gemacht ist.
1.1.3 Behandlungen
Die Krallenaffen erhielten alle Behandlungen, wie sie in Tabelle 1 beschrieben sind. Die Behandlungen wurden derart randomisiert, daß an jedem Tag alle Krallenaffen eine der Behandlungen erhielten. Es gab ein Auswaschen von mindestens 48 Stunden zwischen den Behandlungen.
Tabelle 1
1.2 Ergebnisse
Die 1, 2 und 3 veranschaulichen die Auswirkung der Tofisopam-Behandlung auf L-DOPA-induzierte motorische Zählungen in dem Modell von Parkinsonscher Krankheit mit MPTP-verletzten Krallenaffen (siehe Methode 1.1.2a).
Die 4 und 5 veranschaulichen die Ergebnisse von zwei Experimenten. Die Figuren demonstrieren, daß Tofisopam (5–20 mg/kg) die Schwere von L-DOPA-induzierter Dyskinesie (siehe Methode 1.1.2c) verringert, ohne die anti-Parkinsonsche Wirkung (siehe Methode 1.1.2b) von L-DOPA zu beeinflussen.
Diese Werte demonstrieren, daß die Verbindung, wie definiert durch die allgemeine Formel (I), eine dosisabhängige Verringerung der Schwere von L-DOPA-induzierter Dyskinesie verursacht. Die 4 und 5 insbesondere veranschaulichen, daß die Verbindungen den Vorteil haben, Dyskinesie zu verringern, ohne die anti-Parkinsonsche Wirkung von L-DOPA nachteilig zu beeinflussen. Dementsprechend sind Verbindungen gemäß der Erfindung besonders zum Modulieren von Dyskinesie brauchbar und unähnlich Benzodiazepinverbindungen des Standes der Technik, die als brauchbar zum Behandeln von Parkinsonismus per se vorgeschlagen worden sind.
Der MPTP-verletzte Primat ist das präklinische „Goldstandard"-Modell von Parkinsonscher Krankheit. Daher sind diese Werte in hohem Maße prädiktiv für eine vorteilhafte therapeutische Wirkung der Verbindungen bei der Behandlung von L-DOPA-induzierter Dyskinesie bei Patienten mit Parkinsonscher Krankheit und anderen Dyskinesien.

Claims

Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I)
wobei R eine Arylgruppe, ausgewählt aus Phenyl oder Benzyl, ist, welche gegebenenfalls mit einer C_1-6-Alkyl-, C_1-6-Alkoxy-, Halogen-, Hydroxyl-, Amino-, Nitro-, Amido-, Nitril- oder einer Carboxylgruppe substituiert ist; R¹ C_1-6-Alkyl oder Wasserstoff ist; R² C_1-6-Alkoxy oder Hydroxyl ist; und R³ C_1-6-Alkoxy, Wasserstoff, Hydroxyl oder Halogen ist, für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Dyskinesie.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei R aus den folgenden Gruppen:

ausgewählt ist.
Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei, wenn R¹ eine Alkylgruppe ist, sie C₂-Alkyl (Ethyl) ist.
Verwendung nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei, wenn R² eine Alkoxygruppe ist, sie C₁-Alkoxy (Methoxy) ist.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei, wenn R³ eine Alkoxygruppe ist, sie C₁-Alkoxy (Methoxy) ist.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Verbindung der Formel I aus der Gruppe, umfassend Tofisopam, Girisopam und Nerisopam (nachstehend angegeben):

ausgewählt ist.
Verwendung nach Anspruch 6, wobei die Verbindung der Formel I Tofisopam ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1–7 für die Behandlung von Dyskinesie, welche als Nebenwirkung eines therapeutischen Mittels entsteht.
Verwendung nach Anspruch 8 für die Behandlung von Dyskinesie, verbunden mit zur Behandlung von Bewegungsstörungen verwendeten Mitteln.
Verwendung nach Anspruch 8 oder 9, wobei das Mittel verwendet wird, um Parkinsonismus zu behandeln.
Verwendung nach Anspruch 10, wobei das Mittel ein Dopamin-Vorläufer ist.
Verwendung nach Anspruch 10, wobei das Mittel ein Dopamin-Rezeptor-Agonist ist.
Verwendung nach Anspruch 10, wobei das Mittel L-DOPA ist.
Verwendung nach Anspruch 10, wobei das Mittel eines von Chlor-APB, Apomorphin, Ropinirol, Pramipexol, Cabergolin, Bromcriptin, Lisurid oder Pergolid ist.
Verwendung nach Anspruch 8, wobei das Mittel verwendet wird, um Schizophrenie oder andere Psychose zu behandeln.
Verwendung nach Anspruch 15, wobei das Mittel ein Neuroleptikum ist.
Verwendung nach Anspruch 15, wobei das Mittel Dopamin-Rezeptor-Antagonist-Eigenschaften hat.
Verwendung nach Anspruch 15, wobei das Mittel Haloperidol, Clozapin, Fluphenazin oder Sulpirid ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1–7 für die Behandlung von hyperkinetischer Störung, verbunden mit Tourette-Syndrom und ADHD.
Verwendung nach einem vorhergehenden Anspruch für prophylaktische Behandlung.