DE619332C - Verfahren zur Darstellung von 1-Aryl-2-aminoalkohlen-(1) - Google Patents

Description

• Verfahren zur Darstellung von 1 Aryl-2-aminoalkoholen-(1) Es wurde gefunden, daß man durch Umwandlung von Arylalkylketonen, welche im Arylkern zwei in ortho-Stellung befindliche, durch den Äthylenrest oder substituierten Äthylenrest v erätherte Hydroxylgruppen tragen, in die zugehörigen 1-Aryl-2-aminoalkohole-(1) Verbindungen erhält, welche eine ausgeprägte Uteruswirkung besitzen und die einfachen Äther an Wirkungsstärke um ein Vielfaches übertreffen. Man gelangt zu den neuen Verbindungen, indem man beispielsweise die erwähnten Ketone in der Seitenkette halogeniert, die entstandenen Halogenketone mit Aminen zur Umsetzung bringt und die erhaltenen Aminoketone reduziert. In diesem Falle verfährt man zur Vermeidung von Nebenreaktionen zweckmäßig nach den Verfahren der Patente 581 331 und 6o0 771, indem man die Halogenketone mit sekundären Aminen mit einer oder mehreren Aralkylgruppen umsetzt. Man kann das Verfahren auch so ausführen, daß man die erwähnten Arylalkylketone durch nitrosierende Mittel in die zugehörigen Isonitrosoketone überführt und letztere der Reduktion unterwirft. Ferner kann man die orthoständigen Kernhydroxylgruppen erst während des Verfahrens oder nachher mit dem Äthylenrest oder einem substituierten--Äthylenrest veräthern. Man hat bereits angegeben, daß durch Umsetzung von Isosafroloxyd mit Mono- und Diäthylamin Verbindungen entstünden, welche die Hydroxylgruppe in 1- und die Diarylaminogruppe in 2-Stellung enthalten. Aus den Arbeiten von M a n n i c h (Archiv der Pharmazie248 [191o], S. 166) geht jedoch hervor, daß diese bekannten Produkte die Hydroxylgruppe in 2- und die substituierte Aminogruppe in 1-Stellung enthalten müssen. Hinzu kommt, daß die bekannt gewesenen Verbindungen im Gegensatz zu den nach dem beanspruchten Verfahren erhaltenen keine wohldefinierten Hydrochloride geben.
• Beispiele 1. 19,2 g 3, 4-Äthylendioxypropiophenon werden in Zoo ccm Methylenchlorid gelöst und mit 16 g Brom tropfenweise versetzt. Nach etwa 1 bis 2 ,-Stunden ist die tiefrote Flüssigkeit entfärbt. Die filtrierte Methylenchloridlösung wird mit Wasser und Natriumbicarbonat durchgeschüttelt und über Natriumsulfat getrocknet. Das Methylenchlorid wird abdestilliert und der Rückstand im Vakuum destilliert; KP- 1,5 18o bis 182°.
• 16,3 g 3, 4-Athylendioxybrompropiophenon werden in 2o ccm Alkohol gelöst und mit 14,5 g Benzylmethylamin versetzt. Nach mehrstündigem -Stehen wird mit Äther versetzt und das gebildete Benzylmethylaminhydrochlorid abgesaugt. Das erhaltene Filtrat wird mit verdünnter Salzsäure durchgeschüttelt, -abgetrennt und mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht. Das sich abscheidende 01 wird in Äther aufgenommen, getrocknet und der überschuß an Äther abdestilliert. Der sirupartigeRückstand wird alsdann in heißem Hexahydrobenzol aufgelöst. Beim Erkalten kristallisiert das Äthylendioxyphenylmethylbenzylaminopropanon in gut ausgebildeten Kristallen aus. Schmelzpunkt 71 bis 730.
• 9 g der kristallisierten Base werden in 20o ccm Alkohol gelöst und mit Wasserstoff und Palladium hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff saugt man vom Katalysator ab und engt das Filtrat im Vakuum ein. Der Rückstand wird mit alkoholischer Salzsäure neutralisiert. Das 3, 4 - Äthylendioxyphenylmethylaminopropanolhydrochlorid schmilzt - nach dem Umkristallisieren aus Alkohol bei 225 bis 2:27'.
• 2. z9,2 g 3, 4-Äthylendioxypropiophenon werden in Zoo ccm Benzol gelöst und mit 10,3 g Butylnitrit versetzt. Zu der erhaltenen Lösung werden 15 g einer 30 o/oigen ätherischen Salzsäure hinzugetrqpft. Die Flüssigkeit bleibt über Nacht stehen. Das auskristallisierte Produkt wird' abgesaugt und mit Benzol nachgewaschen. Das entstandene 3, 4-Äthylendioxysonitrosopropiophenon schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Benzol bei 1q:2 bis 1q.3°. 14g .der umkristallisierten Isonitrosoverbindung werden in Zoo ccm Alkohol gelöst und mit Wasserstöff und Nickel bei 70' hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wird vom Nickelkatalysator abgesaugt und der überschüssige Alkohol im Vakuum entfernt. Der verbleibende Rückstand wird mit alkoholischer Salzsäure neutralisiert und durch Zugabe von Aceton das Hydrochlorid ausgefällt. Das 3, 4-Äthylendioxyphenylaminopropanolhydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Alkohol bei 213o.
• 3. 17,8 g 3, 4-Athylendioxyacetophenon werden in Zoo ccm Methylenchlorid gelöst und nach Zusatz von etwa 1o g Calciumcarbonat mit 16 g Brom tropfenweise -versetzt. Sobald Entfärbung der dunkelrot gefärbten Lösung erfolgt ist, wird filtriert und die Flüssigkeit mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird die filtrierte Methylenchloridlösung im Vakuum eingeengt. Der imstallinische Rückstand läßt sich aus Alhoköl umkristallisieren. Schmelzpunkt 114 bis 116°.
• 25,7 g 3, 4-Athylendioxybromacetophenori werden in 5o ccm absolutem Alkohol gelöst und mit 24g Methylbenzylamin versetzt. Nach mehrstündigem Stehen setzt man der Flüssigkeit Äther zu und schüttelt das gebildete Methylbenzylaminhydrobromid mit Wasser aus. Die ätherische Lösung wird alsdann mehrere Male mit verdünnter Salzsäure durchgeschüttelt. Aus der sauren Lösung scheidet festes Kaliumcarbonat das 3, 4 - Äthylendioxymethylbenzylaminoacetophenon als Öl aus, das in Äther aufgenommen wird. Die ätherische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.
• 1o g der Base werden in Zoo ccm Alkohol gelöst und mit Palladium und Wasserstoff hydriert. Nach beendigter Wasserstoffaufnahme saugt man vom Katalysator ab und engt die Flüssigkeit im Vakuum ein. Der erhaltene Rückstand wird mit alkoholischer Salzsäule neutralisiert. Das auskristallisierende . 3, 4 - Äthylendioxyphenylmethylaminoäthanolhydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Propylalkohol bei z25 bis z26°.
• Das als Ausgangsstoff benutzte 3, 4-Äthylenidoxyacetophenon wird aus dem 3, 4-Dioxyacetophenon durch Umsetzung mit Äthylenbromid erhalten. Die Verbindung läßt sich im Vakuum destillieren. Kp4 z53°.
• 4. 20,9 g 3, 4-(3"-OxYpropylen-1', 2')-dioxyphenyläthylketon werden in Zoo ccm Benzol aufgelöst. und nach Zusatz von 12 g 25°/oiger ätherischer Salzsäure 9,3 g Butylnitrit zugetropft. Nach kurzer Zeit ist Entfärbung der tiefrot gefärbten Lösung eingetreten. Die Flüssigkeit wird alsdann einigemal mit verdünnter Natronlauge durchgeschüttelt und die alkalische Flüssigkeit mit konzentrierter - Salzsäure angesäuert. Die sich ölig abscheidende Isonitrosoverbindung wird in Äther aufgenommen. Nach dem Trocknen der ätherischen Lösung über Natriumsulfat wird der Äther auf dem Dampfbad abdestilliert. Es hinterbleibt ein nicht kristallisierendes t51, das in wenig heißem Essigester aufgenommen und mit Hexahydrobenzol bis zur schwachen Trübung versetzt wird. Beim Abkühlen im Eisschrank kristallisiert das 3, 4-(3'-Oxypropylen-z', 2')-dioxyisonitrosopropiophenon aus. Schmelzpunkt 141 bis 1q.2°.
• 17 g der erhaltenen Isonitrosoverbindung werden in Zoo ccm Alkohol gelöst und mit Nickel und Wasserstoff bei 8o° hydriert. Nach erfolgter Wasserstoffaufnahme saugt man vom Nickelkatalysator ab und engt die alkoholische Lösung im Vakuum ein. Der Rückstand wird in trockenem Essigester aufgenommen und. die Lösung mit alkoholischer Salzsäure bis zur schwach kongosauren Reaktion versetzt. Das sich zuerst ölig abscheidende Hydrochlorid wird nach einigen Tagen kristallinisch. Das 3, 4-(3'-Oxypropylen-1', 2')-dioxyphenyläininopropanolhydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol und Aceton bei 188 bis igo°.
• Das als Ausgangsstoff benutzte 3, 4- (3'-Oxypropylen-i', 2')-dioxyphenyläthylketon wird in der Weise erhalten, daß man 3, 4-Dioxypropiophenon in alkoholischer Lösung unter Zusatz von Kaliumhydroxyd mit a, ß-Dibrompropylalkohol umsetzt. Das Keton destilliert im Vakuum bei 2io° und 4,5 mm Druck.
• 5. Zu einer alkoholischen Lösung von 55 g Kaliumhydroxyd werden 9o g 3, 4-Dioxybutyrophenon-und ioo g Äthylenbromid gegeben und 8 Stunden im Autoklaven auf i2o" erhitzt. Nach dem Erkalten saugt man das gebildete Kaliumbromid ab und destilliert den überschüssigen Alkohol auf dem Dampfbad ab. Der verbleibende Rückstand wird in Äther aufgenommen und mit verdünnter Natronlauge gewaschen. Die über Natriumsulfat getrocknete ätherische Lösung wird eingeengt und der Rückstand im Vakuum destilliert. Man erhält das 3, 4-Äthylendioxybutyrophenon, das bei 145' und .2 mm Irruck destilliert.
• 41,2 g des destillierten Ketons werden in 25o ccm Benzol gelöst, mit' 30 g 2o°%iger ätherischer Salzsäure versetzt und allmählich 2o,6 g Butylnitrit hinzugetropft. Nach etwa i Stunde ist die Umsetzung beendet. Die hellgelb gefärbte Flüssigkeit wird mit Hexahydrobenzol-bis zur beginnenden Trübung versetzt. Beim Abkühlen kristallisiert das 3, 4-Athylendioxyisonitrosobutyrophenon aus der Lösung aus. Schmelzpunkt 125 bis i26°.
• 21 g 3, 4-Äthylendioxyisonitrosobutyrophenon werden in 3oo ccm Alkohol (mit Toluol vergällt gelöst und nach Zugabe von 30 ccm io°/oigen Nickelkatalysators mit Wasserstoff bei etwa So' hydriert: Nach kurzer Zeit ist die Wasserstoffaufnahme beendet. Man läßt erkalten und engt die alkoholische Lösung nach dem Absaugen des Katalysators im Vakuum ein. Man erhält einen kristallinisch erstarrten Rückstand, der in wenig Alkohol gelöst und mit alkoholischer Salzsäure neutralisiert wird. Auf Zusatz von Äther scheidet sich das 3, 4-Äthylendioxyphenylaminobutanolhydrochlorid in kristallinischer Form ab. Die Verbindung schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Alkohol bei i86°.
• 6. 24,5 g 3, 4-Dioxybrompropiophenon werden in i2o ccm absolutem Alkohol gelöst, 39,5 g Dibenzylamin zugegeben und 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Von dem sich nach dem Abkühlen abscheidenden Dibenzylaminhydrobromid wird abgesaugt und das Filtrat vom Alkohol befreit. Es hinterbleibt das 3, 4-Dioxydibenzylaminopropiophenon, das für die Weiterverarbeitung genügend rein ist.
• 4,6 g Natrium werden in ioo ccm Alkohol gelöst, das erhaltene 3, 4-Dioxydibenzylaminopropiophenon hinzugefügt, ig g Äthylenbromid zugegeben und 4 Stunden im Autoklaven auf i2o° erhitzt. Von dem abgeschiedenen Bromnatrium wird abgesaugt, das Filtrat im Vakuum vom Alkohol befreit, der Rückstand in Äther gelöst und mit verdünnter Natronlauge mehrmals ausgeschüttelt. Der ätherische Auszug wird getrocknet und der Äther abdestilliert. Der Rückstand wird in absolutem Alkohol gelöst und mit Palladium bei 5o bis 6o° mit Wasserstoff hydriert. Wenn die Wasserstoffaufnahme zum Stillstand gekommen ist, wird vom Katalysator abgesaugt, der Alkohol abdesilliert und der Rückstand zweimal aus Essigester umgelöst. Das 3, 4-Äthylendioxyphenylaminopropanol zeigt einen Schmelzpunkt von i48°.

Claims (2)

1. PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Darstellung von i-Aryl-2-aminoalkoholen-(i) der Formel: worin R Wasserstoff oder einen Alkylrest, R1 und R2 Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoffrest und R3 den Äthylenrest oder einen substituierten Äthylenrest bedeutet sowie ihren Homologen und Analogen, dadurch gekennzeichnet, daß man Arylalkylketone, welche im Arylkern zwei in ortho-Stellung befindliche, durch den Äthylenrest oder einen substituierten Äthylenrest verätherte Hydroxylgruppen tragen, entweder halogeniert, die entstandenen Halogenketone mit Aminen umsetzt und die erhaltenen Aminoketone reduziert oder mit nitrosierenden Mitteln behandelt und die entstandenen Isonitrosoketone der Reduktion unterwirft.
2. 2. Ausführungsform des Verfahrens nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man von Arylalkylketonen ausgeht, welche im aromatischen Kern zwei in ortho-Stellung befindliche Hydroxylgruppen tragen und die Kernhydroxylgruppen in einer beliebigen Stufe des Verfahrens durch den Äthylenrest - oder einen substituierten Äthylenrest veräthert.