DE68920141T2 - Dithiolan-Derivate. - Google Patents

Description

• Die vorliegende Erfindung betrifft neue Dithiolanderivate, die wirksam sind für die Behandlung und/oder Prophylaxe von Leber- oder hepatischen Krankheiten. Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin Verfahren für die Herstellung davon und therapeutische Zusammensetzungen für Leberkrankheiten, enthaltend die Derivate als wirksamen Inhaltsstoff.
• Es wurde offenbart, daß die nachstehend gezeigten Verbindungen wirksam sind für die Behandlung eines Leberschadens.
• 1. 1,3-Dithiol-2-ylidenderivate, dargestellt durch die Formel:
• sind in US-Patent Nr. 4,668,799 beschrieben, und
• 2. Dithiolanderivate, dargestellt durch die Formel:
• sind in der japanischen Patentanmeldung KOKAI (der Begriff "KOKAI" wird hier verwendet, um eine ungeprüfte Anmeldung zu bezeichnen, die zur Einsicht durch die Öffentlichkeit offengelegt wurde) Nr. 63-60983 beschrieben; es wird darin bemerkt, daß diese Verbindungen nützlich sind für die Behandlung eines Leberschadens.
• Es besteht jedoch noch ein Bedürfnis nach einer Verbindung, die fähig ist, Leberkrankheiten bei einer beachtlich niedrigeren Dosierung zu heilen und/oder zu verhindern, was eine größere Sicherheitsspanne für die Behandlung von sowohl Menschen als auch Tieren liefert.
• Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, neue Dithiolanderivate und pharmazeutisch annehmbare nichttoxische Salze davon bereitzustellen, die Leberfunktion - aktivierende Wirksamkeiten besitzen.
• Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Zusammensetzungen zur Behandlung und/oder Verhinderung von Leberkrankheiten bereitzustellen, die als den wirksamen Inhaltsstoff die vorstehend beschriebenen Dithiolanderivate umfassen.
• Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Verfahren zur Herstellung dieser Dithiolanderivate bereitzustellen.
• Die Dithiolanderivate sind durch die allgemeine Formel (I)
• dargestellt, worin X eine C&sub2;-C&sub7;-Alkylcarbonylgruppe; eine Benzoylgruppe; eine mit 1 bis 3 Gruppen, ausgewählt aus einem Halogenatom, einer C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe und C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppe, substituierte Benzoylgruppe darstellt; Y eine C&sub2;-C&sub7;- Alkylcarbonylgruppe, C&sub2;-C&sub7;-Alkoxycarbonylgruppe oder Cyanogruppe darstellt; und R eine Di(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)aminogruppe, eine Morpholinogruppe oder eine Piperidinogruppe darstellt.
• Die durch die allgemeine Formel (I) dargestellten Dithiolanderivate sind neue Verbindungen, die in keinen Veröffentlichungen gefunden werden. Die Dithiolanderivate üben beispielsweise eine Leberfunktionen-aktivierende Wirkung aus, und sie sind somit wirksam als Aktivatoren der Leberfunktion oder als therapeutische Mittel für eine Leberkrankheit im Menschen oder Tieren.
• Bevorzugte Substituenten für die Dithiolanderivate, dargestellt durch die allgemeine Formel (I), in der vorliegenden Erfindung umfassen für X eine C&sub2;-C&sub7;-Alkylcarbonylgruppe, eine Benzoylgruppe oder eine mit einem Halogenatom, einer C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppe oder einer C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe substituierte Benzoylgruppe, wobei eine Benzoylgruppe oder eine mit einem Chloratom substituierte Benzoylgruppe besonders bevorzugt ist. Für Y eine C&sub2;-C&sub7;-Alkylcarbonylgruppe, eine C&sub2;-C&sub7;-Alkoxycarbonylgruppe oder eine Cyanogruppe, wobei eine Acetylgruppe, eine Ethoxycarbonylgruppe oder eine Isopropoxycarbonylgruppe besonders bevorzugt ist. Für R eine Di(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)aminogruppe oder eine Morpholinogruppe, wobei eine Dimethylaminogruppe oder Morpholinogruppe besonders bevorzugt ist.
• Die Verbindungen, dargestellt durch die allgemeine Formel (I) können beispielsweise auf den folgenden Wegen, Verfahren A und Verfahren B, synthetisiert werden. Verfahren A:
• worin R, X und Y die gleichen Bedeutungen, wie vorstehend beschrieben, haben und M ein Alkalimetallatom darstellt.
• Das heißt, die Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (I), kann durch Reagierenlassen eines Glyoxalnatriumbisulfitadduktes, dargestellt durch die vorstehende Strukturformel, mit der Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (II), in Wasser oder in einer Kombination aus Wasser und aus einem organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur, ausgewählt aus dem Bereich zwischen Kühlung und etwa 80ºC, und anschließendes Reagierenlassen des erhaltenen Reaktionsgemisches mit der Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (III), bei einer Temperatur, ausgewählt von -20ºC bis 60ºC, hergestellt werden.
• Beispiele des Lösungsmittels, das in diesem Verfahren zum Mischen mit Wasser verwendet wird, umfassen Alkohol, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphoramid, N,N'-Dimethylethylenharnstoff, etc.; und ein Gemisch aus diesen organischen Lösungsmitteln.
• Die Reaktionszeit kann in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur und dem Reaktionsmaßstab variieren. In der Reaktion zwischen Glyoxal oder dem Glyoxalnatriumbisulfitaddukt davon und der Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (II), wird die Reaktionszeit geeignet aus dem Bereich von 10 min bis 6 h gewählt. Weiterhin wird bei der Stufe, worin das Reaktionsprodukt mit der Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (III), reagierengelassen wird die Reaktionszeit aus dem Bereich von 20 min bis 20 h ausgewählt.
• Jede Reaktion schreitet stöchiometrisch fort, so daß die Reaktanten in äquimolaren Mengen verwendet werden können. Natürlich kann auch jeder der Reaktanten in einer überschüssigen Menge verwendet werden.
• Die Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (III), kann in der Reaktionslösung, wie nachstehend gezeigt, erhalten werden durch Reagierenlassen einer Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (IV), mit Schwefelkohlenstoff in einem polaren Lösungsmittel, beispielsweise bei einer Temperatur, ausgewählt aus dem Bereich von -20ºC bis 60ºC, in Anwesenheit einer Base. Demgemäß wird in vielen Fällen die Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (III), für die Reaktion in Form einer Lösung, die sie enthält, bereitgestellt.
• worin X, Y und M die gleichen sind, wie vorstehend beschrieben.
• Beispiele der Base, die verwendet wird, um die Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (III), zu synthetisieren, umfassen Hydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid etc., und Carbonate, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat etc.. Beispiele des Lösungsmittels umfassen Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphoramid, N,N'-Dimethylethylenharnstoff etc.; und ein Gemisch aus Lösungsmitteln, ausgewählt aus diesen organischen Lösungsmitteln; und ein Gemisch aus Wasser mit den vorstehend beschriebenen organischen Lösungsmitteln.
• Wie nachstehend gezeigt kann Glyoxalnatriumbisulfit durch Zugabe von Glyoxal zu Natriumbisulfit in einer äquimolaren Menge oder einer etwas überschüssigen molaren Menge und reagierenlassen in einem wäßrigen Lösungsmittel bei einer Temperatur, ausgewählt aus dem Bereich zwischen Kühlung und etwa 80ºC, erhalten werden. Verfahren B:
• worin R, X und Y die gleichen Bedeutungen, wie vorstehend beschrieben, haben.
• Das heißt, die Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (I), kann durch Reagierenlassen von Glyoxal mit der Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (II), in Wasser oder einem Lösungsmittelgemisch aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise bei einer Temperatur, ausgewählt aus dem Bereich von Kühlung bis Raumtemperatur, und anschließendes Reagierenlassen des erhaltenen Gemisches mit Natriumbisulfit, beispielsweise bei einer Temperatur, ausgewählt aus dem Bereich von Raumtemperatur bis 60ºC, und weiteres Reagierenlassen mit der Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (III), beispielsweise bei einer Temperatur, ausgewählt aus dem Bereich von Kühlung bis 80ºC, hergestellt werden.
• Beispiele des organischen Lösungsmittels, das in dieser Reaktion verwendet wird, umfassen Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphoramid, N,N'-Dimethylethylenharnstoff, etc.; und ein Gemisch, ausgewählt aus diesen organischen Lösungsmitteln. Die Reaktionszeit kann in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur und dem Reaktionsmaßstab variieren, sie kann aber aus dem Bereich von 1 bis 24 h ausgewählt werden. Jede Reaktion schreitet stöchiometrisch fort, so daß die Reaktanten in äquimolaren Mengen verwendet werden können. Natürlich kann jedoch auch jeder der Reaktanten in einer überschüssigen Menge verwendet werden.
• Durch weiteres Reagierenlassen der Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (I), mit einer Säure, können die korrespondierenden Salze erhalten werden.
• Die Salze der Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (I), können jegliche pharmazeutisch annehmbaren Salze sein. Beispiele der Säure, mit der die Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (I), reagierengelassen wird, um die Salze zu bilden, umfassen anorganische Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure etc.; organische Carbonsäuren, wie Essigsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Weinsäure etc.; Alkansulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Heptansulfonsäure etc., und Arylsulfonsäure, wie Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, etc..
• Als Lösungsmittel, das zum Bilden der Salze der Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (I) verwendet wird, können beispielsweise Wasser, Alkohol, Tetrahydrofuran, Aceton, Ether, Ethylacetat, Methylendichlorid, Chloroform, etc. genannt werden.
• Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch auf herkömmliche Weise behandelt, um die Verbindung, dargestellt durch die Formel (I) und Salze davon zu ergeben.
• Repräsentative Beispiele der Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (I), oder Salze davon sind in der nachstehenden Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1 Verbindung Nr. Physikalische Eigenschaften [Schmelzpunkt oder Brechungsindex] Verbindung Nr. Physikalische Eigenschaften [Schmelzpunkt oder Brechungsindex] Verbindung Nr. Physikalische Eigenschaften [Schmelzpunkt oder Brechungsindex] Salz Verbindung Nr. Physikalische Eigenschaften [Schmelzpunkt oder Brechungsindex] Verbindung Nr. Physikalische Eigenschaften [Schmelzpunkt oder Brechungsindex] Verbindung Nr. Physikalische Eigenschaften [Schmelzpunkt oder Brechungsindex] Der Schmelzpunkt der Verbindung Nr. 18-20 in der Tabelle 1 zeigt den Wert des Chlorwasserstoffsäuresalzes der Verbindungen.
• Als nächstes wird die vorliegende Erfindung unter Bezugnahme auf die nachstehenden Beispiele beschrieben, sie wird dadurch jedoch nicht begrenzt.
Beispiel 1: n-Propyl-2-((4,5-bis(dimethylamino)-1,3- dithiolan)-2-yliden)acetacetat (Verbindung Nr. 3)
• n-Propylacetacetat, 2,88 g (0,020 Mol), wurde in 20 ml Dimethylformamid aufgelöst, und 1,82 g (0,024 Mol) Schwefelkohlenstoff und 3,60 g (0,026 Mol) wasserfreie Kaliumcarbonatpulver wurden der Lösung zugefügt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 h lang gerührt, um eine Dithiolatlösung herzustellen. Andererseits wurden 6,84 g (0,024 Mol) Glyoxalnatriumbisulfitaddukt in 30 ml Wasser in einem getrennten Kolben suspendiert, und 5,4 g (0,060 Mol) Dimethylamin (50% wäßrige Lösung) wurden tropfenweise der Suspension zugefügt, während auf unter 0ºC gekühlt wurde. Das Gemisch wurde gerührt, bis das Gemisch eine homogene Lösung wurde. Die Dithiolatlösung, die zuvor hergestellt worden war, wurde tropfenweise der erhaltenen Lösung zugefügt. Das Gemisch wurde dann 30 min unter 0ºC gerührt. Danach wurde die Reaktionsflüssigkeit auf Eiswasser gegossen, und die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und luftgetrocknet. Rohe Kristalle wurden durch Kieselgelchromatographie gereinigt und dann aus Ether-n-hexan rekristallisiert, um 0,84 g des Zielprodukts zu ergeben.
• Smp. 74,5ºC; Ausbeute:12,6%
Beispiel 2: Isopropyl-2-((4,5-dimorpholino-1,3-dithiolan)- 2-yliden)acetacetat (Verbindung Nr. 8)
• Isopropylacetacetat, 2,88 g (0,020 Mol), wurde in 20 ml Dimethylsulfoxid aufgelöst, und 2,0 g (0,026 Mol) Schwefelkohlenstoff und 3,60 g (0,026 Mol) wasserfreie Kaliumcarbonatpulver wurden der Lösung zugefügt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt, um eine Dithiolatlösung herzustellen. Andererseits wurden 6,84 g (0,024 Mol) Glyoxalnatriumbisulfitaddukt in einen getrennten Kolben gegeben und in 30 ml Wasser suspendiert. Dann wurden tropfenweise 6,26 g (0,072 Mol) Morpholin der Suspension zugefügt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis das Gemisch eine homogene Lösung wurde. Als nächstes wurde die zuvor hergestellte Dithiolatlösung tropfenweise der erhaltenen Lösung unter Kühlen mit einem Kühlmittel zugefügt. Das Gemisch wurde 30 min gerührt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde auf Eiswasser gegossen, und die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und luftgetrocknet. Rohe Kristalle wurden in Ethylacetat aufgelöst. Nachdem unlösliche Stoffe entfernt worden waren, wurde eine Rekristallisation aus Ethylacetat- n-hexan durchgeführt, um 1,90 g des Zielprodukts zu ergeben.
• Smp. 134-137ºC; Ausbeute: 23,0%
Beispiel 3: 2-((4,5-Bis(dimethylamino)-1,3-dithiolan)-2- yliden)-1-phenylbutan-1,3-dion (Verbindung Nr. 10)
• Benzoylaceton, 1,65 g (0,10 Mol), wurde in 50 ml Dimethylsulfoxid aufgelöst. Unter Eiskühlung wurden 14,5 g (0,11 Mol) wasserfreie Kaliumcarbonatpulver der Lösung zugefügt. Das Eisbad wurde entfernt, und 7,6 g (0,10 Mol) Schwefelkohlenstoff wurden tropfenweise dem Gemisch bei 20 bis 25ºC zugefügt. Das Gemisch wurde 1 h gerührt, um eine Dithiolatlösung herzustellen. Andererseits wurden 34 g (0,12 Mol) Glyoxalnatriumbisulfitaddukt in einen getrennten Kolben gegeben und in 125 ml Wasser suspendiert. Die Suspension wurde auf unter 0ºC abgekühlt, und 33 g (0,36 Mol) 40 % wäßrige Dimethylaminlösung wurden tropfenweise der Suspension zugefügt und anschließend 15 min gerührt. Die zuvor hergestellte Dithiolatlösung wurde der erhaltenen Lösung tropfenweise zugefügt. Das Gemisch wurde 30 min gerührt. Nachdem 100 ml zugefügt worden waren, wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat extrahiert. Nachdem der Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel abdestilliert, um ein braunes viskoses Material zu ergeben. Das viskose Material wurde durch Kieselgelchromatographie gereinigt und dann aus Ethylacetat-n-hexan rekristallisiert, um 7,8 g des Zielprodukts zu ergeben.
• Smp. 123-125ºC; Ausbeute: 22%
Beispiel 4: 2-((4,5-Dimorpholino-1,3-dithiolan)-2- yliden)-1-(4-chlorphenyl)butan-1,3-dion (Verbindung Nr. 16)
• 4-Chlorbenzoylaceton, 4,42 g (0,020 Mol), und 1,60 g (0,021 Mol) Schwefelkohlenstoff wurden in 15 ml Dimethylsulfoxid aufgelöst. Unter Eiskühlung wurden 3,0 g wasserfreie Kaliumhydroxidpulver der Lösung zugefügt. Das Eisbad wurde entfernt, und das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene Lösung wurde bei 0ºC tropfenweise einer homogenen Lösung, hergestellt aus 5,72 g (0,014 Mol) Glyoxalnatriumbisulfitaddukt, 3,90 g (0,044 Mol) Morpholin und 20 ml Wasser, zugefügt. Nach Rühren für 1 h wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, um ein braunes viskoses Material zu ergeben. Das viskose Material wurde aus Ether rekristallisiert, um 2,7 g des Zielprodukts zu ergeben.
• Smp. 131-132ºC; Ausbeute: 31%
• 2-((4,5-Dimorpholino-1,3-dithiolan)-2-yliden)-1-(2-chlorphenyl)butan-1,3-dion wurde auf gleiche Weise, wie vorstehend beschrieben, synthetisiert, mit der Ausnahme, daß 2- Chlorbenzoylaceton anstelle von 4-Chlorbenzoylaceton verwendet wurde.
Beispiel 5: 1-((4,5-Dimorpholino-1,3-dithiolan)-2- yliden)-1-(4-methoxybenzoyl)-acetonitril (Verbindung Nr. 27)
• Eine Lösung, hergestellt aus 1,75 g (0,010 Mol) 4-Methoxybenzoylacetonitril, 0,90 g (0,012 Mol) Schwefelkohlenstoff, 4,85 g 30 % wäßriger Kaliumhydroxidlösung und 10 ml Aceton, wurde tropfenweise einer Lösung, hergestellt aus 2,84 g (0,010 Mol) Glyoxalnatriumdisulfitaddukt, 1,91 g (0,022 Mol) Morpholin und 10 ml Wasser, unter Eiskühlung zugefügt. Das Gemisch wurde 20 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf herkömmliche Weise nachbehandelt, um 1,70 g des Zielprodukts zu ergeben.
• Smp. 170-174ºC (Chloroform-Ether); Ausbeute: 38%
Beispiel 6: Isopropyl-2-((4,5-bisdimethylamino-1,3- dithiolan)-2-yliden)acetacetat Dihydrogenchlorid (Verbindung Nr. 18)
• Isopropyl-2-(4,5-bisdimethylamino-1,3-dithiolan-2-yliden)acetacetat, 3,0 g (0,008 Mol), wurde in 20 ml Essigsäure aufgelöst. Trockenes Chlorwasserstoffgas wurde bei Raumtemperatur vorsichtig in die Lösung bis zur Sättigung eingeblasen. Das Reaktionsgemisch wurde eisgekühlt, und ausgefällte Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt. Die Kristalle wurden gründlich mit Ethylacetat und Ether gewaschen, um 2,8 g des Zielprodukts zu ergeben.
• Smp. 152-154,5ºC; Ausbeute: 78%
• Die Verbindungen, dargestellt durch die allgemeine Formel (I), und pharmazeutisch annehmbare Salze davon besitzen solch eine niedrige Toxizität, daß selbst bei Verabreichung dieser Verbindungen an Mäuse in einer Dosis von 300 mg/kg/Tag für mehrere aufeinanderfolgende Tage die Mäuse weder toxische Symptome zeigten noch starben.
• Die Verbindungen, dargestellt durch die allgemeine Formel und Salze davon sind nützlich als Arzneimittel zur Heilung von Leberkrankheiten. Beispielsweise ist bekannt, daß Leberkrankheiten in einem Versuchstier durch Verabreichung verschiedener Chemikalien, wie Tetrachlorkohlenstoff, etc. verursacht werden können (siehe beispielsweise japanische, veröffentlichte Patentanmeldung KOKOKU Nr. 18579/1981). Es wurde festgestellt, daß die Verbindungen, dargestellt durch die allgemeine Formel (I), und Salze davon bemerkenswerte inhibitorische oder verbessernde Effekte gegen reduzierte Leberfunktionen in dem Tier, das unter experimentellen hepatischen Störungen in verschiedenen Krankheitsmodellen litt, bei oraler oder parenteraler Verabreichung (z.B. Injektion) zeigen. Daher sind die Verbindungen, dargestellt durch die allgemeine Formel (I), und Salze davon nützlich als Arzneimittel für den Menschen und Tiere zur Behandlung oder Prophylaxe von Leberkrankheiten. Das heißt, die Verbindungen können verwendet werden als Mittel zur Behandlung akuter oder chronischer Leberkrankheiten, die im Menschen oder Tier aufgrund verschiedener Ursachen auftreten, beispielsweise Fettleber, alkoholinduzierte Fettleber, alkoholinduzierte Hepatitis, Hepatitis, vergiftende Leberkrankheiten, Stauungsleber, hepatische Gallenstauungsstörung oder Leberzirrhose, die das Endmuster dieser Krankheiten ist.
• Demgemäß bezeichnet der Begriff "Arzneimittel zur Behandlung von Leberkrankheiten" in der vorliegenden Anmeldung ein Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Leberkrankheiten unter Ausnutzung pharmakologischer Aktivitäten, wie der vorstehend genannten Leberfunktion-aktivierenden Aktivität, die auf Leber ausgeübt wird, und prophylaktische und therapeutische Aktivitäten von Leberkrankenheiten, etc..
• Die Verbindungen, dargestellt durch die allgemeine Formel und Salze davon können so wie sie sind als Arzneimittel zur Heilung von Leberkrankheiten verwendet werden. Es ist auch möglich, sie zu Gemischen mit pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmitteln und/oder pharmakologisch wirksamen Inhaltsstoffen, wie pharmazeutisch üblich, zu formulieren. Weiterhin können sie auch zu Dosierungseinheitsformen formuliert werden. Formen, die sie als Arzneimittel aufweisen können, umfassen Pulver, Granulate, Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Ampullen, Injektionen, isotonische Lösungen, etc..
• Die Formulierung der Verbindung dieser Erfindung zu einer medizinischen Zusammensetzung umfaßt eine Ausführungsform, in der die Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (I), oder Salze davon in die Zusammensetzung in Form eines Gemisches mit pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmitteln eingefügt wird. Der Begriff "Verdünnungsmittel" bedeutet hier andere Materialien, als die Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (I), und Salze davon. Die Verdünnungsmittel können Feststoffe, fließfähige Festkörper, Flüssigkeiten und einnehmbare Kapseln sein und verschiedene Materialien, beispielsweise Träger, Verdünnungsmittel, Bindemittel, Benetzungsmittel, Sprengmittel, oberflächenaktive Stoffe, Schmiermittel, Dispergiermittel, Puffer, Geschmacksverbesserer, geruchsreduzierende Mittel, Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Konservierungsmittel, Lösungshilfsmittel, Lösungsmittel, Überzüge, Glasuren, etc. umfassen. Die Verdünnungsmittel sind jedoch nicht darauf begrenzt. Diese Materialien werden einzeln oder als Gemische daraus verwendet. Solche pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel werden in einigen Fällen als ein Gemisch mit anderen pharmakologisch aktiven Inhaltsstoffen verwendet.
• Eine medizinische Zusammensetzung, in der die Verbindung dieser Erfindung verwendet wird, kann durch jedes bekannte Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise wird der aktive Inhaltsstoff mit Verdünnungsmitteln vermischt, um beispielsweise Granulate zu ergeben, und dann wird die so erhaltene Zusammensetzung beispielsweise zu Tabletten geformt. Wenn die medizinische Zusammensetzung als ein parenterales Arzneimittel verwendet wird, sollte es sterilisiert sein. Falls nötig sollte es in bezug auf Blut isotonisch gemacht werden.
• Da die Verbindungen, dargestellt durch die vorstehende allgemeine Formel (I), und Salze davon in dieser Erfindung per se als Arzneimittel zur Heilung von Leberkrankheiten verwendbar sind, ist der aktive Inhaltsstoff in der Zusammensetzung normalerweise in einer Menge von 0,01 bis 100% (bezogen auf das Gewicht) enthalten.
• Wenn die Verbindung oder das Salz davon in dieser Erfindung zu einer Zubereitung mit Dosierungseinheit formuliert wird, können die einzelnen pharmazeutischen Teile, die die Zubereitung zusammensetzen, entweder in verschiedenen Formen oder in den gleichen Formen sein, und sie werden häufig beispielsweise in Formen, wie Tabletten, Granulate, Pillen, Pulver, Dragees, Kapseln und Ampullen, verwendet.
• Die Arzneimittel zur Heilung von Leberkrankheiten gemäß dieser Erfindung können an Menschen und Tiere verabreicht werden, um Leberkrankheiten zu verhindern und zu heilen, gemäß einem Verfahren, das auf dem Gebiet einer solchen Prävention und Therapie herkömmlich ist. Sie werden oral oder parenteral verabreicht. Die orale Verabreichung umfaßt die sublinguale Verabreichung. Die parenterale Verabreichung umfaßt die Verabreichung durch Injektion (einschließlich beispielsweise subkutaner Injektion, intramuskulärer Injektion, intravenöser Injektion und Tropfinfusion).
• Die Dosis der Arzneimittel dieser Erfindung variiert in Abhängigkeit von verschiedenen Faktoren, wie den jeweiligen Tieren oder Menschen, dem Empfindlichkeitsunterschied, dem Alter, dem Geschlecht und dem Körpergewicht, dem Verabreichungsweg, der Zeit und dem Abstand der Verabreichung, dem Zustand einer Krankheit, dem physischen Zustand des Subjekts, den Eigenschaften der pharmazeutischen Zubereitung, der Art der Zubereitung, der Art des aktiven Inhaltsstoffs, etc..
• Daher ist in einigen Fällen eine kleinere Dosis, als die nachstehend beschriebene Mindestdosis ausreichend, und in anderen Fällen ist eine höhere Dosis als die nachstehend beschriebene Höchstdosis erforderlich.
• Im Fall einer hohen Dosis wird eine mehrmals tägliche Verabreichung bevorzugt.
• Um wirksame Ergebnisse für Tiere zu erzielen, beträgt die Dosis des aktiven Inhaltsstoffs vorteilhaft 0,1 bis 300 mg, vorzugsweise 0,1 bis 30 mg pro kg Körpergewicht pro Tag im Falle oraler Verabreichung, während im Falle parenteraler Verabreichung die Dosis vorteilhaft 0,01 bis 250 mg, vorzugsweise 0,1 bis 25 mg pro kg Körpgergewicht pro Tag beträgt.
• Um wirksame Ergebnisse für Menschen zu erzielen, unter Berücksichtigung des Empfindlichkeitsunterschieds, Sicherheit, etc., auf Basis der wirksamen Menge für Tiere, scheint die Dosis für Menschen vorteilhaft beispielsweise in den folgenden Bereichen zu liegen: im Falle oraler Verabreichung, 0,1 bis 200 mg, vorzugsweise 0,5 bis 50 mg pro kg Körpergewicht pro Tag, und im Falle parenteraler Verabreichung, 0,01 bis 100 mg, vorzugsweise 0,1 bis 25 mg pro kg Körpergewicht pro Tag.
• Nachstehend werden verschiedene Beispiele medizinischer Formulierungen gezeigt, aber die vorliegende Erfindung ist nicht darauf begrenzt.
• In den folgenden Formulierungsbeispielen sind alle Teile auf das Gewicht bezogen.
Formulierungsbeispiel 1
• Verbindung 2 10 Teile
• schweres Magnesiumoxid 10 Teile
• Lactose 80 Teile
• Ein Pulver oder eine feinkörnige Zubereitung wurde durch gleichmäßiges Mischen oder feines Pulverisieren oder Granulieren der vorstehenden Inhaltsstoffe hergestellt.
Formulierungsbeispiel 2
• Verbindung 10 10 Teile
• synthetisches Aluminiumsilicat 10 Teile
• Calciumhydrogenphosphat 5 Teile
• Lactose 75 Teile
• Ein Pulver wurde unter Verwendung der vorstehenden Inhaltsstoffe gemäß dem Formulierungsbeispiel 1 hergestellt.
Formulierungsbeispiel 3
• Verbindung 12 50 Teile
• Stärke 10 Teile
• Lactose 15 Teile
• kristalline Cellulose 20 Teile
• Polyvinylalkohol 5 Teile
• Wasser 30 Teile
• Granulate wurden durch gleichmäßiges Zusammenkneten, Mahlen, Granulieren der vorstehenden Inhaltsstoffe, Trocknen des erhaltenen Produkts und anschließendes Sieben hergestellt.
Formulierungsbeispiel 4
• Tabletten mit einem Durchmesser von 10 mm wurden durch Mischen von 99 Teilen der in dem Formulierungsbeispiel 3 erhaltenen Granulate mit einem Teil Calciumstearat und Preßformen des erhaltenen Gemisches hergestellt.
Formulierungsbeispiel 5
• Verbindung 19 78 Teile
• Polyvinylalkohol 2 Teile
• Lactose 20 Teile
• Wasser 30 Teile
• Granulate wurden unter Verwendung der vorstehenden Inhaltsstoffe auf gleiche Weise wie in Formulierungsbeispiel 3 hergestellt. 90 Teilen der erhaltenen Granulate wurden 10 Teile kristalliner Cellulose zugefügt, und das erhaltene Gemisch wurde zu Tabletten mit einem Durchmesser von 8 mm preßgeformt. Dann wurden die Tabletten unter Verwendung geeigneter Mengen einer gemischten Suspension aus Sirup, Gelatine und ausgefälltem Calciumcarbonat und einem Farbstoff zu Dragees geformt.
Formulierungsbeispiel 6
• Verbindung 27 0,5 Teile
• nichtionisches oberflächenaktives Mittel 2,5 Teile
• physiologische Kochsalzlösung 97 Teile
• Eine Injektion wurde durch Mischen unter Erwärmen und anschließendes Sterilisieren der vorstehenden Inhaltsstoffe hergestellt.
Formulierungsbeispiel 7
• Kapseln wurden durch Packen der in Formulierungsbeispiel 1 erhaltenen Pulver in handelsübliche Kapselbehälter hergestellt.
• Um die Wirksamkeit der Verbindungen dieser Erfindung zu beweisen, sind als nächstes nachstehend Testbeispiele gezeigt.
Testbeispiel 1 Effekt der Inhibierung von Tetrachlorkohlenstoff-induzierten Leberkrankheiten Methode:
• Eine Testverbindung wurde in Olivenöl aufgelöst oder suspendiert, und die erhaltene Lösung oder Suspension wurde an männliche Mäuse (6 Wochen alt) vom dd-Stamm in einer Dosis von 30 mg/kg oral verabreicht. Sechs Stunden nach der Verabreichung wurde den Mäusen Tetrachlorkohlenstoff in einer Dosis von 0,05 ml/kg oral verabreicht. Die Mäuse wurden 24 h nach der Verabreichung von Tetrachlorkohlenstoff getötet. Der Grad der Leberkrankenheiten wurde visuell untersucht.
• Andererseits wurde beim Töten Blut gesammelt, und Plasma wurde durch Zentrifugation erhalten. Die Plasma-Glutamat-Pyruvat-Transaminase(GPT)-Aktivität wurde gemäß dem Reitman- Frankel-Verfahren bestimmt, und die Aktivität wurde durch die Karmen-Einheit (K.E.) ausgedrückt. Der Index der Leberkrankheit wird wie folgt bewertet. Index der Leberkrankheit Zustand der Leber gesunde Leber leicht beeinflußt Krankheit offensichtlich festgestellt schwere Krankheit
• Fünf (5) Mäuse wurden in jeder Gruppe verwendet, und die Ergebnisse sind durch einen Mittelwert gezeigt. Weiterhin wurde mit bezug auf die GPT-Aktivität keine Messsung in dem Fall durchgeführt, wo sich 2.100 Einheiten zeigten, aber zur Verkürzung, wurde sie als 2.100 Einheiten berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 2 Aktivität für Tetrachlorkohlenstoff-induzierte Leberkrankheit Verbindung Nr. dieser Erfindung Leberkrankheit-Index p-GPT (K.E.) einzelne Verabreichung von Tetrachlorkohlenstoff Intakt Verbindung Nr. Bezugsverbindung A Bezugsverbindung A:
• Verbindung, offenbart in der japanischen Patentanmeldung KOKAI 63-60983
• Wie aus den vorstehenden Ergebnissen hervorgeht, zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine in bezug auf Leberfunktionen aktivierende Wirkung, und sie sind somit wirksam als Leberfunktionsaktivatoren oder therapeutische Mittel für eine Leberkrankheit in Mensch oder Tier.

Claims (23)

1. Dithiolanderivat, dargestellt durch die allgemeine Formel (I)

worin X eine C&sub2;- bis C&sub7;-Alkylcarbonylgruppe; eine Benzoylgruppe oder eine mit 1 bis 3 Gruppen, ausgewählt aus einem Halogenatom, einer C&sub1;- bis C&sub4;-Alkylgruppe und C&sub1;- bis C&sub4;-Alkoxygruppe, substituierte Benzoylgruppe darstellt; Y eine C&sub2;- bis C&sub7;-Alkylcarbonylgruppe, eine C&sub2;- bis C&sub7;-Alkoxycarbonylgruppe oder eine Cyanogruppe darstellt; und R eine Di(C&sub1;- bis C&sub4;-alkyl)aminogruppe, eine Morpholinogruppe, eine 4-C&sub1;- bis C&sub4;-Alkylpiperazinogruppe oder eine Piperidinogruppe darstellt.

2. Dithiolanderivat oder pharmazeutisch annehmbares Salz davon nach Anspruch 1, worin X eine C&sub2;- bis C&sub5;-Alkylcarbonylgruppe darstellt, Y eine C&sub2;- bis C&sub5;-Alkylcarbonylgruppe, eine C&sub2;- bis C&sub5;-Alkoxycarbonylgruppe, eine C&sub2;- bis C&sub5;-Alkoxycarbonylgruppe oder eine Cyanogruppe darstellt, und R eine Di(C&sub1;- bis C&sub4;-alkyl)aminogruppe oder eine Morpholinogruppe darstellt.

3. Dithiolanderivat oder pharmazeutisch annehmbares Salz davon nach Anspruch 1, worin X eine Benzoylgruppe oder eine mit einem Halogenatom, einer C&sub1;- bis C&sub4;-Alkylgruppe oder einer C&sub1;- bis C&sub4;-Alkoxygruppe substituierte Benzoylgruppe darstellt; Y eine C&sub2;- bis C&sub5;-Alkylcarbonylgruppe oder eine Cyanogruppe darstellt, und R eine Di(C&sub1;- bis C&sub4;-Alkyl)aminogruppe oder eine Morpholinogruppe darstellt.

4. Dithiolanderivat oder pharmazeutisch annehmbares Salz davon nach Anspruch 1 oder 2, worin X eine Acetylgruppe darstellt, Y eine Ethoxycarbonylgruppe oder eine Isopropoxycarbonylgruppe darstellt, und R eine Dimethylaminogruppe oder Morpholinogrupe darstellt.

5. Dithiolanderivat oder pharmazeutisch annehmbares Salz davon nach Anspruch 1 oder 3, worin X eine Benzoylgruppe oder eine mit einem Chloratom substituierte Benzoylgruppe darstellt; Y eine Acetylgruppe oder eine Cyanogruppe darstellt, und R eine Dimethylaminogruppe oder eine Morpholinogruppe darstellt.

6. Dithiolanderivat nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 4, welches Isopropyl-2-((4,5-bis(dimethylamino)-1,3-dithiolan- 2-yliden)acetoacetat ist.

7. Dithiolanderivat nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 4, welches Isopropyl-2-((4,5-dimorpholino-1,3-dithiolan)-2- yliden)acetoacetat ist.

8. Dithiolanderivat nach einem der Ansprüche 1, 3 oder 5, welches 2-((4,5-Dimorpholino-1,3-dithiolan)-2-yliden)-1-(4- chlorphenyl)butan-1,3-dion ist.

9. Dithiolanderivat nach einem der Ansprüche 1, 3 oder 5, welches 2-((4,5-Dimorpholino-1,3-dithiolan)-2-yliden)-1-(2- chlorphenyl)butan-1,3-dion ist.

10. Dithiolanderivat nach einem der Ansprüche 1, 3 oder 5, welches 2-((4,5-Bis(dimethylamino)-1,3-dithiolan)-2- yliden)-1-phenylbutan-1,3-dion ist.

11. Dithiolanderivat nach einem der Ansprüche 1, 3 oder 5, welches 2-((4,5-Dimorpholino-1,3-dithiolan)-2-yliden)-1-(4- methoxybenzoyl)-acetonitril ist.

12. Zusammensetzung zur Behandlung einer Leberkrankheit, umfassend als wirksamen Inhaltsstoff ein Dithiolanderivat, dargestellt durch die allgemeine Formel (I):

worin X eine C&sub2;- bis C&sub7;-Alkylcarbonylgruppe; eine Benzoylgruppe oder eine mit 1 bis 3 Gruppen ausgewählt aus einem Halogenatom, einer C&sub1;- bis C&sub4;-Alkylgruppe und C&sub1;- bis C&sub4;-Alkoxygruppe, substituierte Benzoylgruppe darstellt; Y eine C&sub2;- bis C&sub7;-Alkylcarbonylgruppe, eine C&sub2;- bis C&sub7;-Alkoxycarbonylgruppe oder eine Cyanogruppe darstellt; und R eine Di(C&sub1;- bis C&sub4;-alkyl)aminogruppe, eine Morpholinogruppe, eine 4-C&sub1;- bis C&sub4;-Alkylpiperazinogruppe oder eine Piperidinogruppe darstellt.

13. Zusammensetzung zur Behandlung einer Leberkrankheit nach Anspruch 12, worin X eine C&sub2;- bis C&sub5;-Alkylcarbonylgruppe darstellt, Y eine C&sub2;- bis C&sub5;-Alkylcarbonylgruppe, eine C&sub2;- bis C&sub5;-Alkoxycarbonylgruppe oder eine Cyanogruppe darstellt, und R eine Di(C&sub1;- bis C&sub4;-Alkyl)aminogruppe oder eine Morpholinogruppe darstellt.

14. Zusammensetzung zur Behandlung einer Leberkrankheit nach Anspruch 12, worin X eine Benzoylgruppe oder eine mit einem Halogenatom, einer C&sub1;- bis C&sub4;-alkylgruppe oder einer C&sub1;- bis C&sub4;-Alkoxygruppe substituierte Benzoylgruppe darstellt; Y eine C&sub2;- bis C&sub5;-Alkylcarbonylgruppe oder eine Cyanogruppe darstellt, und R eine Di(C&sub1;- bis C&sub4;-Alkyl)aminogruppe oder eine Morpholinogruppe darstellt.

15. Zusammensetzung zur Behandlung einer Leberkrankheit nach Anspruch 12 oder 13, worin X eine Acetylgruppe darstellt, Y eine Ethoxycarbonylgruppe oder eine Isopropoxycarbonylgruppe darstellt, und R eine Dimethylaminogruppe oder Morpholinogruppe darstellt.

16. Zusammensetzung zur Behandlung einer Leberkrankheit nach Anspruch 12 oder 14, worin X eine Benzoylgruppe oder eine mit einem Chloratom substituierte Benzoylgruppe darstellt; Y eine Acetylgruppe oder eine Cyanogruppe darstellt, und R eine Dimethylaminogruppe oder eine Morpholinogruppe darstellt.

17. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 12, 13 oder 15, worin die Verbindung der Formel (I) Isopropyl-2-((4,5-bis(dimethylamino)-1,3-dithiolan)-2- yliden)acetoacetat ist.

18. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 12, 13 oder 15, worin die Verbindung der Formel (I) Isopropyl-2-(4,5-dimorpholino-1,3-dithiolan-2-yliden)acetoacetat ist.

19. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 12, 14 oder 16, worin die Verbindung der Formel (I) 2-((4,5-Dimorpholino-1,3-dithiolan)-2-yliden)-1-(4-chlorphenyl)butan-1,3-dion ist.

20. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 12, 14 oder 16, worin die Verbindung der Formel (I) 2-((4,5 Dimorpholino-1,3-dithiolan)-2-yliden-1-(2-chlorphenyl)butan-1,3-dion ist.

21. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 12, 13 oder 16, worin die Verbindung der Formel (I) 2-((4,5-Bis(dimethylamino)-1,3-dithiolan)-2-yliden)-1-phenyl butan-1,3-dion ist.

22. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 12, 13 oder 16, worin die Verbindung der Formel (I) 2-((4,5-Dimorpholino-1,3-dithiolan)-2-yliden)-1-(4-methoxybenzoyl)-acetonitril ist.

23. Verfahren zum Herstellen eines Dithiolanderivats, dargestellt durch die allgemeine Formel (I):

worin X eine C&sub2;- bis C&sub7;-Alkylcarbonylgruppe; eine Benzoylgruppe oder eine mit 1 bis 3 Gruppen, ausgewählt aus einem Halogenatom, einer C&sub1;- bis C&sub4;-Alkylgruppe und C&sub1;- bis C&sub4;-Alkoxygruppe, substituierte Benzoylgruppe darstellt; Y eine C&sub2;- bis C&sub7;-Alkylcarbonylgruppe, eine C&sub2;- bis C&sub7;-Alkoxycarbonylgruppe oder eine Cyanogruppe darstellt; und R eine Di(C&sub1;- bis C&sub4;-alkyl)aminogruppe, eine Morpholinogruppe, eine 4-C&sub1;- bis C&sub4;-Alkylpiperazinogruppe oder eine Piperidinogruppe darstellt,

welches das Reagierenlassen eines Glyoxalnatriumbisulfitadduktes, dargestellt durch die Strukturformel:

mit einer Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (II):

R-H (II)

worin R die gleiche Bedeutung, wie vorstehend beschrieben, hat,

und dann das Reagierenlassen mit einer Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (III):

worin X und Y die gleichen Bedeutungen, wie vorstehend beschrieben, haben und M ein Alkalimetallatom darstellt,

umfaßt.