DD211560A5

DD211560A5 - Verfahren zur herstellung kristalliner benzothiazindioxid-salze

Info

Publication number: DD211560A5
Application number: DD82240299A
Authority: DD
Inventors: Joseph G Lombardino
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1981-06-01
Filing date: 1982-05-28
Publication date: 1984-07-18
Also published as: RO84698B; EG15811A; KR850001883B1; DK241682A; ES512723A0; US4434164A; MX6984E; GB2101589A; EP0066459A1; EP0066459B1; YU113782A; NO157979C; ES8307775A1; PH17906A; AU529386B2; IL65917A0; FI821918A0; PT74977B; FI74705C; DE3260718D1

Abstract

Die wasserloeslichen Aethylendiamin-, Monoaethanolamin- und Diaethanolaminsalze von N-(2-Pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid wurden hergestellt. Diese neuen, kristallinen Salze sind in der Therapie als nicht-steroidale, antiarthritische Mittel brauchbar. Verfahren zur Herstellung dieser Salze aus dem entsprechenden sauren Ausgangsmaterial und der geeigneten Aminbase werden zur Verfuegung gestellt.

Description

Verfahren zur Herstellung kristalliner Benzothiazindioxid-

Salze

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer, brauchbarer Benzothiazindioxid-Salze, insbesondere bestimmter neuer kristalliner, nicht-hygroskopischer, wasserlöslicher Salze von N-- (2-Pyridyl) -^-methyl-'l-hydroxy-^H-1,2-benzothiazin-3~carboxamid-1,1-dioxid, die im Hinblick auf ihre einzigartige Kombination chemotherapeutischer, und physikalischer Eigenschaften von besonderem Wert sind.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

In der Vergangenheit sind verschiedene Versuche unternommen worden, neue und bessere entzündungshemmende Mittel zu erhalten. Größtenteils gehörten zu diesen Bemühungen die Synthese und das Testen verschiedener Steroide, wie der Corticosteroide, oder nicht-steroidaler Substanzen saurer Natur, wie Phenylbutazon, Indomethacin und dergleichen, darunter ein neues, als Piroxicam bekanntes Mittel. Diese letztere Substanz ist ein Vertreter einer Klasse von in der US-

240299

-2- 240299 2

PS 3 591 584 beschriebenen und beanspruchten entzündungshemmenden 4-Hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxiden. Bei der ständigen Suche nach verbesserten entzündungshemmenden Mitteln jedoch besteht ein klarer Bedarf an antiarthritischen Mitteln mit hoher Wasserlöslichkeit und anderen wünschenswerten Eigenschaften und besonderer Eignung für orale, topische oder parenterale Verabreichung.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist es, diesen Bedarf zu decken und ein Verfahren zur Herstellung solcher erwünschter Verbindungen anzugeben.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Erfindungsgemäß wurde nun gefunden, daß bestimmte neue,kristalline, nicht-hygroskopische, wasserlösliche Basensalze von N-(2-Pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,I-dioxid als nicht-steroidale therapeutische Mittel zur Linderung schmerzhafter Entzündungszustände, wie sie beispielsweise durch rheumatoide Arthritis verursacht werden, brauchbar sind. Die erfindungsgemäß geschaffenen neuen Salze werden ausgewählt unter den Äthylendiamin-, Monoäthanolamin- und Diäthanolaminsalzen von N-(2-Pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid, einer sauren Verbindung der Formel

OH

CONHR

worin R 2-Pyridyl ist. Die erfindungsgemäßen neuen Äthylendiamin-, Monoäthanolamin- und Diäthanolaminsalze sind kri-

stalline, nicht-hygroskopische, rasch in Lösung gehende Feststoffe mit hoher Wasserlöslichkeit und außerdem ausgezeichneten chemischen und physikalischen Stabilitätseigenschaften. Somit sind sie besonders wertvoll als nicht-steroidale therapeutische Mittel zur Behandlung schmerzhafter Entzundungszustande, insbesondere durch rheumatoide Arthritis ausgelöster, und sie eignen sich besonders zur Verwendung in verschiedenen pharmazeutischen Dosierungsformen, darunter solche für orale, topische oder parenterale Verabreichung. Das Monoäthanolaminsalz ist das erfindungsgemäß bevorzugte Salz.

Nach dem zur Herstellung der erfindungsgemäßen neuen Salze angewandten Verfahren wird N- (2-Pyridyl) ^-methyl^-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid mit wenigstens einer äquivalenten Molmenge einer organischen Aminbase, ausgewählt unter Äthylendiamin, Monoäthanolamin und Diäthanolamin, zusammengebracht. Diese Umsetzung erfolgt normalerweise in einem polaren protischen Lösungsmittel, wie Wasser oder einem niederen Alkanol, wie Methanol, Äthanol und Isopropanol usw., oder in einem halogenierten Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichloräthylen und s-Tetrachloräthan usw. Im allgemeinen erfolgt die Umsetzung bei einer Temperatur im Bereich von etwa 20 bis zu etwa 100 °C für etwa 0,5 bis etwa' 30 min. Nach dem Ende der Reaktion wird das gewünschte Salz als Produkt leicht in herkömmlicher Weise isoliert, z.B. zuerst durch Abdampfen des Lösungsmittels vom Reaktionsgemisch und dann durch Verreiben des anfallenden festen Rückstands oder des rohen Konzentrats mit einem geeigneten Lösungsmittelsystem, wie Äthylacetat/Chloroform usw. Andererseits kann auch die Notwendigkeit zur Isolierung dadurch vermieden werden, daß wässrige Lösungen des Salzes, wie in situ gebildet, durch geeignete Konzentrationseinstellung der Lösung verwendet werden.

/ 02 Q9 ?

H W 4m sj *J JL

Die zur Herstellung der erfindungsgemäßen neuen Salze erforderlichen Ausgangsmaterialien sind alle bekannte Verbindungen. Beispielsweise ist N-(2-Pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid (Piroxicam) in der US-PS 3 591 584 sowie in einer Veröffentlichung von J. G. Lombardino et al. im Journal of Medicinal Chemistry, Band 16, S. 493 (1973) mit der Gesamtsynthese aus leicht erhältlichen organischen Materialien beschrieben. Die zur Herstellung der erfindungsgemäßen neuen Amin-Additionssalze eingesetzten Aminbasen sind alle handelsübliche Materialien.

Die erfindungsgemäß hergestellten N- (2-Pyridyl)-2-methyl-4—hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid-Salze sind leicht an die therapeutische Verwendung als antiarthritische Mittel anzupassen. Beispielsweise zeigt das Monoäthanolaminsalz von N-(2-Pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid, ein typisches und bevorzugtes Mittel nach der Erfindung, entzündungshemmende Aktivität im Carrageenin-induzierten Rattenpfotenödem-Standardtest (beschrieben von C. A. Winter et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., Band 111, Seite 544 (1962)),, wobei gefunden wurde, daß eine beträchtliche Hemmung der Schwellung bei einer Dosis von 33 mg/kg, oral verabreicht, verursacht wird. Die hier beschriebenen Benzothiazindioxid-Salze zeigen zusätzliche Vorteile. Beispielsweise ist, obgleich N-(2-Pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1, 2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid (Piroxicam) als solches in Wasser sehr schlecht löslich ist, das Monoäthanolaminsalz dieser Verbindung blitzartig (d.h. sofort) in dem Lösungsmittel löslich und wird daher rascher in den Blutstrom nach oraler Verabreichung absorbiert als das entsprechende, weniger lösliche Calciumsalz oder sogar das wasserfreie Natriumsalz des speziellen Wirkstoffs (die beide nach der bereits in der US-PS 3 591 584 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt werden).. Außerdem liefert dieses spezielle Salz eine wasserklare, be-

240239 2

quem zusammenzustellende, stabile wässrige Lösung selbst bei sehr hohen Konzentrationswerten (>1OO mg/ml). Die anderen erfindungsgemäß hergestellten Salze liefern auch ähnliche Ergebnisse. Dies ist eine wirklich überraschende Tatsache, wenn man berücksichtigt, daß das Tromethaminsalz von N-(2-Pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid und das entsprechende Triäthanolaminsalz beide schlecht wasserlöslich sind und daß das einfache Ammoniumsalζ sich als äußerst instabil erweist, wenn es Vakuum-Trocknungsbedingungen unterworfen wird. Ferner sind die erfindungsgemäß hergestellten neuen Salze kristalline, nicht-hygroskopische Feststoffe, die dadurch leicht in hochreiner Form zu isolieren sind. Diese besonderen Eigenschaften erleichtern ferner die Bearbeitung dieser Salze in der Masse zu fertigen pharmazeutischen Dosierungsformen, die besonders an die Verwendung unter oraler, topischer oder parenteraler Verabreichung usw. angepaßt sind.

Die hier beschriebenen Salze können als antiarthritische Mittel nach irgend-einem der zuvor angegebenen Wege verabreicht werden. Im allgemeinen werden diese Salze in Dosen im Bereich von etwa 5,0 bis zu etwa 1000 mg/Tag verabreicht, wenngleich natürlich in Abhängigkeit vom Gewicht und Zustand des zu Behandelnden und dem besonderen Verabreichungswege notwendigerweise Unterschiede auftreten. Ein Dosiswert im Bereich von etwa 0,08 bis etwa 16 mg/kg Körpergewicht pro Tag wird normalerweise bevorzugt, wenngleich je nach der Einzelreaktion auf das Arzneimittel sowie je nach der Art der pharmazeutischen Zusammenstellung und den Zeitabständen, in denen eine solche Verabreichung erfolgt, Unterschiede auftreten. In manchen Fällen können Dosiswerte unter der Untergrenze des oben erwähnten Bereichs angebracht sein, während in anderen Fällen höhere Werte angezeigt sein können, unterteilt in mehrere kleinere Dosen für eine Verabreichung über den Tag hinweg.

Die erfindungsgemäß hergestellten Salze können alleine oder in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern nach den verschiedenen zuvor angegebenen Wegen in einer Vielfalt von Dosierungsformen verabreicht werden, d.h., sie können mit verschiedenen pharmazeutisch annehmbaren inerten Trägern in Form von Tabletten, Kapseln, weichen und harten Rauten- oder Rundpastillen, Bonbons, Pulvern, Sprühmitteln, Cremes, Pomaden, Suppositorien, Gelees, Pasten, Lotionen, Salben, wässrigen Lösungen und Suspensionen, Injektionslösungen, Elixieren, Sirupen und dergleichen kombiniert werden. Solche Träger umfassen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, sterile wässrige Medien und verschiedene nichttoxische organische Lösungsmittel usw. Zudem können orale pharmazeutische Zubereitungen in geeigneter Weise gesüßt und/oder aromatisiert werden. Im allgemeinen sind die erfindungsgemäß hergestellten Salze in solchen Dosierungsformen in Konzentrationswerten im Bereich von etwa 0,5 bis etwa 90 Gew.-% zugegen.

Für orale Verabreichung können Tabletten, die verschiedene Exzipientien, wie mikrokristalline Cellulose, Natriumzitrat, Calciumcarbonat, Dicalciumphosphat und Glycin enthalten, zusammen mit verschiedenen den Zerfall fördernden Mitteln, wie Stärke und vorzugsweise Mais-, Kartoffeloder Tapiocastärke, Alginsäure und bestimmten komplexen Silicaten zusammen mit Granulierbindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Gelatine und Gummiarabicum, verwendet werden. Außerdem sind Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum, oft sehr brauchbar für Tablettierungszwecke. Feste Zusammenstellungen ähnlicher Art können auch als Füllstoffe in harten Gelatinekapseln verwendet werden; bevorzugte Materialien umfassen auch Lactose oder Milchzucker sowie hochmolekulare Polyäthylenglykole. Wenn wässrige Lösungen und Suspensionen und/oder Elixiere für orale Verabreichung gewünscht werden, kann der aktive Bestandteil mit verschiedenen Süßungs- oder Aromatisierungs-

240299

mitteln, färbendem Material oder Farbstoffen und, wenn gewünscht, emulgierenden und/oder suspendierenden Mitteln, zusammen mit solchen Verdünnungsmitteln wie Wasser, Methanol, Propylenglykol, Glyzerin und verschiedenen ähnlichen Kombinationen kombiniert werden.

Für parenterale Verabreichung können Lösungen dieser Aminsalze in Sesam- oder Erdnußöl oder in wässrigem Äthylenglykol oder wässrigem Äthanol sowie sterile wässrige Lösungen in destilliertem Wasser verwendet werden. Die wässrigen Lösungen sollten in geeigneter Weise gepuffert sein (pH >8) und das flüssige Verdünnungsmittel zuerst isotonisch gemacht werden. Diese wässrigen Lösungen eignen sich für intravenöse Injektionen. Die öligen Lösungen eignen sich für intraartiküläre, intramuskuläre und subkutane Injektionen. Außerdem können die erwähnten Amin-Additionssalze auch topisch bei der Behandlung von Entzündungszuständen auf der Haut oder am Auge durch Cremes, Gelees, Pasten, Salben, Lösungen und dergleichen gemäß pharmazeutischer Standardpraxis verabreicht werden.

Die entzündungshemmende Aktivität der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen wird in dem vorerwähnten Carrageenininduzierten Rattenpfotenödem-Standardtest demonstriert. Bei diesem Test wird die entzündungshemmende.. Aktivität als Prozent Hemmung der Ödembildung in der Hinterpfote männlicher Albinoratten (mit einem Gewicht von 150-190 g) als Reaktion auf eine subplantare Carrageenin-Injektion bestimmt. Das Carrageenin wird als 1%ige wässrige Suspension (0,05 ml) 1 h nach oraler Verabreichung des Wirkstoffs injiziert, der normalerweise in Form einer wässrigen Lösung gegeben wird. Die Ödembildung wird dann durch Messen des Volumens der mit der Injektion versorgten Pfote zu Beginn sowie 3 h nach der Carrageenin-Injektion bewertet. Die Volumenzunähme 3 h nach der Carrageenin-Injektion stellt die individuelle Reaktion dar. Verbindungen werden als aktiv angesehen, wenn der Unterschied in der Reaktion zwischen den mit Wirkstoff behandelten

Tieren (6 Ratten pro Gruppe) und einer Kontrollgruppe, die nur den Träger alleine erhalten hat, beim Vergleich mit den Ergebnissen signifikant ist, die durch Standardverbindungen, wie Acetylsalicylsäure zu 100 mg/kg oder Phenylbutazon zu 33 mg/kg, beide oral verabreicht, erzielt worden sind.

Ausführungsbeispiele Beispiel 1

In einen mit Magnetrührer ausgestatteten 250 ml-Erlenmeyerkolben wurden 500 mg (0,0015 Mol) N-(2-Pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid und 75 ml Wasser gebracht. Es wurde mit dem Rühren begonnen, und zu der anfallenden Suspension wurden langsam 180 mg (0,003 Mol) Äthylendiamin (0,2 ml) gegeben. Das so erhaltene Reaktionsgemisch wurde dann auf einem Dampfbad etwa 3 min erwärmt, um eine gelbe Lösung zu bilden. Einengen dieser Lösung bis nahezu zur Trockne unter vermindertem Druck ergab dann ein gelbes Harz, das anschließend mit 200 ml Chloroform und 30 ml Äthylacetat, unter Rühren des Gemischs für 1 h verrieben wurde. Der anfallende gelbe Feststoff wurde dann abgenutscht und auf der Nutsche mit frischem Äthylacetat gewaschen. So wurde letztlich das reine Äthylendiaminsalz von N-(2-Pyridyl)-2-methyl-. 4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid, Schmp. 151-154 ⁰C, erhalten. Das Reinprodukt wurde durch IR-Absorptionsspektren und Elementaranalyse weiter charakterisiert.

Analyse für'C₁^3N₃O₄S

berechnet: C 52,16 H 5,40 N 17,89 gefunden : C 51,81 H 5,41 N 17,77

4 ^r ν «·

λ s a a

— Q —

Beispiel 2

Zu einer Suspension von 2,0 g (0,00604 Mol) N-(2-Pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1 , 1-dioxid in 300 ml Wasser wurden 388 mg (0,00634 Mol) 2-Aminoäthanol (0,383 ml) gegeben und das anfallende Gemisch auf einem Dampfbad für etwa 3 min erwärmt. Die so erhaltene gelbe Lösung wurde dann filtriert, um eine sehr kleine Menge wasserunlöslicher Stoffe zu entfernen, darauf das anfallende Filtrat im Vakuum zu einem gelben Gel als zurückbleibender Flüssigkeit eingeengt. Verreiben dieses Materials mit 200 ml Äthylacetat/Chloroform (3:2 Volumina) und anschließendes Rühren bei Raumtemperatur (25 ⁰C) über Nacht (16h) unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre ergab dann einen festen Niederschlag, der abgenutscht wurde. Nach gründlichem Waschen des gewonnenen festen Materials mit fithylacetat und Trocknen im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz wurden schließlich 2,07 g (87 % Ausbeute) des reinen Monoäthanolaminsalzes von N-(2-Pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-'2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid, Schmp. 174-177 C, erhalten. Das Reinprodukt wurde durch IR-Absorptionsspekren und Elementaranalyse weiter charakterisiert.

Analyse	für	3	C	\|7^H	20^N	4°5^S	*	1	4	N	1	4	,28
ber.	•		C	52	,03	H	5,	1	4	N	1	3	,93
gef.	• •		51	,72	H	5,
Beispiel

In einen mit Magnetrührer, Tropftrichter (250 ml) und Thermometer ausgestatteten 2 1-Dreihalsrundkolben wurde eine filtrierte Lösung, bestehend aus 55,0 g (0,166 Mol) N-(2-Pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid, gelöst in 660 ml Methylenchlorid, gebracht. Diese Lösung, die auch 0,1 g des Monoäthanolaminsalzes von N-(2-Pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carb-

oxamid-1,1-dioxid als Impfmaterial enthielt, wurde zunächst hergestellt, indem zuerst das feste Material in 610 ml Methylenchlorid in einem Erlenmeyerkolben bei 25 ⁰C unter leichtem Magnetrühren gelöst wurde. Die zusätzlichen 50 ml Methylenchlorid wurden dann zum Waschen beim Überführen der Lösung in den Reaktionskolben verwendet. Nun wurden der Kolben und sein Inhalt auf 27 ⁰C auf einem Dampfbad erwärmt und das ganze System konstant und kräftig gerührt, während eine aus 10,7 g (0,175 Mol) Äthanolamin, gelöst in 110 ml frischem Methylenchlorid, bestehende Lösung langsam im Verlauf von 50 min zugesetzt wurde. Danach wurde das verbrauchte Reaktionsgemisch bei 27 °e 1 h gerührt (d.h. granuliert) und dann über einen Büchner-Trichter filtriert, um das kristalline Salz zu liefern. Dieses wurde in einem Vakuumtrockenschrank bei 35 ⁰C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet, und so wurden 63,1 g des reinen Monoäthanolaminsalzes von N-(2-Pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid, Schmp. 171-174 ⁰C, erhalten. Die Nettoausbeute an Reinprodukt belief sich somit auf.63,0 g (96,8 %) . Das Reinprodukt wurde durch kernmagnetische Reso.nanzspektren und Elementaranalyse weiter charakterisiert und erwies sich in jeder Hinsicht als mit dem Produkt des Beispiels 2 identisch.

Analyse für C₁₇H₂₀N₄O₅S:

ber.: C 52,03 H 5,14 N 14,28 gef. : C 52» 09 H 5/1 5 N 14,30

Beispiel 4

Zu einer Suspension von 2,0 g (0,00604 Mol) N-(2-Pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1 dioxid in 300 ml Wasser wurden 687 mg (0,00634 Mol) Diäthandlamin gegeben und das anfallende Gemisch auf einem Dampfbad 3 min erwärmt. Die so erhaltene gelbe Lösung wurde dann filtriert, um eine sehr kleine Menge weißer Feststoffe zu ent-

Λ/ Π0 O

fernen/ worauf das anfallende Filtrat im Vakuum zu einem gelben öl als zurückbleibender Flüssigkeit eingeengt wurde. Behandeln dieses Materials mit 200 ml eines Lösungsmittelsystems aus Äthylacetat/Chloroform (3:2 Volumina) und anschließendes Rühren bei Raumtemperatur (ca. 25 ⁰C) über Nacht (18 h) unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre ergab dann ein gelbes Harz, das dann durch Dekantieren des Lösungsmittels gewonnen wurde. Es wurde dann mit TOO ml Chloroform verrieben und auf einem Dampfbad 2 min (gerade bis zum Rückfluß) erwärmt, worauf gekrazt wurde, um die Kristallisation anzuregen. Das Gemisch konnte sich dann auf Raumtemperatur abkühlen und wurde dann 2,5 h unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach dem Entfernen des festen, kristallinen Materials durch Abnutschen und Waschen mit frischem Chloroform sowie durch anschließendes Trocknen im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz wurden schließlich 2,11 g (80 % Ausbeute) des reinen Diäthanolaminsalzes von N-(2-Pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid, Schmp. 143-146 ⁰C, erhalten. Das Reinprodukt wurde durch IR-Absorptionsspektren und Elementaranalyse weiter charakterisiert.

Analyse für C₁₉H₃₄N₄O₆S:

ber.: C 52,28 H 5,54 N 12,84 gef.: C 52,04 H 5,40 N 12,55

Beispiel 5

Eine trockene, feste pharmazeutische Zusammenstellung wird durch Zusammenmischen der folgenden Materialien in den angegebenen Gewichtsanteilen hergestellt:

Äthylendiaminsalz von N-(2-Pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid 5,88

Mikrokristalline Cellulose 34,00

Maisstärke, U.S.P. 9,08

Magnesiümstearat 1,04

Nachdem die getrocknete Zusammenstellung gründlich durchmischt ist, werden aus dem Gemisch Tabletten einer Größe · entsprechend einem Gehalt von 5 mg aktivem Bestandteil gepreßt. Auch andere Tabletten werden ähnlich hergestellt, die 10, 25 und 50 mg des aktiven Bestandteils enthalten, indem lediglich die passende Menge der Tablettenmischung in jedem Falle verwendet wird.

Beispiel 6

Eine trockene, feste pharmazeutische Zusammenstellung wird durch Kombinieren der folgenden Materialien in den nachfolgend angegebenen Gewichtsanteilen hergestellt:

Monoäthanolaminsalz von N-(2-Pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid 59,21

Dicalciumphosphat, wasserfrei 230,10

Maisstärke, U.S.P. 32,50

Natriumlaurylsulfat 0,32

Magnesiümstearat 2,87

Das so hergestellte getrocknete, feste Gemisch wird dann gründlich bewegt, um ein Pulverprodukt zu erhalten, das in jeder Hinsicht völlig gleichförmig ist- Hartgelatinekapseln (Nr. 2), die die pharmazeutische Zusammenstellung enthalten, werden dann hergestellt, indem in jedem Falle eine ausreichende Materialmenge eingesetzt wird, um jeweils Kapseln mit 50 mg des aktiven Bestandteils zu bilden.

Beispiel 7

Eine wässrige Propylenglykollösung, die das Diäthanolamin-

240299 2

salz von N-(2-Pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1/1-dioxid enthält, wird durch Auflösen dieser Verbindung in Propylenglykol/Wasser (gewichtsmäßig 1:4) mit einem Gehalt von 1 Gew.-% Trinatriumphosphat und auf einen pH-Wert von 8,0 eingestellt, hergestellt. Die Menge der verwendeten Verbindung ist so, daß die anfallende Lösung 5 mg des aktiven Bestandteils pro ml Lösung enthält.. Die Lösung wird dann durch Filtrieren durch eine Cellulosemembrane mit einer Porengröße von 0,2 μΐη sterilisiert. Die so erhaltene sterile wässrige Propylenglykollösung ist dann für intramuskuläre Verabreichung an Tiere geeignet.

Beispiel 8

Eine wässrige Injektionslösung wird hergestellt, indem zuerst ein Gewichtsteil des Monoäthanolaminsalzes von N-(2-Pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid mit 2,5 Gewichtsteilen Dinatriumphosphat mit Mörser und Pistill innig zusammengemischt werden. Das so erhaltene vermahlene Trockengemisch wird dann mit Äthylenoxid sterilisiert und danach aseptisch in Ampullen gebracht und verschlossen. Für intravenöse Verabreichung wird eine ausreichende Menge destillierten Wassers einer jeden der gefüllten Ampullen vor der Verwendung zugesetzt, um schließlich eine Lösung zu schaffen, die 10 ml des aktiven Bestandteils pro ml Injektionslösung enthält.

Beispiel 9

Eine Tablettenmasse wird durch Zusammenmischen der folgenden Materialien in den nachfolgend angegebenen Gewichtsanteilen hergestellt:

Das Monoäthanolaminsalz von N-(2-Pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1/2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid 23,92

Mikrokristalline Cellulose 311,03

modifizierte, vorgelatinierte Stärke, N.F. 84,00 Magnesiumstearat 0,945

Natriumlaurylsulfat 0,105

Nachdem die getrocknete Zusammenstellung gründlich durchmischt ist, werden aus dem erhaltenen Gemisch jeweils Tabletten einer solchen Größe gepreßt, daß sie 20 mg des aktiven Bestandteils enthalten. Weitere Tabletten werden in ähnlicher Weise ebenfalls hergestellt, die 5, 10 bzw. 50 mg des aktiven Bestandteils enthalten, indem lediglich in jedem Falle die geeignete Menge der Tablettenmischung verwendet wird.

Beispiel 10

Eine Tablettenzusammenstellung wird durch Zusammenmischen der folgenden Materialien in den nachfolgend angegebenen Gewichtsanteilen hergestellt:

Monoäthanolaminsalz von N-(2-Pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1 , 2-benzothiazin-3-carboxami'd-1 ,1 -dioxid 23,69

Dicalciumphosphat, wasserfrei 113,37

Polyvinylpyrrolidon 50,00

modifizierte vorgelatinierte Stärke, N.F. 10,00

Magnesiumstearat 2,6 5

Natriumlaurylsulfat ' 0,294

Nach dem gründlichen Mischen der getrockneten Zusammenstellung werden Tabletten aus der anfallenden Mischung gepreßt, deren jede so groß ist, daß sie 20 mg aktiven Bestandteil enthält. Auch andere Tabletten werden ähnlich hergestellt, die 5, 10 bzw. 50 mg des aktiven Bestandteils enthalten, indem lediglich in jedem Falle die geeignete Menge der Tablettenmischung verwendet wird.

Claims

-sfS-

Erfindungsanspruch

1. Verfahren zur Herstellung eines kristallinen,
nicht-hygroskopischen, wasserlöslichen Äthylendiamin-,
Monoäthanolamin- oder Diäthanolaminsalzes von N-(2-Pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2 H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1 , 1-dioxid,gekennzeichnet dadurch, daß N-(2-Pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid mit Äthylendiamin, Monoäthanolamin oder Diäthanolamin umgesetzt wird.
2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß wenigstens eine äquivalente Molmenge an Äthylendiamin, Monoäthanolamin oder Diäthanolamin, bezogen auf das N-(2-Pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid, verwendet wird.
3. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Umsetzung in einem polaren protischen Lösungsmittel erfolgt.
4. Verfahren nach Punkt 3, gekennzeichnet dadurch, daß als Lösungsmittel Wasser verwendet wird.
5. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch,

4029

daß die Umsetzung in einem halogenierten Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel erfolgt.
6. Verfahren nach Punkt 5, gekennzeichnet dadurch, daß als Lösungsmittel Methylenchlorid verwendet wird.
7. Verfahren.nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Umsetzung bei einer Temperatur im Bereich von etwa 20 bis zu etwa 100 ⁰C erfolgt.
8. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß das Äthylendiaminsalz von N-(2-Pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid hergestellt wird.
9. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß das Monoäthanolaminsalz von N-(2-Pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid hergestellt wird.
10. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß das Diäthanolaminsalz von N-(2-Pyridyl) —2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid hergestellt wird.