DE69002500T2 - Verfahren zur Synthese von N-Methyl-3,4-dimethoxyphenylethylamin. - Google Patents

Verfahren zur Synthese von N-Methyl-3,4-dimethoxyphenylethylamin.

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Description

    HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • N-Methyl-3,4-dimethoxyphenylethylamin, das auch unter dem Namen N-Methylomoveratrylamin bekannt ist, ist ein Zwischenprodukt, das für die Synthese eines international als Verapamil (INN) in der U.S. Patentschrift 3,261,859 beschriebenen Arzneimittels mit Herzkranzgefäß-erweiternder Aktivität geeignet ist.
  • Die Synthese von N-Methylomoveratrylamin wird sowohl in der Patentliteratur, wie in der nichtgeprüften japanischen Patentpublikation JP 77036606, der deutschen Patentschrift DE 338681 und der europäischen Patentschrift EP 0233762, als auch in der wissenschaftlichen Literatur, wie z.B. in J. Med. Chem. 16, (6), 630-3, (1973), in J. Am. Chem. Soc. 104, (3), 877-9 (1982) und in J. Org. Chem. 52, (7), 1309- 15, (1987) beschrieben.
  • Gemäß der japanischen Publikation wird das N-Methylomoveratrylamin dadurch erhalten, daß das entsprechende Amid mittels eines Gemisches aus einer organischen Säure und Natriumborhydrid reduziert wird.
  • Gemäß der deutschen Publikation wird das Veratrylcyanid unter Verwendung eines Nickelkatalysators in Gegenwart eines starken molaren Überschusses (10:1) von Methylamin katalytisch hydriert.
  • Gemäß der europäischen Publikation EP 0233762 wird das N- Methylomoveratrylamin dadurch erhalten, daß das Omoveratrylamin mit Methylchloroformat acyliert wird und daß hierauf die so erhaltene Verbindung mittels eines molaren Überschusses von Lithiumaluminiumhydrid in wasserfreiem Tetrahydrofuran reduziert wird.
    • BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung eines neuen Verfahrens zur Synthese von N-Methyl-3,4-dimethoxyphenylethylamin der Formel
  • das auch als N-Methylomoveratrylamin bekannt ist, ausgehend von dem 3,4-Dimethoxybenzaldehyd der Formel
  • der auch als Veratrumaldehyd bekannt ist. Dieser wird einer Darzens-Kondensation mittels eines Alkylesters, einer α-Halogenessigsäure in Gegenwart eines Alkoholats, eines Alkalimetalls oder von Natriumamid oder Natriumhydrid unter Erhalt eines α,ß-Epoxyesters der Formel
  • worin R für ein geradkettiges oder verzweigtes Alkylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, unterworfen. Durch alkalische Hydrolyse wird das Alkalisalz der Epoxysäure der Formel
  • worin Me&spplus; einem Kation eines Alkalimetalls, vorzugsweise von Natrium oder Kalium entspricht, erhalten. Die Decarboxylierung liefert den 3,4-Dimethoxybenzolacetaldehyd der Formel
  • der durch Behandlung zuerst mit Monomethylamin und dann mit Natriumborhydrid schließlich das N-Methyl-3,4-dimethoxyphenylethylamin der Formel I ergibt.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorteilhafterweise ohne Isolierung und Charakterisierung der verschiedenen Zwischenprodukte der obigen Formeln durchgeführt. Erwünschtenfalls können aber auch die verschiedenen Stufen dieses Verfahrens nacheinander unter Isolierung und Charakterisierung der betreffenden Zwischenprodukte durchgeführt werden.
  • Erfindungsgemäß wird 1 mol 3,4-Dimethoxybenzaldehyd der Formel
  • mit 1 bis 4 mol eines α-Halogenesters der Formel
  • X-CH&sub2;-COOR VI
  • worin X für ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, steht und R für ein geradkettiges oder verzweigtes Alkylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl, Ethyl oder 2-Butyl steht, in Gegenwart von 1 bis 4 mol einer Base, ausgewählt aus einem Alkoholat eines Alkalimetalls der Formel
  • R&sub1;O&supmin; Me&spplus; VII
  • worin Me&spplus; dem Kation eines Alkalimetalls, vorzugsweise von Natrium oder Kalium entspricht und R&sub1; für ein geradkettiges oder verzweigtes Alkylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, oder Natriumamid oder Natriumhydrid umgesetzt. Natriummethoxid, Kaliumtertbutoxid, Natrium-2-butoxid, Kalium-2-butoxid und Kalium-n-propoxid sind die vorzugsweise eingesetzten Basen. Die Reaktion erfolgt in einem Zeitraum zwischen 1 und 6 Stunden bei einer Temperatur zwischen 0ºC und 40ºC. Die Reaktion kann mit oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Aromatische Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise Toluol und geradkettige oder verzweigte Alkohole mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 2-Butanol oder Gemische davon, haben sich als geeignete Lösungsmittel erwiesen.
  • Der während der Reaktion gebildete Glycidylester der Formel
  • worin R die oben angegebene Bedeutung hat, wird im allgemeinen nicht isoliert, sondern in das Alkalisalz der Epoxysäure der Formel
  • worin Me&spplus; einem Kation eines Alkalimetalls, vorzugsweise von Natrium oder Kalium entspricht, durch eine alkalische Hydrolyse umgewandelt. Diese wird durch Behandlung der den Epoxyester der Formel III enthaltenden Lösung mit Natrium oder Kaliumhydroxid über einen Zeitraum zwischen 6 und 24 Stunden bei einer Temperatur zwischen 10ºC und 40ºC durchgeführt.
  • Das Salz der Epoxysäure der Formel IV wird sodann in saurem Medium, vorzugsweise in Gegenwart von Monokaliumphosphat bei einer Temperatur zwischen 10ºC und 40ºC über einen Zeitraum zwischen 1 und 8 Stunden decarboxyliert. Auf diese Weise wird der 3,4-Dimethoxybenzolacetaldehyd der Formel
  • erhalten, der durch Umsetzung mit etwa 1 bis etwa 6 mol einer wäßrigen Lösung von Monomethylamin bei einer Temperatur zwischen -10ºC und 40ºC über einen Zeitraum zwischen 1 und 6 Stunden und nachfolgende Behandlung mit 0,5 bis 1 mol Natriumborhydrid bei einer Temperatur zwischen -10ºC und 80ºC über einen Zeitraum zwischen 2 und 8 Stunden das gewünschte N-Methyl-3,4-dimethoxyphenylethylamin der Formel I ergibt.
  • Das so erhaltene Rohprodukt kann entweder durch Destillation im Vakuum oder durch Kristallisation des Hydrochlorids gereinigt werden, welches durch Auflösung des Produkts in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch und Behandeln der Lösung mit Chlor-Wasserstoffgas erhalten wird.
  • Die unten stehenden Beispiele beschreiben die Erfindung und sollen nicht im einschränkenden Sinne ausgelegt werden.
    • BEISPIEL 1 N-Methyl-3,4-dimethoxyphenylethylamin
  • 984,4 ml einer 14,57%igen (Gew./Vol.) Lösung von Kalium-2- butoxid (1,23 mol) in 2-Butylalkohol werden unter Rühren im Verlauf von etwa 1 Stunde in eine Lösung von 166,2 g (1 mol) 3,4-Dimethoxybenzaldehyd in 205 ml (1,44 mol) 2-Butylchloracetat unter Aufrechterhaltung der Temperatur zwischen 15ºC und 20ºC eingegossen. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren eine weitere Stunde lang bei Raumtemperatur gehalten und sodann innerhalb von etwa 2 Stunden zu einer Lösung, enthaltend 93 g 90%iges Kaliumhydroxid (1,49 mol) in 130 ml Wasser, gegeben, während die Temperatur zwischen 15ºC und 20ºC gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden lang unter Rühren bei dieser Temperatur gehalten und sodann 12 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Am Schluß wird es auf 10ºC abgekühlt und filtriert. Der Feststoff wird mit 150 ml 2-Butylalkohol und hierauf mit 300 ml Methylenchlorid gewaschen und danach portionsweise zu einem Gemisch aus 500 ml Wasser, 500 ml Methylenchlorid und 140 g Monokaliumphosphat gegeben. Dann wird das Reaktionsgemisch unter Rühren etwa 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gehalten. Die zwei Schichten werden getrennt, und die wäßrige Phase wird zweimal mit 50 ml Methylenchlorid extrahiert und sodann verworfen. Die organischen Schichten werden gesammelt, mit 100 ml Wasser gewaschen und unter starkem Rühren in 296 ml einer 33,1%igen (Gew./Vol.) wäßrigen Lösung von Monomethylamin (3,15 mol) eingetropft, wobei die Temperatur etwa 2 Stunden lang bei etwa -5ºC gehalten wird. Die Schichten werden nach der Zugabe von 4 g Natriumchlorid getrennt, und die wäßrige Schicht wird dreimal mit 50 ml Methylenchlorid extrahiert und hierauf verworfen, während die organischen Schichten gesammelt und mit 500 ml Methylalkohol versetzt werden.
  • Das Gemisch wird im Verlauf von etwa 1 Stunde mit einer Lösung, enthaltend 18,90 g (0,50 mol) Natriumborhydrid in 188 ml Wasser, das 2 Tropfen einer 15%igen (Gew./Vol.) wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid enthält, versetzt während die Temperatur zwischen 0ºC und 5ºC gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang unter Rühren bei einer Temperatur zwischen 0ºC und 10ºC gehalten und sodann mit 100 ml einer 30%igen (Gew./Vol.) wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid und mit 500 ml Wasser versetzt. Die Schichten werden getrennt, und die wäßrige Schicht wird dreimal mit 100 ml Methylenchlorid extrahiert und hierauf verworfen. Die organischen Schichten werden gesammelt, mit 250 ml Wasser gewaschen und sodann zuerst mit 700 ml Wasser und hierauf mit 114 ml 86%iger (Gew./Vol.) Schwefelsäure versetzt. Die Schichten werden getrennt, und die organische Schicht wird zweimal mit 100 ml Wasser extrahiert und dann verworfen. Die wäßrigen Schichten werden gesammelt, mit 600 ml Toluol und mit 220 ml einer 30%igen (Gew./Vol.) wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid versetzt. Die Schichten werden getrennt, und die wäßrige Schicht wird dreimal mit 100 ml Toluol extrahiert und hierauf verworfen. Die organischen Schichten werden gesammelt, auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wodurch 173,5 g Rohprodukt erhalten werden. Das Rohprodukt wird durch Destillation im Vakuum gereinigt, wobei der Teil gesammelt wird, der unter einem Druck von etwa 2 mm Quecksilber zwischen 122ºC und 127ºC destilliert. Es werden 149,4 g reines Produkt mit einem HPLC-Titel von 98% erhalten. Die Ausbeute entspricht 76,5% der Theorie, bezogen auf den Ausgangs-3,4-Dimethoxybenzaldehyd.
    • BEISPIEL 2 N-Methyl-3,4-dimethoxyphenylethylaminhydrochlorid
  • 910 ml einer 15,15%igen (Gew./Vol.) Lösung von Kalium-2- butoxid (1,23 mol) in 2-Butylalkohol werden unter Rühren im Verlauf von etwa 2 Stunden zu einer Lösung, enthaltend 166,2 g (1 mol) 3,4-Dimethoxybenzaldehyd in 210 ml (1,48 mol) 2-Butylchloracetat, unter Halten der Temperatur bei etwa 15ºC gegeben.
  • Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren bei Raumtemperatur weitere 30 Minuten lang gehalten und sodann innerhalb von 45 Minuten mit 50 ml Wasser und innerhalb von 90 Minuten mit einer Lösung, enthaltend 92 g 85%iges Kaliumhydroxid in 75 ml Wasser, unter Halten der Temperatur bei etwa 20ºC versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 15 Stunden lang bei Rühren bei etwa 20ºC gehalten und hierauf filtriert. Der Feststoff wird portionsweise unter Rühren im Verlauf von etwa 1 Stunde zu einem Gemisch, hergestellt aus 500 ml Toluol, 500 ml Wasser, 67,8 g 85%iges Kaliumhydroxid und 70 ml 85%iger (Gew./Gew.) Phosphorsäure, unter Halten der Temperatur bei etwa 20ºC gegeben. Bei dieser Temperatur wird 2 1/2 Stunden lang weitergerührt.
  • Die Schichten werden getrennt, und 175 ml einer 40%igen (Gew./Vol.) wäßrigen Lösung von Monomethylamin (2,25 mol) werden innerhalb von etwa 1 Stunde zu der organischen Schicht gegeben, während die Temperatur bei etwa 10ºC gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird bei dieser Temperatur weitere 1 1/2 Stunden lang unter Rühren gehalten, sodann auf etwa 5ºC abgekühlt, mit 150 ml Methanol versetzt, weiterhin auf -5ºC abgekühlt und im Verlauf von etwa 1 Stunde mit einer wäßrigen Lösung, enthaltend 18,90 g (0,50 mol) Natriumborhydrid in 39 ml Wasser, das 2 Tropfen einer 30%igen (Gew./Vol.) wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid enthält, versetzt. Das Reaktionsgemisch wird eine weitere Stunde lang bei -5ºC unter Rühren gehalten, und sodann wird im Verlauf von 1 Stunde die Temperatur auf 25ºC gebracht. Das Reaktionsgemisch wird bei dieser Temperatur 1 Stunde lang, 1 Stunde lang bei 40ºC, 1 Stunde lang bei 50ºC und eine weitere Stunde lang bei 68ºC gehalten. Hierauf werden 250 ml Wasser zu dem Reaktionsgemisch zugesetzt, und die Schichten werden getrennt. Die wäßrige Schicht wird zweimal mit 60 ml Toluol extrahiert und hierauf verworfen. Die organischen Schichten werden gesammelt und mit 250 ml Wasser und 100 ml einer 32%igen (Gew./Vol.) wäßrigen Salzsäure versetzt. Die Schichten werden nach 30 Minuten getrennt, und die organische Schicht wird verworfen, während die wäßrige Schicht im Vakuum bis zur Eliminierung des vorhandenen Methanols eingeengt wird. Sodann wird sie zweimal mit 100 ml Methylenchlorid gewaschen und erneut unter Vakuum gesetzt, um Spuren des organischen Lösungsmittels zu eliminieren. Am Schluß wird sie mit 240 ml Toluol und 100 ml einer 30%igen (Gew./Vol.) wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid versetzt. Die 2 Schichten werden getrennt, und die wäßrige Schicht wird zweimal mit 80 ml Toluol extrahiert und sodann verworfen. Die Toluolschichten werden gesammelt und im Vakuum eingedampft, wodurch ein Rückstand erhalten wird, der in einem Gemisch aus 480 ml Aceton und 24 ml Wasser aufgelöst wird. Chlorwasserstoffgas wird bis zum sauren pH-Wert zu der resultierenden Lösung zugesetzt. Diese wird danach unter Rühren im Verlauf von 1 Stunde auf 5ºC abgekühlt. Die resultierende Suspension wird filtriert. Der Feststoff auf dem Filter wird mit Aceton gewaschen und in einem Ofen im Vakuum getrocknet.
  • Es werden 159 g N-Methyl-3,4-dimethoxyphenylethylaminhydrochlorid mit einer Ausbeute von 89% der Theorie, bezogen auf den Ausgangs-3,4-Dimethoxybenzaldehyd, erhalten.
    • BEISPIEL 3 N-Methyl-3,4-dimethoxyphenylethylaminhydrochlorid
  • Das Produkt wird bei den gleichen Bedingungen und unter Verwendung der gleichen Mengen wie in Beispiel 2 unter Verwendung von 1,1,1-Trichlorethan als Lösungsmittel anstelle von Toluol hergestellt.
  • Es werden 152 g Produkt mit einer Ausbeute von 66% der Theorie, bezogen auf den Ausgangs-3,4-Dimethoxybenzaldehyd, erhalten.
    • BEISPIEL 4 N-Methyl-3,4-dimethoxyphenylethylaminhydrochlorid
  • 948,4 ml einer 14,57%igen (Gew./Vol.) Lösung von Kalium-2- butoxid (1,23 mol) in 2-Butylalkohol werden unter Rühren im Verlauf von etwa 1 Stunde zu einer Lösung von 166,2 g (1 mol) 3,4-Dimethoxybenzaldehyd in 205 ml (1,44 mol) 2- Butylchloracetat gegeben, während die Temperatur zwischen 15ºC und 20ºC gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird eine weitere Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und sodann im Verlauf von etwa 2 Stunden zu einer Lösung, enthaltend 93 g 90%iges Kaliumhydroxid (1,49 mol) in 130 ml Wasser, gegeben, während die Temperatur zwischen 15ºC und 20ºC gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird 15 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und sodann im Verlauf von etwa 1 Stunde zu einem Gemisch aus 780 ml Wasser, 109,2 ml 85%iger (Gew./Gew.) Phosphorsäure, 99,84 g 90%igem Kaliumhydroxid und 100 ml Toluol gegeben. Danach wird das Reaktionsgemisch eine weitere Stunde lang bei etwa 20ºC gerührt. Danach werden die Schichten getrennt, und die wäßrige Schicht wird mit 50 ml Toluol extrahiert und sodann verworfen, während die organischen Schichten gesammelt werden, mit 100 ml einer 10%igen (Gew./Vol.) wäßrigen Lösung von wasserfreiem Natriumsulfat gewaschen werden und unter Rühren zu 300 ml einer 33,1%igen (Gew./Vol.) wäßrigen Lösung von Monomethylamin (3,19 mol) unter Halten der Temperatur zwischen 10ºC und 15ºC zugesetzt werden.
  • Das Reaktionsgemisch wird unter diesen Bedingungen eine Stunde lang gehalten, sodann im Verlauf von einer Stunde auf 0ºC abgekühlt und mit einer wäßrigen Lösung enthaltend 18,90 g (0,5 mol) Natriumborhydrid in 39 ml Wasser, das mit 2 Tropfen einer 30%igen (Gew./Vol.) wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid alkalisch gemacht worden ist, versetzt. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde lang bei 0ºC gerührt und hierauf langsam bis zu einer Temperatur von etwa 78ºC erhitzt. Eine 32%ige (Gew./Vol.) wäßrige Lösung von Salzsäure wird zu dem Reaktionsgemisch unter Abkühlen auf Raumtemperatur bis zu einem pH-Wert von 2 zugesetzt. Dann werden die Schichten getrennt.
  • Die organische Schicht wird verworfen, während die wäßrige Phase zweimal mit 100 ml Methylenchlorid gewaschen wird und hierauf mit 250 ml Toluol versetzt wird und durch Zugabe von 100 ml einer 30%igen (Gew./Vol.) wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid alkalisch gemacht wird.
  • Die Schichten werden getrennt, und die wäßrige Schicht wird zweimal mit 100 ml Toluol extrahiert und sodann verworfen, während die Toluollösungen gesammelt und im Vakuum eingedampft werden, wodurch ein Rückstand erhalten wird, der in einem Gemisch aus 480 ml Aceton und 24 ml Wasser aufgelöst wird. Chlorwasserstoffgas wird bis zu einem sauren pH-Wert einperlen gelassen. Nach 1-stündigem Abkühlen auf 5ºC unter Rühren wird die Suspension filtriert, und der erhaltene Feststoff wird mit Aceton gewaschen und in einem Ofen im Vakuum getrocknet. Es werden 145,5 g reines Produkt mit einer Ausbeute von 63% der Theorie bezogen auf den Ausgangs-3,4-Dimethoxybenzaldehyd erhalten.

Claims (7)

1. Neues chemisches Verfahren zur Synthese von N-Methyl-3,4-dimethoxyphenylethylamin der Formel dadurch gekennzeichnet, daß man
a) den 3,4-Dimethoxybenzaldehyd der Formel
mit einem α-Halogenester der Formel
X-CH&sub2;-COOR VI
worin X für ein Halogenatom steht und R für ein geradkettiges oder verzweigtes Alkylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, in Gegenwart eines alkalischen Mittels, ausgewählt aus einem Alkoholat eines Alkalimetalls der Formel
R&sub1;O&supmin; Me&spplus; VII
worin Me+ für das Kation eines Alkalimetalls steht und R&sub1; für ein geradkettiges oder verzweigtes Alkylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, Natriumamid oder Natriumhydrid, gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels, ausgewählt aus einem aromatischen Kohlenwasserstoff und einem geradkettigen oder verzweigten Alkohol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Gemischen davon über einen Zeitraum zwischen 1 und 6 Stunden bei einer Temperatur zwischen 0ºC und 40ºC umsetzt,
b) den resultierenden Glycidylester der Formel
worin R die oben angegebene Bedeutung hat, einer alkalischen Hydrolyse bei einer Temperatur zwischen 10ºC und 40ºC über einen Zeitraum zwischen 6 und 24 Stunden unterwirft, um ein Alkalisalz der Epoxysäure der Formel
worin Me&spplus; die oben angegebene Bedeutung hat, zu erhalten,
c) die Verbindung der Formel IV in saurer Umgebung bei einer Temperatur zwischen 10ºC und 40ºC über einen Zeitraum zwischen 1 und 8 Stunden decarboxyliert, um den 3,4- Dimethoxybenzolacetaldehyd der Formel
zu erhalten,
d) den genannten Aldehyd der Formel V zuerst mit Monomethylamin bei einer Temperatur zwischen -10ºC und 40ºC über einen Zeitraum zwischen 1 und 6 Stunden und danach mit Natriumborhydrid bei einer Temperatur zwischen -10ºC und 80ºC über einen Zeitraum zwischen 2 und 8 Stunden behandelt, um das N-Methyl-3,4-dimethoxyphenylethylamin der Formel I zu erhalten.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man für jedes Mol 3,4-Dimethoxybenzaldehyd 1 bis 4 mol α-Halogenester der Formel VI und 1 bis 4 mol einer Base, ausgewählt aus einem Alkalialkoholat der Formel VII, Natriumamid und Natriumhydrid, verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der α-Halogenester der Formel VI aus Methylchloracetat, Ethylchloracetat und 2-Butylchloracetat ausgewählt ist.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkoholat der Formel VII aus Natriummethoxid, Kalium-2-butoxid, Natrium-2-butoxid, Kalium-tert.-butoxid und Kalium-n-propoxid ausgewählt ist.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das zum Erhalt des Glycidylesters der Formel III verwendete Lösungsmittel 2-Butanol ist.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Decarboxylierungsreaktion in Gegenwart von Monokaliumphosphat stattfindet.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 bis 6 molare Äquivalente Monomethylamin in wäßriger Lösung verwendet.
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