PT93598B

PT93598B - Processo para a sintese da n-metil-3,4-dimetoxi-fenil-etilamina

Info

Publication number: PT93598B
Application number: PT93598A
Authority: PT
Inventors: Vincenzo Cannata; Giancarlo Tamerlani; Graziano Zagnoni
Original assignee: Alfa Chem Ital
Priority date: 1989-03-31
Filing date: 1990-03-29
Publication date: 1996-03-29
Also published as: HRP940599A2; IT1229214B; DD293109A5; NO170149B; SI9010634A; NZ232975A; AR245930A1; HUT53865A; JPH02289539A; US5057624A; IE63954B1; YU48167B; JPH06102636B2; DK0389876T3; ES2058644T3; SI9010634B; IT8919959A0; HU902025D0; HU209947B; HRP940599B1

Description

PATENTE DE INVENÇÃO

N.° 93 598

REQUERENTE: ALFA CHEMICALS ITALIANA S.R.L., italiana, com sede em Galleria Cavour NS 4, Bolonha, Itália

EPÍGRAFE: PROCESSO PARA A SÍNTESE DA N-METIL-3,4-DIMETOXI-FENIL-ETILAMINA”

INVENTORES: Vincenzo Cannata, Giancarlo Tameriani e Graziano Zagnoni,

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.

Itália em 31 de Março de 1989, sob o NS 19959 A/89

INPI. MOD 113 RF 10732

«.ti>

Descrição referente 1 patente de invenção de ALFA CHEMICALS ITALIANA S.R.L., Italiana, industrial e comer ciai, com sede em Galleria Oavour Nfi 4, Bolonha, Itália, (inventores: Vincenzo Cannata, Giancarlo Tameriani e Grazlano Zagnoni, residentes na Itália), para PROCESSO PARA A SÍNTESE DA N-METIL-3 «4-DIMETOXI-FENIL-ETILAM1NA

DESCRIÇÃO

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

O composto N-metil-3,4-di-metoxi-fenil-etil-amina, tambám conhecido sob o nome de N-metilomoveratrilamina, á um intermediário adequado na síntese dum medicamento que poasui actividade dilatadora de coronária, intemaoionalmente conhecida oomo verapamil (INN), descrito na patente Norte Americana 3261859.

Foi descrita a síntese do N-metilomoveratrilamina em decumentos de patente tais oomo a publicação japonesa Nfi JP 77036606 não examinada, a publicação alemã Nfi DE 3338681 e a publicação europeia Nfi EP 0233766 e em publicações científi cas, por exemplo no J. !4ed. Chem. 16, (6), 630-3, (1973), no J. Am. Chem. Soc. 104, (3), 877-9 (1982) e no J. Org. Chem.

52. )7), 1309-15, (1987).

Na publicação japonesa obtám-se o N-metilomoveratrllamina por redução da amida correspondente por meio de uma mis

tura preparada a partir dum ácido orgânico e de boro-hidreto de sódio·

Na publicação alemã, hidrogenou-se cataliticamente o cianeto de veratrilo, utilizando um catalisador de níquel, na presença de um excesso molar forte (lO:l) de metil-amina.

Na publicação europeia EP 02337^2, obteve-se o N-metilomoveratrilamina por acilação do omoveratrilamina com cloro-formiato de metilo e depois por redução do composto assim obti do por meio de um excesso molar de hidreto de alumínio e lítio em tetra-hidrofurano anidro.

DESCRIÇÃO BA INVENÇÃO objectivo da presente invenção é um novo método para a síntese do N-metil-3,4-di—metoxi-fenil—etil—amina da fórmula

também conhecido como N-metilomoveratrilamina, a partir do 3,4-di-metoxi-benzaldeído da fórmula

II também conhecido como veratral-aldeído, que se submeteu a condensação Darzens por meio de um éster alquilo dum ácido 0/—halo -acético, na presença dum alcoolato de um metal alcalino ou de amido de sódio ou hidreto de sódio, para proporcionar um , |> -epóxi-éster da fórmula

III em que R representa um radical alquilo, linear ou ramificado, contendo de 1 a 5 átomos de carbono, o qual por hidrólise alcalina proporciona o sal alcalino do ácido epóxi da fórmula

em que Me⁺ corresponde a um catiSo de um metal alcalino, de preferência sódio ou potássio, o qual por descarboxilação proporciona o 3>4-di-metoxi-benzeno-acetal-aldeído da fórmula

o qual por tratamento primeiro com mono-etil-amina e depois com boro-hidreto de sódio fornece o N-metil-3,4-di-metoxi-fenil-etil-amina da fórmula I.

O processo que ó objecto da presente invenção realiza -se com vantagem sem isolar e caracterizar os vários intermediá rios das fórmulas anteriores, no entanto, se desejado, as várias fases deste processo podem também realizar-se uma a uma, isolando e caracterizando os intermediários relativos.

O processo objecto da presente invenção consiste na reacção de uma mole de 3»4-di-metoxi-benzaldeído da fórmula

CHO

II com aproximadamente 1 a aproximadamente 4 moles de um ¢( -haloester da formula x-ch₂-coor

VI em que X representa um átomo de halogéneo, de preferência um átomo de cloro, e R representa um radical alquilo, linear ou ramificado, contendo de 1 a 6 átomos de carbono, de preferência metilo, etilo ou 2-butilo, na presença de aproximadamente 1 a aproximadamente 4 moles de uma base seleccionada entre um alcoolato de um metal alcalino da fórmula +

RjlO

Me

VII em que Me representa o catião de um metal alcalino, de preferencia sódio ou potássio, e R^ representa um radical alquilo, linear ou ramificado, contendo de 1 a 6 átomos de carbono, amida de sódio ou hidreto de sódio. As bases utilizadas preferencialmente são metóxido de sódio, tero-butóxido de potássio, 2— -butóxido de sódio, 2-butóxido de potássio e n-propóxido de potássio. A reacção realiza-se num período de tempo compreendido entre aproximadamente 1 e aproximadamente 6 horas a uma temperatura compreendida entre aproximadamente 0° C e aproximadamente 40° C. A reacção pode realizar—se com ou sem solventes; os hidrocarbonetos aromáticos, de preferência tolueno, e os al coois lineares ou ramificados, contendo de 1 a 6 átomos de carbono, de preferência 2-butanol, ou suas misturas, mostraram ser solventes adequados.

éster glicidico da fórmula /\

CH—CH-COOR

III = 4 =

que se forma durante a reacção, em que R possui o significado anteriormente referido, geralmente não é isolado mas transforma-se no sal alcalino do ácido epóxi da formula

em que Me corresponde a um catião de um metal alcalino, de preferência sódio ou potássio, através duma hidrólise alcalina realizada por tratamento da solução contendo o epóxi-ester da fórmula III com uma solução aquosa de hidróxido de sódio ou po· tássio, por um período de tempo compreendido entre aproximadamente 6 e aproximadamente 24 horas, a uma temperatura compreen· dida entre aproximadamente 10° C e aproximadamente 40° C.

sal do ácido epóxi da fórmula IV e depois descarbo xilado em meio ácido, de preferência na presença de fosfato de mono-potássio, a uma temperatura compreendida entre aproximada mente 10° C e aproximadamente 40° C, por um período de tempo compreendido entre aproximadamente 1 e aproximadamente 8 horas Por esta via obtém-se o 3,4-di-metoxi-benzeno-acetaldeído da fórmula

o qual por reacção com de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 moles de uma solução aquosa de mono-metil-amina, a uma temperatura compreendida entre aproximadamente -10° C e aproximadamente 4θ° C durante um período de tempo compreendido entre aproximadamente 1 e aproximadamente 6 horas e um tratamento subsequei. te com de aproximadamente 0,5 ^Ά aproximadamente 1 mole boro-hidreto de sódio a uma temperatura compreendida entre aproximadamente —10° C e aproximadamente 80° C por um período de tempo

compreendido entre aproximadamente 2 e aproximadamente 8 horas, proporciona a desejada N-metil-3,4-di-metoxi-fenil-etil-amina da fórmula I.

produto bruto assim obtido pode purificar-se por destilação sob vácuo ou por cristalização do cloridrato obtido por dissolução do produto num solvente ou mistura de solvente adequado e por tratamento da solução com ácido clorídrico gaso so ·

Os exemplos a seguir referidos constituem uma ilustração da presente invenção e não devem ser considerados como uma limitação da mesma.

EXEMPLO 1

N—metil—3,4-di-metoxi-fenil-etil-amina

Verteram-se, sob agitação, 948,4 ml de uma solução de 2-butóxido de potássio 14,57$ (p/v) (l,23 moles) em álcool

2-butílico, durante aproximadamente uma hora, numa solução de

166,2 g (l mole) de 3,4-di-metoxi-benzaldeído em 205 ml (l,44 moles) de cloro—acetato de 2—butilo, enquanto se manteve a tem peratura entre 15° C θ 20° C. Manteve-se a mistura de reacção à temperatura ambiente sob agitação durante mais uma hora e d£ pois adicionou—se durante aproximadamente 2 horas a uma solução contendo 93 S de hidróxido de potássio a 90$ (l,49 moles) em 130 ml de água enquanto se manteve a temperatura entre 15°C e 20° C. Manteve-se a mistura de reacção sob agitação a esta temperatura durante três horas, depois deixou-se repousar durante 12 horas à temperatura ambiente e finalmente arrefeceu—so a 10° C e filtrou-se. Lavou-se o sólido com I50 ml de álcool

2—butílico e depois com 300 ml de cloreto de metileno e subse— quentemente adicionou-se, porção a porção, a uma mistura realizada por 500 ml de água, 500 ml de cloreto de metileno e 140 g de fosfato de mono-potássio enquanto se manteve a mistura de reacção, sob agitação, durante 2 horas à temperatura ambiente. Separaram—se depois as duas camadas, extraíu-se a fase aquosa duas vezes com 50 ml de cloreto de metileno e depois rejeitou— -se, enquanto se recolheram as camadas orgânicas, lavaram—se = 6 =

com 100 ml de água e deitaram-se, gota a gota, sob forte agitação, em 295 ml de uma solução aquosa de mono-etil-amina 33,1% (p/v) (3,15 moles) enquanto se manteve a temperatura a aproxima damente —5° C durante aproximadamente 2 horas. Separaram-se as camadas depois da adição de 4 g de cloreto de sódio, extraiu—se a camada aquosa três vezes com 50 ml de cloreto de metileno e depois rejeitou-se esta enquanto se recolheram as camadas orgânicas e se adicionaram com 5θθ ml de álcool metílico.

Adicionou-se a mistura, em aproximadamente uma hora, com uma solução contendo 18,90 g (θ,5θ moles) de boro—hidreto de sódio em 188 ml de água contendo 2 gotas de uma solução aquc sa de hidróxido de sódio a 15% (p/v) enquanto se manteve a temperatura entre 0° C e 5° θ· Manteve-se a mistura de reacção sol agitação durante mais 2 horas a uma temperatura compreendida entre 0° C e 10° C e depois adicionou-se com 100 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 30% (p/v) e com 500 ml de água. Separaram—se as camadas, extraiu—se a camada aquosa três vezes com 100 ml de cloreto de metileno e depois rejeitou-se, enquanto se recolheram as camadas orgânicas, lavaram-se com 250 ml de água e depois adicionaram-se primeiro com 700 ml de água e depois com 114 ml de ácido sulfúrico a 86% (p/v). Separaram-se as camadas, extraiu-se a camada orgânica duas vezes com 100 ml de água e depois rejeitou-se, enquanto se recolheram as camadas aquosas, adicionaram-se com 600 ml de tolueno e 220 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 3θ% (p/^v)· Separaram—se as camadas e extraiu—se a camada aquosa três vezes com 100 ml de tolueno e depois rejeitou—se, enquanto se recolheram as camadas orgânicas, secaram-se sobre sulfato de sódio anidro e evaporaram-se sob vácuo para proporcionar 173,5 g do produto bruto»

Purificou-se o produto bruto por destilação sob vácuo, recolhendo a porção que destila entre 122° C e 127° C sob uma pressão de aproximadamente 2 mm de mercúrio. Obtiveram-se 149,4 gramas do produto puro possuindo um grau de pureza de HPLC de 98%, com um rendimento igual a 7ú,5% calculado sobre o

3,4-di-metoxi-benzaldeído de partida.

κ

EXEMPLO 2

Cloridrato de N-Metil-3.4—di-metoxi-fenil-etil-amina

Adicionam-se, sob agitação, 910 ml de uma solução de

2-butóxido de potássio a 15,15% (p/v) (1,23 moles) em álcool 2-butxlico, durante aproximadamente duas horas a uma solução contendo 166,2 g (l mole) de 3,4-di-metoxi-benzaldexdo em 210 ml (l,48 moles) de cloro-acetato de 2-butilo enquanto se manteve a temperatura a aproximadamente 15° C.

Manteve-se a mistura de reacção sob agitação à temperatura ambiente durante mais 30 minutos e depois adicionou-se, em 4-5 minutos, com 50 ml de água e, em 90 minutos, com uma solução contendo 92 g de hidróxido de potássio a 85% em 75 ml de água enquanto se manteve a temperatura a aproximadamente 20° C. Manteve-se a mistura de reacção sob agitação a aproximadamente 20° C durante 15 horas e depois filtrou-sej adicionou-se o sólido, porção a porção, sob agitação, durante aproximadamente uma hora, a uma mistura realizada por 5θθ ^ml de tolueno, 5θθ ml de água, 67,8 g de hidróxido de potássio a 85% e 70 ml de ácido fo£ fórico a 85% (p/p), enquanto se manteve a temperatura em aproximadamente 20° C e continuou-se a agitação a esta temperatura durante mais duas horas e meia.

Separaram-se as camadas e adicionaram-se sob agitação, 175 ml de uma solução aquosa de mono-metil-amina a 10% (p/v) (2,25 moles), durante aproximadamente uma hora à camada orgânica enquanto se manteve a temperatura a aproximadamente 10° C. Manteve-se a mistura de reacção sob agitação a esta temperatura durante mais hora e meia, depois arrefeceu-se a aproximadamente 5° C, adicionou—se com 150 ml de metanol, arrefeceu-se adicionaJL mente a -5° C e adicionou-se, durante aproximadamente uma hora com uma solução aquosa contendo 18,90 g (θ,5θ moles) de boro—hidreto de sódio em 39 ml de água contendo 2 gotas de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 3θ% (p/^v). Manteve-se a mistura de reacção sob agitação mais uma hora a -5° C, depois durante mais uma hora levou-se a temperatura a 25^o C. Manteve-se a mistu ra de reacção a esta temperatura durante uma hora, a 4-0° C duran te uma hora, a 5θ° C durante uma hora e a 68° C durante mais uma = 8 =

hora. Subsequentemente, adicionaram-se 25O ml de água à mistura de reacção e separaram-se as camadas. Extraíu-se a camada aquosa duas vezes com 6θ ml de tolueno e depois rejeitou-se, recolheu-se a camada orgânica e adicionou-se com 250 ml de água e 100 ml de ácido clorídrico aquoso a 32$ (p/v). Separaram-se as camadas 30 minutos depois, rejeitou-se a camada orgânica enquanto se concentrou a camada aquosa sob vácuo até à eliminação do metanol presente, depois lavou-se duas vezes com 100 ml de cloreto de me tileno, colocou-se novamente sob vácuo para a eliminação de traços do solvente orgânico e finalmente adicionou-se com 24-0 ml de tolueno e 100 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 30$ (p/v). Separaram-se as duas camadas, extraíu-se a camada aquosa duas vezes com 80 ml de tolueno e depois rejeitou-se. Recolheram—se as camadas de tolueno e evaporaram-se sob vácuo para proporcionar um resíduo que se dissolveu numa mistura realiza da por 480 ml de acetona e 24 ml de água. Adicionou—se ácido cio rídrico gasoso ató à solução resultante ficar com pH ácido, a qual, subsequentemente, ee arrefeceu sob agitação a 5° C durante uma hora e filtrou-se a suspensão resultante. Lavou-se o sólido que ficou no filtro com acetona e secou-se no forno sob vácuo.

Obtiveram-se 159 gramas de cloridrato de N-metil—3,4-di-metoxi-fenil-etil-amina com um rendimento de 69$ calculado sobre o 3,4-di-metoxi-benzaldeído de partida.

EXEMPLO 3

Cloridrato de N-metil-3«4-di-metoxi-fenil-etil-amina

Preparou-se o produto de acordo com as mesmas condições e quantidades referidas no exemplo 2, utilizando 1,1,1-tri-cloro-etano como solvente em vez de tolueno.

Obtiveram-se 152 gramas do produto com um rendimento de 66$ calculado sobre o 3,4-di-metoxibenzaldeído de partida.

= 9 =

EXEMPLO 4

Cloridrato de N-metil-3,4-di-metoxi-fenil-etil-amina

Adicionaram-se, sob agitação, 948,4 ml de uma solução de 2-butóxido de potássio a 14,57$ (p/v) (1,23 moles) em álcool

2-butílico, durante aproximadamente uma hora, a uma solução de

166,2 g (l mole) de 3,4-di -metoxi-benzaldeído em 205 ml (l,44 moles) de cloro acetato de 2-butilo enquanto que manteve a temperatura entre 15° C e 20° C. Manteve-se a mistura de reacção, sob agitação, durante mais uma hora à temperatura ambiente e depois adicionou-se, durante aproximadamente 2 horas, a uma solução contendo 93 g de hidróxido de potássio a 90$ (l,49 moles) em 130 ml de água enquanto se manteve a temperatura entre 15° C e 20° C. Manteve-se a mistura de reacção, sob agitação, à temperatura ambiente durante 15 horas e depois adicionou-se durante aproximadamente uma hora, a uma mistura realizada por 7θ0 ml de água, 109,2 ml de ácido fosfórico a 85$ (p/p), 99,84 g de hidróxido de potássio a 90$ ^θ 100 ml de tolueno, mantendo a mistura de reacção sob agitação a aproximadamente 20° C durante mais uma hora. Subsequentemente separaram—se as camadas, extraiu—se a camada aquosa com 5θ ml de tolueno e depois rejeitou-se, enquanto se recolheram as camadas orgânicas, lavaram-se com 100 ml de uma solução aquosa de sulfato de sódio anidro a 10$ (p/v) e adicionaram-se, sob agitação, a 300 ml de uma solução aquosa de mono-metil-amina a 33,1$ (p/v) (3,19 moles) enquanto se manteve a temperatura entre 10° C e 15° C.

Manteve-se a mistura de reacção sob estas condições durante uma hora, depois arrefeceu-se a 0° C durante uma bora e adicionou-se com uma solução aquosa contendo 18,90 g (0,5 moles) de boro-hidreto de sódio em 39 ml de água alcalinizada com duas gotas de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 3θ$ (p/v). Manteve-se a mistura de reacção, durante uma hora a 0° C, sob agitação e subsequentemente aqueceu-se lentamente ató uma temperatura de aproximadamente 78° C. Adicionou-se uma solução aquosa de ácido clorídrico a 32$ (p/v) à mistura de reacção, arrefeceu-se à temperatura ambiente, ate pH 2 e depois separaram-se as camadas.

= 10 =

Rejeitou-se a camada orgânica, enquanto se lavou a fase aquosa duas vezes com 100 ml de cloreto de metileno, depois adicionou-se esta com 250 ml de tolueno e levou-se a um pH alcalino por adicção de 100 ml de uma solução aquosa de hidróxido d€ sódio a 30$ (p/v).

Separaram-se as camadas, extraíu-se a camada aquosa duas vezes com 100 ml de tolueno e depois rejeitou-se, enquanto se recolheram as soluções de tolueno e se evaporaram sob vácuo proporcionando um resíduo que se dissolveu numa mistura de 480 ml de acetona e 24 ml de água onde se fez borbulhar ácido clorídrico gasoso ate um pH ácido. Filtrou-se a suspensão, depois de uma hora de arrefecimento a 5° C sob agitação, e lavou-se o sólido obtido com acetona e secou-se ao forno sob vácuo. Obtiveram-se 145,5 gramas do produto puro com um rendimento de 63% cal culado sobre o 3,4-di-metoxi-benzaldeído de partida.

Claims

REIVINDICAÇÕES

- 1* Processo para síntese da N-metil-3,4-dimetoxi-fenil-etilamina de fórmula geral I caracterizado pors

a) fazer-se reagir o 3,4-dimetoxi-benzaldeído de fórmula geral U

II com um o(-halo-éster de fórmula geral x-ch₂-coor VI em que X representa um átomo de halogéneo e R representa um radical alquilo, linear ou ramificado, possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono, na presença de um agente alcalino seleccionado de entre um alcoolato de um metal alcalino, de fórmula

R-jO^- Me⁺ (VIl) em que Me⁺ representa o catião de um metal alcalino, e R^ ó um radical alcalino, linear ou ramificado, possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono, sodamida ou hidreto de sódio, eventualmente em presença de um solvente seleccionado entre um hidrocarboneto aromático, e um álcool linear ou ramificado, possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono, ou suas misturas, durante um período de ten po compreendido entre cerca de 1 e 6 horas a uma temperatura con preendida entre 0° e 40° C aproximadamente.

b) submeter-se o éster glicidíco resultante de fórmula geral III

III em que R tem a significação anterior, a uma hidrólise alcalina a uma temperatura compreendida entre cerca de 10 e 40° C durante um período de tempo compreendido entre cerca de 6 e 24 horas, para obter um sal alcalino do epóxi ácido de fórmula geral IV rv em que Me tem a significação anterior;

c) descarboxilar-se o composto de fórmula IV num ambiente ácido, a uma temperatura compreendida entre cerca de 10 e 40° C, duranl um período de tempo compreendido entre 1 e 8 horas, para obter o
3,4-dimetoxi-benzeno-acetaldeído de fórmula geral V

d) tratar-se o referido aldeído de fórmula V primeiro com mono-metil-amina a uma temperatura compreendida entre cerca de —10° e 40° C, durante um período de tempo compreendido entre 1 e 6 horas, e subsequentemente com boro-hidreto de sódio a uma temperatura compreendida entre cerca de -10° e 80° C, durante um período de tempo compreendido entre 2 e 8 horas aproximadamente, para obter a N-metil-3,4-dimetoxi-fenil-etilamina de fórmula I _ 2* Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por para cada mole de 3,4—dimetoxi—benzaldeído, se utilizareir cerca de 1 a 4 moles de um (χ-haloester de fórmula VI e entre cerca de 1 e 4 moles de uma base seleccionada entre um alcoolato alcalino de fórmula VII, sodamida e hidreto de sódio.

- 3- “

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o {/ -haloester de fórmula VI ser seleccionado entre o cio ro-acetato de metilo, o cloro-acetato de etilo e o cloro-acetato de 2-butilo.

- 45 Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o alcoolato de fórmula VII ser seleccionado entre metóxido de sódio, 2-butóxido de potássio, 2-butóxido de sódio, terc-butóxido de potássio e n-propóxido de potássio.

= 13 =

- 5- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o solvente utilizado para obter o éster glicídico de fórmula III ser o 2-butanol.

- 6? Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a descarboxilação ter lugar na presença de fosfato de monopotássio.

- 7* Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se utilizar entre 1 e 6 equivalentes molares aproximadamente de mono-etilamina em solução aquosa.

A requerente reivindica a prioridade do pedido italiano apresentado em 31 de Março de 1989, sob o NS 19959 A/89.

Lisboa, 29 de Março de 199θ 0 AU£5T£ OflCÍAL DA PlíOPKJLEDADE 15 D CSiKlAl