DE69005149T2

DE69005149T2 - Wirkstoffabgabevorrichtung.

Info

Publication number: DE69005149T2
Application number: DE90301608T
Authority: DE
Inventors: Abdul Rashid
Original assignee: British Technology Group Ltd
Current assignee: BTG International Ltd
Priority date: 1989-02-16
Filing date: 1990-02-15
Publication date: 1994-04-07
Anticipated expiration: 2010-02-16
Also published as: NZ232558A; GB9003502D0; GB8903564D0; PT93168B; EP0384642B1; ES2049414T3; JPH04503354A; AU5096690A; WO1990009169A1; EP0384642A1; GB2230441B; IE64154B1; DE69005149D1; JPH0735327B2; GB2230441A; DK0384642T3; EP0458835A1; PT93168A; IE900554L; ZA901156B

Description

Die Erfindung betrifft neue Vorrichtungen zur gesteuerten Abgabe von Wirkstoffen, insbesondere von Pharmazeutika, an ein wässriges Medium. Insbesondere betrifft die Erfindung Vorrichtungen, die dazu eingerichtet sind, ihren Inhalt nach einer gesteuerten Verzögerung nach der Verabreichung während einer relativ kurzen Zeit freizusetzen bzw. abzugeben - eine Vorrichtung zur gepulsten Abgabe.
Zur gesteuerten Abgabe von Arzneimitteln wurde eine Vielzahl von Vorrichtungen vorgeschlagen. Diese Dosierungsformen, die als formen der "verzögerten Abgabe", "zeitgesteuerten Abgabe", "verlängerten Abgabe" oder "gesteuerten Abgabe" bezeichnet werden können, sind so gestaltet, daß sie das Arzneimittel auf gesteuerte und reproduzierte Weise abgeben. Bisherige Versuche zum Erreichen einer Abgabe bzw. freisetzung als kurzen Stoß innerhalb einer Zeit in der Größenordnung von Minuten, wie sie zum Beispiel in USP 3 952 741 beschrieben sind, waren zum Steuern der Verzögerung, vor der die gepulste Abgabe von Wirkstoff erfolgt, nicht erfolgreich.
Das britische Patent 436 236 beschreibt Kapseln, die zum Einführen von Medikamenten in den Körper verwendbar sind, und die aus zwei trennbaren Stücken aufgebaut sind. Diese Vorrichtungen sind so gebaut, daß sie den Inhalt der Kapsel unmittelbar nach dessen Einführen in den Körper abgeben und keinerlei Kontrollmöglichkeit über diese Abgabe bzw. Freisetzung ermöglichen.
Es wurde nun eine neue Vorrichtung gefunden, die eine Freisetzung in Form eines scharfen Pulses nach einer vorbestimmten reproduzierbaren Verzögerung nach der Verabreichung ergibt. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform kombinieren oder verwenden die erfindungsgemäßen Vorrichtungen dieses Abgabeprofil weiterhin mit der gesteuerten Abgabe von Wirkstoff während der Zeitspanne vor und/oder nach der Abgabe in Form des scharfen Pulses.
Gemäß einem Aspekt stellt die Erfindung eine Vorrichtung zur gesteuerten Abgabe zur Verfügung, die eine wasserpermeable Kapsel aufweist, die mindestens einen Wirkstoff enthält, dadurch gekennzeichnet, daß die Wand der Kapsel aus mindestens zwei trennbaren Stücken gebildet ist und die Kapsel ein wasserempfindliches Material enthält, welches beim Befeuchten einen positiven Druck verursacht, der auf die Innenseite der Kapselwand ausgeübt wird und zur Trennung der zwei Stücke führt.
Die Kapsel kann in jeder beliebigen zweckmäßigen Gestalt gebildet sein, beispielsweise sphärisch, ellipsoid oder zylindrisch. Zylindrische Kapseln sind im allgemeinen bevorzugt.
Die Kapselwände können aus jedem beliebigen Material gebildet sein, welches biologisch und medizinisch verträglich, nicht allergen, unlöslich in Körperflüssigkeiten und Geweben ist und darauf keinen Reiz ausübt. Bei der bevorzugten Ausführungsform ist mindestens ein Teil der Wand aus einem wasserpermeablen Material gebildet bzw. hergestellt.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform definiert ein erstes Stück der Kapselwand mindestens eine Öffnung, die von einem zweiten, abtrennbaren Stück verschlossen ist, welches einen Stopfen darstellt. Das erste Stück kann die Form eines im wesentlichen zylindrischen Rohrs annehmen, welches an einem Ende geschlossen und am anderen offen ist, wobei das offene Ende eine Öffnung definiert.
Bei einer anderen Ausführungsform definiert ein erstes Stück der Wand mehr als eine und bevorzugt zwei Öffnungen. Ein geeignetes erstes Stück ist ein im wesentlichen zylindrisches Rohr mit einem offenen Ende, wobei jedes Ende des Rohrs als eine Öffnung definierend angesehen werden kann. Die zwei Öffnungen können mit geeigneten Stopfen verschlossen werden, womit eine Kapsel definiert ist.
Die Kapselwände können zum Teil aus einem gegenüber Wasser impermeablen Material oder aus solchen Materialien hergestellt sein. Sie konnen einheitlich oder als Schichtkonstruktion aufgebaut sein. Sie können die Form einer impermeablen Beschichtung aus einem gegenüber Wasser impermeablen Material oder solchen Materialien annehmen, die auf der Oberfläche eines gegenüber Wasser permeablen Materials aufgebracht ist. Tatsächlich stellt eine solche Konstruktion eine bevorzugte Ausführungsform dar, weil sie die Steuerung der Geschwindigkeit erleichtert, mit der Wasser in das Kapsel innere eindringt.
Die Kapsel ist so gebaut, daß sie die Geschwindigkeit steuert, mit der Wasser in das Kapsel innere eindringt. Die Eindringgeschwindigkeit wird beeinflußt von der Permeabilität des Materials oder der Materialien, aus der die Kapsel gebaut ist, der Dicke der Kapselwände und der aktiven Oberfläche der Kapsel. Eine Veränderung in Bezug auf die aktive Oberfläche des wasserpermeablen Bereichs der Kapselwand stellt einen zweckmäßigen bzw. bequemen Weg zum Steuern der Eindringgeschwindigkeit von Wasser dar. Die Kapsel ist so gebaut und wird so gefüllt, daß die Verzögerung gesteuert wird, die auf das anfängliche Aussetzen der Kapsel folgt, bei der das wasserempfindliche Material mit einem wässrigen Medium in Kontakt kommt. Die Länge der Verzögerung kann in weiten Bereichen variiert werden. Verzögerungen von 0,5 Stunden können bei einigen Anwendungen brauchbar sein, während bei anderen Anwendungen Verzögerungen bis zu sieben Tagen nützlich sein können. Häufiger können die Vorrichtungen so gebaut sein, daß sich Verzögerungszeiten von einer bis zwölf Stunden ergeben, noch häufiger solche von vier bis acht Stunden. Solche Vorrichtungen sind als orale Dosierungsformen von besonderem Wert.
Diese Steuerung kann in Abhängigkeit von der erforderlichen Verzögerung auf eine Vielzahl von Wegen erreicht werden. Wenn das zweite abtrennbare Stück, d.h. der Stopfen, eine Größe aufweist und aus einem Material hergestellt ist, daß bereits der Wasserfluß durch den Stopfen ausreichend ist, dann kann das erste abtrennbare Stück, d.h. die Wände, aus einem gegenüber Wasser impermeablen Material gebaut sein, wie beispielsweise aus einem Kunststoff und ist bevorzugt daraus aufgebaut. Wenn Einfließen von Wasser in größerem Ausmaß benötigt wird, können die Kapselwände vollständig aus einem gegenüber Wasser permeablen Material oder aus solchen Materialien aufgebaut sein. Wenn die Kapselwände eine Öffnung definieren, die mit einem Stopfen verschlossen ist, sollte der Verschluß im wesentlichen wasserdicht sein. Der Stopfen kann aus einem wasserquellbaren Material gebildet sein, so daß das Quellen zum Abtrennen des Stopfens beiträgt und dabei hilft, einen wasserdichten Verschluß zu ergeben.
Aus obigem ist verständlich, daß es eine Anzahl von Faktoren gibt, die die Länge der Verzögerung zwischen dem anfänglichen Aussetzen der Vorrichtung gegenüber einem wässrigen Medium und der Freisetzung des Wirkstoffs beeinflussen. Die Abmessungen des Stopfens können zum Variieren der Verzögerungszeit verwendet werden. Der Stopfen ist bevorzugt zylindrisch, kann jedoch andere Geometrien annehmen, wie beispielsweise solche mit konischen Bereichen. Insbesondere bei der bevorzugten Ausführungsform unter Einsatz eines zylindrischen Stopfens ist die Verzögerungszeit proportional der Länge des Stopfens. Die Lage eines Stopfens kann gleichfalls zum Regulieren der Verzögerungszeit eingesetzt werden. Insbesondere dann, wenn die äußere Oberfläche des Stopfens zurückgenommen ist, so daß sie unterhalb der Ebene der Öffnungsmündung liegt, ist das Abwerfen des Stopfens um eine Zeit verzögert, die eine Funktion der Tiefe der Zurücknahme bzw. Vertiefung ist. Bei einer bevorzugten Form ist die Vorrichtung bevorzugt so gebaut, daß sie das Positionieren des Stopfens durch eine Rückhaltevorrichtung erleichtert, zum Beispiel einen Rücken oder eine Leiste an der Innenfläche der Öffnung mit geeigneter Tiefe. Der Stopfen wird dann eingesetzt und gelangt mit dieser Einrichtung in Eingriff, die so groß ist, daß ein Eindringen des Stopfens zu größerer Tiefe verhindert wird. Die Natur der verwendeten Materialien zum Bau der Kapsel und die Dicke dieser Materialien können alle die Länge dieser Verzögerung beeinflussen. Die Abmessungen des Stopfens können entsprechend der Größe und der beabsichtigten Verwendung der Vorrichtung variieren. Für Vorrichtungen, die zum Einsatz als orale Dosierungsformen beim Menschen vorgesehen sind, hat der Stopfen typischerweise eine Länge von 1 bis 5 mm. Wenn sie zurückgenommen sind bzw. eine Vertiefung aufweisen, so daß sie unterhalb der Kapseloberfläche liegen, beträgt diese Vertiefung im allgemeinen nicht mehr als 3 mm und bevorzugt nicht mehr als 2 mm. In der Praxis kann die Verzögerung für jede bestimmte Vorrichtung empirisch verändert werden, bis sich die gewünschte Verzögerung einstellt. Es ist ein Merkmal der erfindungsgemäßen Vorrichtungen, daß die Verzögerungszeiten für spezielle Vorrichtungen sehr genau reproduzierbar sind.
Die Kapsel weist bevorzugt nur eine Öffnung auf, die sich vom Äußeren zum Inneren erstreckt. Die hohle Kapsel kann vorgeformt werden und anschließend vom Äußeren in das hohle Innere ein Loch gebohrt werden, oder die Kapsel kann alternativ mit einer Öffnung hergestellt werden, beispielsweise indem man einen Zylinder um einen Stab herum formt. Die Kapsel kann hergestellt werden durch Aufbeschichten einer Lösung eines löslichen Polymers oder eines Organosols auf ein Formstück, durch Formpressen oder Spritzgießen eines geeigneten thermoplastischen Polymers, durch Pulververdichten oder durch direktes Reaktionsspritzgießen. Kapseln besonderer Brauchbarkeit unter den erfindungsgemäßen Vorrichtungen haben die Form einer an einem Ende geschlossenen und am anderen Ende offenen Kapsel, die durch formen eines Polymers um die Enden eines Stabes herum oder aus extrudiertem Kunststoffrohr hergestellt werden, welches in Längsabschnitte zerschnitten und bevorzugt an einem Ende verschlossen wird.
Das Innere der erfindungsgemäßen Kapseln enthält mindestens eine wasserempfindliche Komponente und mindestens einen Wirkstoff. Der Inhalt füllt bevorzugt das Innere der Kapsel, und falls erforderlich können weitere Materialien wie beispielsweise ein inerter Arzneimittelträger eingeführt werden. Jedoch wird in dem bevorzugten fall der verfügbare Raum oberhalb des Raumes, der vom Wirkstoff eingenommen wird, mit der wasserempfindlichen Komponente gefüllt. Der Wirkstoff kann als solcher vorhanden sein oder mit einem beliebigen Arzneimittelträger gemischt sein. Er kann auch in modifizierter Dosierung vorhanden sein, zum Beispiel als Tablette oder als beschichtetes Material, wie es in unserem britischen Patent 2 112 730 beschrieben ist. Durch diese Optionen kann das Abgabeprofil der Vorrichtung modifiziert werden, d.h. wenn beispielsweise teilchenförmiger Wirkstoff eingesetzt wird, wird er als einzelner scharfer Puls freigesetzt, und wenn man eine modifizierte Dosierungsform verwendet, wird diese Form nach der vorbestimmten Verzögerung freigesetzt, wobei das nachfolgende Freisetzungsprofil dasjenige der modifizierten Dosierungsform sein wird. Es kann eine Kombination dieser Alternativen verwendet werden, um Vorrichtungen herzustellen, die noch andere neue Freisetzungsprofile ergeben.
Die erfindungsgemäße Vorrichtung kann auch mit anderen Dosierungsformen in einer einzelnen Kapsel kombiniert werden, was eine Kombination des Freisetzungsprofils der erfindungsgemäßen Vorrichtung mit derjenigen der anderen Dosierungsform ergibt. So können beispielsweise zwei getrennte erfindungsgemäße Vorrichtungen, die so gebaut sind, daß sie bis zur Abgabe des Wirkstoffs unterschiedliche Verzögerungszeiten haben, an ihren Enden verbunden sein, so daß die Wirkstoffe von einer impermeablen Wand getrennt sind. Alternativ kann eine erfindungsgemäße Vorrichtung mit jeder beliebigen anderen geeigneten Vorrichtung zur gesteuerten Abgabe (mit geeigneten Abmessungen) verbunden oder kombiniert werden.
Die wasserempfindliche Komponente kann ein wasserquellbares Material sein oder ein Material, welches bei Kontakt mit Wasser ein Gas freisetzt, oder ein eingeschobenes Teil, welches sich bei Kontakt mit Wasser ausdehnt. Bevorzugt ist als wasserempfindliches Material ein wasserquellbares Material. Das wasserquellbare Material ist bevorzugt ein Hydrogel. Das verwendete Hydrogel ist bevorzugt ein Hydrogel, welches in der Lage ist, durch Aufnahme von Wasser auf mindestens das 1,5-fache und bevorzugter mindestens das 2,5-fache seines ursprünglichen Volumens zu quellen. Die Menge des wasserquellbaren Materials ist bevorzugt mindestens dann ausreichend, wenn sein Volumen bei völliger Quellung größer ist als das Innenvolumen der Kapsel. Es gibt eine Vielzahl natürlicher und synthetischer wasserquellbarer Materialien, die im Stand der Technik bekannt sind und als wasserempfindliche Komponente für die erfindungsgemäßen Vorrichtungen eingesetzt werden können. Beispiele für solche Materialien, von denen bekannt ist, daß sie für pharmazeutische und biomedizinische Anwendungen brauchbar sind, sind Poly-N-vinylpyrrolidone; vernetzte Cellulosederivate, insbesondere solche, von denen bekannt ist, daß sie als Mittel brauchbar sind, die den Zerfall von Tabletten bewirken (Disintegratoren); vernetzte Dextrane, von denen bekannt ist, daß sie für die Säulentrennung und die Wundheilung brauchbar sind; vernetzte Hydroxyethylmethacrylate, inbesondere solche, von denen bekannt ist, daß sie für Kontaktlinsen brauchbar sind; vernetzte Gelatinen und Stärken; Hydrogele, welche vernetzte (Meth)Acrylsäure-Copolymere und ihre Salze enthalten; vernetzte Polyacrylamide und vernetzte Poly(ethylenglykole). Eine bevorzugte Klasse wasserquellbarer Hydrogele sind diejenigen, die von einem Homo- oder Copoly(alkylenoxid) abstammen, insbesondere Poly(ethylenoxid), welches durch Umsetzen mit Isocyanat oder ungesättigten Ethergruppen vernetzt ist. Das wasserempfindliche Material kann zweckmäßigerweise in Form eines kristallinen oder amorphen Pulvers eingesetzt werden, wobei die Teilchengröße des Pulvers so ist, daß es in einfacher Weise in die Kapseln gepackt werden kann. Alternativ kann das wasserempfindliche Material in Form eines vorgeformten Monolithen vorliegen, der so gestaltet ist, daß er leicht in die Kapsel eingesetzt werden kann. Bei einer bevorzugten Ausführungsform kann ein solcher Monolith die form eines Stabes, einer Stange oder einer Spule haben, die so gestaltet ist, daß ihre Längsachse entlang der Längsachse einer zylindrischen Kapsel liegt. Bevorzugt hat das eingeschobene Teil den gleichen Querschnitt wie die Kapsel und erstreckt sich nach Befeuchten in der Längsrichtung und übt so Druck auf die Endwände der Kapsel aus. Das Abtrennen von der Kapsel muß so erfolgen, daß Zutritt des umgebenden Mediums zum Inneren leicht erfolgen kann. Aus Gründen der Zweckmäßigkeit können die Stücke jedoch nebeneinander gehalten werden, indem man ein oder mehrere Teile vorsieht, die die getrennten Stücke miteinander verbinden.
Es ist verständlich, daß die Vorrichtungen besondere Anwendung finden bei der Verabreichung eines Pulses des Wirkstoffs nach einer kontrollierten Verzögerung. Durch die Anpassungsfähigkeit des Systems ist es bei einer Vielzahl von Anwendungsfällen brauchbar.
Die erfindungsgemäßen Vorrichtungen finden breite Anwendung im Bereich der Medizin und Chirurgie - einschließlich der Veterinärmedizin - und im Bereich des Gartenbaus und der Landwirtschaft wie auch außerhalb dieser Bereiche.
Spezielle Arzneimittel klassen, die für die erfindungsgemäße Vorrichtung eingesetzt werden können, sind beispielsweise Hypnotika, Sedativa, Tranquilizer, Antipyretika, Mittel zur Entzündungshemmung, Antihistamine, Antitussiva, Antikonvulsiva, Antiasthmatika, Muskelrelaxanzien, Antitumormittel, beispielsweise solche zur Behandlung maligner Neoplasie, Lokalanästhetika, Anti-Parkinson-Mittel, topische oder dermatologische Mittel, Diuretika, beispielsweise solche, die Kalium enthalten, wie beispielsweise Kaliumiodid, Zubereitungen zur Behandlung von Geisteskrankheiten, beispielsweise Zubereitungen, die Lithium enthalten zur Verwendung bei der Behandlung manischer Depressionen, oder die Prostaglandine enthalten zur Behandlung von Schizophrenie, Antispasmodika, Antiulkusmittel, β-Blocker wie beispielsweise Atenolol und Metoprolol; Calciumantagonisten wie beispielsweise Nifedipin und Nitrendipin, ACE-Inhibitoren wie beispielsweise Enalapril und Captopril; β&sub2;-Agonisten wie beispielsweise Salbutamol und Terbutalin; Zubereitungen, die unterschiedliche Substanzen zur Behandlung von Infektionen durch Pathogene enthalten, unter Einschluß von Antifungus-Mitteln, beispielsweise Metronidazol, Antiparasiten- Mittel und andere antimikrobielle Mittel, Antimalaria-Mittel, kardiavaskuläre Mittel, Zubereitungen, die Hormone enthalten, wie beispielsweise Androgene, Östrogene und progestationale Hormone, insbesondere Steroide wie beispielsweise Östradiol, sympathomimetische Mittel, hypoglykämische Mittel, Kontrazeptiva, Nährstoffmittel, Peptide und Proteine, Nitrate wie beispielsweise Isorbiddinitrat, -mononitrat und GTN; Xanthine wie beispielsweise Theophyllin; NSAID-Mittel wie beispielsweise Piroxicam und Diclofenac; Benzodiazepine wie beispielsweise Triazolam und Zopiclon; α-Blocker wie beispielsweise Prazosin und Alfuzosin; antivirale Mittel wie beispielsweise Acyclovir, Zidovudin und Ampligen, Cephalosporine wie beispielsweise Cefaclor; Antispasmotika wie Alverin und Salicylate wie beispielsweise 5-Aminosalicylsäure; Zubereitungen, die Enzyme mit unterschiedlicher Aktivität enthalten, wie beispielsweise Chymotrypsin, Zubereitungen, die Analgetika enthalten, wie beispielsweise Aspirin, und Mittel mit anderen Wirkungen unter Einschluß von Nematoziden und anderen Mitteln der veterinärmedizinischen Anwendung. Wirkstoffgemische von aktiven Substanzen können in die Vorrichtung eingebracht werden.
Die erfindungsgemäßen Vorrichtungen sind auch brauchbar bei der Behandlung von Diabetes und perniziöser Anämie, wo beispielsweise die gesteuerte Abgabe von Insulin bzw. von Cobalamin eingesetzt werden kann.
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Vorrichtungen zur Behandlung - sowohl prophylaktisch als auch therapeutisch - von tropischen Krankheiten; beispielsweise Malaria, Lepra, Schistosomiasis und Clonorchiasis. Beispiele für Arzneimittel, die als biologische Wirkstoffe für erfindungsgemäße Vorrichtungen zur gepulsten Abgabe bzw. Freisetzung zur Behandlung dieser und anderer tropischer Krankheiten verwendet werden können, sind Chinin, Sulphonamide, Rifamycin, Clofazimin, Thiambutasin, Chlorphenylderivate, Chlorguamid, Cycloguanil, Pyrimethamin, Sulphadiazin, Trimethoprim, Chinolinderivate, wie beispielsweise Pamaquin, Chloroquin, Pentaquin, Primaquin und Amodiquin, Pararosanilin, Sulphamethiazol, Quinacrin, Dapson, Natriumsulphoxon, Sulphetron, Natriumhydrocarpat und Natriumchaulmoograt. Arzneimittel mit besonderer Wirksamkeit sind Cycloguanil, Pyrimethamin und Sulphadiazin.
Die erfindungsgemäßen Abgabevorrichtungen eignen sich auch sehr für veterinärmedizinische Anwendungen. Beispiele sind Zubereitungen von Antibiotika für die allgemeine antibakterielle Aktivität und auch für die Behandlung von Anaplasmose beim Rind; Zubereitungen zum Bereitstellen eines breiten Aktivitätsspektrums sowohl gegen Ektoparasiten, beispielsweise Termiten, als auch Endoparasiten unter Einschluß von Anthropoden, eingeschlossene Larvenstadien von Nematoden, Lungenwürmer und allgemein Strongylen: diese können Avermektine enthalten; Zubereitungen zum Bereitstellen von Aktivität gegen Tremotoden-, Cestoden- und Rundwurminfektionen: diese können Amoscanat und Praziquantel enthalten; Zubereitungen zum Bereitstellen von Aktivität gegen Theileria beim Rind: diese können biologisch wirksame Naphthachinone enthalten wie beispielsweise Menocton; Zubereitungen zum Bereitstellen von Aktivität gegen Babesiosis beim Rind, Pferd oder Hund: diese können Berenil, Amidocarb und Diampron enthalten; Zubereitungen zum Bereitstellen von Aktivität gegen Leberwürmer beim Schaf und beim Rind und gegen die Spezies Haemonchus: diese können Closantel enthalten.
Die erfindungsgemäßen Vorrichtungen können nach Maßgabe der vorgesehenen Anwendung vielfältig gestaltet sein und vielfältige Größen haben. Sie finden insbesondere Anwendung als orale Dosierungsformen, wobei sie in diesem Fall typische äußere Abmessungen haben, die denen bekannter oraler Dosierungsformen entsprechen, zum Beispiel Kapseln mit einer Größe im Bereich von 000 bis 0 (triple zero; zero) und von 1 bis 8. Die Länge der erfindungsgemäßen zylindrischen Kapsel liegt typischerweise im Bereich von 5 bis 100 mm, bevorzugt 10 bis 30 mm, und der Außendurchmesser im Bereich von 1 bis 20 mm. Bei einer anderen Ausführungsform können die erfindungsgemäßen Vorrichtungen wesentlich kleiner sein, um den Einschluß mehrerer Vorrichtungen in einer einzelnen Dosierungsform zu erleichtern, zum Beispiel eine herkömmliche Gelatinekapsel. Damit kann man unterschiedliche Abgabeprofile erhalten. Die Vorrichtungen können auch in einer Reihe von Körperhöhlen Anwendung finden, wie beispielsweise der buccalen, peritonealen, interurterinen und nasalen Höhle, wobei sie in diesem Fall geeignet geformt bzw. gestaltet und dimensioniert sind. Sie können auch für ähnliche Anwendungen bei Tieren brauchbar sein und können gemäß den Anforderungen dieser Anwendungen dimensioniert werden.
Um sicherzustellen, daß der Wirkstoff (entweder als solcher oder in modifizierter Dosierungsform) relativ schnell freigesetzt bzw. abgegeben wird, ist es bevorzugt, die Vorrichtung so zu packen, daß der Wirkstoff in der Nähe des Punktes liegt, an dem sich die Kapselwände trennen. Dies stellt sicher, daß der Wirkstoff schnell aus der Kapsel ausgetragen wird, wenn sich die zwei Stücke trennen. Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung umfaßt Vorrichtungen, die mit einer enterischen bzw. darmlöslichen Beschichtung beschichtet sind, so daß sie den Magen passieren und den Wirkstoff im Intestinum abgeben. Solche Vorrichtungen können so gebaut sein, daß sie den Wirkstoff nach einer festgesetzten Zeitspanne nach dem Austritt aus dem Magen abgeben. Sie können so gebaut sein, daß sie den Wirkstoff im Dickdarm abgeben. Es kann jedes beliebige herkömmliche Mittel zur enterischen Beschichtung eingesetzt werden, beispielsweise Celluloseacetatphthalat, Polyvinylacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und pH-empfindliche Polyacrylat- und Polymethacrylat-Derivate.
Die Kapselwände können aus einer großen Anzahl von Materialien hergestellt sein. So weist beispielsweise eine Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung eine Kapsel auf, bei der beide Stücke vollständig aus gegenüber Wasser permeablem Material hergestellt sind, und die auf einen Teil ihrer Außenoberfläche eine Beschichtung aus impermeablem Material aufgebracht enthält. Die Permeabilität der Kapselwände kann auch dadurch modifiziert werden, daß man ein Loch oder mehrere Löcher durch einen gegenüber Wasser permeablen Bereich der Wand bohrt. Solche Löcher können sich vom Äußeren zum Inneren der Kapsel erstrecken oder einfach durch den impermeablen Teil eines laminierten oder aufbeschichteten Materials. Die Größe und die Anzahl solcher Löcher ist so, daß das gesteuerte Eindringen von Wasser in das Kapselinnere erleichtert wird.
Der Begriff gegenüber Wasser permeables Material umfaßt alle Materialien, die den Durchtritt von Wasser von außerhalb der Kapsel zum Kapselinneren gestatten. Es können also semipermeable und poröse Materialien eingesetzt werden. Die Materialien werden so ausgewählt, daß ihre Unversehrtheit wenigstens so lange gewährleistet ist, bis sich die Stücke der Kapsel trennen und das kontrollierte Eindringen von Wasser möglich ist. Beispiele für geeignete Materialien sind Cellulosederivate wie Celluloseacetat, Cellulosenitrat und Ethylcellulose, die von wasserlöslichen Polymeren (Arzneimittelträger) getragen werden oder in Form von Blend damit vorliegen, beispielsweise substituierte Derivate wie HPMC und HPEC. Es können auch andere im Stand der Technik bekannte wasserlösliche Materialien unter Einschluß von hochmolekularen Polyethylenglycolen mit gegenüber Wasser impermeablen Materialen verschnitten werden, um Permeabilität im gewünschten Ausmaß zu erreichen, zum Beispiel Blends aus HPMC mit Celluloseacetatpropionat und Stärke mit Polyvinylchlorid.
Eine bevorzugte Klasse hydrophiler Materialien, aus denen die Kapseln hergestellt werden können, sind Hydrogele und insbesondere ein vernetztes hydrophiles Polymer, welches Polyethylenoxidreste enthält, wobei das Polymer kristalline Bereiche enthält und eine kristalline Schmelztemperatur (Tm) von -10 bis +70 ºC aufweist. Chemisches Vernetzen kann auf an sich bekannte Art bewirkt werden, wenn das hydrophile Polymer funktionelle Gruppen aufweist, die ein aktives Wasserstoffatom enthalten. Chemisches Vernetzten kann man erreichen mit Hilfe eines Di- oder Polyisocyanats (wie beispielsweise Bis-(4- isocyanatophenyl )methan oder Bis-(4-isocyanatocyclohexyl)methan oder eines di- oder polylinearen oder cyclischen olefinisch ungesättigten Ethers (wie beispielsweise einem tetrameres Acrolein), wie es zum Beispiel in unseren britischen B-Schriften 2 047 093, 2 047 094 und 2 108 517 offenbart ist, aus denen deutlich wird, daß dann, wenn ein Diisocyanat oder ein diolefinisch ungesättigte Ether verwendet wird, auch ein Reaktand anwesend sein muß, der zum Sicherstellen des chemischen Vernetzens mindestens drei aktive Wasserstoffatome aufweist.
Es kann knäuelnde Vernetzung eingesetzt werden, insbesondere wenn das hydrophile Polymer ein hohes Molekulargewicht hat (beispielsweise n größer als 100.000), indem man mindestens ein Monomer mit einer Funktionalität von größer als zwei in innigem Gemisch mit dem hydrophilen Polymer chemisch vernetzt. Beispiele für solche Monomere sind di- und polyolefinisch ungesättigte Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Divinylbenzol und di- und polyolefinisch ungesättigte Ester oder Ether, wie beispielsweise tetrameres Acrolein, Triallylcyanurat oder Glycoldimethacrylat.
Bevorzugte hydrophile Polymere, die Polyethylenoxidreste enthalten, haben ein Zahlenmittel des Molekulargewichts n des Polyethylenoxids von größer als 1.500, bevorzugter größer als 3.000, beispielsweise von 4.000 bis 12.000 oder höher.
Der hydrophile Polymer kann ein Homopolymer oder ein randomisiertes, alternierendes oder Blockcopolymer sein, speziell ein Homopolymer oder ein randomisiertes oder Blockcopolymer von Ethylenoxid mit beispielsweise einem Homologen wie Propylenoxid. Die Permeabilität und die Quellbarkeit dieser besonders bevorzugten Hydrogele können variiert werden, indem man die Anteile des hydrophilen Polymervernetzungsmittels variiert (und wo angemessen den Reaktanden, der mindestens drei aktive Wasserstoffatome aufweist). Bei einer bevorzugten Ausführungsform sind die zwei trennbaren Stücke der Kapsel aus zwei unterschiedlichen Hydrogelen aufgebaut. Bei den bevorzugten Vorrichtungen ist der Pfropfen bevorzugt aus einem Hydrogel hergestellt, welches einen höheren Quellgrad aufweist als jenes, welches zum Herstellen der Zylinderwände verwendet wird. Diese bevorzugten Hydrogele können auch für das wasserquellbare Material eingesetzt werden, welches im Inneren der Kapsel enthalten ist. Solche Hydrogele, die einen höheren Quellgrad zeigen, sind für diesen Zweck bevorzugt. Sie können in einfacher Weise in form von geformten Monolithen oder in Form von Teilchen hergestellt werden. Bei den bevorzugten Vorrichtungen können das wasserquellbare Material und der Stopfen aus dem gleichen Material hergestellt sein.
Das hydrophile Polymer - beispielsweise Polyethylenoxid - kann auch auf an sich bekannte Weise geschäumt werden. Beispielsweise kann man Polyethylenoxid mit Hilfe eines Di- oder Polyisocyanats in Anwesenheit von Wasser chemisch vernetzen; das Polyethylenoxid kann auch durch direktes Einspritzen eines Pneumatogens geschäumt werden, wie beispielsweise eines fluorkohlenwasserstoffs, wie beispielsweise Fluortrichlormethan (zum Beispiel "ARCTON" ex ICI Ltd: "ARCTON" ist ein eingetragenes Warenzeichen).
Beispiele für geeignete Materialien, die zum Beschichten der Oberfläche der Kapsel verwendet werden können, sind Nitrocellulose, Celluloseester, -ether und acetale, Polymethacrylat-Copolymere, Polyurethane, an der Luft härtende Beschichtungen wie Alkydharze und unter Feuchtigkeit härtende Beschichtungen wie beispielsweise Polyurethane, die einen Überschuß an Isocyanatgruppen enthalten.
Beispiele für hydrophobe Materialien, die zum Herstellen der Wände der Kapsel eingesetzt werden können, sind Polyethylen, Polypropylen, Polymethylmethacrylat, Polyvinalchlorid, Polystyren, Polyurethane, Polytetrafluorethylen, Nylonarten, Polyformaldehyde, Polyester, Celluloseacetat und Nitrocellulose. Eine weitere Klasse von Materialien, die vorteilhaft zum Herstellen der erfindungsgemäßen Vorrichtungen eingesetzt werden können, sind bioabbaubare Materialien, unter der Voraussetzung, daß sie in der eingesetzten Umgebung mindestens so lange ihre strukturelle Unversehrtheit behalten, bis die Trennung der zwei Teile der Kapsel erfolgt ist.
Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele erläutert.

Beispiel 1

Unter Verwendung der folgenden Materialien wurde eine Vorrichtung hergestellt, die den in Fig. 1 gezeigten Aufbau hat.
Fig. 1 ist eine schematische Darstellung eines Schnitts durch die Längsachse einer erfindungsgemäßen Vorrichtung. Die Vorrichtung umfaßt einen Hydrogelzylinder (1), der mit einem zylindrischen Stopfen (2) verschlossen ist. Das Innere des Zylinders ist mit einem wasserquellbaren Material (3) und mit einem Wirkstoff (4) gefüllt.
Der Zylinder hatte einen äußeren Durchmesser von 6 mm und eine Länge von 17 mm. Sein innerer Durchmesser betrug 3 mm. Der Stopfen hatte einen Durchmesser von 3 mm und eine Länge von 3 mm.
Der Hydrogelzylinder wurde durch Massenpolymerisation (Batch-Polymerisation) von 5,5 Teilen Desmodur W dein geschütztes Bis-(4-isocyanatocyclohexyl)methan] mit 3 Teilen Hexantriol (HT) und 1 Teil eines Polyethylenglykols (PEG) mit Mn 3830 unter Verwendung von Eisen(III)chlorid als Katalysator hergestellt. Die Polymerisation wurde in einer geeigneten Form durchgeführt, in die ein Formstück eingesetzt war, um den Hohlzylinder zu bilden.
Der Stopfen wurde auf ähnliche Weise hergestellt aus 2,8 Teilen Desmodur W, 1,2 Teilen HT und 1 Teil PEG mit Mn 8660, wobei die Polymerisation in einem Längsstück eines Siliconschlauches mit geeignetem inneren Durchmesser durchgeführt wurde, um so einen Stab des Hydrogels zu formen. Der Stab wurde dann in Längen geschnitten.
Das Hydrogelgranulat wurde hergestellt aus 2,8 Teilen Desmodur W, 1,2 Teilen HT und 1 Teil PEG Mn 8660, welches zu kleinen Barren geformt wurde, die in kleine Stücke zerschnitten, in Wasser gequollen, verflüssigt, homogenisiert, filtriert, mit kochendem Wasser gewaschen, erneut filtriert und getrocknet wurden.
Die Vorrichtung wurde zusammengesetzt und getestet unter Verwendung von Salbutamolsulfat als Arzneistoff. 60 mg des Hydrogelgranulats (500 bis 700 Micron) wurden direkt in den Hohlzylinder hinein genau abgewogen und mit einem Hydrogelstab verdichtet. In den Hohlraum oberhalb des Granulats wurden etwa 8 mg Salbutamolsulfat genau eingewogen. Der Stopfen wurde so eingesetzt, daß er das Ende des Zylinders verschloß.
Das Abgabeprofil von sechs dieser Vorrichtungen wurde in Wasser bei 37 ºC in vitro gemessen, wobei ein US-Pharmacopoeia-Lösungsbad verwendet wurde; es ist graphisch als Fig. 2 gezeigt.
Es wurde sechs identische Vorrichtungen hergestellt, wobei jedoch der Stopfen so eingesetzt wurde, daß er um eine Tiefe von 0,5 mm unterhalb der äußeren Oberfläche der Kapselwand zurückgenommen wurde. Das Abgabeprofil dieser Vorrichtungen ist graphisch als Fig. 3 gezeigt.

Beispiel 2

Es wurden für die kontrollierte Abgabe von Salbutamolsulfat geeignete Vorrichtungen auf gleiche Art wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, wobei jedoch die hohlen Hydrogelzylinder zunächst 24 Stunden lang in eine Lösung aus 1.600 mg Salbutamolsulfat in 60 cc (60 ml) eines 50:50-Ethanol/Wasser- Gemisches eingetaucht wurden. Danach wurden die Zylinder bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Diese Vorrichtungen wurden mit der vorstehend beschriebenen Technik mit 6 mg Salbutamolsulfatkristallen beschickt. Das Abgabeprofil dieser Vorrichtungen wurde bestimmt und ist in Fig. 4 gezeigt.

Beispiel 4

Es wurde eine Serie der Vorrichtung hergestellt, die den allgemeinen, in
Fig. 1 gezeigten Aufbau hatten, bei denen der Hohlzylinder die gleiche Zusammensetzung und Größe wie in Beispiel 1 aufwies. Das zum Bilden des Stopfens verwendete Hydrogel war von identischer Zusammensetzung, jedoch wurde die Stopfenlänge zwischen 2 und 5 mm variiert. Der Stopfen wurde so positioniert, daß seine Außenoberfläche mit der Außenoberfläche des Zylinders fluchtete. Die Abgabeprofile der Vorrichtungen wurden gemessen, und die Pulszeit, d.h. die Zeit, zu der die Menge des abgegebenen Arzneistoffs schnell zunahm, wurde aufgezeichnet. Die Beziehung zwischen der Pulszeit und der Stopfenlänge ist als Fig. 5 graphisch dargestellt.

Beispiel 5

Es wurde eine Serie der Vorrichtung hergestellt, die den allgemeinen, in Fig. 1 gezeigten Aufbau hatten. Der Hohlzylinder hatte die gleiche Zusammensetzung und Größe wie in Beispiel 1. Es wurden Hydrogelstäbe hergestellt, die die gleiche Zusammensetzung hatten wie der Stopfen von Beispiel 1 und wie erforderlich in Längen zerschnitten. Bei diesen Beispielen wurde das Hydrogelpulver durch einen Stab des Hydrogels ersetzt (der aus demselben Material war, welches zum Bilden des Stopfens verwendet wurde). Die Länge des Stopfens variierte, wie es den Daten in nachstehender Tabelle 1 zu entnehmen ist. Tabelle 1 Länge der Kapsel (mm) Länge des Stopfens (mm) Durchmesser des Stopfens (mm) Länge des Stabs (mm) Durchmesser des Stabs (mm) Ausnehmung (mm)
Das Abgabeprofil all dieser Vorrichtungen wurde gemessen und die Pulszeit aufgezeichnet. Die mittlere Pulszeit für neun Vorrichtungen jeder Stopfenlänge, die Standardabweichung dieser Zeit und das 95 %-Konfidenz-Pulsintervall sind in der folgenden Tabelle angegeben. Länge des Stabs (mm) Mittlerer Puls (Stunden) Standardabweichung 95 % Konfidenzintervall (Stunden)

Claims

1. Vorrichtung zur gesteuerten Abgabe des Inhalts einer wasserpermeablen Kapsel nach einer vorbestimmten Zeitspanne, nachdem diese einem wässrigen Medium ausgesetzt wurde, dadurch gekennzeichnet, daß die Wand der Kapsel aus mindestens zwei trennbaren Stücken gebildet ist und das Kapsel innere mindestens einen Wirkstoff und eine Menge mindestens eines wasserempfindlichen Materials enthält, welches beim Befeuchten einen positiven Druck verursacht, der auf die Innenseite der Kapselwand ausgeübt wird und zur Trennung der zwei Stücke sowie zur Freisetzung des Wirkstoffs führt.

2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein erstes Stück der Kapselwand mindestens eine Öffnung definiert, die von einem zweiten, abtrennbaren Stück verschlossen ist, welches einen Stopfen darstellt.

3. Vorrichtung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das erste Stück ein im wesentlichen zylindrisches Rohr ist, welches an einem Ende geschlossen und am anderen offen ist.

4. Vorrichtung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das erste Stück ein im wesentlichen zylindrisches Rohr ist, welches an beiden Enden offen ist.

5. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das zweite, abtrennbare Stück ein zylindrischer Stopfen ist.

6. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß an der Innenfläche der Öffnung eine Rückhalteeinrichtung vorgesehen ist, die mit dem Stopfen im Eingriff steht.

7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das wasserempfindliche Material ein wasserquellbares Material ist.

8. Vorrichtung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das wasserquellbare Material ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Poly-N- vinylpyrolidone, vernetzte Cellulosederivate, vernetzte Dextrane, vernetztes Hydroxyethylmethacrylat, vernetzte Gelatinen und Stärken, vernetzte (Meth)acrylsäure-Copolymer-Hydrogele, vernetzte Polyacrylamid-Hydrogele und vernetzte Polyethylenglucol-Hydrogelen.

9. Vorrichtung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das wasserquellbare Material ein Hydrogel ist.

10. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 7 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß das wasserquellbare Material in der Lage ist, durch Aufnahme von Wasser auf das mindestens 1,5-fache seines ursprünglichen Volumens zu quellen.

11. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 7 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß das wasserquellbare Material ein Hydrogel ist, welches von einem Homo- oder Co-poly(alkylenoxid) abstammt, welches durch Reaktion mit Isocyanat oder ungesättigten Ethergruppen vernetzt wurde.

12. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das wasserqellbare Material ein teilchenförmiger Feststoff ist.

13. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß das wasserquellbare Material ein vorgeformter Monolith ist.

14. Vorrichtung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß der Monolith die Gestalt eines Stabes, einer Stange oder einer Spule hat, die dafür eingerichtet ist, daß seine (ihre) Längsachse bei Einbringen in die Kapsel entlang der Längsachse der Kapsel liegt.

15. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Kapsel teilchenförmigen Wirkstoff enthält.

16. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Kapsel den Wirkstoff in einer modifizierten Dosierungsform enthält.

17. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Kapselinhalt so angeordnet ist, daß der Wirkstoff dem Punkt benachbart ist, an dem sich die zwei Stücke der Kapsel trennen.

18. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 2 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß das erste Kapselstück so gebaut ist, daß es gegenüber Wasser impermeabel ist.

19. Vorrichtung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß das erste Stück aus einem hydrophilen Material hergestellt ist, ausgewählt aus der Gruppe umfassend Polyethylen, Polypropylen, Polymethylmethacrylat, Polyvinylchlorid, Polystyren, Polyurethane, Polytetrafluorethylen, Nylon, Polyformaldehyde, Polyester, Celluloseacetat und Nitrocellulose.

20. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 2 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß das erste Kapselstück so gebaut ist, daß es gegenüber Wasser permeabel ist.

21. Vorrichtung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß das erste Stück aus einem Hydrogel hergestellt ist.

22. Vorrichtung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß das erste Stück aus einem Hydrogel hergestellt ist, welches von einem Homo- oder Co-poly(alkylenoxid) abstammt, welches durch Umsetzung mit Isocyanat oder ungesättigten cyklischen Ethergruppen vernetzt wurde.

23. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 2 bis 22, dadurch gekennzeichnet, daß das zweite Stück so gebaut ist, daß es gegenüber Wasser permeabel ist.

24. Vorrichtung nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß das zweite Stück aus einem Hydrogel hergestellt ist.

25. Vorrichtung nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß das zweite Stück aus einem Hydrogel hergestellt ist, welches von einem Homo- oder Co-poly(alkylenoxid) abstammt, welches durch Umsetzung mit Isocyanat oder ungesättigten cyklischen Ethergruppen vernetzt wurde.

26. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die zum Einsatz als orale Dosierungsform beim Menschen eingerichtet ist, dadurch gekennzeichnet, daß die Kapsel eine Länge von 10 bis 30 mm und einen äußeren Durchmesser von 1 bis 20 mm hat.

27. Vorrichtung nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß die äußere Oberfläche der Kapsel mit einer darmlöslichen Beschichtung versehen ist.