DE69007799T2 - Pharmazeutische antigen-antikörper-komplexe enthaltende zusammensetzungen und deren anwendungen. - Google Patents

Description

• Die vorliegende Anmeldung ist eine Teilfortführung der US- patentanmeldung Serial-Nr. 038 985 vom 16. April 1987, die wiederum eine Teilfortführung der US-Patentanmeldung Serial- Nr. 651 073 vom 17. September 1984 ist.
Hintergrund der Erfindung
• Die Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen, die Antigen-Antikörper-Komplexe enthalten, und ihre Verwendung bei der Behandlung von Autoimmunerkrankungen sowie der Verhinderung und Behandlung von Transplantatabstoßungen, die beide aus Immunreaktionen des körpereigenen Immunsystems resultieren.
• Das Immunsystem unterscheidet normalerweise zwischen den körpereigenen Komponenten und eindringenden Fremdstoffen und sieht geeignete Mechanismen vor, um schädliche Fremdstoffe zu zerstören oder zu unterdrücken. Im Fall einer Autoimmunerkrankung kann das Immunsystem die Unterscheidung zwischen eigenen und fremden Determinanten nicht durchführen, was in einer Immunreaktion gegen die körpereigenen Zellen sowie deren Schädigung oder Zerstörung resultiert.
• Autoimmunerkrankungen beim Menschen sind in zwei Kategorien unterteilt, d. h. in organspezifische und nicht-organspezifische Störungen. Myasthenia gravis ist eine beispielhafte Autoimmunerkrankung der ersten Kategorie, und systemischer Lupus erythematodes ist eine beispielhafte Autoimmunerkrankung der zweiten Kategorie. Myasthenia gravis ist eine neuromuskuläre Erkrankung, die zu extremer Muskelschwäche führt. Normalerweise bewirkt ein Nervenimpuls die Freisetzung von Acetylcholin aus Bläschen in einer motorischen Endplatte eines Nervs. Das so freigesetzte Acetylcholin diffundiert über die neuromuskuläre Synapse und vereinigt sich mit Acetylcholin-Rezeptoren an angrenzenden Muskelfasern. Dieser Vorgang induziert die Wanderung von Membran-Ionen mit einer Depolarisationswelle, die das elektrische Signal auslöst, das eine Muskelkontraktion bewirkt. Bei Patienten, die an Myasthenia gravis leiden, wird angenommen, daß IgG-Antikörper für den Rezeptor die Bindung des Acetylcholins an die Rezeptoren blockieren und dadurch die neuromuskuläre Übertragung behindern.
• An der Krankheit leidende Patienten sprechen unterschiedlich auf Anticholinesterase-Arzneistoffe, Thymektomie, Immunsuppressiva und Plasmapherese an. Anticholinesterase-Arzneistoffe werden häufig eingesetzt, um leichte Fälle von Myasthenie zu behandeln, die auf extraokulare Muskeln beschränkt sind, aber diese Medikationen können eine deutliche Schwäche und andere unerwünschte Nebenwirkungen hervorrufen. Trotz der Radikalität einer Thymektomie ist sie die bevorzugte Behandlung bei vielen jungen Patienten mit fortschreitender oder relativ schwerer Erkrankung, bei jedem Patienten mit generalisierter Myasthenie und einem vor relativ kurzer Zeit erfolgten Auftreten von Symptomen sowie bei einigen älteren männlichen Patienten mit primärem Thymustumor. Glukokortikoide können in schweren Fällen hilfreich sein und werden bei allen Patienten, die an generalisierter Myasthenie leiden, häufig bevorzugt. Die Behandlung mit Glykokortikoiden ruft charakteristisch eine rasch einsetzende vorübergehende Verschlechterung hervor, auf die eine allmähliche Besserung folgt. Eine chronische Behandlung mit Glukokortikoiden kann jedoch für sich Muskelschwäche und -schwund erzeugen, und zwar aufgrund von beeinträchtigtem Muskelprotein- und Kohlenhydrat-Stoffwechsel. Auch wird der Widerstand gegenüber einer Infektion herabgesetzt, weil die immunsuppressiven Wirkungen generalisiert werden. Die Plasmapherese ist zwar bei der Herabsetzung von Antikörper- Titern wirkungsvoll und resultiert oft in einer klinischen Besserung, aber die Ergebnisse sind temporär, und sie wird als Rettungsmaßnahme für schwerstkranke Patienten reserviert, die auf andere Therapieformen nicht ansprechen. Mit der möglichen Ausnahme der Thymektomie greift keine dieser herkömmlichen Behandlungen die Myasthenie an ihrer Ursache an, sondern mildert nur die Symptome der Erkrankung.
• Systemischer Lupus erythematodes (nachstehend SLE) ist eine Multisystem-Erkrankung, die charakterisiert ist durch die Anwesenheit von verschiedenen Autoantikörpern, die für immunpathologisch vermittelte Gewebeschädigung verantwortlich sind. Der pathogene Antikörper bei an SLE leidenden Patienten richtet sich gegen native doppelsträngige DNA und extrahierbare Zellkern-Antigene (nachstehend ENA).
• Die herkömmliche Behandlung von SLE erfolgt auf verschiedene Weise je nach der Schwere und der Art des beteiligten Organs. Aspirin und andere nichtsteroide entzündungshemmende Mittel mildern Symptome, die sich bei leichten Formen der Krankheit zeigen, können jedoch Leber- und Nierenfunktionen beeinträchtigen. Die Therapie mit Kortikoiden kann eine akute Verschlimmerung, bei der lebenswichtige Organe beteiligt sind, mildern, aber hohe Anfangsdosierungen von Glukokortikoiden (Prednisolon) im Bereich von 40-100 mg/d werden im allgemeinen benötigt, und schwere Fälle können noch höhere Dosierungen und Langzeitbehandlung erfordern. Eine erfolgreiche Kontrolle von Symptomen bei einer auf die Behandlung nicht ansprechenden, fortschreitenden renalen oder zerebralen Beteiligung erfordert normalerweise eine ständige Behandlung mit Steroiden und Immmunsuppressiva. In schwereren Fällen können zytotoxische Mittel mit Steroiden verabreicht werden, aber es ist bekannt, daß diese Mittel schwerwiegende Nebenwirkungen haben.
• Herkömmliche Behandlungen von anderen Autoimmunerkrankungen als Myasthenia gravis und SLE können ebenfalls eine Steroidtherapie, Immunsuppressiva und entzündungshemmende Mittel verlangen. Wie im Fall von Myasthenia gravis und SLE haben diese Behandlungen mit der eventuellen Ausnahme der Thymektomie den Nachteil, daß sie nur die Symptome und nicht die Ursache der Krankheit erreichen können. Diese Behandlungen sind nur palliativ und nicht ohne schädliche Nebenwirkungen. Im Idealfall sollte die Behandlung auf die Beseitigung nur der abnormalen Autoimmunantwort abzielen und die Fähigkeit, auf andere Antigene anzusprechen, intakthalten.
• Die immunologische Hauptkomplikation bei einer Gewebetransplantation von einer Person auf eine andere ist die Abstoßung. Zwei Faktoren bestimmen weitgehend die Geschwindigkeit, mit der ein Transplantat abgestoßen wird: der Grad der Vorsensibilisierung und das Ausmaß von Mismatch zwischen Spender und Empfänger. Direkte hyperakute Abstoßungen resultieren aus vorgebildeten Antikörpern gegen das Transplantat im Kreislauf des Empfängers. Solche Antikörper können aus einer ABO-Inkompatibilität, einer früheren Transfusions-Transplantation oder einer Schwangerschaft resultieren. Bei hochsensibilisierten Patienten können HLA-Antikörper durch Plasmaaustausch und seit einiger Zeit durch extrakorporale Immunadsorption mit Staphylokokken-Protein A entfernt werden. Aber trotz einer Behandlung mit Immunsuppressiva bleibt die Antikörper-Resynthese ein Hauptproblem. Akute Abstoßungen beginnen mehr als fünf Tage nach der Transplantation und schreiten dann rasch fort. Eine chronische Abstoßung geht mit einem allmählichen Funktionsverlust eines transplantierten Organs einher.
• Einige Transplantat-Reaktionen, insbesondere direkte hyperakute Reaktionen und chronische Reaktionen, sind irreversibel oder weitgehend unempfindlich gegenüber einer Behandlung. Die Verhinderung solcher Reaktionen ist daher unbedingt notwendig. Es sind mehrere herkömmliche Verfahren zum Verhindern von Transplantat-Reaktionen bekannt. Ein Antigen- Matching wird als wesentlich angesehen, um hyperakute Reaktionen von allen Transplantaten mit Ausnahme vielleicht von Knochenmark-Transplantaten verhindern zu helfen. Eine Untersuchung in bezug auf vorsensibilisierung ist ebenfalls wichtig und erfolgt dadurch, daß beim Spender eine Bestimmung von Complement-abhängigen lymphozytotoxischen Antikörpern, von Antikörpern, die eine zelluläre Zytotoxizität vermitteln, und von Killer-T-Zellen mit Reaktivität gegen Transplantations-Antigene des Spenders durchgeführt wird. Aber die Prüfung in bezug auf Antigen-Matching und Vorsensibilisierung vor einer allogenen Transplantation verringert nur das Risiko einer Abstoßung und beseitigt es nicht.
• Immmunsuppressions-Verfahren sind häufig wirksam, um das Risiko einer Abstoßung weiter zu verringern, und können eine Transplantatabstoßung nach ihrem Auftreten aufhalten. Typische immunsuppressions-Techniken im Fall einer Nierentransplantation umfassen die Verabreichung von Kortikoiden wie Methylprednisolon und Prednison sowie die Verabreichung von Azathioprin über längere Zeiträume nach der Transplantation. Bluttransfusionen vom Spender können angezeigt sein, und zwar insbesondere vor Nierentransplantationen. Eine Lymphoidbestrahlung wird bei Nierentransplantationen angewandt, um Immununterdrückungsmaßnahmen zu ergänzen, wenn Patienten bereits Nierentransplantate abgestoßen haben und die Gefahr einer frühen Abstoßung von weiteren Transplantaten besteht.
• Die erfolgreiche Übertragung von lebendem Gewebe bleibt trotzdem ein schwerwiegendes Problem. Ein hoher Prozentsatz von Abstoßungen ist unvermeidlich und spricht auf herkömmliche Behandlungen nicht an. Eine umfangreiche Immununterdrückungs-Therapie unterdrückt günstige Aspekte des Immunsystems und kann die Gefahr einer nicht damit in Zusammenhang stehenden Infektion erhöhen.
• Weitere Hintergrundinformationen finden sich bei Kohler et al., "The Autoimmune Diseases", Fink et al., "Immunological Aspects od Neurological and Neuromuscular Diseases", und Kirkpatrick et al., "Transplantation Immunology", Journal of the American Medical Association, Vol. 248, Nr. 20, S.2646-57, 2710-15 und 2727-33, 26. Nov. 1982, sowie Roitt et al., Immunology, copyright 1985 Gower Medical Publishing Ltd., London. Weitere Hintergrundinformation findet sich in "Myasthenia Gravis", Lindstrom et al., Advances in Immunology, 1988, Vol. 42, S. 233-284, "Immune Recognition of Antigen and Its Relevance to Autoimmune Disease: Recent Advances at the Molecular Level", Eur. J. of Clin. Investigation, 1989, Vol. 19, S.107-116, und "Organ Specific Autoimmunity: A 1986 Overview", Immunological Reviews, 1986, Nr. 94, S.136-169.
• Es ist daher eine Aufgabe der Erfindung, eine pharmazeutische Zusammensetzung und ein Verfahren zur wirksamen Behandlung von Autoimmunerkrankungen und zur Milderung von damit zusammenhängenden Krankheitssymptomen anzugeben.
• Es ist eine weitere Aufgabe der Erfindung, eine pharmazeutische Zusammensetzung und ein Verfahren anzugeben, um den Verlauf von Autoimmunerkrankungen zu verändern, ohne unerwünschte Nebenwirkungen hervorzurufen.
• Ferner ist es eine Aufgabe der Erfindung, eine pharmazeutische Zusammensetzung und ein Verfahren anzugeben, um Autoimmunerkrankungen ohne chirurgische Eingriffe zu behandeln.
• Ferner ist es Aufgabe der Erfindung, eine pharmazeutische Zusammensetzung und ein Verfahren anzugeben, um Autoimmunerkrankungen zu behandeln, wobei eine stetige und relativ rasche und dauerhafte Besserung der Symptomatik der Erkrankung bewirkt wird.
• Ferner ist es Aufgabe der Erfindung, eine pharmmazeutische Zusammensetzung und ein Verfahren zum Verhindern von Transplantatabstoßungen anzugeben.
• Es ist eine weitere Aufgabe der Erfindung, eine pharmazeutische Zusammensetzung und ein Verfahren zur Behandlung von Transplantatabstoßungen anzugeben.
• Eine andere Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung und eines Verfahrens, um den Pegel von Antikörpern zu senken, die an einer Transplantatabstoßung beteiligt sind, ohne das gesamte Immunsystem zu unterdrücken.
• Weitere Ziele der Erfindung ergeben sich aus der vorstehenden genauen Erläuterung.
Zusammenfassung der Erfindung
• Die Erfindung löst die genannten Aufgaben durch Bereitstellen von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die Immunkomplexe von Antigenen und dafür spezifischen gereinigten Antikörpern sowie physiologisch akzeptable Träger oder Verdünnungsmittel enthalten. Die Antigene sind ausgewählt aus einer Gruppe von Antigenen, die mit Autoimmunerkrankungen und Transplantatabstoßungen zusammenhängende Immunreaktionen bewirken. Die Antigene und Antikörper sind in einem Verhältnis anwesend, bei dem im wesentlichen sämtliche Bindungsstellen des Antigens von dem Antikörper blockiert werden, so daß die Antigene im wesentlichen keine Immunreaktion erzeugen, wenn sie dem Patienten verabreicht werden. Die Zusammensetzungen werden verabreicht, um die Autoimmunerkrankungen zu behandeln und um Transplantatabstoßungen zu verhindern oder zu behandeln. Genaue Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen Die Erfindung bietet gegenüber herkömmlichen Verfahren zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen zahlreiche Vorteile. Erstens wird angenommen, daß sie für alle Autoimmunerkrankungen universell anwendbar ist, so daß sie ein vielseitiges und wirkungsvolles Werkzeug bei der Behandlung vieler Erkrankungen bildet. Autoimmunkrankheiten, die bisher weitgehend, jedoch nicht vollständig durch herkömmliche Techniken unter Kontrolle gehalten wurden, werden nunmehr besser, sicherer und zweckmäßiger mit der Erfindung behandelt. Patienten, die an schwereren Autoimmunerkrankungen leiden, die bisher auf herkömmliche Behandlungen weitgehend nicht angesprochen haben, finden nunmehr Besserung unter Behandlung mit der Erfindung.
• Zweitens ist die Erfindung einfach und leicht praktisch anwendbar. Der wirksame Bestandteil der Zusammensetzung ist ein Immunkomplex des Antigens, das eine mit der Krankhheit zusammenhängende Immunantwort hervorruft, und des gegen dieses Antigen gerichteten Antikörpers. Antigene sind für viele Autoimmunerkrankungen identifiziert worden, und diese Antigene sind manchmal handelsüblich. In diesem Fällen wird der Immunkomplex der Erfindung ohne weiteres hergestellt durch Präparieren oder Isolieren und Reinigen von Antikörper für diese Antigene und Vermischen des Antigens und des Antikörpers in ausgewählten Verhältnissen. Bei anderen Autoimmunerkrankungen, bei denen zugehörige Antigene zwar identifiziert worden sind, jedoch nicht handelsüblich sind, erfordert die Herstellung des Immunkomplexes die zusätzlichen Schritte der Isolierung und Reinigung, der Synthetisierung oder gentechnologischen Veränderung des Antigens nach bekannten Verfahren. Bei wieder anderen Autoimmunerkrankungen, für die das pathogene Antigen noch nicht identifiziert worden ist, sind die Vorteile der Erfindung nach Entdeckung des verursachenden Antigens verfügbar.
• Drittens verursacht die erfindungsgemäße Zusammensetzung aufgrund ihrer Beschaffenheit nur sehr geringe oder keine Toxizität. Der Immunkomplex einer bevorzugten Ausführungsform besteht aus Antigen und Antikörper, der mit dem bereits im Patienten vorhandenen identisch ist. Weitere Bestandteile der Zusammensetzung sind pharmakologisch kompatibel und können im übrigen innerhalb großer Toleranzen geändert werden, um jede eventuelle schädliche Reaktion, die für ein bestimmtes Individuum spezifisch sein kann, zu vermeiden. Die Einfachheit und weitgehend native Beschaffenheit der Zusammensetzung erlaubt auch die sichere und wirkungsvolle Kombination einer Behandlung gemäß der Erfindung mit bekannten Therapien, die sich günstig auswirken können.
• Viertens vermeidet die Erfindung die vielen sonstigen Nachteile herkömmlicher Behandlungen, während sie aber vergleichbare oder hervorragende Ergebnise erzielt. Prinzipiell wirkt die Erfindung auf der Ursachenebene und hält in vielen Fällen den Fortgang der Krankheit auf. Erfolgreiche Behandlung gemäß der Erfindung ermöglicht viel niedrigere Dosiswerte in einem relativ kurzen Zeitraum, und die Aussichten für eine vollständige Heilung und Beendigung der Behandlung sind in vielen Fällen sehr gut. Gleichzeitig verlangt die Erfindung kein radikales Vorgehen wie im Fall einer Organentnahme oder eines Plasmaaustauschs und unterdrückt auch nicht die körpereigene Immunabwehr gegenüber Antigenen, die mit der Krankheit in keinem Zusammenhang stehen. zusätzliche Vorteile der Erfindung ergeben sich für den Fachmann ohne weiteres.
• Die Erfindung bietet gleichermaßen zahlreiche Vorteile gegenüber herkömmlichen Verfahren zum Verhindern oder Behandeln von Transplantatabstoßungen. Es wird angenommen, daß die Erfindung universell bei allen Arten von Immunreaktionen auf Transplantate einsetzbar ist. Die Zusammensetzung nach der Erfindung wird ebenso wie im Fall ihrer Verwendung bei der Behandlung von Autoimmunerkrankungen einfach hergestellt, wobei der Hauptunterschied in der Wahl des Antigens und des jeweiligen Antikörpers liegt. Die Erfindung verhindert oder behandelt wirkungsvoll Transplantatabstoßungen, während gleichzeitig eine Gewebeschädigung und andere Nachteile herkömmlicher Verfahren vermieden werden.
• Die spezifische Wirkungsweise, mit der die Erfindung ihren Erfolg erzielt, ist nicht bekannt, die Hypothese ist jedoch, daß sich die Vorteile aus dem Auftreten des Antigen-Antikörper-Immunkomplexes ergeben, der in den hier beschriebenen Gemischen aus Antigen und Antikörper unvermeidlich anwesend ist. Es wird angenommen, daß die Immunkomplexe die Erzeugung von anti-idiotypischen Antikörpern gegen diejenigen Antikörper, die für das pathogene Antigen spezifisch sind, stimulieren. Die anti-idiotypischen Antikörper unterdrücken ihrerseits die Produktion der Antikörper auf dem zellulären oder möglicherweise dem humoralen Niveau. Diese Hypothese wird aufgestellt, um ein besseres Verständnis der Erfindung zu ermöglichen, soll jedoch keinesfalls den Umfang der beigefügten Patentansprüche einschränken.
• Alle Arten von Autoimmunerkrankungen, bei denen Ziel- Autoantigene an der Pathogenese sowohl der nicht-organspezifischen als auch der organspezifischen Erkrankungen beteiligt sind, sind mit der Erfindung zu behandeln. Organspezifische Erkrankungen umfassen Myasthenia gravis, Addison Krankheit, Thyreoiditis, Insulin-abhängigen und Insulinunabhängigen Diabetes, Graves Krankheit, chronische atrophische Gastritis, Uveitis, Multiple Sklerose, autoimmunhämolytische Anämie, idiopathische Thrombopenie purpura, Goodpasture Syndrom, einige Fälle von Sterilität beim Mann, Vitiligo und Pemphigus. Nicht-organspezifische Krankheiten sind systemischer Lupus erythematodes, Sklerodermia, Sjögren Syndrom, rheumatoide Arthritis und Bindegewebs-Mischerkrankung.
• Das für den Immunkomplex der Erfindung gewählte Antigen bewirkt eine pathogene Immunreaktion, die der Ätiologie der zu behandelnden Autoimmunkrankheit oder Transplantatabstoßung zugehörig ist. Bei der Behandlung irgendeiner spezifischen Erkrankung weist die Zusammensetzung charakteristisch ein einziges kausales Antigen auf, aber wenn bekannt ist, daß eine Vielzahl von Antigenen pathogen betroffen ist, enthält die Zusammensetzung eine Vielzahl von Antigenen und entsprechende Vielfachfamilien von Antikörpern dafür. Das Antigen ist Acetylcholin-Rezeptor (AChR) im Fall von Myasthenia, Nebennierenzellplasma im Fall von Addison Krankheit, Thyreoglobulin (Tg) und/oder Schilddrüsenmikrosomen-Antigen (TMA) im Fall von Autoimmun-Thyreoiditis, Insulinrezeptor im Fall von Insulin-resistentem Diabetes, Inselzellen und/oder Insulin im Fall von Insulin-abhängigem Diabetes, Thyrotropin- Rezeptor (TSH-R) im Fall von Graves Krankheit, Magenzellen- Mikrosomen im Fall von atrophischer Gastritis, Retina-S- Antigen im Fall von Uveitis, Myelin im Fall von Multipler Sklerosis, rote Blutzellen im Fall von autoimmun-hämolytischer Anämie, Blutplättchen im Fall von idiopathischer Thrombopenie purpura, Collagen IV im Fall von Goodpasture Syndrom, Sperma im Fall von Sterilität beim Mann, Melanozyten im Fall von Vitiligo und Hautkomponente im Fall von Pemphigus. Die Antigene sind doppelsträngige DNA und/oder ENA im Fall von Lupus erythematodes, SS-A/Ro und SS-B/La im Fall von Sjögren Syndrom, RNP im Fall von Bindegewebs- Mischkrankheit, Scl 70 und Zentromer im Fall von Sklerodermia und Fc-Bereich von IgG im Fall von rheumatoider Arthritis. Die an Transplantatabstoßungen beteiligten Antigene sind Spender-Antigene wie ABO- und MHC-Antigene der Klassen 1 und 2.
• Eine Reihe der vorstehend angegebenen Antigene ist handelsüblich. Diese sind: Human-Thyreoglobulin (Dako Corporation, Santa Barbara, Calif. 93103, Accurate Chemical and Scientific Corp., Westbury, New York 11590); Human-Collagen Typ IV (Southern Biotechnology Associates, Inc., Birmingham, Alabama 35226); Human-Insulin (Peptides International, Louisville, Kentucky 40223); und basisches Myelinprotein (Chemicon International, Inc., El Segundo, Calif. 90245). Da der Antikörper nur mit seinem spezifischen Antigen reagiert, eignet sich nahezu jedes Antigen-Präparat, selbst Antigen in Form von Rohextrakten, wenn es keine toxischen Substanzen enthält. Die Verwendung von reinen oder relativ reinen Antigen-Präparaten wird jedoch bevorzugt, weil es dann leichter ist, die Menge des vorhandenen Antigens zu bestimmen und zu kontrollieren, was bei der Einstellung der Dosierungen wichtig ist.
• Bei vielen der Erkrankungen, auf die sich die Erfindung richtet, ist nur relativ unreines Antigen leicht verfügbar. Im allgemeinen kann solches Antigen nach mehreren Verfahren zum wirksamen Einsatz bei der Erfindung gereinigt werden. In einigen Fällen ist die Reinigung aus Humanmaterial eine praktikable Möglichkeit, und zwar je nach der Beschaffenheit des Antigens selbst. Beispielsweise ist Material, das aus Biopsien oder Gewebeproben stammt (Acetylcholin-Rezeptor oder retinales S-Antigen), nur schwer verwendbar, wogegen aus Blut stammendes Material praktikabel und als Quelle besser geeignet ist (beispielsweise aus Blutplättchen stammende Proteine).
• Eine alternative Antigen-Quelle, die manchmal die praktischen Schwierigkeiten überwindet, die bei der Reinigung aus Humanmaterial auftreten, ist aus Nicht-Humanmaterial stammendes Material wie etwa AChR von Zitteraal. Die immunologischen Unterschiede zwischen Antigen menschlichen und nicht-menschlichen Ursprungs sind nicht so bedeutend in einigen Fällen, in denen tierische Antigene einen hohen Ähnlichkeitsgrad mit menschlichen Gegenstücken haben. Die praktische Durchführbarkeit dieses Vorgehens wird noch durch die Tatsache unterstützt, daß das Antigen der Erfindung in Form eines Komplexes präsentiert wird, wovon angenommen wird, daß er die Immunogenität eines nicht-menschlichen Antigens herabsetzt.
• Es gibt noch andere Quellen von ausreichend gereinigtem Antigen. Die immer präzisere Identifizierung der Beschaffenheit von Antigenen, die an Autoimmunkrankheiten beteiligt sind, ermöglicht die Produktion solcher Antigene durch gentechnische Veränderungen und dergleichen. Wenn präzises Wissen über Antigene verfügbar ist, können wenigstens Teile eines Makromoleküls, beispielsweise bestimmte Antigen- Determinanten, durch chemische Synthese erzeugt werden. Eine weitere Antigen-Quelle kann die Nutzung der inneren Antigen- Abbildung sein, da es wohlbekannt ist, daß anti-idiotypische Antikörper bestimmte Antigen-Determinanten des ursprünglichen Antigens imitieren können. Diese Möglichkeit wird experimentell bei der Herstellung von Vakzinen angewandt, wenn das Antigen selber ein potentielles Infektionsrisiko darstellt.
• Spezielle Beispiele der Antigen-Herstellung durch gentechnische Veränderung und Synthese sind bekannt. Beispielsweise ist die Klonierung von TSH-R in "Molecular Cloning of a cDNA Encoding a Human Thyrotropin Receptor", 8th Int. Congress of Endocrinology, 1988, Kyoto, Japan, S. 175, Nr. 04-22-052, beschrieben. Andere Techniken sind bei Antigenen anwendbar, die eine geringe Zahl von Antigen-Determinanten tragen, die aus einer kleinen Anzahl Aminosäuren, gewöhnlich 3-6, bestehen. Diese Antigen-Determinanten werden in vitro synthetisiert und gewöhnlich an ein Trägerprotein mit veränderlichen Substitutionsgraden gekoppelt. Als eine Alternative werden die Antigen-Determinanten gereinigt und sequenziert, und die entsprechende DNA-Sequenz wird bestimmt. Diese DNA wird in das Genom eines Mikroorganismus eingeführt, der zur Synthetisierung des Antigens in vitro eingesetzt wird. Weitere Dokumente, die geeignete gentechnische Verfahren lehren, umfassen (1) T. Maniatis et al., Molecular Cloning, veröff. 1982 von Cold Spring Harbor Laboratory, (2) B. Wallace et al., Solid Phase Biochemistry; S. 631, veröff. 1983 von J. Wiley & Sons, New York (herausgeg. von W. H. Scouten), und (3) K. Murray, Philosophical Transactions of the Royal Society of London - Part B, Vol. 290, S. 269-386 (1980). Bei noch weiteren Ausführungsformen wird das Antigen durch Glutaraldehyd, Ethylenglykolderivate oder dergleichen chemisch modifiziert.
• Man nimmt an, daß kausale Antigene bei bestimmten anderen Autoimmunkrankheiten existieren, jedoch noch nicht positiv identifiziert wurden. In diesen Fällen umfaßt die Erfindung den zusätzlichen vorbereitenden Schritt der Identifizierung des Antigens. Die universelle Anwendbarkeit der Erfindung ermöglicht ihre direkte Implementierung bei Entdeckung von bisher unbekannten pathogenen Antigenen.
• Nachdem das Antigen ausgewählt ist, wird ein Antikörper dafür von drei möglichen Quellen erhalten: (a) von immunisierten Tieren, (b) von einzelnen Blutspendern und Mischplasma von vielen Spendern und (c) vom Patienten selber. Es wird bevorzugt, Antikörper des Patienten einzusetzen, weil der Patient normalerweise größere Mengen der erforderlichen spezifischen Antikörper hat als Blutspender. Andererseits ist der Einsatz von Antikörpern aus Mischplasma großtechnisch erwünscht, weil er die Herstellung von abgepackten Antigen-Antikörper-Komplexen ermöglicht, ohne daß der Patient involviert ist. Antikörper tierischen Ursprungs sind im allgemeinen am wenigsten erwünscht wegen des Risikos von unerwünschten Nebenreaktionen.
• Der Antikörper ist polyklonal oder monoklonal und ist bei einem Ausführungsbeispiel in Form entweder einer Ig-Fraktion oder einer stärker gereinigten Form wie etwa F(ab')&sub2; vorhanden. Der Einsatz von polyklonalen Antikörpern verringert das Risiko von Antigenreaktionen gegenüber unmaskierten Antigen-Determinanten. Ein Verfahren zur Herstellung von monoklonalen Antikörpern ist beschrieben in "Immunochemical Techniques - Part 1 - Hybridoma Technology and Monoclonal Antibodies", Methods in Enzymologv, Vol. 121, herausg. von J. J. Langone et al. und veröff. 1986 von Academic Press, Inc.
• Der Antikörper wird bevorzugt gereinigt. Die Reinigung bietet den Vorteil des Entfernens von therapeutisch irrelevanten Substanzen. Die Komplexbildung des Antigens mit dem Antikörper in Serum kann unter anderem in einer Complementaktivierung resultieren. An der Oberfläche des Antigen- Antikörper-Komplexes auftretendes Complement kann das gewünschte Verhalten des Komplexes in vivo beeinträchtigen.
• Der Antikörper wird zweckmäßig nach verschiedenen bekannten Verfahren gereinigt. Ein solches Verfahrem umfaßt die spezifische Absorption an dem jeweiligen Antigen, das durch Kopplung an eine Festphase unlöslich gemacht worden ist. Der Antikörper wird dann durch Elution unter Bedingungen, die den Antigen-Antikörper-Komplex dissoziieren, beispielsweise Bedingungen von extremem pH, oder durch den Einsatz von chaotropen Mitteln gewonnen. Die folgenden Beispiele veranschaulichen diese Verfahren.
• Zusammensetzungen der Erfindung werden hergestellt durch Vermischen des Antigens oder der Antigene mit dem jeweiligen Antikörper oder Antikörpern in einer Form, die für die spezielle gewählte Verabreichungsweise geeignet ist. Das Verhältnis von Antigen zu Antikörper hängt weitgehend von der Größe des Antigens ab, da die Anzahl von Antigen- Determinanten an dem Antigen im allgemeinen dem Molekulargewicht des Antigens proportional ist. Genügend Antikörper muß eingesetzt werden, um im wesentlichen sämtliche verfügbaren Bindungsstellen des Antigens zu blockieren, so daß praktisch kein Antigeneffekt durch das Antigen auftritt, wenn die Zusammensetzung verabreicht wird. Die Mindestmenge Antikörper ist normalerweise ein molares Äquivalent zur Reaktion mit dem Antigen, und der Antikörper ist bevorzugt in einem molaren Überschuß anwesend. Falls gewünscht, zeigen Routinetests für jedes bestimmte Antigen und jeden bestimmten Antikörper die kleinste einzusetzende Menge von Antikörper. Es gibt keine Höchstmenge Antikörper, aber sicherheitshalber wird ein molarer Uberschuß von bis zu ca. 500 verwendet. Ein noch größerer Antikörper-Überschuß kann verwendet werden, stellt aber eine Verschwendung des wertvollen Materials dar. So liegt ein geeignetes Antigen-Antikörper- Molverhältnis zwischen 1:1 und 1:500 und bevorzugt zwischen wenigstens ca. 1:3 und 1:500.
• Eine einfache Methode zur Herstellung des Gemischs aus Antigen und Antikörper, die die Notwendigkeit einer Reinigung von Antigen oder Antikörper vermeidet, ist die Verwendung des Immunpräzipitats. Bei einer Ausführungsform wird das Präzipitat hergestellt durch Inkubation eines Rohpräparats von immunglobulin aus dem Plasma oder Serum des Patienten mit dem Antigen und anschließender Zentrifugation. Der Ausfällungsvorgang wird durch die Zugabe von Polymeren wie Polyethylenglykol und Dextran oder biologische Reagenzien wie Rheumafaktor oder den Clq-Faktor von Complement verstärkt Diese Techniken sind wohlbekannt und in den folgenden Beispielen veranschaulicht.
• Die Zusammensetzungen der Erfindung enthalten zusätzlich zu dem Antigen und Antikörper weitere Komponenten. Im Fall von injizierbaren Präparaten umfassen geeignete zusätzliche Komponenten Humanalbumin, um eine Denaturierung des Antikörpers zu verhindern, antiseptische Mittel wie Phenol und Adjuvanzien wie Peptidoglucane und Thyrosinkristalle.
• Geeignete flüssige Träger für die Zusammensetzung, wenn diese in injizierbarer Form ist, umfassen destilliertes Wasser oder stärker bevorzugt physiologische Kochsalzlösung oder gepufferte physiologische Kochsalzlösung. Bei bevorzugten Ausführungsformen umfassen die Zusammensetzungen einen Kochsalzträger von 9 g/l Natriumchlorid oder einen gepufferten Kochsalzträger mit einem pH von 7,4. Geeignete flüssige Träger sind schwachreizend, beispielsweise haben sie neutralen pH und physiologische Ionenstärke. Die Wahl anderer pharmakologisch annehmbarer Träger und Verdünnungsmittel zur Verwendung in den Zusammensetzungen liegt im Wissensbereich des Durchschnittsfachmanns.
• Die Zusammensetzungen der Erfindung werden in vielen verschiedenen Formen je nach der Verabreichungsart hergestellt. Sie werden zweckmäßig hergestellt in steriler injizierbarer Form, in Implantatform mit Langzeitfreisetzung, in einer Form zur lokalen Anwendung an der Nasen-, der Bronchial-, der Tränengang- und/oder Magen- und Darmschleinhaut, wobei sie in diesem Fall zweckmäßig in Form eines Aerosols oder Sprays oder in einer Form ähnlich Augen- oder Nasentropfen vorliegen, oder als geschützte enterische Kapseln oder dergleichen. Weitere geeignete Formen ergeben sich ohne weiteres für den Fachmann.
• Wenn die Zusammensetzungen in Flüssigform hergestellt werden, sind die Flüssigkeiten zweckmäßig Lösungen oder Suspensionen. Die Flüssigkeiten werden in Ampullen gelagert oder werden lyophilisiert und unmittelbar vor Gebrauch rekonstituiert. Die Zusammensetzungen der Erfindung sind relativ stabil und können in sterilen Ampullen normalerweise bei 4 ºC für begrenzte Zeit oder bei -20 ºC für 12-24 Monate aufbewahrt werden. Wenn sie lyophilsiert sind, ist ihre Lagerlebensdauer viel länger.
• Die injizierbaren Zusammensetzungen der Erfindung werden intradermal, subkutan, intramuskulär und, allerdings sehr vorsichtig, intravenös injiziert. Die intradermale Route wird bevorzugt, weil sie eine sehr deutliche Hautreaktion hervorrufen kann, wenn nicht ausreichend Antikörper anwesend ist, um das Antigen zu neutralisieren. Die Häufigkeit der Injektionen ist sehr verschieden, beispielsweise zwischen täglich und jährlich, in Abhängigkeit von dem Antigen, der Schwere der Erkrankung und der Behandlungsphase.
• Die Stärke der Zusammensetzungen wird bevorzugt als Antigenkonzentration und Antigen-Antikörper-Verhältnis ausgedrückt. Ein geeigneter Dosisbereich für das Antigen liegt zwischen ca. 1 ng und ca. 100 ug, und das Antigen-Antikörper-Verhältnis ist gewählt, um die Antigenität des Antigens zu maskieren. Die erste Antigendosis ist bevorzugt relativ klein, was eine Vorsichtsmaßnahme gegen unerwartete nachteilige Reaktionen ist, und wird dann bei folgenden Verabreichungen auf einen wirkungsvolleren Wert erhöht. Der Behandlungswirkungsgrad wird überwacht, indem der Antikörperpegel gegenüber Autoantigenen und im Fall von Autoimmunerkrankungen der klinische Zustand des Patienten beurteilt wird. Der Behandlungswirkungsgrad wird überwacht durch Schätzen von Anti-ABO- oder HLA-Titern und Beobachten von Anzeichen einer Transplantatabstoßung im Fall einer Transplantation. Es ist möglich, daß eine Grenzdosis von Antigen- Antikörper-Komplexen erreicht werden muß, bevor eine klinische Besserung zu erkennen ist.
• Für den Fachmann ist ohne weiteres ersichtlich, daß Modifikationen der hier beschriebenen Herstellungsverfahren bei der praktischen Durchführung der Erfindung zweckmäßig sein können und im Rahmen der beanspruchten Erfindung liegen. Zum vollständigen Verständnis der Erfindung zeigen die nachstehenden Beispiele, wie sie hergestellt und angewandt wird.
Beispiel 1 Herstellung und Verwendung von Zusammensetzungen zur Behandlung von Myasthenia gravis
• Wegen der extrem geringen Rezeptormengen, die aus Humangewebe verfügbar sind, erfolgt die Reinigung des neuromuskulären AChR aus dem elektrischen Organ von Aalen (Torpedo marmorate). Frisch aufgetautes elektrisches Organ (200 g) wird zerkleinert und in 200 ml 10 mM Phosphatpufferlösung, die 10 mM EDTA, 0,1 mM Phenylmethylsulfonalfluorid und 0,01 % Natriumazid enthält, pH 7,4 (Puffer A), homogenisiert. Das Homogenat wird mit 20.000 x g für 1 h zentrifugiert, und das Pellet wird mit 200 ml Puffer A, der 1 % (Vol.-%) Triton X-100 enthält, bei 4 ºC für 16 h extrahiert. Der Extrakt wird mit 100.000 x g für 1 h zentrifugiert, und der Überstand wird zurückbehalten. Extrakt (100 ml) wird auf 50 ml Affinitätsharz aufgebracht, das durch Immobilisieren von 25 mg α-Cobratoxin auf Sepharose CL-4B mit Bromcyan präpariert wurde.
• Nach 2 h bei 20 ºC werden die Perlen mit Puffer A, der 0,1 % Triton X-100 enthält (Puffer B), und 1 mM NaCl und Puffer B allein gewaschen. Die Perlen werden dann mit 20 ml 1 M Carbachol (Sigma, St. Louis, Mo.) in Puffer B für 5 h bei 20 ºC eluiert.
• Nach Zentrifugation wird der Überstand über Nacht bei 4 ºC gegen 2 l Puffer B ohne EDTA (Puffer C) dialysiert. Er wird dann auf eine 2-ml-Säule aus DEAE-Cellulose (Whatman DE52, Maidstone, Kent) aufgebracht, die vorher mit Puffer C äquilibriert wurde. Die Säule wird mit 1 l Puffer C gewaschen, und Rezeptor wird unter Einsatz von Puffer C, der 0,5 M NaCl enthält, eluiert. Fraktionen von 1 ml werden aufgefangen. (Siehe Eur. J. Immunol. 1982, Vol. 12, S.757-761, T. Barkas et al.)
• Dieses Präparat kann für die Isolierung von spezifischen Anti-AChR-Antikörpern eingesetzt werden; rekombinantes Antigen wäre trotzdem für die zu injizierenden Immunkomplexe zweckmäßiger. Siehe "Mapping of the Main Immunogenic Region and Toxin Binding Site of the Nicotinic Acetylcholine Receptor", Barkas et al., Science, 1988, Vol. 235, S.77-80.
• 100 ml Serum von einem Patienten, der an Myasthenia gravis leidet, werden durch die Zugabe von 100 ml von 36 g/l Na&sub2;SO&sub4; ausgefällt, in phosphatgepufferter Kochsalzlösung (PBS) erneut suspendiert und gegen den gleichen Pufffer gründlich dialysiert. Die Lösung, die sämtliche Immunglobuline enthält, wird dann durch eine TSK 55 Gel-Filtrationssäule (hergestellt von E. Merck AG, Darmstadt, Deutschland) geschickt, um IgG von IgM zu trennen. Die IgG enthaltenden Fraktionen werden gemischt, durch Ultrafiltration auf ca. 20 ml eingeengt und gegen PBS dialysiert. Die IgG-Fraktion wird dann über Sepharose geleitet, die mit neuromuskulärem Rezeptor von Zitteraal beschichtet ist, die Säule wird gründlich gewaschen, und die adsorbierten Antikörper werden durch Elution mit 50 mM Zitronensäure, pH 2,6, gewonnen. Der pH wird dannn sofort wieder auf 7,4 gebracht, und die Lösung wird auf 2-5 ml eingeengt, gegen PBS dialysiert und bis zum Gebrauch bei -20 ºC gelagert. Das Antigen wird in einem Gewichtsverhältnis von 1:10 mit den von einem einzelnen Patienten isolierten spezifischen Antikörpern vermischt. Das Gemisch auus Antigen und Antikörpern wird intradermal injiziert.
• Nach Veranschaulichung der praktischen Durchführung der Erfindung im Zusammenhang mit mehreren speziellen Ausführungsformen erhalten Fachleute die Lehre, die Elemente der Erfindung wie beispielsweise die Antigendosierung, das Antigen-Antikörper-Verhältnis, Träger oder Verdünnungsmittel, Zusatzstoffe, Herstellungstechniken sowie Art und Weise und Periodizität der Verabreichung auf geeignete Weise zu modifzieren, um Autoimmunerkrankungen zu behandeln und um Abstoßungsreaktionen zu verhindern oder zu behandeln. Für den Fachmann ist ohne weiteres ersichtlich, daß diese und weitere Modifikationen im Rahmen der Erfindung liegen.

Claims (26)

1. Pharmazeutische Zusammensetzung, die zur Verabreichung an Menschen bei der Verhinderung oder Behandlung von Immundefekten geeignet ist, wobei die Zusammensetzung aufweist:

einen Immunkomplex eines Antigens und eines dafür spezifischen gereinigten Antikörpers, wobei das Antigen aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Antigenen besteht, die pathogene Immunreaktionen bei Autoimmunerkrankungen und Transplantatabstoßungen bewirken, und wobei das Antigen und der Antikörper in einem solchen Verhältnis anwesend sind, daß der Antikörper im wesentlichen sämtliche Bindungsstellen des Antigens blockiert; und

einen pharmakologisch akzeptablen Träger oder ein solches Verdünnungsmittel.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1 zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen, wobei das Antigen aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Antigenen besteht, die pathogene Immunreaktionen bei Autoimmunerkrankungen bewirken.

3. Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei die Autoimmunerkrankung ist: (a) juveniler Diabetes, (b) Myasthenia gravis, (c) Multiple Sklerose, (d) Goodpasture Syndrom, (e) Thyreoiditis, (f) Zöliakie, (g) Vasculitis, (h) systemischer Lupus erythematodes oder (i) Uveitis, und das Antigen ein entsprechendes Antigen ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus: (a) Langerhans-Insel-Betazelle, Insulin und/oder Insulinrezeptor, (b) Acetylcholinrezeptor, (c) basischem Myelinprotein, (d) Collagen Typ IV, (e) Thyreoglobulin, (f) Gliadin, (g) PMN-Cytoplasma und/oder alkalischer Phosphatase, (h) doppelsträngiger DNA und/oder ENA und (i) retinalem Antigen S.

4. Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei die Autoimmunerkrankung ist: (a) Biermer Anämie, (b) Hyperthyreoiditis, (c) rheumatische Arthritis oder (d) Thyreoiditis, und das Antigen ein entsprechendes Antigen ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus: (a) gastrischen Parietalzellen, (b) Mitochondrien, (c) Collagen Typ II und (d) LATS.

5. Zusammensetzung nach Anspruch 1 zur Verhinderung oder Behandlung von Transplantatabstoßungen, wobei das Antigen aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Antigenen besteht, die Transplantatabstoßungen bewirken.

6. Zusammensetzung nach Anspruch 5, wobei das Antigen aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Antigenen der ABO- und MHC-Klasse 1 und 2 besteht.

7. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der Antikörper von einem Menschen gewonnen ist.

8. Zusammensetzung nach Anspruch 7, wobei der Antikörper aus Mischplasma von einer Vielzahl von Spendern gewonnen ist.

9. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung durch ein Verfahren hergestellt ist, das die folgenden Schritte aufweist: Entfernen des Antikörpers aus Humanplasma, Reinigen des Antikörpers und Mischen des gereinigten Antikörpers mit dem Antigen.

10. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der Antikörper relativ zu dem Antigen in einem molaren Überschuß anwesend ist.

11. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Antigen/Antikörper-Molverhältnis zwischen ca. 1:1 und ca. 1:500 liegt.

12. Zusammensetzung nach Anspruch 11, wobei das Antigen/Antikörper-Molverhältnis mindestens ca. 1:3 beträgt.

13. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Antigen in einer Dosis zwischen ca. 1 ng und ca. 100 ug anwesend ist.

14. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der Träger oder das Verdünnungsmittel einen annähernd neutralen pH hat.

15. Zusammensetzung nach Anspruch 14, wobei der Träger eine Flüssigkeit ist und die Zusammensetzung in einer sterilen injizierbaren Form ist.

16. Zusammensetzung nach Anspruch 15, wobei die Flüssigkeit Kochsalzlösung ist.

17. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung in der Form eines langsam freigebenden Implantats, eines Sprays, eines Aerosols, von Tropfen oder einer oralen Dosis ist.

18. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung in lyophilisierter Form ist.

19. Zusammensetzung nach Anspruch 1, die ferner zwei oder mehr Antigene und zwei oder mehr entsprechende Antikörperfamilien dafür aufweist.

20. Pharmazeutische Zusammensetzung, die zur Verabreichung an Menschen bei der Behandlung von Myasthenia gravis geeignet ist, wobei die Zusammensetzung aufweist:

einen Immunkomplex von Acetylcholinrezeptor und einem dafür spezifischen gereinigten Antikörper, wobei der Acetylcholinrezeptor und der Antikörper in einem solchen Verhältnis anwesend sind, daß der Antikörper im wesentlichen sämtliche Bindungsstellen des Acetylcholinrezeptors blockiert; und

einen pharmakologisch akzeptablen Träger oder ein solches Verdünnungsmittel.

21. Pharmazeutische Zusammensetzung, die zur Verabreichung an Menschen bei der Behandlung von systemischem Lupus erythematodes geeignet ist, wobei die Zusammensetzung aufweist:

einen Immunkomplex von DNA und einem dafür spezifischen gereinigten Antikörper, wobei die DNA und der Antikörper in einem solchen Verhältnis anwesend sind, daß der Antikörper im wesentlichen sämtliche Bindungsstellen der DNA blockiert; und

einen pharmakologisch akzeptablen Träger oder ein solches Verdünnungsmittel.

22. Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die aufweist: einen Immunkomplex eines Antigens und einem dafür spezifischen gereinigten Antikörper, wobei das Antigen ein Antigen ist, das pathogene Immunreaktionen bei Autoimmunerkrankungen und Transplantatabstoßungen bewirkt, und wobei das Antigen und der Antikörper in einem solchen Verhältnis anwesend sind, daß der Antikörper im wesentlichen sämtliche Bindungsstellen des Antigens blockiert, sowie einen pharmakologisch akzeptablen Träger oder ein solches Verdünnungsmittel; bei der Herstellung eines Medikaments, um einen Immundefekt bei einem Patienten zu verhindern oder zu behandeln.

23. Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 22 bei der Herstellung eines Medikaments, um Autoimmunerkrankungen zu behandeln oder um Transplantatabstoßungen zu verhindern oder zu behandeln.

24. Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 22 oder 23, wobei der Antikörper von dem Patienten gewonnen ist.

25. Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 22 oder 23, wobei der Antikörper aus einem Mischplasma von einer Vielzahl von Spendern gewonnen ist.

26. Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 22 bis 25, wobei die Zusammensetzung zur Verabreichung an den Patienten in der Form eines Aerosols, von enterischen Kapseln, Tropfen einer viskosen Flüssigkeit oder einer injizierbaren Lösung ist.