DE69013155T2

DE69013155T2 - Neue vitamin-d-analoge.

Info

Publication number: DE69013155T2
Application number: DE69013155T
Authority: DE
Inventors: Ernst Torndal Dk-2630 Tastrup Binderup; Martin John Dk-2730 Herlev Calverley
Original assignee: Leo Pharmaceutical Products Ltd AS
Current assignee: Leo Pharma AS
Priority date: 1989-07-10
Filing date: 1990-07-04
Publication date: 1995-03-09
Anticipated expiration: 2010-07-05
Also published as: DK0482100T3; WO1991000855A1; EP0482100A1; KR920701148A; EP0482100B1; IE902317A1; JP2807087B2; PH27301A; AU630227B2; GB8915770D0; ES2064749T3; AU6156390A; US5190935A; NZ234326A; ZA905094B; CA2057048C; CA2057048A1; FI916151A0; ATE112556T1; FI93724B

Description

Diese Erfindung betrifft eine bisher unbekannte Verbindungsklasse, die entzündungshemmende und immunmodulierende Wirkungen sowie eine starke Aktivität bei der Induktion der Differenzierung und der Inhibition einer unerwünschten Proliferation bestimmter Zellen, einschließlich Krebszellen und Hautzellen, zeigt, pharmazeutische Präparate, die diese Verbindungen enthalten, Dosiseinheiten solcher Präparate und deren Verwendung zur Behandlung und zur Prophylaxe mehrerer Krankheitszustände, einschließlich Diabetes mellitus, Bluthochdruck, Akne, Alopezie, Hautalterung, Störung des Immunsystems, entzündliche Erkrankungen, wie rheumatoide Arthritis und Asthma, sowie Krankheiten, die durch eine abnorme Zelldifferenzierung und/oder Zellproliferation gekennzeichnet sind, wie zum Beispiel Psoriasis und Krebs.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen bilden eine neue Klasse von Vitamin D-Analoga und werden durch die allgemeine Formel I dargestellt
wobei in dieser Formel (und auch im weiteren Verlauf der Offenbarung) n für 2 oder 3 und m für 0 oder eine ganze Zahl von 1 - 4 stehen; R¹ und R² (die gleich oder verschieden sein können) für ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub8;- Hydrocarbylgruppe stehen, oder R¹ und R² zusammen mit dem Kohlenstoffatom, das die Hydroxylgruppe (in Formel I mit einem Stern gekennzeichnet) trägt, einen gesättigten oder ungesättigten C&sub3;-C&sub8;-Ring bilden können. Zusätzlich können R¹ und/oder R² und/oder eines der m-Kohlenstoffatome, die mit "º" gekennzeichnet sind, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Chlor- oder Fluoratom(en) substituiert sein; und schließlich kann eines der mit "º" gekennzeichneten Kohlenstoffatome gegebenenfalls mit einer oder zwei C&sub1;-C&sub8;-Alkylgruppe(n) substituiert sein.
Im Zusammenhang mit dieser Erfindung kennzeichnet der Ausdruck Hydrocarbylrest den Rest nach Entfernung eines Wasserstoffatoms von einem geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoff.
Beispiele für R¹ und R² sind (neben Wasserstoff), ohne darauf beschränkt zu sein, wenn sie getrennt vorliegen, Methyl, Trifluormethyl, Ethyl, Vinyl, Normal-, Iso- und Cyclopropyl und 1-Methylvinyl.
Beispiele für R¹ und R² sind, wenn sie zusammengenommen werden, Di-, Tri-, Tetra- und Pentamethylen.
Wie man aus der Formel I erkennen kann, zählen zu den erfindungsgemäßen Verbindungen diastereomere Formen (z.B. die E- oder Z-Konfiguration einer Seitenketten-Doppelbindung; die R- oder S-Konfiguration am C-20 und an dem mit einem Stern gekennzeichneten Kohlenstoffatom, in Abhängigkeit von den Bedeutungen für R¹ und R²). Die Erfindung umfaßt alle diese Diastereomere in reiner Form und weiterhin Gemische von Diastereomeren. Es muß jedoch darauf hingewiesen werden, daß unsere Forschungen einen bemerkenswerten Aktivitätsunterschied zwischen den stereoisomeren Formen gezeigt haben. Weiterhin zählen Derivate von I, bei denen eine oder mehrere Hydroxygruppen als Gruppen inaskiert sind, die in vivo in Hydroxygruppen umgewandelt werden können, auch zum schutzumfang der Erfindung ("bioreversible Derivate oder Prodrugs von I").
Der Ausdruck "bioreversible Derivate oder Prodrugs von I" umfaßt, ohne darauf beschränkt zu sein. Derivate der Verbindungen der Formel I, bei denen eine oder mehrere Hydroxygruppe(n) in -O-Acyl oder -O-Glycosyl oder Phosphatestergruppen überführt worden sind, wobei diese maskierten Gruppen in vivo hydrolysierbar sind.
Weiterhin zählt zum Schutzumfang dieser Offenbarung ein weiterer Prodrug-Typ von I, in der die Hydroxylgruppe an dem mit einem Stern gekennzeichneten Kohlenstoffatom durch ein Wasserstoffatom ersetzt ist. Diese Verbindungen sind in vitro relativ inaktiv, aber werden durch enzymatische Hydroxylierung nach der Verabreichung an den Patienten in aktive Verbindungen der Formel I überführt.
Es ist kürzlich gezeigt worden, daß 1α,25-Dihydroxy- Vitamin D&sub3; (1,25(OH)&sub2;D&sub3;) die Wirkungen und/oder die Produktion von Interleukinen beeinflußt ((Immunol. Lett. 17, 361-366 (1988)), was die potentielle Anwendung dieser Verbindungen bei der Behandlung von Krankheiten indiziert, die durch eine Fehlfunktion des Immunsystems gekennzeichnet sind, z.B. Autoimmunerkrankungen, Host Versus Graft-Reaktionen und Transplantatabstoßung, oder andere Zustände, die durch eine abnorme Interleukin-1-Produktion gekennzeichnet sind, z.B. entzündliche Erkrankungen, wie rheumatoide Arthritis und Asthma.
Es ist weiterhin gezeigt worden, daß 1,25(OH)&sub2;D&sub3; in der Lage ist, die Differenzierung von Zellen zu stimulieren und eine übermäßige Zellproliferation zu inhibieren (Abe, E. et al, Proc. Natl. Acad. Sci., U.S.A. 78, 4990-4994 (1981)), und es ist darauf hingewiesen worden, daß diese Verbindung bei der Behandlung von Krankheiten nützlich sein kann, die durch eine abnorme Zellproliferation und/oder Zelldifferenzierung gekennzeichnet sind, wie Leukämie, Myelofibrose und Psoriasis.
Weiterhin ist auf die Verwendung von 1,25(OH)&sub2;D&sub3; oder dessen Prodrug 1α-OH-D&sub3; zur Behandlung von Bluthochdruck (Lind, L. et al, Acta Med. Scand. 222, 423-427 (1987)) und Diabetes mellitus (Inomata, S. et al, Bone Mineral 1, 187-192 (1986)) hingewiesen worden. Eine weitere Indikation für 1,25(OH)&sub2;D&sub3; wird durch die kürzlich erfolgte Beobachtung einer Verbindung zwischen erblicher Vitamin D-Resistenz und Alopezie nahegelegt eine Behandlung mit 1,25(OH)&sub2;D&sub3; kann das Haarwachstum fördern (Lancet, 4. März 1989, S. 478). Schließlich legt die Tatsache, daß eine topische Anwendung von 1,25(OH)&sub2;D&sub3; die Größe von talgabsondernden Drüsen in den Ohren von männlichen syrischen Hamstern reduziert, nahe, daß diese Verbindung zur Behandlung von Akne brauchbar sein kann (Malloy, V.L. et al., the Tricontinental Meeting for Investigative Dermatology, Washington, 1989).
Die therapeutischen Möglichkeiten bei solchen Indikationen von 1,25(OH)&sub2;D&sub3; sind jedoch ernsthaft durch die bekannte starke Wirkung dieses Hormons auf den Calciummetabolismus beschränkt; erhöhte Blutkonzentrationen rufen schnell eine Hypercalcämie hervor. Somit sind diese Verbindungen und deren wirksame synthetische Analoga nicht völlig zufriedenstellend bei der Verwendung als Wirkstoffe bei der Behandlung von z.B. Psoriasis, Leukämie oder Immunerkrankungen, bei denen eine ununterbrochene Verabreichung des Wirkstoffs in relativ hohen Dosen notwendig sein kann.
Kürzlich sind mehrere Vitamin D-Analoga beschrieben worden, die einen gewissen Selektivitätsgrad hinsichtlich der Zelldifferenzierung-induzierenden/Zellproliferation inhibierenden Aktivität im Vergleich zur Wirkung auf den Calciummetabolismus zeigen.
So stellt das Vitamin D&sub3;-Analog, MC 903, das eine 22,23- Doppelbindung und eine 24-Hydroxygruppe enthält, und bei dem die Kohlenstoffatome 25, 26 und 27 zu einem dreigliedrigen Ring gehören, einen wirksamen Induktor der Zelldifferenzierung und einen Inhibitor der Zellproliferation dar, der nur eine mäßige Wirkung auf den Calciummetabolismus in vivo aufweist (Binderup, L. and Bramm, E., Biochemical Pharmacology 37, 889-895 (1988)). Dieser Selektivität wird jedoch nicht bei in vitro- Untersuchungen entsprochen, die zeigen, daß MC 903 gleichermaßen an 1,25(OH)&sub2;D&sub3; und an den intestinalen Vitamin D- Rezeptor bindet. Es kann daher möglich sein, daß die geringe in vivo-Aktivität des MC 903 auf den Calciummetabolismus auf einen raschen Metabolismus der Verbindung zurückzuführen ist, wodurch die Möglichkeit einer systemischen Verwendung dieser Verbindung eingeschränkt wird.
Von 24-Homo-1,25-dihydroxy-Vitamin D&sub3; und 26-Homo-1,25- dihydroxy-Vitamin D&sub3; (zusammen mit deren 22,23- Didehydroanaloga) (Ostrem, V.K.; Tanaka, Y.; Prahl, J.; DeLuca, H.F.; und Ikekawa, N.; Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84, 2610-14 (1987)) ist behandelt worden, daß sie die gleiche Bindungsaffinität wie 1,25(OH)&sub2;D&sub3; zum intestinalen Rezeptor sowohl der Ratte als auch des Huhns und auf den Rezeptor bei einer Human-Myeloid-Leukämie-Zellinie (HL-60) besitzen, und daß sie dennoch 10-fach wirksamer als 1,25(OH)&sub2;D&sub3; bei der Induktion der Differenzierung von HL-60-Zellen in vitro sind. In vivo sind diese Verbindungen,"signifikant weniger wirksam" bzw. "wirksamer" als 1,25(OH)&sub2;D&sub3; bei Beurteilungen des Calciummetabolismus.
25,27-Dimethyl-1α,25-dihydroxy-Vitamin D&sub3; ist synthetisiert worden, aber die veröffentlichte Information, die dessen biologische Aktivitäten betrifft, ist widersprüchlich (Sai, H.; Takatsuto, S.; Hara, N.; und Ikekawa, N.; Chem. Pharm. Bull. 33, 878-881 (1985) und Ikekawa, N.; Eguchi, T.; Hara, N.; Takatsuto, S.; Honda, A.; Mori, Y.; und Otomo, S.; Chem. Pharm. Bull. 35, 4362-4365 (1987)). Über das nahe verwandte 26,27-Diethyl-1α,25-dihydroxy-Vitamin D&sub3; wird von diesen Autoren ebenfalls berichtet; in diesem Fall, daß es "fast keine Vitamin D-Aktivität" besitzt (d.h. Calcium- Metabolismus-Wirkungen), während es 10-fach wirksamer als 1,25(OH)&sub2;D&sub3; bei der Induktion der Zelldifferenzierung ist.
Die Tatsache, daß nur kleine strukturunterschiede zwischen den oben genannten Verbindungen bestehen, zeigt, daß der gegenwärtige Kenntnisstand keine Vorhersage der Struktur von Vitamin D-Analoga erlaubt, die einen vorteilhaften Selektivitätsgrad zeigen, was sich in einer höheren Zelldifferenzierungs-Aktivität in vitro im Vergleich zur Bindungsaffinität für den intestinalen Vitamin D-Rezeptor in vitro widerspiegelt. Weiterhin wird die Sachlage durch die Beobachtung verkompliziert, daß die Rezeptorbindungsaffinität in vitro nicht immer den in vivo-Untersuchungen entsprechen, worin sich wahrscheinlich ein pharmakokinetischer Unterschied zwischen den Verbindungen widerspiegelt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind strukturell unterschiedlich zu allen Vitamin D-Analoga, von denen berichtet worden ist, daß sie starke Wirkungen auf die Zell- Differenzierung/-Proliferation aufgrund der Anwesenheit einer konjugierten Dien- oder Trieneinheit in der Seitenkette besitzen.
Entsprechende Verbindungen, die eine gesättigte Seitenkette oder eine isolierte Doppelbindung (22,23-Didehydro- Derivate) besitzen, sind in der Internationalen Patentanmeldung Nr. PCT/DK89/00079, mit dem Internationalen Anmeldetag 7. April 1989 und (für ein Beispielpaar) in der oben erwähnten Ostrem et al.-Referenz offenbart worden, aber keine dieser Offenbarungen schlägt Methoden zur Aufnahme eines konjugierten Polyen-Systems in die Seitenkette vor. Unsere Syntheseuntersuchungen haben nun allgemeine Wege zu solchen Polyen-Systemen eröffnet und es ist überraschenderweise festgestellt worden, daß dieser Fuktionalitätstyp eine vorteilhafte biologische Signifikanz besitzt. So ist beobachtet worden, daß eine bestimmte Verbindung der Formel I einen oder mehrere der folgenden Vorteile im Vergleich zu der entsprechenden Verbindung aufweist, bei der alle, oder alle außer der 22,23- Doppelbindung, gesättigt sind:
(a) stärkere Wirkungen auf die Zell-Differenzierung/Proliferation;
(b) eine größere Selektivität zugunsten der starken Wirkungen auf die Zell-Differenzierung/-Proliferation gegenüber zu den Wirkungen auf den Calcium-Metabolismus;
(c) stärkere Effekte auf die Produktion und die Wirkung von Interleukinen;
(d) eine größere Selektivität zugunsten der Effekte auf die Interleukin-Produktion und -Wirkung gegenüber den Effekten auf den Calcium-Metabolismus.
Ein zusätzlicher Vorteil, der durch die Anwesenheit der Polyen-Einheit den Verbindungen 1 verliehen wird, ergibt sich aus der eingeschränkteren Konformationsfreiheit der Seitenkette: die erfindungsgemäßen Verbindungen I werden leichter kristallin erhalten als die entsprechenden Analoga mit einer gesättigten oder teilweise gesättigten Seitenkette.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind daher besonders geeignet sowohl zur lokalen als auch zur systemischen Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen bei Mensch und Tier, die gekennzeichnet sind durch 1) eine abnorme Zellproliferation und/oder Zelldifferenzierung, wie bestimmte dermatologische Erkrankungen, einschließlich Psoriasis, und bestimmte Krebsformen, 2) eine Störung des Immunsystems, z.B. bei Autoimmunerkrankungen, einschließlich Diabetes mellitus, Graft Versus Host-Reaktion und Transplantatabstoßung; und zusätzlich zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen, wie rheumatoide Arthritis und Asthma. Akne, Alopezie, Hautalterung (einschließlich Fotoalterung) und Bluthochdruck sind weitere Zustände, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen behandelt werden können.
Die vorliegenden Verbindungen können in Kombination mit weiteren pharmazeutischen Mitteln verwendet werden. Zur Prävention einer Transplantatabstoßung und der Graft Versus Host-Reaktion, kann eine Behandlung mit den vorliegenden Verbindungen in Kombination z.B. mit einer Cyclosporin- Behandlung vorteilhaft sein.
Die Verbindungen I können aus dem Vitamin D-abgeleiteten Aldehyd 1j [M.J. Calverley, Tetrahedron 43, 4609 (1987)] oder 1k hergestellt werden, die man durch eine Triplettsensibilisierte Photoisomerisierung von 1j, gegebenenfalls über die Verbindungen 2 oder 3 (Schema 1), erhalten kann. Die Schemata 2 bis 4 erläutern Reaktionen zur Umwandlung dieser Schlüssel-Zwischenprodukte in die Verbindungen I, bei denen n, m, R¹ und R² verschiedene Bedeutungen besitzen.
Die beispielhaft angegebenen Schlüssel-Zwischenprodukte der Typen 2 und 3 sind in der Tabelle 1 aufgeführt.
In den Schemata werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
Bei den Anmerkungen zu den Schemata sind geeignete wäßrige ufarbeitungsschritte implizit enthalten. Die absolute Konfiguration am C-20 kann entweder R oder S sein. Die Erläuterung des Ausdrucks "seitenketten-Fragment" ist im folgenden Text zu finden. Schema 1

Anmerkungen zum Schema 1

1j T 1k: hν - Anthrazen (Toluol oder CH&sub2;C&sub1;2, enthaltend Spuren von Et&sub3;N)
1 T 2: ph3 p- CH-(CH=CH)x-1 -CO&sub2;Me (Erhitzung im Lösungsmittel z.B.Toluol oder CHCl&sub3;).
2 T 3: (i) i-Bu&sub2;AlH (THF); (ii)Pyridiniumdichromat (CH&sub2;Cl&sub2;)
3 (x=1) T 2 (x=3): Ph&sub3; P CH-(CH=CH)-CO&sub2;Me (Erhitzung im Lösungmittel z.B. CHCl&sub3;). (ii) Hydrolyse während der Flashchromatographie Schema 2

Bemerkungen zum Schema 2

a. R¹MgBr (R¹MgI) oder R¹Li (THF);
b. Metalliertes Derivat oder Ylid (A') des Seitenketten- Fragmentes A (wasserfreies Lösungsmittel oder Phasen- Transfer-Bedingungen);
c. NaBH&sub4;-CeCl&sub3; (THF-MeOH).
d. für R¹ - R² = H: i-Bu&sub2;AlH (THF). Schema 3

Bemerkungen zum Schema 3

a. (i) Metalliertes Derivat (B') des Seitenketten-Fragmentes B (THF); (ii) gegebenenfalls Derivatisierung des intermediären Alkoxids (Y=M) oder der isolierten Y=H- Verbindung;
b. Reduktive Eliminierung, vermittelt z.B. durch Na-Hg [für Y=H, MeC(O)-, PhC(O)- oder MeS(O&sub2;)-] Schema 4

Bemerkungen zum Schema 4

R³ = H oder eine Alkohol-Schutzgruppe
a. Anthrazen - hν (Toluol oder CH&sub2;Cl&sub2;, enthaltend Spuren von Et&sub3;N);
(i) n-Bu&sub4;N&spplus;F&supmin; (THF) oder HF (MeCN-H&sub2;O);
(ii) jede notwendige Reaktion (Reaktionsfolge) zur Entschützung OR³ T OH.
Ein Schlüssel schritt bei einigen der beschriebenen Synthesen ist die Reaktion mit einem Zwischenprodukt (des Typs A' oder B'), das man durch Behandlung eines Seitenketten- Fragmentes des Typs A bzw. B entweder durch geeignete Umwandlung in ein metallorganisches Agens oder in ein Ylid erhält.
Alle diese Reaktionstypen gehören zum Stand der Technik der Bildung einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung in der synthetischen organischen Chemie.
Im allgemeinen besitzen die Seitenketten-Fragmente die Strukturen:
z-C(O)-R² (Typ A)
Z-( CH&sub2;)m-C(R¹)(R²)-OR³ (Typ B)
mit den folgenden Bedeutungen (die folgenden Standard- Abkürzungen werden in dieser Offenbarung durchweg verwendet: Et = Ethyl; Hep = Heptyl; Me = Methyl; Ph = Phenyl; Pr = Propyl THP = Tetrahydro-4H-pyran-2-yl; THF = Tetrahydrofuran; Ts p- Toluolsulfonyl; DMF = N,N-Dimethylformamid):
Beim Typ A steht Z für Ph3P+-CH&sub2;- oder Q&sub2;P(O)-CH&sub2;-, wobei Q für Methoxy, Ethoxy oder Phenyl steht, und beim entsprechenden A' steht Z für Ph&sub3;P&spplus;-CH&sub2;- oder Q&sub2;P(O)-CHM- (M steht für ein Metall, z.B. Li).
Beim Typ B steht Z für PhS(O&sub2;)-CH&sub2;-, und beim entsprechenden B' steht Z für PhS(O&sub2;)-CHM-, wobei M für ein Metall, z.B. Li steht.
R³ steht gegebenenfalls für ein Wasserstoffatom oder für eine Alkohol-Schutzgruppe wie Tri(niedrigalkyl)silyl oder THP. Für den Fall, daß R³ für H in B steht, steht R&sup5; für M (M = Metall, z.B. XMg oder Li) in dem abgeleiteten B'.
Die Fragmente des Typs A, A' oder B stellen bekannte Verbindungen dar oder sind leicht erhältlich, wie zum Beispiel in der Internationalen Patentanmeldung Nr. PCT/DK89/00079, Internationaler Anmeldetag 7. April 1989, und in der Britischen patentanmeldung Nr. 8914963.7, Anmeldetag 29. Juni 1989 beschrieben worden ist. Einige Beispiele sind in den Tabellen 2 und 3 aufgeführt.
Einige dieser Seitenketten-Fragmente werden in die geeigneten Verbindungen I über die Zwischenprodukte, die in den Schemata angegeben sind, überführt (siehe Präparationen und Beispiele). Die Zwischenprodukte sind in der Tabelle 4 spezifiziert und die Beispielverbindungen I in der Tabelle 5.
Spezifische Verbindungen I sind weiterhin durch spezielle Reaktionen erhältlich. Zum Beispiel wird die Verbindung 112 (Tabelle 5) durch Isomerisierung von MC 903 durch Behandlung mit Trifluoressigsäureanhydrid und nachfolgender Verseifung erhalten. Tabelle 1: Beispielhafte Schlüssel-Zwischenprodukte. hergestellt aus den Verbindungen 1a oder 1b (Schema 1) Formel Verbindung Nummer Konfiguration des Seitenketten-Polyens * isomer * Gelesen von links nach rechts. Tabelle 2: Einige spezifische Seitenketten-Fragmente (Typ A und A') [Z-C(O)R²] Verbindung Nummer &spplus; &spplus; Unter Bezugnahme auf die Präparationen Tabelle 3: Einige spezifische Seitenketten-Fragmente (Typ B) [PhS(O&sub2;)CH&sub2;&submin;(ºCH&sub2;)-m-C(R¹)(R²)OR³] Verbindung Nummer&spplus; Formel &spplus; Unter Bezugnahme auf die Präparationen &spplus;&spplus; S-Form ** R-Form nicht-substituiertes CH&sub2;, wenn nicht anders angegeben durch Angabe einer alternativen Bedeutung von "(ºCH&sub2;)". Tabelle 4: Verbindungen der Schemata 2-4, die Zwischenprodukte bei der Herstellung der Verbindungen I des Schemas 4 darstellen Verbindung Nummer (R=j oder k) Typ Schema Konfiguration des Seiten-Polyens * Konfiguration am C-20 Tabelle 4 (Fortsetzung): Verbindung Nummer (R=j oder k) Typ Schema Konfiguration des Seiten-Polyens * Konfiguration am C-20 Bemerkung wie bei Tabelle 3 * Von links nach rechts zu lesen
NB Wenn zwei identische Beschreibungen bei zwei numerierten Verbindungen angegeben sind (z.B. 102j und 103j), sind die Verbindungen nur in ihrer Konfiguration an dem mit einem Stern gekennzeichneten Kohlenstoffatom zu unterscheiden. Durch diese Konfiguration werden zwei Verbindungsserien erzeugt, die als "Isomer A" und "Isomer B" bei den präparationen und Beispielen bezeichnet werden. Tabelle 5: Beispielhafte Verbindungen I Verbindung Nummer (R=j oder k) Typ Schema Konfiguration des Seiten-Polyens * Konfiguration am C-20 Bemerkungen siehe Tabelle 4
Entsprechende Reaktionen können verwendet werden, um andere Seitenketten-Fragmente in die entsprechenden Verbindungen I zu überführen.
In den Fällen, in denen R¹ ≠ R² bei den Verbindungen II oder V ist, können die Isomere getrennt werden, und die Konfiguration an dem mit einem Stern gekennzeichneten Kohlenstoffatom kann auf dieser Stufe durch Anwendung von Standardreaktionen invertiert oder äguilibriert werden.
Die Synthese der Prodrugs der Verbindungen I, denen die Seitenketten-Hydroxylgruppe (an dem mit einem Stern gekennzeichneten Kohlenstoffatom) fehlen, kann dem Reaktionsweg des Schemas 3 unter Verwendung des geeigneten Seitenkettenfragmentes mit der Struktur Z-(ºCH&sub2;)m-CH(R¹)(R²) folgen.
Die vorliegenden Verbindungen sind zur Verwendung in pharmazeutischen Mitteln bestimmt, die bei der Behandlung von Erkrankungen bei Mensch und Tier, wie oben beschrieben, brauchbar sind.
Die für einen therapeutischen Effekt erforderlichen Mengen einer Verbindung der Formel I (im folgenden als aktiver Bestandteil bezeichnet) variiert natürlich mit der bestimmten Verbindung, dem zu behandelnden Erkrankungszustand, dem Verabreichungsweg und dem in Behandlung stehenden Säuger. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können parenteral, intraartikulär, enteral oder topisch verabreicht werden. Sie werden gut absorbiert, wenn sie enteral verabreicht werden, und dies stellt die bevorzugte Verabreichungsform bei der Behandlung von systemischen Erkrankungen dar.
Geeigneterweise umfaßt der aktive Bestandteil 0,1 - 100 µg/g bei topischen Formulierungen und 0,05 - 100 µg/g bei oralen und parenteralen Formulierungen.
Der Ausdruck "Dosiseinheit" bedeutet eine Einheits-, d.h. eine einzelne Dosis, die zur Verabreichung an einen Patienten als eine physikalisch und chemisch stabile Einheitsdosis geeignet ist, welche entweder die aktive Substanz als solche oder ein Gemisch davon mit festen oder flüssigen pharmazeutischen Verdünnungsmitteln oder Trägern umfaßt.
Die erfindungsgemäßen Formulierungen, sowohl zur tier- als auch zur humanmedizmischen Verwendung, umfassen einen aktiven Bestandteil in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger dafür und gegebenenfalls einen weiteren therapeutischen Bestandteil oder Bestandteile. Der oder die Träger müssen "verträglich" sein, in dem Sinne, daß sie mit den anderen Bestandteilen der Formulierungen kompatibel und nicht schädlich für deren Empfänger sind.
Zu Formulierungen zählen z.B. diejenigen, die in einer oralen, rektalen, parenteralen (einschließlich transdermalen, subkutanen, intramuskulären und intervenösen), intraartikulären und topischen Verabreichung geeigneten Form vorliegen.
Die Formulierungen können geeigneterweise in einer Dosiseinheitsform vorliegen und können durch irgendein Verfahren des Standes der Technik in der Pharmazie hergestellt werden. Alle Verfahren beinhalten den Schritt, daß der aktive Bestandteil in Assoziation mit dem Träger gebracht wird, der einen oder mehrere akzessorische Bestandteile bildet. Im allgemeinen werden die Formulierungen hergestellt, indem man den aktiven Bestandteil gleichmäßig und innig in Assoziation mit einem flüssigen Träger oder einem fein verteilten festen Träger oder beiden bringt, und danach, falls notwendig, das produkt in der gewünschten Formulierung gestaltet.
Erfindungsgemäße Formulierungen, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, können in Form von einzelnen Einheiten als Kapseln, Sachets, Tabletten oder Pastillen, die jeweils eine vorbestimmte Menge des aktiven Bestandteils enthalten; in Form eines Pulvers oder in Form von Granulaten; in Form einer Lösung oder einer Suspension in einer wäßrigen Flüssigkeit oder einer nicht-wäßrigen Flüssigkeit; oder in Form einer Öl-in-Wasser-Emulsion oder einer Wasser-in-Öl-Emulsion vorliegen
Eine Tablette kann hergestellt werden, indem man den aktiven Bestandteil, gegebenenfalls mit einem oder mehreren akzessorischen Bestandteilen, preßt oder formt. Gepreßte Tabletten können hergestellt werden, indem man den aktiven Bestandteil in einem geeigneten Gerät in einer frei fließenden Form, wie einem Pulver oder Granulat, gegebenenfalls vermischt mit einem Bindungsmittel, einem Gleitmittel, einem inerten Verdünnungsmittel, einem oberflächenaktiven oder dispergierenden Agens, preßt. Geformte Tabletten können hergestellt werden, indem man in einem Gerät ein Gemisch der pulverförmigen aktiven Bestandteile und geeigneter Träger, die mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel angefeuchtet sind, formt.
Formulierungen zur rektalen Verabreichung können in Form von Suppositorien, in die der aktive Bestandteil und ein Träger, wie Kakaobutter aufgenommen ist, oder in Form eines Klistiers vorliegen.
Formulierungen, die zur parenteralen Verabreichung geeignet sind, umfassen geeigneterweise ein steriles öliges oder wäßriges Präparat des aktiven Bestandteils, das sich vorzugsweise isotonisch zum Blut des Empfängers verhält.
Formulierungen, die zur intra-artikulären Verabreichung geeignet sind, können in Form eines sterilen, wäßrigen Präparates des aktiven Bestandteils vorliegen, das in mikrokristalliner Form, zum Beispiel in Form einer wäßrigen, mikrokristallinen Suspension, vorliegen kann. Liposomenformulierungen oder biologisch abbaubare Polymersystems können ebenfalls verwendet werden, um den aktiven Bestandteil sowohl zur intra-artikulären als auch zur ophthalmischen Verabreichung anzubieten.
Zu Formulierungen, die zur topischen Verabreichung geeignet sind, zählen flüssige oder halbflüssige Präparate, wie Linimente, Lotionen, Applikantien, Öl-in-Wasser- oder Wasser- in-Öl-Emulsionen, wie Cremes, Salben oder Pasten; oder Lösungen oder Suspensionen wie Tropfen; oder Sprays.
Zur Behandlung von Asthma kann die Inhalation von Pulver-, selbsttreibenden oder Spray-Formulierungen, die mit einer sprühdose, einem Zerstäuber oder einem Feinstzerstäuber verteilt werden, abgegeben werden. Die Formulierungen besitzen im verteilten Zustand vorzugsweise eine Teilchengröße im Bereich von 10 bis 100 µ.
Solche Formulierungen liegen am bevorzugtesten in Form eines fein zerteilten Pulvers zur pulmonalen Verabreichung aus einer pulver-Inhalationsvorrichtung oder in Form von selbsttreibenden, pulverabgebenden Formulierungen vor. Im Falle einer selbsttreibenden Lösung oder von Spray-Formulierungen, kann der Effekt entweder durch die Wahl eines Ventils, das die gewünschten Spray-Charakteristika besitzt (d.h., daß es zur Produktion eines Sprays befähigt ist, das die gewünschte Teilchengröße besitzt), oder durch Aufnahme des aktiven Bestandteils als suspendiertes Pulver mit einer kontrollierten Teilchengröße erreicht werden. Diese selbsttreibenden Formulierungen können entweder Pulver-verteilende Formulierungen oder Formulierungen sein, die den aktiven Bestandteil als Tröpfchen einer Lösung oder Suspension abgeben.
Selbsttreibende, pulverabgebende Formulierungen umfassen vorzugsweise dispergierte Teilchen von festen wirksamen Bestandteilen und ein flüssiges Treibmittel, das einen siedepunkt unterhalb von 18ºC unter Atmosphärendruck besitzt. Das flüssige Treibmittel kann irgendein Treibmittel sein, von dem bekannt ist, daß es zur medizmischen Verabreichung geeignet ist, und kann einen oder mehrere C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- Kohlenwasserstoffe oder halogenierte C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- Kohlenwasserstoffe oder Gemische davon umfassen, wobei chlorierte und fluorierte C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Kohlenwasserstoffe besonders bevorzugt sind. Im allgemeinen bildet das Treibmittel 45 bis 99,9 % w/w der Formulierung, während der aktive Bestandteil 1 ppm bis 0,1 % w/w der Formulierung bildet.
Zusätzlich zu den oben erwähnten Bestandteilen können die erfindungsgemäßen Formulierungen einen oder mehrere zusätzliche Bestandteile enthalten, wie Verdünnungsmittel, Puffer, Geschmacksstoffe, Bindemittel, oberflächenaktive Agenzien, Verdickungsmittel, Gleitmittel, Konservierungsstoffe, z.B. Methylhydroxybenzoat (einschlißlich Antioxidationsmittel), Emulgatoren und dergleichen.
Die Zusammensetzungen können ferner weitere therapeutisch wirksame Verbindungen enthalten, die üblicherweise bei der Behandlung der oben erwähnten pathologischen Zustände angewendet werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Behandlung von Patienten, die an einem der oben genannten pathologischen Zustände leiden, wobei das Verfahren darin besteht, daß dem Patienten, der eine Behandlung benötigt, eine wirksame Menge einer oder mehrerer Verbindungen der Formel I, allein oder in Kombination mit einer oder mehreren weiteren therapeutisch aktiven Verbindungen, welche üblicherweise bei der Behandlung der pathologischen Zustände angewendet werden, verabreicht wird. Die Behandlung mit den vorliegenden Verbindungen und/oder mit weiteren therapeutisch wirksamen Verbindungen kann gleichzeitig oder in Zeitabständen erfolgen.
Zur Behandlung von systemischen Erkrankungen werden tägliche Dosen von 0,01 bis 100 µg, vorzugsweise von 0,025-50 µg, einer Verbindung der Formel I verabreicht. Zur topischen Behandlung von dermatologischen Erkrankungen, werden Salben, Cremes oder Lotionen, die 0,1 -100 µg/g, und vorzugsweise von 0,5-10 µg/g einer Verbindung der Formel I enthalten, verabreicht. Die oralen Zusammensetzungen werden so formuliert, daß sie, vorzugsweise als Tabletten, Kapseln oder Tropfen, 0,01-100 µg, vorzugsweise 0,025-50 µg, einer Verbindung der Formel I pro Dosiseinheit enthalten.
Die Erfindung wird nun in den folgenden, nicht beschränkenden Präparationen und Beispielen weiter beschrieben:

Präparationen und Beispiele

Allgemeines

Die Verbindungen, auf die in den Präparationen und Beispielen Bezug genommen wird, sind durch Zahlen oder Buchstaben bei den entsprechenden Formeln in den Schemata und/oder Tabellen zu identifizieren. Ultraviolett-Spektren (X) wurden in Lösungen mit 96 % Ethanol gemessen. Bei kernmagnetischen Resonanzspektren sind die Werte der chemischen Verschiebung (δ) in p.p.m. für Deuterochloroform-Lösungen relativ zum internen Tetramethylsilan (δ = 0) oder Chloroform (δ = 7,25) angegeben. Der Wert für ein Multiplett, das an dem näherungsweisen Mittelpunkt entweder definiert (Duplett (d), Triplett (t), Quartett (q)) oder nichtdefiniert (m) ist, ist angegeben, wenn nicht ein Bereich angegeben ist (s = Singulett, b = breit). Die Kopplungskonstanten (J) sind in Hertz angegeben und manchmal auf die nächstliegenden Einheit gerundet.
Ether ist Diethylether und wurde über Natrium getrocknet. THF wurde über Natrium-Benzophenon getrocknet. Petrolether bezieht sich auf die Pentanfraktion. Sole ist eine gesättigte Natriumchloridlösung. Organische Lösungen wurden über trockenem Magnesiumsulfat getrocknet und an einem Rotationsverdampfer unter Wasserstrahlpumpendruck konzentriert.

Präparation 1 Verbindung 1ak

Ein Gemisch aus Anthracen (0,10 g), Triethylamin (20 mg) und der Verbindung 1aj (0,20 g) in Toluol (15 ml), das unter einer Stickstoff-Atmosphäre in einer Pyrex-Flasche gerührt wurde, die in ein Wasserbad bei 20ºC getaucht war, wurde 30 Minuten mit der Strahlung einer Hochdruck-Hg-Lampe (Typ Hanau TQ 718Z2) belichtet. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und unter Vakuum konzentriert, wodurch man einen Rückstand erhielt. Dieser wurde durch Chromatographie gereinigt (30 g Silika-Gel, unter Verwendung von 5 % Ether in Petrolether als Elutionsmittel), wodurch man 1ak erhielt; δ (300 MHz) 0.05 (12H, bs), 0.56 (3H, s), 0.86 (18H, s), 1.12 (3H, d, J 7), 1.15-2.05 (13H, m), 2.20 (1H, dd), 2.35 (1H, m), 2.43 (1H, m), 2.81 (1H, bd), 4.18 (1H, m), 4.36 (1H, m), 4.84 (1H, m), 5.16 (1H, m), 6.01 (1H, d, J 11), 6.21 (1H, d, J 11) und 9.57 (1H, J 3).

Präparation 2: Verbindung 2aj (x = 1)

Eine gerührte Lösung von 1aj (3,9 g) und Methoxycarbonylmethylen-triphenylphosphoran (4,6 g) in Toluol (40 ml) wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, filtriert und unter Vakuum konzentriert. Die Reinigung des Rückstandes durch Chromatographie (200 g Silika-Gel; 5 % Ether in Petrolether als Elutionsmittel) und eine nachfolgende Umkristallisierung aus Ether-Methanol ergab 2aj (x=1) als Nadeln, Schmp. 129-130ºC, δ(300 MHz) 0.05 (12H, bs), 0.56 (3H, s), 0.86 (9H, s), 0.89 (9H, s), 1.09 (3H, d, J 6.6), 1.1-2.1 (13H, m), 2.28 (2H, m), 2.54 (1H, dd), 2.87 (1H, dd), 3.71 (13H, s), 4.21 (1H, m), 4.52 (1H, m), 4.94 (1H, bs), 4.98 (1H, bs), 5.75 (1H, d, J 15.5), 5.81 (1H, d J 11.5), 6.43 (1H d J 11.5), 6.84 (1H, dd, J 15.5 und 9.0).

Präparation 3: Verbindung 2ak (x = 1)

Die Verbindung wurde unter Anwendung des Verfahrens der Präparation 2 hergestellt, wobei jedoch lak anstelle von 1aj als Ausgangssubstanz verwendet wurde. Das Produkt wurde nach dessen chromatographischer Reinigung nicht kristallin erhalten, und δ (300 MHz) stimmt mit der angegebenen Struktur überein.

Verfahren 1 Reduktion der Verbindung 2 oder 3 zur entsprechenden Verbindung 11 (Schema 2)

Zu einer gerührten Lösung von 2 oder 3 (5 mMol) in trockenem THF (25 ml) bei -70ºC unter N&sub2; wurde tropfenweise Diisobutylaluminiumhydrid (1M Lösung in 15 ml Hexan für die Verbindung 2 bzw. 8 ml für die Verbindung 3) zugegeben. Nach 30-minütigem Rühren wurde Methanol (3 ml) tropfenweise zugegeben, und man ließ das Reaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen. EtOAc und Wasser wurden zugegeben, und nach weiterem, 30-minütigem Rühren wurde die organische Phase abgetrennt, mit Sole gewaschen, getrocknet und konzentriert, wodurch man II erhielt, das gegebenenfalls durch chromatographie und/oder Umkristallisierung gereinigt wurde.

Präparation 4: 1(S),3(R)-Bis-tert-butyldimethylsilyloxy-20(R)-(3'-hydroxyprop-1'(E)- -enyl)-9,10-secopregna-5(E),7(E), 10(19)-trien

Die Verbindung wurde unter Verwendung des Verfahrens 1 hergestellt, wobei die Ausgangssubstanz die Verbindung 2aj (x=1) war. Das Rohprodukt besaß eine ausreichende Reinheit zur Verwendung als Ausgangssubstanz bei der Präparation 5. Eine Analyseprobe erhielt man durch Umkristallisierung aus Ether- MeOH; Schmp. 118-120ºC; δ (300 MHz) 0.05 (12H, bs), 0.55 (3H, s), 0.86 (9H, s), 0.89 (9H, s), 1.04 (3H, d, J 6), 1.10- 2.20 (15H, m), 2.29 (1H, d), 2.54 (1H, dd), 2.87 (1H, m), 4.06 (2H, m), 4.21 (1H, m), 4.52 (1H, m), 4.93 (1H, bs), 4.98 (1H, bs), 5.56 (2H, m), 5.82 (1H, d, J 11.5), 6.44 (1H, d, J 11.5).

Präparation 5: Verbindung 3aj (x = 1)

Pyridiniumdichromat (0,5 g) wurde bei Raumtemperatur zu einer gerührten Lösung der Verbindung der Präparation 4 (0,53 g) in Dichlormethan (10 ml) gegeben. Nach 3-stündigem Rühren wurde das Gemisch mit Ether verdünnt und filtriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert und durch Chromatographie gereinigt (Silica-Gel, Hexan:Ether 4:1 als Elutionsmittel), wodurch man 3aj (x=1) erhielt, das bei Behandlung mit Methanol kristallisierte. Schmp.: 101-103ºC; δ (300 MHz) 0.06 (12H, m), 0.59 (3H, s), 0.86 (9H, s), 0.89 (9H, s), 1.15 (3H, d, J 6.6), 1.20-2.10 (13H, m), 2.30 (1H, bd), 2.42 (1H, m), 2.55 (1H, dd), 2.89 (1H, m), 4.21 (1H, m), 4.53 (1H, m), 4.94 (1H, m), 4.98 (1H, m), 5.82 (1H, d, J 11.4), 6.06 (1H, dd, J 15.6 und 7.8), 6.44 (1H, d, J 11.4), 6.71 (1H, dd, J 15.6 und 8.8), 9.48 (1H, J 7.8).

Präparation 6: Verbindung 2aj (x = 2)

Ein Gemisch aus 1aj (4,56 g), 3-(Methoxycarbonyl)-2- propenyl-1-iden-triphenylphosphoran (3,03 g) und Alkohol-freiem Chloroform (12 ml) wurde unter Rühren unter N&sub2; bei 62ºC erhitzt, während ein Teil des Chloroforms unter Vakuum verdampft wurde. Das Gemisch wurde über Nacht bei 62ºC gehalten, abgekühlt und zwischen Ether und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet und unter Vakuum verdampft. Das resultierende Öl wurde durch Chromatographie gereinigt (Silica-Gel, Hexan-Ether- 97:3 als Elutionsmittel) was ein Öl ergab, das aus Ether/Methanol kristallisierte. Schmp.: 99-101ºC; λmax = 268 nm &epsi; = 52372); δ (300 MHz), 0.05 (12H, m), 0.56 (3H, s), 0.85 (9H, s), 0.89 (9H, s), 1.07 (3H, d, J 6.69), 1.17-2.10 (13H, m), 2.25 (2H, m), 2.55 (1H, dd), 2.87 (1H, m), 3.73 (3H, s), 4.21 (1H, m), 4.52 (1H, m), 4.94 (1H, m), 4.98 (1H, m), 5.78 (1H, d, J 15.3), 5.81 (1H, d, J 11.4), 6.05 (2H, m), 6.44 (1H, d, J 11.4), 7.24 (1H, dd).

Präparation 7: Isomere A und B der Verbindung 2aj (x = 3)

Ein Gemisch aus 3aj (x=1) (1g), 3-Methoxycarbonyl)-2- propenyl-1-iden-triphenylphosphoran (1,26 g) und Alkohol-freiem Chloroform (3 ml) wurde unter Rühren bei 62ºC erhitzt, während ein Teil des Chloroforms unter Vakuum verdampft wurde. Nach 2 Stunden bei 62ºC wurde das Gemisch abgekühlt und zwischen Ether und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet, konzentriert und durch Chromatographie gereinigt (Silica-Gel, Hexan-Ether 9:1 als Elutionsmittel). Die erste eluierte Titelverbindung war das Isomer B; 5δ (300 MHz) 0.06 (12H, m). 0.58 (3H, s), 0.86 (9H, s), 0.89 (9H, s), 1.08 (3H, d, J 6,6) 1.17-2.35 (15H, m), 2,58 (1H, dd), 2.88 (1H, m), 3.75 (3H, s), 4.21 (1H, m), 4.53 (1H, m), 4.94 (1H, m), 4.98 (1H, m), 5.82 (3H, m), 5.98 (1H, t, J 11.2), 6.26 (1H, t, J 11.2), 6.45 (1H, d, J 11.3), 6.57 (1H, dd), 7.75 (1H, m).
Die zweite eluierte Titelverbindung war das Isomer A; δ (300 MHz) 0.05 (12H, m), 0.56 (3H, s), 0.86 (9H, s), 0.89 (9H, s), 1.07 (3H, d, J 6.6), 1.15-2.35 (15H, m), 2.55 (1H, d), 2.87 (1H, m), 3.73 (3H, s), 4.21 (1H, m), 4.52 (1H, m), .93 (1H, m) 4.98 (1H, m), 5.81 (3H, m), 6.07 (1H, dd), 6.20 1H, dd), 6.48 (2H, m), 7.29 (1H, dd).

Verfahren 2 Reaktion der Verbindung 3 mit dem Seitenkettenfragment A'(Z = Ph&sub3;P -CH ), wodurch man die Verbindung III (Schema 2) erhält.

Eine gerührte Mischung von 3 und ein inolarer Überschuß A' in Toluol (5-10 ml pro Gramm 1) wurden unter Rückfluß in einer N&sub2;-Atmosphäre erhitzt, bis man eine angemessene oder vollständige Umsetzung von 3 erhielt (4 bis 16 Stunden). Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch filtriert, und das Filtrat wurde konzentriert und durch Chromatographie gereinigt (5 - 20 % Ether in Hexan oder Petrolether bei den Beispielen der Tabelle 2), wodurch man III erhielt.

Präparation 8: Verbindung 101j

Unter Verwendung des Verfahrens 2 wurde ein Gemisch aus 3aj (x=1) (0,6 g) und Cyclopropylcarbonylinethylentriphenylphosphoran (5a) (0,86 g) und Toluol (4 ml) 4 Stunden bei 110ºC gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur und Filtration wurde das Filtrat unter Vakuum konzentriert und durch Chromatographie (Silica-Gel, Hexan-Ether 85:5 als Elutionsmittel) gereinigt, was 101j als Öl ergab, das aus Methanol kristallisierte.
Schmp.: 106-108ºC; λmax 279.2 nm (&epsi; = 50220); δ (300 MHz) 0.05 (12H, m), 0.56 (3H, s), 0.86 (9H, s), 0.89 (9H, s), 0.80-0.95 (2H, m), 1.00-1.15 (2H, m), 1.08 (3H, d, J 6.5), 1.17-2.35 (16H, m), 2.55 (1H, dd), 2.88 (1H, m), 4.21 (1H, m), 4.53 5(1H, m), 4.93 (1H, m), 4.98 (1H, m), 5.81 (1H, d, J 11.4), 6.12 (3H, m), 6.44 (1H, d, J 11.4), 7.18 (1H, dd).

Verfahren 3 Reduktion der Verbindung III zur Verbindung II (R¹ = H) (Schema 2)

Natriumborhydrid (0,29 g) wurde zu einer eisgekühlten, gerührten Lösung von III (2,5 g) in Tetrahydrofuran (8 ml) und 0,4 M CeCl&sub3; 7H&sub2;O in Ethanol (11,5 ml) gegeben. Methanol (6 ml) wurde über einen Zeitraum von 10 Minuten zugegeben, und nach weiterem 20-minütigem Rühren wurde das Gemisch zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt, wodurch man die Verbindung II erhielt.

Präparation 9: Verbindungen 102j und 103j

Unter Verwendung des Verfahrens 3 (101j als Ausgangssubstanz) wurden zwei Isomere durch Chromatographie (3% Aceton in Toluol als Elutionsmittel) isoliert. Das erste eluierte Isomer war 102j; δ (300 MHz) 0.05 (12H, m), 0.20-0.40 (2H, m), 0.56 (3H, s), 0.45-0.60 (2H, m), 0.86 (9H, s), 0.89 (9H, s), 1.05 (3H, d J 6,6), 0.70-2.35 (17H, m), 2.56 (1H, dd), 2.87 (1H, m), 3.48 (1H, t), 4.21 (1H, m), 4.53 (1H, m), 4.93 (1H, m), 4.98 (1H, m), 5.56 (1H, dd, J 15 und 8.6), 5.65 (1H, dd, J 15 und 6.6), 5.81 (1H, d, J 11.4), 5.97 (1H, dd, J 15 und 10.4), 6.17 (1H, dd, J 15 und 10.4), 6.45 (1H, d, J 11.4). Das zweite eluierte Isomer was 103j; δ (300 MHz) 0.05 (12H, m), 0.20-0.40 (2H, m), 0.56 (3H, s), 0.44-0.65 (2H, m), 0.86 (9H, s), 0.89 (9H, s), 1.05 (3H, d, J 6.6), 0.70-2.35 (17H, m), 2.56 (1H, dd), 2.87 (1H, m), 3.49 (1H, t), 4.21 (1H, m), 4.53 (1H, in), 4.94 (1H, m), 4.98 (1H, m), 5.57 (1H, dd, J 15 und 8.6), 5.66 (1H, dd, J 15 und 6.4), 5.81 (1H, d, J 11.4), 5.97 (1H, dd, J 15 und 10.4), 6.19 (1H, dd, J 15 und 10.4, 6.45 (1H, d, J 11.4).

Verfahren 4 Reaktion der Verbindung 2 oder 3 mit R¹Li, wodurch man die Verbindung II (Schema 2) erhält.

Alkyllithium (in Ether, 3 Moläquivalente der Verbindung 2; 1,5 Moläquivalente der Verbindung 3) wurden tropfenweise bei -45ºC zu einer gerührten Lösung der Verbindung 2 oder 3 (0,16 g) in trockenein THF (5 m) gegeben. Nach weiteren 50 Minuten bei -45ºC wurde das Gemisch zwischen Ether und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit Sole gewaschen, getrocknet und konzentriert. Die Rückstände wurden durch Chromatographie (Silica-Gel) gereinigt, wodurch man II erhielt.

Präparation 10 Verbindung 104j

Die Verbindung wurde unter Anwendung des Verfahrens 4 hergestellt, wobei das Alkyllithium Methyllithium (1,5 M) und die Ausgangssubstanz 2aj (x=2) war. (Elutionsmittel: Hexan- Ether; 85:15). 104j δ (300 MHz) 0.06 (12H, m), 0.56 (3H, s), 0.87 (9H, s), 0.90 (9H, s), 1.05 (3H, d, J 6.6), 1.33 (6H, s), 1.15-2.35 (16H, m), 2.56 (1H, dd), 2.87 (1H, m), 4.21 (1H, m), 4.53 (1H, m), 4.94 (1H, m), 4.98 (1H, m), 5.56 (1H, dd, J 15 und 8.6), 5.70 (1H, d, J 15.3), 5.81 (1H, d, J 11.4), 5.95 (1H, dd J 15 und 10.3), 6.15 (1H, dd, J 15 und 10.3), 6.45 (1H, d, J 11.4).

Präparation 11 Verbindung 105j

Die Verbindung wurde unter Verwendung des Verfahrens 4 hergestellt, wobei das Alkyllithium Ethyllithium (1,5 M) und die Ausgangssubstanz 2aj (x=2) war. (Elutionsmittel: Hexan-Ether; 85:15). Die Verbindung kristallisierte aus MeOH; Schmp.: 84-85ºC, λmax 232 nm (E = 37350) und 269.5 nm (&epsi; = 26900); 1051 δ (300 MHz) 0.06 (12H, m), 0.56 (3H, s), 0.86 (9H, s), 0.89 (9H, s), 0.86 (6H, t), 1.05 (3H, d, J 6.6), 1.20-2.20 (19H, m), 2.30 (1H, bd), 2.56 (1H, dd), 2.87 (1H, m), 5.52 (1H, dd J 15 3), 5.54 (1H, dd, J 15 und 8.6), 5.82 (1H, d, J 11.4), 5.97 (1H, dd, J 15 und 10.3), 6.15 (1H, dd J 15 und 10.3), 6.45 (1H, d, J 11.4).

Präparation 12 Verbindung 106j

Die Verbindung wurde unter Verwendung des Verfahrens 4 hergestellt, wobei das Alkyllithium Methyllithium (1,5 M) und die Ausgangssubstanz das Isomer A von 2aj (x=3) war. (Elutionsmittel: Hexan-Ether; 85:15). 106j δ (300 MHz) in Übereinstimmung mit der Struktur.

Verfahren 5 Herstellung der Verbindung V aus dem Aldehyd (3) und dem seitenkettenfragment B (Schema 3)

Eine Lösung von Lithium-Diisopropylamid (0,4 M in THF-Hexan, 3:1) wurde mit Hilfe einer Spritze tropfenweise (10 Minuten) zu einer Lösung des Seitenkettenfraginentes B in trockenem THF (8 ml) gegeben und bei -25ºC unter Stickstoff gerührt. Die resultierende gelbe Lösung wurde daanach auf -40ºC abgekühlt, und eine Lösung des Aldehyds (3) (2 mmol) in trockenem THF (8 ml) wurde tropfenweise (5 Minuten) zugegeben.
Nach 30-ininütigem Rühren wurde Benzoylchlorid (0,6 ml) tropfenweise zugegeben- und man ließ sich das Gemisch für weitere 30 Minuten auf 0ºC erwärmen. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ether (10 m) und Wasser (1 ml) behandelt und zwischen Ethylacetat (100 ml) und Wasser (50 ml) verteilt. Die organische Schicht wurde mit Sole gewaschen, getrocknet und unter Vakuum konzentriert, wodurch man ein rohes Öl erhielt, das die Verbindung IV (Y = PhC(O)) als Gemisch von Diastereoisomeren erhielt. Dies wurde in Ethylacetat (5 ml) gelöst und mit Methanol (50 ml, gesättigt mit und enthaltend suspendiertes Dinatriumhydrogenphosphat) verdünnt. Zu dem eisgekühlten Gemisch wurde Natriumamalgam (ca. 5% Na, 15 g) gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 15 Stunden bei 5ºC unter Stickstoff gerührt. Danach wurde das Gemisch zwischen Ethylacetat (200 ml) und Wasser (200 m) verteilt (vom Quecksilber dekantieren), und die organische Phase wurde mit Sole gewaschen, getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Die Reinigung des Rückstandes durch Chromatographie ergab V.

Präparation 13 Verbindung 107j

Diese Verbindung wurde unter Verwendung des Verfahrens 5 hergestellt [Aldehyd 3aj (x=1) als Ausgangssubstanz], wobei das Seitenkettenfragment B die Verbindung 11 (0,55 g) war und 12 ml der Lithium-Diisopropylainid-Lösung verwendet wurden. Beim Zwischenprodukt IV ist R³ - OH. Die Chromatographie wurde auf 150 g Silica-Gel unter Verwendung von 10 % Ethylacetat in petrolether als Elutionsmittel durchgeführt. 107j; δ 0.05 (6H, bs), 0.56 (3H, s), 0.86 (9H, s), 0.89 (9H, s), 1.04 (3H d J 56), 1.1-2.70 (31H, m), 2.86 (1H, bd), 4.21 (1H, bs), 4.52 (1H, m), 4.94 (1H, bs), 4.98 (1H, bs), 5.45-5.65 (2H, m), 5.82 (1H, J 11), 5.9-6.20 (2H, m), 6.44 (1H, d, J 11).

Verfahren 6 Herstellung der Verbindung II oder V (R=k) aus der entsprechenden Verbindung (R=j) (Schema 4)

Ein Gemisch aus Anthracen (0,10 g), Triethylamin (20 mg) und der Verbindung II oder V (R=j) (0,20 g) in Dichlormethan (15 ml), gerührt in einer Stickstoffatmosphäre in einer Pyrex- Flasche, die in ein Wasserbad bei 20ºC tauchte, wurde mit Strahlung einer Hochdruck-Hg-Lampe (Typ: Hanau TQ 718Z2) 30 Minuten belichtet. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und unter Vakuum konzentriert, wodurch man einen Rückstand erhielt. Dieser wurde durch Chromatographie gereinigt (30 g Silica-Gel), wodurch man II oder V (R=k) erhielt.

Präparation 14 Verbindung 102k

Die Verbindung wurde unter Anwendung des Verfahrens 6 hergestellt, wobei die Ausgangssubstanz II die Verbindung 102j war. (Elutionsmittel: Toluol-Aceton, 97:3). 102k; δ (300 MHz) 0.05 (12H, s), 0.18-0.40 (2H, m), 0.54 (3H, s), 0.45-0.65 (2H, m), 0.87 (18H, s), 1.04 (3H, d J 7), 0.80-2.35 (16H, m), 2.44 (1H, dd), 2.80 (1H, bd), 2.58 (1H, m), 2.81 (1H, m), 3.49 (1H, t), 4.18 (1H, m), 4.36 (1H, m), 4.85 (1H, d, J 2), 5.17 (1H, m), 5.61 (2H, m), 5.97 (2H, m), 6.18 (2H, m).

Präparation 15 Verbindung 103k

Die Verbindung wurde unter Anwendung des Verfahrens 6 hergestellt, wobei die Ausgangssubstanz II die Verbindung 103j war. (Elutionsmittel: Toluol-Aceton, 97:3). 103k; δ (300 MHz) 0.05 (12H,s), 0.18-0.40 (2H, m), 0.54 (3H, s), 0.45-0.65 (2H, m), 0.87 (18H, s), 1.04 (3H, d, J 7), 0.80-2.35 (16H, m), 2.44 (1H, dd), 2.80 (1H, bd), 2.81 (1H, m), 3.48 (1H, t), 4.16 (1H, in), 4.36 (1H, m), 4.85 (1H, m), 5.17 (1H, m), 5.61 (2H, m), 5.97 (2H, m), 6.18 (2H, m).

Präparation 16 Verbindung 104k

Die Verbindung wurde unter Anwendung des Verfahrens 6 hergestellt, wobei die Ausgangssubstanz II die Verbindung 104j war (Elutionsmittel: 25 % Ether in Petrolether). 104k; δ (300 5MHz) 0.05 (12H, bs), 0.54 (3H, s), 0.88 (18H, s), 1.04 (3H, d, J 7), 1.32 (6H, s), 1.15-2.35 (16H, m, einschließlich 1.19 (6H, s)), 2.20 (1H, dd, J 13 und 7), 2.43 (1H, dd), 2.81 (1H, m), 4.18 (1H, m), 4.36 (1H, m), 4.86 (1H, bd), 5.17 (1H, dd), 5.55 (1H, dd), 5.69 (1H, d, J 15), 5.96 (2H, m), 6.22 (1H, d, J 11).

Präparation 17 Verbindung 105k

Die Verbindung wurde unter Anwendung des Verfahrens 6 hergestellt, wobei die Ausgangssubstanz II die Verbindung 105j war. (Elutionsmittel: 25% Ether in Petrolether). 105k; δ (300 MHz) 0.05 (12H, m), 0.54 (3H, s), 0.85 (6H, t), 0.87 (18H, s), 1.04 (3H, d), 1.15-2.15 (19H, m), 2.20 (1H, dd), 2.43 (1H, dd), 2.82 (1H, bd), 4.18 (1H, m), 4.36 (1H, m), 4.85 (1H, m), 5.16 (1H, m), 5.51 (1H, d, J 15.3), 5.53 (1H, dd, J 15.0 und 8.7), 5.96 (1H, dd, J 15.0 und 13.0), 6.00 (1H, d), 6.14 (1H, dd J 15.3 und 10.3), 6.22 (1H, d).

Präparation 18 Verbindung 2bj (x=2)

Unter Anwendung des Verfahrens 6 und ausgehend von 1bj (siehe die Britische Patentanmeldung Nr. 8914963.7) anstelle von 1aj erhielt man die Verbindung 2bj als Öl, das aus Ether/Methanol kristallisierte. Schmp.: 108-110ºC; λmax = 268 nm &epsi; = 50887); δ (300 MHz) 0.05 (12H, bs), 0.48 (3H,s), 0.86 (9H, s), 0.88 (9H, s), 0.97 (3H, d), 1.05-2.05 (13H, m), 2.20 (1H, m), 2.30 (1H, bd), 2.53 (1H, dd), 2.84 (1H, bd), 3.72 (3H, s), 4.21 (1H, m), 4.51 (1H, m), 4.92 (1H, bs), 4.97 (1H, bs), 5.77 (1H, dd), 5.79 (1H, d), 5.95-6.15 (2H, m), 6.43 (1H, d), 7.25 1H, dd).

Präparation 19 Verbindung 113j

Die Verbindung wurde unter Anwendung des Verfahrens 4 hergestellt, wobei das Alkyllithium Methyllithium war, und die Ausgangssubstanz 2bj (x = 2) war. 113j kristallisierte aus MeOH; λmax = 232 nm (&epsi; = 35228) und 269 nm (&epsi; = 25416); δ (300 MHz) 0.05 (12H, m), 0.49 (3H, s), 0.85 (9H, s), 0.89 (9H, s), 0.94 (3H, d, J 6.6), 1.34 (6H, s), 1.00-2.15 (15H, m), 2.30 (1H, bd), 2.55 (1H, dd), 2.85 (1H, bd), 4.21 (1H, m), 4.52 (1H, m), 4.93 (1H, m), 4.98 (1H, m), 5.55 (1H, dd), 5.68 (1H, d), 5.81 (1H, d, J 11.4), 5.91 (1H, dd), 6.15 (1H, dd), 6.45 (1H, d, J 11.4).

Präparation 20 Verbindung 113k

Die Verbindung wurde unter Anwendung des Verfahrens 6 hergestellt, wobei die Ausgangssubstanz II die Verbindung 113j war. (Elutionsmittel: Hexan-Ether 80:20). 113k; δ (300 MHz) 0.05 (12H, m), 0.48 (3H, s), 0.85 (9H, s), 0.86 (9H, s), 0.93 (3H, d, J 6.6). 1.33 (6H, s), 1.00-2.15 (15H, m), 2.20 (1H, dd), 2.43 (1H, dd), 2.80 (1H, bd), 4.18 (1H, m), 4.35 (1H, m), 4.85 (1H, m), 5.17 (1H, m), 5.54 (1H, dd), 5.68 (1H, d), 5.91 (1H, dd), 5.99 (1H d J 11.3). 6.15 (1H, dd), 6.22 (1H, d, J 11.3).

Präparation 21 Verbindung 114j

Die Verbindung wurde hergestellt, indem man dem bei der Präparation 19 beschriebenen Verfahren folgte, und indem man Ethyllithium anstelle von Methyllithium verwendete. (Elutionsmittel: Hexan-Ether 80:20). 114j; δ (300 MHz) 0.05 (12H, m), 0.50 (3H, s), 0.85 (6H, t), 0.85 (9H, s), 0.89 (9H, s), 0.94 (3H, d, J 6.6), 1.05-2.15 (19H, m), 2.30 (1H, bd), 2.55 (1H, dd), 2.85 (1H, bd), 4.21 (1H, m), 4.52 (1H, m), 4.93 (1H, m), 4.97 (1H, m), 5.50 (1H, d), 5.53 (1H, dd), 5.80 (1H, d, J 11.5), 5.94 (1H, dd), 6.15 (1H, dd), 6.44 (1H, d, J 11.5).

Präparation 22 Verbindung 114k

Die Verbindung wurde unter Anwendung des Verfahrens 6 hergestellt, wobei die Ausgangssubstanz II die Verbindung 114j war. (Elutionsmittel: Hexan-Ether 90:10). 114k; δ (300 MHz) 0.05 (12H, m), 0.48 3H, s), 0.86 (6H, t), 0.87 (9H, s), 0.88 (9H, s), 0.94 (3H, d, J 6.6), 1.00-2.15 (19H, m), 2.20 (1H, dd), 2.43 (1H, dd), 2.79 (1H, bd), 4.18 (1H, m), 4.36 (1H, m), 4.85 (1H, m), 5.17 (1H, m), 5.50 (1H, d), 5.53 (1H, dd), 5.93 (1H, dd), 6.00 (1H, d), 6.14 (1H, dd), 6.22 (1H, d).

Präparation 23 Verbindung 117j

Die Verbindung wurde unter Anwendung des Verfahrens 1 hergestellt, wobei die Ausgangssubstanz die Verbindung 2bj (x=2) war. (Elutionsmittel: Hexan-Ether 70:30). 117j; δ (300 MHz) 0.05 (12H, m), 0.49 (3H, s), 0.85 (9H, s), 0.89 (9H, s), 0.94 (3H, d, J 6.6), 1.05-2.17 (15H, m), 2.30 (1H, bd), 2.55 (1H, dd), 2.84 (1H,bd), 4,16 (2H, m), 4,21 (1H, m), 4.52 (1H, m), 4.93 (1H, m), 4.97 (1H, m), 5.58 1H, dd), 5.71 (1H, m), 5.81 (1H, d, J 11.4), 5.96 (1H, dd), 6.20 (1H, dd), 6.44 (1H, d, J 11.4).

Präparation 24 Verbindung 117k

Die Verbindung wurde unter Anwendung des Verfahrens 6 hergestellt, wobei die Ausgangssubstanz II die Verbindung 117j war. (Elutionsmittel: Hexan-Ether 70:30). 117k; δ (300 MHz) 0.05 (12H, m), 0.48 (3H, s), 0.86 (9H, s), 0.87 (9H, s), 0.93 (3H, d), 1.02-2.15 (15H, m), 2.21 (1H, dd), 2.43 (1H, dd), 2.80 (1H, bd), 4.16 (2H, bd), 4.19 (1H, m), 4.36 (1H, m), 4.85 (1H, in), 5.17 (1H, m), 5.57 (1H, dd), 5.70 (1H, m), 5.95 (1H, dd), 6.00 (1H, d), 6.20 (2H, m).

Präparation 25 Verbindung 119j

Die Verbindung wurde unter Anwendung des Verfahrens 4 hergestellt, wobei das Alkyl-Lithium n-Propyl-Lithium und die Ausgangsstubstanz 2aj (x=2) war. 119j; δ (300 MHz) 0.05 (12H, m), 0.55 (3H, s), 0.86 (9H, s), 0.89 (9H, s), 0.89 (6H, t), 1.05 (3H, d, J 6.6), 1.15-2.20 (23H, m), 2.30 (1H, bd), 2.55 (1H, dd), 2.87 (1H, bd), 4.21 (1H, m), 4.52 (1H, m), 4.93 (1H, m), 4.98 (1H, m), 5.50 (1H, dd), 5.54 (1H, d), 5.81 (1H, d, J 11.4), 5.95 (1H, dd), 6.13 (1H, dd), 6.45 (1H, d, J 11.4).

Präparation 26 Verbindung 119k

Die Verbindung wurde unter Anwendung des Verfahrens 6 hergestellt, wobei die Ausgangssubstanz II die Verbindung 119j war. (Elutionsmittel: Hexan-Ether 85:15). 119k; δ (300 MHz) 0.05 (12H, m), 0.54 (3H, s), 0.86 (18H, s), 0.89 (6H, t), 1.04 (3H, d, J 6.6), 1.15-2.15 (23H, m), 2.20 (1H, dd), 2.43 (1H, dd), 2.81 (1H, bd), 4.18 (1H, m), 4.35 (1H, in), 4.85 (1H, m), 5.16 (1H, m), 5.52 (1H, dd), 5.53 (1H, dd), 5.94 (1H, dd), 6.00 (1H, d), 6.12 (1H, dd), 6.22 (1H, d).

Präparation 27 Verbindung 121k

Die Verbindung 121j wurde unter Anwendung des Verfahrens 1 hergestellt, wobei die Ausgangssubstanz die Verbindung 2aj (x=2) war. Das rohe 121j besaß eine ausreichende Reinheit zur Verwendung als Ausgangssubstanz beim Verfahren 6, bei dem es in die Verbindung 121k überführt wurde. (Elutionsmittel: Hexan- Ether 70:30). 121k; δ (300 MHz) 0.05 (12H, m), 0.54 (3H, s), 0.86 (18H, s), 1.04 (3H d J 6.6), 1.12-2.30 (16H, m), 2.44 (1H, dd), 2.82 (1H, bd), 4.15 (2H, m), 4.17 (1H, m), 4.36 (1H, m), 4.85 (1H, m), 5.16 (1H, m), 5.57 (1H, dd), 5.70 (1H, m), 5.97 (1H, dd), 6.00 (1H, d), 6.18 (1H, dd), 6.22 (1H, d).

Präparation 28 Verbindung 2ak (x=1)

Unter Anwendung des Verfahrens der Präparation 2, und indem man von 1ak anstelle von 1aj ausging, erhielt man die Verbindung 2ak (x=1) als Öl. δ (300 MHz) 0.05 (12H, bs), 0.55 (3H, s), 0.87 (18H, s), 1.08 (3H, d), 1.15-2.10 (12H, m), 2.10- 2.35 (3H, m), 2.44 (1H, dd), 2.82 (1H, bd), 3.70 (3H, s), 4.18 (1H, m), 4.36 (1H, m), 4.83 (1H, bd), 5.16 (1H, bd), 5.74 (1H, d), 6.00 (1H, d), 6.22 (1H, d), 6.87 (1H, dd).

Präparation 29 Verbindung 123k

Die Verbindung wurde unter Anwendung des Verfahrens 1 hergestellt, wobei die Ausgangssubstanz die Verbindung 2ak (x=1) war. (Elutionsmittel: Hexan-Ether 7:3). 123k; δ (300 MHz) 0.05 (12H, m), 0.54 (3H, s), 0.87 (18H, s), 1.03 (3H, d J 6.6), 1.12-2.30 (16H, m), 2.44 (1H, dd), 2.82 (1H, bd), 4.06 (2H, m), 4.18 (1H, m), 4.36 (1H, m), 4.85 (1H, m), 5.17 (1H, m), 5.54 (2H, m), 6.00 (1H, d J 11.2), 6.22 (1H, d, J 11.2)

Präparation 30 Verbindung 3ak (x=1)

Unter Anwendung des Verfahrens der Präparation 5 (Verbindung 123k als Ausgangssubstanz) wurde die Verbindung 3ak (x=1) hergestellt und durch Chromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Hexan-Ether 4:1). δ (300 MHz) 0.05 (12H, m), 0.57 (3H, s), 0.86 (18H, s), 1.14 (3H, d, J 6.6), 1.10-1.90 (12H, m), 1.98 (1H, bd), 2.21 (1H, dd), 2.43 (2H, m), 2.83 (1H, bd), 4.18 (1H, m), 4.36 (1H, m), 4.85 (1H, m), 5.17 (1H, m), 6.04 (2H, m), 6.22 (1H d J 11.3), 6.70 (1H, dd), 9.47 (1H, d, J 7.8).

Präparation 31 Verbindung 2ak (x=3)

Diese Verbindung wurde unter Anwendung des Verfahrens der Präparation 6, und indem man von der Verbindung 3ak (x=1) anstelle von 1j ausging, hergestellt. Das Reaktionsgemisch wurde nur 2 Stunden bei 62ºC gehalten. Die Verbindung 2ak (x=3) wurde durch Chromatographie isoliert. (Elutionsmittel: Hexan- Ether 4:1). δ (300 MHz) 0.05 (12H, m), 0.55 (3H, s), 0.87 18H, s), 1.06 (3H, d, J 6,6), 1.15-2.30 (15H, m), 2.43 (1H, dd), 2.82 (1H, bd), 3.73 (3H, s), 4.18 (1H, m), 4.35 (1H, m), 4.84 (1H, m), 5.16 (1H, m), 5.79 (1H, dd), 5.82 (1H, d), 5.95-6.25 (4H, m), 6.50 (1H, dd), 7.29 (1H, dd).

Präparation 32 Verbindung 124k

Die Verbindung wurde hergestellt, indem man dem Verfahren 4 folgte, und indem Methyl-Lithium und als Ausgangssubstanz 2ak (x=3) verwendet wurde (Elutionsmittel: Hexan-Ether 4:1). δ (300 MHz) 0.05 (12H, m), 0.54 (3H, s), 0.86 (16H, e), 1.04 (3H, d, J 6.6), 1.33 (6H, s), 1.15-2.30 (16H, m), 2.44 (1H, dd), 2.82 (1H, bd), 4.18 (1H, m), 4.36 (1H, m), 4.85 (1H, m), 5.16 (1H, in), 5.56 (1H, dd), 5.78 (1H, d), 5.92-6.30 (6H, m).

Präparation 33 Verbindung 126k

Die Verbindung wurde hergestellt, indem man dem Verfahren 4 folgte, und indem man Ethyl-Lithium und als Ausgangssubstanz 2ak (x=3) verwendete. (Elutionsmittel: Hexan-Ether 4:1). δ (300 MHz) 0.05 (12H, m), 0.54 (3H, s), 0.84 (6H, t), 0.87 (18H, s), 1.04 (3H, d, J 6.5), 1.00-2.30 (20H, m), 2.44 (1H, dd), 2.81 (1H, bd), 4.18 (1H, m), 4.36 (1H, m), 4.85 (1H, m), 5.17 (1H, m), 5.56 (1H, dd), 5.59 (1H, d), 6.00 (2H, m), 6.16 (4H, m).

Präparation 34 Verbindung 128k

Diese Verbindung wurde unter Anwendung des Verfahrens 1 hergestellt, wobei die Ausgangssubstanz die Verbindung 2ak war. δ (300 MHz) 0.05 (12H, m), 0.54 (3H, s), 0.87 (18H, s), 1.04 (3H, d, J 6.6), 1.12-2.25 (16H, m), 2.43 (1H, dd), 2.82 (1H, bd), 4.18 (3H, m), 4.36 (1H, m), 4.85 (1H, m), 5.16 (1H, m), 5.59 (1H, dd), 5.79 (1H, m), 5.90-6.30 (6H, m).

Präparation 35 Verbindung 107k

Diese Verbindung wurde unter Anwendung des Verfahrens 6 hergestellt, wobei die Ausgangssubstanz II die Verbindung 107j war. δ (300 MHz) 0.05 (12H, m), 0.54 (3H, s), 0.87 (18H, S), 1.04 (3H, d), 1.15-2.15 (22H, m), 2.21 (2H, d), 2.40 (1H, m), 2.82 (1H, bd), 4.18 (1H, m), 4.36 (1H, m), 4.85 (1H, m), 5.17 (1H, m), 5.51 (1H, dd), 5.60 (1H, m), 6.00 (3H, m), 6.24 (1H,

Verfahren 7 Herstellung der Verbindung I aus der entsprechenden Verbindung II oder V (R=k) (Schema 4)

Eine Lösung der Verbindung II oder V (0,2 g) und Tetra-n- butylammoniumfluorid-trihydrat (0,4 g) in THF (10 m) wurde in einer Stickstoffatinosphäre 50 Minuten bei 60ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionslösung zwischen Ethylacetat (40 ml) und einer 2%-igen Natriumhydrogencarbonat-Lösung (30 ml) verteilt, und die organische Phase wurde mit Wasser und Sole gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt (30 g Silica-Gel, Ethylacetat als Elutionsmittel), wodurch man I erhielt.
Die Verbindungen der Beispiele 1-4 und 6-14 wurden unter Anwendung des Verfahrens 7 hergestellt. Die jeweiligen Ausgangssubstanzen II oder V sind bei den Beispielen angegeben.

Beispiel 1 20(R)-(5'-Cyclopropyl-5'-hydroxy- penta-1'(E),3'(E)-dien-1'-yl)-1(S), 3(R)-dihydroxy-9,10-secopregna-5(Z), 7(E),10(19)-trien (Isomer A) (Verbindung 108)

Ausgangssubstanz 102k; δ (300 MHz) 0.20-0.40 (2H, m), 0.53 (3H, s), 0.46-0,65 (2H, m), 1.05 (3H, d, J 6.6), 0.90-2.20 (18H, m), 2.31 (1H, dd), 2.60 (1H, m), 2.83 (1H, m), 3.49 (1H, t), 4.23 (1H, m), 4.43 (1H, m), 5.00 (1H, m), 5.33 (1H, m), 5.57 (1H, dd, J 15 und 8.7), 5.66 (1H, dd, J 15 und 6.5), 5.97 (1H, dd, J 15 und 10.3), 6.01 (1H, d, J 11.2) 6.17 (1H, dd, J 15 und 10.3), 6.38 (1H, d, J 11.2).

Beispiel 2 20(R)-(5'-Cyclopropyl-5'-hydroxy- penta-1'(E),3'(E)-dien-1'-yl)-1(S), 3(R)-dihydroxy-9,10-secopregna-5(z), 7(E),10(19)-trien (Isomer B) Verbindung 109)

Ausgangssubstanz: 103k, δ (300 MHz) 0.22-0.40 (2H, m), 0.56 (3H, s), 0.46-0.65 (2H, m), 1.05 (3H, d, J 6.6), 0.90-2.20 (18H, m), 2.31 (1H, dd), 2.60 (1H, m), 2.84 (1H, m), 3.50 (1H, t), 4.23 (1H, m), 4.43 (1H, m), 5.00 (1H, m), 5.33 (1H, m), 5.58 (1H, dd, J 15.1 und 8.6), 5.67 (1H, dd, J 15.2 und 6.3), 5.97 (1H, dd, J 15.1 und 10.3), 6.01 (1H, d, J 11.3) 6.19 (1H, dd, J 15.1 und 10.3), 6.38 (1H, d, J 11.3).

Beispiel 3 1(S),3(R)-Dihydroxyy-20(R)-(5mu -hydroxy-5'-methyl-hexa-1'(E),3'(E)- dien-1'-yl)-9,10-secopregna-5(Z), 7(E)-10(19)-trien (Verbindung 110)

Ausgangssubstanz: 104k. Eine Kristallisation aus Ethylacetat-Hexan ergab Nadeln. Schmp. 156-157koC; λmax 231 nm (&epsi; = 42530) and 264 nm (&epsi; = 18040); δ (300 MHZ) 0.56 (3H, s), 1.05 (3H, d, J 6,6), 1.34 (6H, s), 1.15-2.20 (17H, m), 2.31 (1H, dd), 2.60 (1H, dd), 2.84 (1H, m), 4.23 (1H, m), 4.43 (1H, m), 5.00 (1H, m), 5.33 (1H, m), 5.56 (1H, dd), 5.71 (1H, dd, J 15.4), 5.96 (2H, m), 6.16 (1H, dd), 6.38 (1H, d, J 11.2).

Beispiel 4 1(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(5'-ethyl-5'-hydroxy-hepta-1'(E),3'(E)-dien-1-yl)-9,10-secopregna-5(Z),7(E)' 10(19)-trien (Verbindung 11)

Ausgangssubstanz: 105k, eine Kristallisation aus Methylformiat-Hexan ergab Nadeln. Schmp. 123-125ºC; λmax 232 nm (&epsi; = 43745) und 264 nm (&epsi; = 18060); δ (300 MHz) 0.55 (3H, s), 0.85 (6H, t), 1.04 (3H, d, J 6.6), 1.12-2.20 (21H, m), 2.30 (1H, dd), 2.58 (1H, dd), 2.82 (1H, dd), 4.21 (1H, m), 4.41 (1H, m), 4.99 (1H, m), 5.31 (1H, m), 5.53 (2H, m), 5.95 (1H, dd, J 15 und 10.3), 6.00 (1H, d, J 11.3), 6.14 (1H, dd, J 15 und 10.3), 6.37 (1H, d, J 11.3).

Beispiel 5 1(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(6'- hydroxy-hexy-1'(E),3'(E)-dien-1'-yl)- 9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-trien (Verbindung 112)

Eine Lösung von MC 903 [M.J. Calverley, Tetrahedron 43, 4609 (1987)] (0,45 g) in einem Gemisch aus Alkohol-freiem Chloroform (20 m) und Trifluoressigsäureanhydrid (9 m) wurde 50 Minuten bei Raumtemperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde danach langsam zu einer eiskalten gerührten Lösung von Kaliumhydroxid (19,8 g) in Methanol (150 ml) gegeben. Nach 10 minütigem Rühren und Konzentrierung unter Vakuum wurde der Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde getrocknet und konzentriert. Eine Reinigung durch Chromatogrpahie (Silica-Gel, Hexan-Ethylacetat 1:3 als Elutionsmittel) ergab die Titelverbindung, die aus Ethylacetat kristallisierte. Schmp.: 132-35ºC; λmax = 232 nm (&epsi; = 40980) und 264 nm (&epsi; = 17494; δ (300 MHz) 0.56 (3H, s), 1.04 (3H, d, J 6.6), 1.15-2.25 (17H, m), 2.32 (3H, m), 2.60 (1H, dd), 2.82 (1H, dd), 3.66 (2H, m), 4.22 (1H, m), 4.43 (1H, m), 4.99 (1H, s), 5.32 (1H, s), 5.50 (2H, m), 6.00 (3H, m), 6.37 (1H, d, J 11.2).

Beispiel 6 1(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(6'- hydroxy-6'-methyl-hepta-1'(E),3'(E)-dien-1'-yl)-9,10-secopregna-5(Z), 7(E)-10(19)-trien (Verbindung 133)

Ausgangssubstanz: 107k; Kristallisation aus Methylformiat Hexan, Schmp. 147-148ºC; λmax 233 nm (&epsi; = 43322) und 264 nm (&epsi; = 17916); δ (300 MHz) 0.56 (3H, r)), 1.05 (3H, d), 1.22 (6H, ß), 1.20-2.20 (17H, m), 2.23 (2H, d), 2.31 (1H, dd), 2.60 (1H, dd), 2.83 (1H, bd), 4.23 (1H, m), 4.43 (1H, ml 5.00 (1H, m), 5.32 (1H, m), 5.50 (1H, dd), 5.60 (1H, in), 6.01 (3H, m), 6.38 (1H, d).

Beispiel 7 1(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-(7'-hydroxy- hepta-1'(E),3'(E),5'(E)-trien-l'-yl)-9.10 secopregna-5(Z).7(E),-10(19)-trien (Verbindung 129)

Ausgangssubstanz: 128k; δ (300 Mhz) 0.59 (3H, s), 1.06 (3H, d, J 6.6), 1.89 (2H, t), 1.15-2.21 (15H, m), 2.25 (1H, dd)1 2.52 (1H, dd), 2.87 (1H, bd), 4.09 (2H, bd), 4.12 (1H, m), 4.35 (1H, m), 4.89 (1H, m), 5.28 (1H, m), 5.56 (1H, dd), 5.75 (1H, m), 5.95-6.36 (6H, m). Beispiel 8 1(S)'.3(R)-Dihydroxy-20(S)-(S')- hydroxy-5'-methyl-hexa 1' (E),3' (E)-dien-1'-yl))-9,10-secopregna-5(Z). 7(E),10(19)-trien (Verbindung 115) Ausgangssubstanz: 113k. Die Verbindung kristallisierte aus Ethylacetat-Hexan. Schmp. 98-102ºC; λmax 232 nm (&epsi; = 38238) und 265 nm (&epsi; = 17418); δ (300 MHz) 0.50 (3H, s), 0.94 (3H d 3 6.6), 1.35 (6H, s), 1.05-2.15 (17H, m), 2.31 (1H, dd), 2.57 (1H, bd), 2.82 (1H, bd), 4.22 (1H, m), 4,43 (1H, m), 5.00 (1H, m), 5.33 (1H, m), 5.56 (1H, dd), 5.69 35 (1H, d), 5.92 (1H, dd), 6.01 (1H, d, J 11.3), 6.16 (1H, dd), 6.37 (1H, d, J 11.3).

Beispiel 9 1(S),3(R)-Dihydroxy-20(S)-(5'-ethyl-5'-hydroxy-hepta-1'(E),3'(E)-dien-1'-yl)-9,10-secopregna-5(Z),7(E), 10(19)-trien (Verbindung 116)

Ausgangssubstanz: 114k; λmax 233 und 264 nm; δ (300 MHz) 0.51 (3H, ß), 0.87 (6H, t), 0.95 (3H, d, J 6.7), 1.02-2.15 (21H, m), 2.31 (1H, dd), 2.60 (1H, bd), 2.81 (1H, bd), 4.23 (1H, m), 4.43 (1H, m), 5.00 (1H, m), 5.33 (1H, m), 5.51 (1H, d), 5.53 (1H, dd), 5.95 (1H, dd), 6.01 (1H, d), 6.16 (1H, dd), 6.38 (1H, d, J 11.2).

Beispiel 10 1(S),3(R)-dihydroxy-20(S)-5mu -hydroxy-penta-1'(E),3'(E)-dien-1mu -yl-9,10-secopregna-5(Z),7(E), 10(19)-trien (Verbindung 118)

Ausgangssubstanz: 117k; δ (300 MHz) 0.50 (3H, s), 0.94 (3H, d, J 6.6), 1.02-2.20 (17H, m), 2.31 (1H, dd), 2.59 (1H, dd), 2.81 (1H, bd), 4.17 (2H, bd), 4.23 (1H, m), 4.42 (1H, m), 5.00 (1H, m), 5.33 (1H, m), 5.58 (1H, dd), 5.72 (1H, m), 5.96 (1H, dd), 6.01 (1H, d, J 11.3), 6.21 (1H, dd), 6.37 (1H, d, J 11.3).

Beispiel 11 1(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(5'-hydroxy-5'-n-propyl-octa-1'(E),3'(E)-dien-1'-yl)-9,10-secopregna-5(Z), 7(E),10(19)-trien (Verbindung 120)

Ausgangssubstanz: 119k; δ (300 MHz) 0.55 (3H, s), 30 0.89 (6H, t), 1.04 (3H, d, J 6.6), 1.15-2.18 (25H, m), 2.30 (1H, dd), 2.59 (1H, dd), 2.82 (1H, bd), 4.21 (1H, m), 4.41 (1H, m), 4.98 (1H, m), 5.31 (1H, m), 5.52 (1H, dd), 5.54 (1H, d), 5.93 (1H, dd), 6.00 (1H, d), 6.12 (1H, dd), 6.36 (1H, d, J 11.2).

Beispiel 12 1(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(5mu -hydroxy-penta-1'(E),3'(E)-dien-1mu -yl-9,10-secopregna-5(Z),7(E). 10(19)-trien (Verbindung 122)

Ausgangssubstanz: 121k. Kristalle aus Methylformiat; Schmp.: 154-155koC; 231 nm (&epsi; = 41228) und 264 nm (&epsi; = 17876); δ (300 MHz) 0.58 (3H, s), 1.05 (3H, d, J 6.6), 1,15-1.80 (12H, m), 1.89 (2H, t), 2.01 (2H, m), 2.14 (1H, m), 2.26 (1H, dd), 2.52 (1H, dd), 2.87 (1H, bd), 4.06 (2H, m), 4.12 (1H, m), 4.35 (1H, t), 4.89 (1H, m), 5.28 (1H, m), 5.53 (1H, dd), 5.67 (1H, d), 5.98 (1H, dd), 6.08 (1H, d, J 11.2), 6.16 (1H, dd), 6.32 (1H, d, J 11.2).

Beispiel 13 1(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(7'-hydroxy- 7'-methyl-octa-1'(E),3'(E)5'(E)-trien-1'-yl)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-trien (Verbindung 125)

Ausgangssubstanz: 124k. Die Verbindung 125 wurde aus Methylformiat kristallisiert; λmax 259 nm (&epsi; = 53692), 268 nm (&epsi; = 67103), und 279 nm (&epsi; = 53256); δ (300 MHZ) 0.56 (3H, s), 1.05 (3H, d, J 6.6), 1.34 (6H, s), 1.15-2.20 (17H, m), 2.31 (1H, dd), 2.60 (1H, bd), 2.83 (1H, bd), 4.22 (1H, m), 4.42 (1H, m), 4.99 (1H, m), 5.32 (1H, m), 5.57 (1H, dd), 5.79 (1H, d), 5.90-6.30 (5H, m), 6.38 (1H, d, J 11.2).

Beispiel 14 1(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(7'-hydroxy-7'-ethyl-nona-1'(E),3'(E)- 5'(E)-trien-1'-yl)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-trien (Verbindung 127)

Ausgangssubstanz: 126k. Kristalle aus Methylformiat-hexan; Schmp.: 115-118'C. λmax 260 nm (&epsi; = 58040), 270 nm (&epsi; = 72III), und 281 nm (&epsi; = 56714); δ (300 MHz) 0.56 (3H, s), 0.85 (6H, t), 1.05 (3H, d, J 6.6), 1.15-2.20 (21H, m), 2.31 (1H, dd), 2.60 (1H, dd), 2.83 (1H, bd), 4.22 (1H, m), 4.42 (1H, m), 5.00 (1H, m), 5.32 (1H, m), 5.59 (1H, dd), 5.61 (1H, d), 6.00 (2H, m), 6.10-6.30 (3H, m), 6.37 (1H, d, J 11.3).

Beispiel 15 20(s)-(5'-Cyclopropyl-5'-hydroxypenta-1'(E),3'(E)-dien-1'-yl)-1(S) 3(R)-dihydroxy-9.10-secopregna--5(Z), 7(E),10(19)-trien (Verbindungen 131 und 132)

Diese zwei isomeren Verbindungen werden unter Anwendung der bei den Präparationen 8, 9, 14, 15 und bei den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Verfahren hergestellt, und indem man 3aj (x=1) bei der Präparation 8 durch 3bj(x=1) (beschrieben in der Britischen Patentanmeldung Nr. 8914963.7) ersetzte.

Beispiel 16 1(S),3(R)-Dihydroxy-20(S)-(6'-hydroxyhexa-1'(E),3'(E)-dien-1'-yl)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-trien (Verbindung 130)

Diese Verbindung wurde hergestellt, indem man dem im Beispiel 5 beschriebenen Verfahren folgte, und indem man 20(S)- (3'-Cyclopropyl-3'-hydroxyprop-1'(E)-enyl)-1(S),3(R)-dihydroxy- 9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-trien - Isomer A oder Isomer B oder Mischungen davon - (beschrieben in der Britischen Patentanmeldung Nr. 8914963.7) als Ausgangssubstanz anstelle von MC 903 verwendete.
δ (300 MHz) 0.50 (3H, S), 0.93 (3H, d), 1.05-2.10 (17H, m), 2.30 (1H, m), 2.34 (2H, q), 2.58 (1H, dd), 2.81 (1H, bd), 3.67 (2H, t), 4.22 (1H, m), 4.42 (1H, m), 4.99 (1H, bs), 5.32 (1H, bs), 5.45-5.60 (2H, m), 5.85-6.15 (3H, m), 6.37 (1H, d).

Beispiel 17 1(S),3(R)-Dihydroxy-20(S)-(6'-hydroxy- 6'-methyl-hepta-1'(E),3'E)-dien-1'-yl) -9,10-secopregna-5(Z), 7(E),10(19)-trien (Verbindung 134)

Diese Verbindung wird hergestellt, indem man das bei den Präparationen 13 und 35 und bei dem Verfahren 7 beschriebene Verfahren anwendet,, und indem man 3aj (x=1) bei der Präparation 13 durch 3bj (x=1) (beschrieben in der Britischen Patentanmeldung Nr. 8914963.7) ersetzt.

Beispiel 18 1(S),3(R)-Dihydroxy-20(S)-(6'-ethyl-6'-hydroxy-octa-1'(E),3'(E)-dien-1'-yl)-9,10-secopregna-5(Z)' 7(E),10(19)-trien (Verbindung 135)

Diese Verbindung wird hergestellt, indem man das in Beispiel 17 beschriebene Verfahren anwendet, wobei man die Verbindung 11 bei der Präparation 13 durch die Verbindung 12 ersetzt.

Beispiel 19 1(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-(6'-ethyl-6'-hydrox-octa-1'(E),3'(E)-dien-1'-yl)-9,10-secopregna-5(Z), 7(E),10(19)-trien (Verbindung 136)

Diese Verbindung wird hergestellt, indem man das bei den Präparationen 13 und 35 und bei dem Verfahren 7 beschriebene Verfahren anwendet, wobei man aber die Verbindung 11 bei der Präparation 13 durch die Verbindung 12 ersetzt.
δ (300 MHz) 0.56 (3H, s), 0.88 (6H, t), 1.04 (3H, d), 1.48 (4H, q), 1.15-2.17 (17H, m), 2.20 (2H, d), 2.32 (1H, dd), 2.60 (1H, dd), 2.83 (1H, dd), 4.23 (1H, m), 4.43 (1H, in), 5.00 (1H, m), 5.32 (1H, m), 5.52 (2H, m), 6.00 (3H, in), 6.38 (1 , d).

Beispiel 20 1(S),3(R)-Dihydroxy-20-(5',6'-dimethyl-6'-hydroxy-hepta-1'(E),3'(E)-dien-1'-yl) -9,10-secopregna-5(Z). 7(E),10(19)-trien (Verbindungen 137-140)

Die vier Diastereoisomere der Titelverbindung werden getrennt hergestellt, indem man die Verfahren 5, 6 und 7 anwendet und die geeigneten Ausgangssubstanzen 3aj (x=1) oder 3bj (x=1) und 17 oder 18 verwendet.

Beispiel 21 Dermatologische Creme, enthaltend die Verbindung 111

In 1 g Mandelöl wurde 0,1 mg 111 gelöst. Zu dieser Lösung wurden 40 g Mineralöl und 20 g selbst-emulgierendes Bienenwachs gegeben. Das Gemisch wurde zur Verflüssigung erhitzt. Nach der Zugabe von 40 ml heißem Wasser wurde das Gemisch gut durchmischt. Die resultierende Creme enthält ungefähr 1 µg 11 pro Gramm Creme.

Beispiel 22 Kapseln. enthaltend die Verbindung 111

111 wurde in Arachisöl in einer Endkonzentration von 5 µg 111/ml Öl suspendiert. 10 Gew.-Teile Gelatine, 5 Gew.-Teile Glycerin, 0,08 Gew.-Teile Kaliumsorbat und 14 Gew.-Teile destilliertes Wasser wurden unter Erhitzung miteinander vermischt und zu weichen Geltatinekapseln geformt. Diese wurden danach jeweils mit 100 µl 111 als Ölsuspension gefüllt, so daß jede Kapsel 0,5 µg 111 enthielt.

Claims

1. Verbindung der Formel I

worin n für 2 oder 3 und m für 0 oder eine ganze Zahl von 1 - 4 stehen; R¹ und R² (die gleich oder verschieden sein können) für ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub8;-Hydrocarbylgruppe, wobei mit Hydrocarbyl der Rest nach Entfernung eines Wasserstoffatoms von einem geradkettigen, verzweigten'oder zyklischen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoff bezeichnet ist, stehen, oder R¹ und R² zusammen mit dein Kohlenstoffatom, das die Hydroxylgruppe (in Formel I mit einem Stern gekennzeichnet) trägt, einen gesättigten oder ungesättigten carbozyklischen C&sub3;-C&sub8;-Ring bilden können; zusätzlich R¹ und/oder R² und/oder eines der in Kohlenstoffatome, die mit " " gekennzeichnet sind, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Chlor- oder Fluoratom(en) substituiert sein können; und schließlich eines der mit " " bezeichneten Kohlenstoffatome gegebenenfalls mit einer oder zwei C&sub1;-C&sub2;-Alkylgruppe(n) substituiert sein kann; und Derivate der Verbindungen der Formel I, bei denen eine oder mehrere Hydroxylgruppe(n) in -O-Acyl- oder -O-Glycosyl- oder Phosphatestergruppen überführt worden sind, wobei diese maskierten Gruppen in vivo hydrolysierbar sind; und andere Prodrugs davon.

2. Diastereoisomer einer Verbindung gemäß Anspruch 1 in reiner Form; oder ein Gemisch von Diastereoisomeren einer Verbindung gemäß Anspruch 1.

3. Verbindung gemäß Anspruch 1, ausgewählt unter den 20(R)- und 20(S)-Isomeren von:

1 (S),3(R)-Dihyd'roxy-20-(5'-hydroxy-5'-methyl-hexa- 1'(E),3'(E)-dien-l'-yl)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-trien;

1(S),3(R)-Dihydroxy-20-(5'-ethyl-5'-hydroxy-hepta- 1'(E),3'(E)-dien-1'-yl)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-trien; 1(S),3(R)-Dihydroxy-20-(61-hydroxy-hexa-l'(E),3'(E)dien-1'-yl)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-trien;

1(S),3(R)-Dihydroxy-20-(5'-cyclopropyl-5'-hydroxypenta-1'(E),3'(E)-dien-1'-yl)-9,10-secopregna- 5(Z),7(E),10(19)-trien(5'(R)- und 5'(S)-Isomere);

1 (S),3(R)-Dihydroxy-20-(6'-hydroxy-6'-methyl-hepta-1'(E),3'(E)-dien-1'-yl)-9,10-secopregna5(Z),7(E),10(19)-trien.

4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I des Anspruchs 1 oder eines Analogons davon, wobei man:

a) die an C-20 der Verbindung I gebundene Seitenkette aus den 20(R)- oder 20(S)-Isomeren von 1(S),3(R)-Bis- (tert-butyldimethylsilyloxy)-20-formyl-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trien oder 1(S),3(R)-Bis-(tert- butyldimethylsilyloxy)-20-(2'-formyl-1'(E)-ethen-1'-yl) 9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trien oder aus deren entsprechenden 5(Z)-Isomeren aufbaut, entweder

(i) durch Reaktion mit einem Wittig-Reagens (z.B. Ph&sub3;P+-CH&supmin;=CH-COOCH&sub3;), woran sich eine Reaktion des resultierenden Esters mit einem metallorganischen Reagens (z.B. R¹Li) oder mit einem Reduktionsmittel (z.B. i-Bu&sub2;AlH) anschließt, oder

(ii) durch Reaktion mit einem Wittig-Reagens (Ph&sub3;P&spplus;-CH&supmin;-C(O)-R²), woran sich eine Reaktion des resultierenden Ketons mit einem Reduktionsmittel (z.B. NaBH&sub4;) anschließt, oder

(iii) durch Reaktion mit dem durch Behandlung mit einer Base (z.B. zwei Äquivalenten Lithiumdiisopropylamid) aus dem Sulfon PhS(O&sub2;)CH&sub2;-( CH&sub2;)m-C(OH)R¹R² hergestellten Carbanion und nachfolgender reduktiver Eliminierung des Produktes β-Hydroxysulfon (z.B. mit Natriumamalgam) (gegebenenfalls nach Derivatisierung der β-Hydroxyl-Gruppe, z.B. mit Benzoylchlorid und einer Base), und

b) die Verbindung aus obigem Schritt (a) gegebenenfalls (i) von Diastereoisomeren trennt (z.B. durch Chromatographie), (ii) im Fall des 5Z-Isomers einer Triplett-sensibilisierten Photoisomerierung aussetzt, und (iii) desilyliert, z.B. mit tetra-Butylammoniumfluorid, wobei die Reihenfolge dieser Optionen beliebig ist.

5. Verfahren zur Herstellung der 20(R)- und 20(S)-Isomere des 1(S),3(R)-Dihydroxy-20-(6'-hydroxy-hexa-1'(E),3'(E)-dien- 1'-yl)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-triens, wobei man die 20(R)- und 20(S)-Isomere des 1(S),3(R)-Dihydroxy-20- (3'-cyclopropyl-3'-hydroxyprop-1' (E)-en-1'-yl)-9,10- secopregna-5(Z),7(E),10(19)-triens mit einem Carbonsäureanhydrid (z.B. Trifluoressigsäureanhydrid) behandelt und das Produkt einer basischen Hydrolyse (z.B. mit alkoholischem Alkalihydroxid) unterzieht.

6. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend eine wirksame Menge einer oder mehrerer Verbindungen des Anspruchs 1, zusammen mit pharmazeutisch verträglichen, nicht-toxischen Trägern und/oder Hilfsstoffen.

7. pharmazeutisches Mittel gemäß Anspruch 6 zur topischen Verwendung, enthaltend 0,1 bis 100 µg/g einer Verbindung der Formel I.

8. pharmazeutisches Mittel gemäß Anspruch 6 in Dosiseinheitsform.

9. Dosiseinheit gemäß Anspruch 8, enthaltend 0,01 bis 100 µg/g einer Verbindung der Formel I für orale oder parenterale Formulierungen

10. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels zur Behandlung oder Prophylaxe von Autoimmunerkrankungen (einschließlich Diabetes mellitus), Hypertonie, Akne, Alopezie, Hautalterung (einschließlich Lichtalterung), entzündlichen Erkrankungen wie rheumatoider Arthritis und Asthma, sowie von Krankheiten, die durch eine abnorme Zelldifferenzierung und/oder Zellproliferation und/oder durch eine Störung des Immunsystems gekennzeichnet sind.

11. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels zur Behandlung oder Prophylaxe von Krebs.

12. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels zur Behandlung oder Prophylaxe von Psoriasis.

13. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels zur Behandlung oder Prophylaxe von Hautalterung.