DE69032012T2 - Ophthalmische zubereitung - Google Patents

Ophthalmische zubereitung

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Description

    Hintergrund der Erfindung Gebiet der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft das Gebiet der Augenheilkunde. Insbesondere betrifft die Erfindung die Behandlung enzundeten Augengewebes.
    • Beschreibung des Standes der Technik
  • Viele als Glucocorticoide klassifizierte Verbindungen, wie z.B. Dexamethason und Prednisolon, sind bei der Behandlung entzündeter Gewebe sehr wirksam, allerdings erzeugen diese Verbindungen bei bestimmten Patienten eine Erhöhung des Augeninnendrucks. Patienten, die bei Behandlung mit Glucocorticoiden einen Anstieg des Augeninnendrucks durchmachen, werden im allgemeinen als "Steroid-Responder" bezeichnet. Der Anstieg des Augeninnendruck ist insbesondere bei den Patienten ernstzunehmen, die bereits an erhöhtem Augeninnendruck leiden, wie z.B. Glaukompatienten. Weiterhin gibt es inmer ein Pisiko, daß die Verwendung von Glucocorticoiden in Patienten, die einen normalen Augeninnendruck haben, zu einer Druckerhöhung fehrt, die eine schädigung des Augengewebes zur Folge hat. Da die Therapie mit Glucocorticoiden häufig über einen langen Zeitraum durchgefuhrt wird (d.h. mehrere Tage oder mehr), besteht eine Möglichkeit für eine signifikante Schädigung des Augengewebes als Ergebnis einer verlängerten Erhöhung des Augeninnendrucks, die auf diese Therapie zurückzufuhren ist.
  • Auf die folgenden Artikel kann fur weitere Hintergrundinformationen, die die gut bekannte Assoziation zwischen der Glucocorticoidtherapie zur ophthaknologischen Behandlung und den Anstieg im Augeninnendruck betreffen, Bezug genommen werden:
  • Kitazawa, "Increased Intraocular Pressure Induced by Corticosteroids", Am. J. Ophthal., 82:492-493 (1976);
  • Cantrill et al., "Comparison of In Vitro Potency of Corticosteroids with Ability to Paise Intraocular Pressure", Am. J. Ophthal., 79:1012- 1016 (1975); und
  • Mindel et al., "Comparative Ocular Pressure Elevation by Medrysone, Fluorometholone, und Dexamethasone Phosphate", Arch. Ophthal., 98:1577- 1578 (1930).
  • Ein Ansatz, um die zuvor genannten Probleme zu lösen, war die Suche nach Verbindungen, die in der Lage sind, eine Angenentzündung zu lindern, ohne daß der Augeninhendruck erhöht wird. Die Erfindungen, die im U.S. Patent 4 686 214 (Boltralik) mit dem gleichen Adinelder und in der gleichzeitig anhängigen U.S.-Patentanmeldung Serial Nr.299 997, eingereicht am 23. Januar 1989 (Boltralik) beschrieben sind, stellen zwei Beispiele dieses Ansatzes dar. Ungeachtet des Erfolges der in den oben zitierten Erfindungen beschriebenen Therapien besteht weiterhin ein Bedarf für weitere Verbesserungen bei der Behandlung der Augenentzundung, wie z.B. eine Verbesserung, die es erlauben würde, stark wirksame Glucocorticoide zu verwenden, um entzündetes Augengewebe zu behandeln, ohne daß die Gefahr besteht, daß der Augeninnendruck erhöht wird.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Das Hauptziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines Medikaments zur Behandlung von Augenentzündungen, das es möglich macht, die stark wirksame antientzündliche Aktivität der Glucocorticoide, ohne die Gefahr anzuwenden, daß der Augeninnendruck erhöht wird.
  • Die genannten Ziele und andere allgemeine Ziele der Erfindung werden durch die Bereitstellung eines Medikaments für Augenentzündung, mit welchem die Erhöhung des Augeninnendrucks, die durch Glucocorticoide verursacht wird, im wesentlichen verhindert wird, erreicht. Die Erfindung betrifft die Kombination einer ersten Komponente, d.h. ein Glucocorticoid und einer zweiten Komponente, d.h. ein angiostatisches Steroid, das die augeninnendruckerhöhende Wirkung des Glucocorticoides verhindert oder antagonisiert. Diese Komuination ermöglicht es, die augeninnendruck("IOP") erhöhende Wirkung von Glucocorticoiden zu eliminieren, ohne daß in nachteiliger Weise die antiinflammatorische Aktivität des Glucocorticoids beeinflußt wird. Somit ermöglicht die Erfindung die Verwendung der starken antientzündlichen Eigenschaften des Glucocorticoids, ohne daß irgendwelche signifikanten Erhöhungen des Augeninnendrucks bewirkt werden.
    • Beschreibung der Erfindung
  • Die Erfindung basiert auf der Kombination eines oder mehrerer stark wirksamer Glucocorticoide mit einem oder mehreren angiostatischen Steroid(en). Zum Zwecke der vorliegenden Erfindung bedeutet der Begriff "angiostatische Steroide" Steroide und Steroidmetaboliten, die die Angiogenese inhibieren.
  • Die Erfindung basiert auf der Erkenntnis, daß angiostatische Steroide auf irgendeine Weise den IOP-erhöhenden Effekt der Glucocorticoide inhibieren. Der Mechanismus, durch welchen die angiostatischen Steroide den IOP-erhöhenden Effekt der Glucocorticoide verhindern oder antagonisieren, ist bis jetzt noch nicht vollständig verstanden. Wenngleich der Anmelder nicht auf irgendeine Theorie festgelegt werden möchte, so ist eine mögliche Erklärung, daß diese Verbindungen mit der Wirkung der Glucocorticoide auf trabekuläre Netzzellen interferieren, wodurch der IOP-erhöhende Effekt der Glucocorticoide blockiert oder umgekehrt wird.
  • Die angiostatischen Steroide, die erfindungsgemäß verwendet werden, schließen alle pharmazeutisch annebaren Steroide und Steroidmetaboliten ein, die die Augiogenese inhibieren. Die bevorzugten angiostatischen Steroide wurden zuvor in der PCT/US86/02189 beschrieben und besitzen die folgende Formel:
  • aufweist, worin:
  • R&sub1; für β-CH&sub3; oder β-CH&sub2;H&sub5; steht;
  • R&sub2; für H oder -Cl steht;
  • R&sub3; für H, =O, -OH, O-Alkyl(C&sub1;-C&sub1;&sub2;), -OC(=O)Alkyl(C&sub1;-C&sub1;&sub2;), -OC(=O)Aryl, -OC (=O) N (R)&sub2; oder α-OC (=O) OR&sub7;, wobei Aryl die Bedeutung Erryl, Thienyl, Pyrrolyl oder Pyridyl hat, steht, und jede der genannten Gruppierungen ggf. durch ein oder zwei (C&sub1;-C&sub4;)Alkylgruppen substituiert ist, oder die Arylguuppe -(CH&sub2;)f Phenyl ist, worin f eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist und wobei der Phenylring ggf. mit 1 bis 3 Gruppen, ausgewählt aus Chlor, Fluor, Brom, Alkyl(C&sub1;-C&sub3;), Alkoxy(C&sub1;-C&sub3;), Thioalkoxy-(C&sub1;-C&sub3;), Cl&sub3;C-, F&sub3;C-, -NH&sub2; und -NHCOCH&sub3;, substituiert ist und R für Wasserstoff, Alkyl (C&sub1;-C&sub4;) oder Phenyl steht und jedes R gleich oder verschieden sein kann und wobei R&sub7; für Aryl, wie hierin definiert, oder Alkyl (C&sub1;-C&sub1;&sub2;) steht; oder R&sub2; und R&sub3; miteinander genommen Sauerstoff (-O-) -überbruckende Positionen C-9 und C-11 sind; oder
  • R&sub2; und R&sub3; miteinander eine Doppelbindung zwischen den Positionen C-9 und C-11 bilden; oder
  • R&sub2; für α-F steht und R&sub3; für β-OH steht; oder
  • R&sub2; für α-Cl und R&sub3; für β-Cl steht; und
  • R&sub4; für H, CH&sub3;, Cl oder F steht;
  • R&sub5; für H, OH, F, Cl, Br, CH&sub3;, Phenyl, Vinyl oder Allyl steht;
  • R&sub6; für H oder CH&sub3; steht;
  • R&sub9; für H, OH, CH&sub3;, F oder =CH&sub2; steht;
  • R&sub1;&sub0; für H, OH, CH&sub3; steht oder R&sub1;&sub0; eine zweite Bindung zwischen den Positionen C-16 und C-17 bildet;
  • R&sub1;&sub2; für -H steht oder eine Deppelbindung mit R&sub1;&sub4; bildet;
  • R&sub1;&sub3; für H, -OH, =O, -O-P (O) (OH) 2 oder -O-C (=O) - (CH&sub2;)tCOOH steht, wobei t eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist;
  • R&sub1;&sub4; für H steht oder eine Doppelbindung mit R&sub1;&sub2; bildet;
  • R&sub1;&sub5; für =O oder -OH steht; und
  • R&sub2;&sub3; mit R&sub1;&sub0; ein cyclisches Phosphat, wie durch die folgende Formel:
  • angegeben, bildet, worin R&sub1;, R&sub9; und R&sub1;&sub5; die oben angegebenen Definitionen heben,; oder R&sub2;&sub3; für -OH, O-C(=O)-R&sub1;&sub1;, -OP(O)-(OH)&sub2; oder
  • -O-C(=O)-(CH&sub2;)tCOOH steht, wobei t eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist; und
  • R&sub1;&sub1; für -Y-(CH&sub2;) n-X- (CH&sub2;)m-SO&sub3;H, -Y'- (CH&sub2;)p-X'-(CH&sub2;) q-NR&sub1;&sub6;R&sub1;&sub7; oder -Z(CH&sub2;)rQ steht, wobei Y eine Bindung oder -O- ist; Y' eine Bindung, -O- oder -S- bedeutet; X und X' jeweils eine Bindung -CON(R&sub1;&sub8;)-, -N(R&sub1;&sub8;)CO-, -O-, -S-, -S(O) - oder -S(O&sub2;) - ist; R&sub1;&sub8; für Wasserstoff oder Alkyl (C&sub1;-C&sub4;) steht; R&sub1;&sub6; und R&sub1;&sub7; jeweils eine Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die ggf. mit einer Hydroxylgruppe substituiert ist, steht; oder R&sub1;&sub6; und R&sub1;&sub7; zusammen mit dem Stickatoffatom, an das sie angefügt sind, einen monocyclischen heterocyclischen, ausgewählt aus Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Thomorpholino, Piperazino oder N(Niedrig)alkylpiperazino, bilden, wobei das Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat; n eine ganze Zahl von 4 bis 9 ist; m eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist; p eine ganze Zahl von 2 bis 9 ist; q eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist; wobei Z eine Bindung oder -O- ist; r eine ganze Zahl von 2 bis 9 ist; und Q eine der folgenden Bedeutungen hat:
  • (1) -R&sub1;&sub9;-CH&sub2;COOH, wobei R&sub1;&sub9; für -S-, -S(O)-, -S(O)&sub2;-, -SO&sub2;N(R&sub2;&sub0;)oder N(R&sub2;&sub0;)SO&sub2;- steht; und R&sub2;&sub0; für Wasserstoff oder Niedrigalkyl(C&sub1;-C&sub4;) steht; mit der Maßgabe, daß die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in R&sub2; und (CH&sub2;)r nicht größer als 10 ist; oder
  • (2) -CO-COOH; oder
  • (3) CON(R&sub2;&sub1;)CH(R&sub2;&sub2;)COOH, wobei R&sub2;&sub1; für H steht und R&sub2;&sub2; für H, CH&sub3;, -CH&sub2;COOH, -CH&sub2;CH&sub2;COOH, -CH&sub2;OH, -CH&sub2;SH, -CH&sub2;CH&sub2;SCH&sub3; oder -CH&sub2;Ph-OH, wobei Ph-OH p-Hydroxyphenyl ist; oder wobei R&sub2;&sub1; für CH&sub3; steht und R&sub2;&sub2; für H steht; oder R&sub2;&sub1; und R&sub2;&sub2; miteinander genommen -CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;- sind; oder -N(R&sub2;&sub1;)CH(R&sub2;&sub2;)COOH zusammengenommen -NHCH&sub2;CONHCH&sub2;COOH ist, mit der Maßgabe, daß ausgenommen die Verbindung, bei der R&sub1; für CH&sub3; steht, R&sub2; und R&sub3; miteinander genommen eine Doppelbindung zwischen den Positionen 9 und 11 bilden, R&sub4; und R&sub6; Wasserstoff sind, R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub4; miteinander eine Doppelbindung zwischen den Positionen 4 und 5 bilden, R&sub5; für α-F steht, R&sub9; für β-CH&sub3;, R&sub1;&sub0; für α-OH steht, R&sub1;&sub3; und R&sub1;&sub5;=O sind und R&sub2;&sub3; für -OP(o)-(OH)&sub2; steht, R&sub1;&sub3; nur dann die Bedeutung =O hat, wenn R&sub2;&sub3; mit R&sub1;&sub0; das oben beschriebene cyclische Phosphat bilden, und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Von den Verbindungen der Formel (I) ist die Verbindung 3,11β, 17α, 21-Tetrahydroxy-5-pregnan-20-on (das 3α, 5-β; 3α, 5α; 3-β, 5-α; und 3-β, 5-β-Isomer des Tetrahydrocortisols), in der:
  • R-&sub1;&sub5; die Bedeutung =O hat; R&sub1;&sub0; für αOH steht;
  • R&sub1; für CH&sub3; steht; R&sub3; für βOH steht; R&sub2; die Bedeutung H hat; R&sub4; die Bedeutung H hat; R&sub1;&sub3; für α- oder βOH steht; R&sub1;&sub4; für H steht; R&sub1;&sub2; für α- oder βH steht; R&sub5; für H steht; R&sub6; für H steht; R&sub9; für H steht und R&sub2;&sub3; für OH steht, ausgenommen.
  • Wenn nicht anders angegeben, können alle Substituentengruppen, die an die Cyclopentaphenanthrengruppierung der Formel (I) angefügt sind, entweder in der α- oder in der β-Position vorliegen. Zusätzlich schließen die obigen Strukturen alle pharmazeutisch annehmbaren Salze der angiostatischen Steroide ein. Die Verwendung der oben beschriebenen angiostatischen Steroide zur Kontrolle des Augeninnendrucks ist in dem am 24. Oktober 1989 erteilten U.S.-Patent Nr. 4 876 250 des gleichen Anmelders beschrieben.
  • Bevorzugte angiostatische Steroide der obigen Formel schließen ein:
  • 5β-Pregnan-3α,17α,21-triol-20-on, das auch als Tetrahydrocortexolon bekannt ist, und seine pharmazeutisch annehmbaren Salze:
  • 4,9(11)-Pregnadien-17,21-diol-3,20-dion und seine pharmazeutisch annehmbaren Salze; und
  • 6-Fluor-17α,21-dihydroxy-16β-methylpregna-4,9(11)-dien-3,20-dion und seine pharmazeutisch annehmbaren Salze.
  • Tetrahydrocortexolon ist ein besonders bevorzugtes angiostatisches Steroid. Es handelt sich dabei um eine bekannte Verbindung. Es hat ein Molekulargewicht von 350,5 und die empirische Formel C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub4;O&sub4;. Die Verbindung ist kommerziell erhältlich und kann z.B. von Sigma Chemical Company, P.O. Box 14508, St. Louis, MO 63178 oder Steraloids, Inc., P.O. Box 310, Wilton, New Hampshire 03086, bezogen werden.
  • Die oben beschriebenen Verbindungen können in mehreren stereoisomeren Formen vorkommen. In Bezug auf die Stereoisometrie beziehen sich die stereoisomeren Formen speziell von Tetrahydrocortexolon, auf die relative Lage der Hydroxyl- und der Wasserstoffgruppen an den 3,5-Positionen, je nach dem sie sich oberhalb oder unterhalb der Ebene der Ringstruutur befinden oder nicht. Die α-Position bezieht sich auf unterhalb der Ebene der Ringstruktur, und bezieht sich auf oberhalb der Ringstruktur. Somit kann Tetrahydrocortexolon als 3α, 5-β; 3α, 5α; 3-β, 5-α; und 3-β, 5-β vorkommen. Das bevorzugte Isomer für die erfindungsgemäße Verwendung ist 3α,5-β-Tetrahydrocortexolon. Der Ring, der die 1-5-Positionen enthält, wird als "A-Ring" bezeichnet.
  • Die Glucocorticoide, die erfindungsgemäß angewendet werden können, schließen alle pharmazeutisch annehmbaren Verbindungen ein, die für die Behandlung entzündeten Augengewebes wirksam sind. Die bevorzugten Glucocorticoide schließen Dexamethason, Fluormetholon, Medryson, β-Methason, Triamcinolon, Prednison, Prednisolon, Hydrocortison und pharmazeutisch annehmbare Salze davon ein. Weitere Beispiele an Glucocorticoiden schließen Prednicarbat, Deflazacort, Halomethason, Tixocortol, Prednyliden(21- diethylaminocatetat), Prednival, Paramethason, Methylprednisolon, Mepreanison, Mazipredon, Isoflupredon, Halopredonacetat, Nalcinonid, Formocortal, Flurandrenolid, Fluprednisolon, Fluprednidinacetat, Fluperolonacetat, Fluocortolon, Fluocortinbutyl, Fluocinonid, Fluocinolonacetonid, Flunisolid, Flumethason, Fludrocortison, Fluclorinid, Enoxolon, Difluprednat, Difluocortolon, Diflorasondiacetat, Desoximetason (Desoxymethason), Desonid, Descinolon, Cortivazol, Corticosteron, Cortison, Cloprednol, Clocortolon, Clobetason, Clobetasol, Chloroprednison, Cafestol, Budesonid, Beclomethason, Amcinonid, Alloprgnanacetonid, Alclometasol, 21-Acetoxypregnenolon, Tralonid, Diflorasonacetat, Deacyclcortivazol, RU- 26988, Butesonid und Deacylcortivazoloxetanon ein. Alle oben zitierten Glucocorticoide sind bekannte Verbindungen. Weitere Informationen über die Verbindungen können z.B. in The Merck Index, 11. Ausgabe (1989) und den darin zitierten Publikationen gefunden werden.
  • Erfindungsgemäß werden antiinflammatorische Arzneimittel zur Verwendung in der Augenheilkunde bereitgestellt, die ein oder mehrere Glucocorticoid(e) und ein oder mehrere angiostatische Steroid(e) enthalten. Die Arzneimittel werden ein oder mehrere Glucocorticoid(e) in einer antiinflammatorisch wirksamen Menge enthalten und werden ein oder mehrere angiostatische Steroid (e) in einer Menge enthalten, die wirksam ist, um die IOP-erhöhende Wirkung des Glucocorticoids zu inhibieren. Die Menge an jeder Verbindung wird in Abhängigkeit verschiedener Faktoren variieren, wie z.B. der relativen Tendenz bestimmter Clucocorticoide, die IOP-Erhöhungen zu verursachen, der Schwere und des Typ der behandelten Augenentzündung, der geschätzten Behandlungsdauer usw. Im allgemeinen wird das Verhältnis der Menge an Glucocorticoid zu der Menge an angiostatischem Steroid auf Gewichtsbasis im Bereich von 10:1 bis 1:20 liegen. Die Konzentration der Glucocorticoidverbindung wird typischerweise im Bereich von etwa 0,01 Gew.-% bis etwa 2,0 Gew.-% liegen. Die Konzentration der angiostatischen Steroidverbindung wird typischerweise im Bereich von etwa 0,05 Gew.-% bis etwa 5,0 Gew.-% liegen.
  • Die oben beschriebenen Wirkstoffe können in verschiedene Typen von Formulierungen auf dem Gebiet der Augenheilkunde zum Einbringen in das Auge inkorporiert werden. Z.B. können die Wirkstoffe mit ophthalmologisch annehmbaren Konservierungsmittein, oberflächenaktiven Substanzen, Verstärkern der Viskosität, Puffern, Tonizitätsmitteln und Wasser konbiniert werden, um eine wäßrige, sterile Suspension zur Anwendung in der Augenheilkunde zu ergeben. Um sterile Salbenformulierungen zur Verwendung in der Augenheilkunde herzustellen, werden die Wirkstoffe mit einem Konservierungsstoff in einem geeigneten Träger, wie z.B. Mineralöl, flussigen Lanolin oder weißen Petrolatum, kombiniert. Sterile Gel formulierungen zur Verwendung in der Augenheilkunde können durch Suspension des Wirkstoffes in einer hydrophilen Base hergestellt werden, die aus der Kombination von Carbopol-940 (ein Carboxyvinylpolymer, das von B. F. Goodrich Company erhältlich ist) nach publizierten Formulierungen für analoge Herstellungen zur ophthalmologischen Verwendung hergestellt werden; Konservierungsstoffe und Tonusmittel können ebenfalls zugegeben werden. Der spezifische Typ der ausgewählten Formulierung wird von verschiedenen Faktoren abhängen, wie z.B. von der Schwere und vom Typ der behandelten Augenentzündung und von der Dosierungsfregnenz. Lösungen, Suspensionen, Salben und Gelezur ophthalmologischen Verwendung sind die bevorzugten Dosisformen, und die topikale Anwendung auf das entzündete Augengewebe ist der bevorzugte Verabreichungsweg.
  • Das folgende Beispiel dient dazu, das erfindungsgemäße Arzneimittel weiter darzustellen.
    • Beispiel
  • Die folgende Formulierung ist für ein erfindungsgemäßes antiinflammatorisches Arzneimittel repräsentativ.
  • Die obige Formulierung wird dadurch hergestellt, daß zuerst ein Teil des gereinigten Wassers in ein Becherglas gegeben wird und auf 90ºC erhitzt wird. Dann wird Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) dem erhitzten Wasser zugegeben und durch heftiges Vortex-Rehren gemischt, bis die ganze HPMC dispergiert ist. Man läßt das entstehende Gemisch dann abköhlen während gemischt wird, um die HPMC zu hydratisieren. Die entstehende Lösung wird dann durch Autoklavieren in einem Gefäß mit einem Flüssigkeitseingang und einem hydrophoben, sterilen Lüftungslochfilter sterilisiert.
  • Das Natriumchlorid und das Dinatriumedetat werden dann zu einem zweiten Teil des gereinigten Wassers zugegeben und aufgelöst. Das Benzalkoniumchlorid wird dann der Lösung zugegeben, und der pH der Lösung wird auf einen Wert von 7,4 mit 0,1 M NaOH/HCl eingestellt. Die Lösung wird dann durch Filtration sterilisiert.
  • Das Tetrahydrocortexolon und das Dexamethason werden entweder durch trockene Hitze oder durch Ethylenoxid sterilisiert. Wird die Ethylenoxidsterilisation ausgewählt, ist eine Belüftung wahrend wenigstens 72 h bei 50ºC notwendig. Das sterilisierte THS und das Dexamethason werden aseptisch gewogen und in einem unter Druck stehenden Kugelmöhlenbehälter gegeben. Dann wird das Tyloxapol in sterilisierter wäßriger Lösungsform dem Kugelmühlenbehälter zugegeben. Dann werden sterilisierte Glaskugeln dem Behälter zugegeben, und der Inhalt des Behälters wird aseptisch bei 225 UpM wahrend 16 h, oder bis alle Teilchen im Bereich von etwa 5 µm liegen, gesahlen.
  • Unter aseptischen Bedingungen wird die feinst vermahlene Arzneimittelsuspension, die durch den vorangegangenen Schritt gebildet wurde, dann unter Mischen in die HPMC-Lösung gegeben. Der Kugelmöhlenbehälter und die darin enthaltenen Kugeln werden dann mit einem Teil der Lösung, die das Natriumchlorid, das Dinatriumedetat und das Benzalkoniumchlorid enthält, gespült. Die Spülung wird dann der HPMC-Lösung aseptisch zugegeben. Das Endvolumen der Lösung wird dann mit gereinigtem Wasser eingestellt, und, falls notwendig, wird der pH der Lösung auf einen Wert von 7,4 mit NaOH/HCl eingestellt.
  • Die Erfindung umfäßt die Verwendung einer wirksamen Menge des oben beschriebenen Mittels am Auge. Das verwendete Dosierungsschema wird von der Schwere und vom Typ der behandelten Entzündung wie auch von verschiedenen klinischen Faktoren, wie z . B. dem Alter des Patienten, seinem Geschlecht, seinem Gewicht und seiner medizinische Geschichte, abhängen. Im allgemeinen können die oben beschriebenen Arzneimittel topikal angewendet werden, z.B. als Tropfen am oberen Augapfel oder als ein 0,5 bis 1 cm- Salben oder Gelstreifen in dem unteren Bindehaut sack des Auges. Suspensionen werden im allgemeinen ein- bis viermal täglich angewendet werden, wohingegen Salben oder Gele im allgemeinen ein- oder zweimal täglich angewendet werden. Die Anwendung von Formulierungen mit verzögerter Freisetzung (Z.B. Gele, die auf Polymeren basieren) und zwar einmal am Tage zum Zeitpunkt des Zubettgehens werden bei manchen Leiden zu bevorzugen sein. Intraokulare Verabreichungswege, wie z.B. Injektionen oder Einträufelung in Verbindung mit intraokularen Operationen, werden ebenfalls ins Auge gefäßt.

Claims (9)

1. Verwendung eines Gemisches aus einem Glucocorticoid und einem angiostatischen Steroid zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Augenentzündungen, wobei das Glucocorticoid in einer Menge vorhanden ist, daß ein antiinflammatorischer Effekt bewirkt wird und das angiostatische Steroid in einer Menge vorhanden ist, die ausreichend ist, die Erhöhung des intraokularen Drucks des Patienten durch das Glucocorticoid zu hemmen.
2. Verwendung eines Gemisches aus einem Glucocorticoid und einem angiostatischen Steroid zur Herstellung eines Arzneimittels nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das angiostatische Steroid die folgende Formel
aufweist, worin:
R&sub1; für β-CH&sub3; oder β-CH&sub2;H&sub5; steht;
R&sub2; für H oder -Cl steht;
R&sub3; für H, =O, -OH, -O-Alkyl(C&sub1;-C&sub1;&sub2;), -OC(=O)Alkyl(C&sub1;-C&sub1;&sub2;), -OC(=O)Aryl, -OC(=O)N(R)&sub2; oder α-OC(=O)OR&sub7;, wobei Aryl die Bedeutung Furyl, Thienyl, Pyrrolyl oder Pyridyl hat, steht, und jede der genannten Gruppierungen ggf. durch eine oder zwei (C&sub1;-C&sub4;)Alkylgruppen substituiert ist, oder die Arylgruppe -(CH&sub2;)f-Phenyl ist, worin f eine ganze Zahl von bis 2 ist und wobei der Phenylring ggf. mit 1 bis 3 Gruppen, ausgewählt aus Chlor, Fluor, Brom, Alkyl(C&sub1;-C&sub3;), Alkoxy(C&sub1;-C&sub3;), Thioalkoxy-(C&sub1;-C&sub3;), Cl&sub3;C-, F&sub3;C-, -NH&sub2; und -NHCOCH&sub3;, substituiert ist und R für Wasserstoff, Alkyl(C&sub1;- C&sub4;) oder Phenyl steht und jedes R gleich oder verschieden sein kann und wobei R&sub7; für Aryl, wie hierin definiert, oder Alkyl(C&sub1;-C&sub1;&sub2;) steht; oder R&sub2; und R&sub3; miteinander genommen Sauerstoff(-O-)-überbrückende Positionen C-9 und C-11 sind; oder
R&sub2; und R&sub3; miteinander eine Doppelbindung zwischen den Positionen C-9 und C-11 bilden; oder
R&sub2; für α-F steht und R&sub3; für β-OH steht; oder
R&sub2; für α-Cl und R&sub3; für β-Cl steht; und
R&sub4; für H, CH&sub3;, Cl oder F steht;
R&sub5; für H, OH, F, Cl, Br, CH&sub3;&sub1; Phenyl, Vinyl oder Allyl steht;
R&sub6; für H oder CH&sub3; steht;
R&sub9; für H, OH, CH&sub3;, F oder =CH&sub2; steht;
R&sub1;&sub0; für H, OH, CH&sub3; steht oder R&sub1;&sub0; eine zweite Bindung zwischen den Positionen C-16 und C-17 bildet;
R&sub1;&sub2; für -H steht oder eine Doppelbindung mit R&sub1;&sub4; bildet;
R&sub1;&sub3; für H, -OH, =O, -O-P(O)(OH)&sub2; oder -O-C(=O)-(CH&sub2;)tCOOH steht, wobei t eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist;
R&sub1;&sub4; für H steht oder eine Doppelbindung mit R&sub1;&sub2; bildet;
R&sub1;&sub5; für =O oder -OH steht; und
R&sub2;&sub3; mit R&sub1;&sub0; ein cyclisches Phosphat, wie durch die folgende Formel:
angegeben, bildet, worin R&sub1;, R&sub9; und R&sub1;&sub5; die oben angegebenen Definitionen haben,; oder R&sub2;&sub3; für -OH, O-C(=O)-R&sub1;&sub1;, -OP(O)-(OH)&sub2; oder -O-C(=O)-(CH&sub2;)tCOOH steht, wobei t eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist; und R&sub1;&sub1; für
-Y-(CH&sub2;)n-X-(CH&sub2;)m-So&sub3;H, -Y'-(CH&sub2;)p-X'-(CH&sub2;)qNR&sub1;&sub6;R&sub1;&sub7; oder -Z(CH&sub2;)rQ steht, wobei Y eine Bindung oder -O- ist; Y' eine Bindung, -O- oder -S- bedeutet; X und X' jeweils eine Bindung -CON(R&sub1;&sub8;)-, -N(R&sub1;&sub8;)CO-, -O-, -S-, -S(O)- oder -S(O&sub2;)- ist; R&sub1;&sub8; für Wasserstoff oder Alkyl(C&sub1;-C&sub4;) steht; R&sub1;&sub6; und R&sub1;&sub7; jeweils eine Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die ggf. mit einer Hydroxylgruppe substituiert ist, steht; oder R&sub1;&sub6; und R&sub1;&sub7; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt sind, einen monocyclischen heterocyclischen, ausgewählt aus Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino, Piperazino oder N(Niedrig)alkylpiperazino, bilden, wobei das Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat; n eine ganze Zahl von 4 bis 9 ist; m eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist; p eine ganze Zahl von 2 bis 9 ist; q eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist; Z eine Bindung oder -O- ist; r eine ganze Zahl von 2 bis 9 ist; und Q eine der folgenden Bedeutungen hat:
(1) -R&sub1;&sub9;-CH&sub2;COOH, wobei R&sub1;&sub9; für -S-, -S(O)-, -S(O)&sub2;-, -SO&sub2;N(R&sub2;&sub0;)- oder N(R&sub2;&sub0;)SO&sub2;- steht; und R&sub2;&sub0; für Wasserstoff
oder Niedrigalkyl(C&sub1;-C&sub4;) steht; mit der Maßgabe, daß die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in R&sub2;&sub0; und (CH&sub2;)r nicht größer als 10 ist; oder
(2) -CO-COOH; oder
(3) CON(R&sub2;&sub1;)CH(R&sub2;&sub2;)COOH, wobei R&sub2;&sub1; für H steht und R&sub2;&sub2; für H, CH&sub3;, -CH&sub2;COOH, -CH&sub2;CH&sub2;COOH, -CH&sub2;OH, -CH&sub2;SH, -CH&sub2;CH&sub2;SCH&sub3; oder -CH&sub2;Ph-OH, wobei Ph-OH p-Hydroxyphenyl ist; oder wobei R&sub2;&sub1; für CH&sub3; steht und R&sub2;&sub2; für H steht; oder R&sub2;&sub1; und R&sub2;&sub2; miteinander genommen -CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;- sind; oder -N (R&sub2;&sub1;)CH(R&sub2;&sub2;) COOH zusammengenommen -NHCH&sub2;CONHCH&sub2;COOH ist, mit der Maßgabe, daß ausgenommen die Verbindung, bei der R&sub1; für CH&sub3; steht, R&sub2; und R&sub3; miteinander genommen eine Doppelbindung zwischen den Positionen 9 und 11 bilden, R&sub4; und R&sub6; Wasserstoff sind, R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub4; miteinander eine Doppelbindung zwischen den Positionen 4 und 5 bilden, R&sub5; für α-F steht, R&sub9; für β-CH&sub3;, R&sub1;&sub0; für α-OH steht, R&sub1;&sub3; und R&sub1;&sub4; = sind und R&sub2;&sub3; für -OP(o)-(OH)&sub2; steht, R&sub1;&sub3; nur dann die Bedeutung =O hat, wenn R&sub2;&sub3; mit R&sub1;&sub0; das oben beschriebene cyclische Phosphat bilden; und mit Ausschluß der Verbindungen, bei denen R&sub1;&sub5; für O steht; R&sub1;&sub0; für OH steht; R&sub1; für CH&sub3; steht; R&sub3; für β-OH steht; R&sub2; für H steht; R&sub4; für H steht; R&sub1;&sub3; für α- oder β-OH steht; R&sub1;&sub4; für H steht; R&sub1;&sub2; für α- oder β-H steht; R&sub5; für H steht; R&sub6; für H steht; R&sub9; für H steht und R&sub2;&sub3; für OH steht;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
3. Verwendung eines Gemisches aus einem Glucocorticoid und einem angiostatischen Steroid zur Herstellung eines Arzneimittels nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das angiostatische Steroid Tetrahydrocortexolon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
4. Verwendung eines Gemisches aus einem Glucocorticoid und einem angiostatischen Steroid zur Herstellung eines Arzneimittels nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das angiostatische Steroid 6α-Fluor-17α,21- dihydroxy-16β-methylpregna-4,9(11)-dien-3,20-dion oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
5. Verwendung eines Gemisches aus einem Glucocorticoid und einem angiostatischen Steroid zur Herstellung eines Arzneimittels nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet daß das angiostatische Steroid 4,9(11)-Pregnadien-17α,21-diol-3,20-dion oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
6. Verwendung eines Gemisches aus einem Glucocorticoid und einem angiostatischen Steroid zur Herstellung eines Arzneimittels nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Glucocorticoid aus Dexamethaso, Fluormetholon, Medryson, Betamethason, Triamcinolon, Prednison, Prednisolon, Hydrocortison und pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon ausgewählt ist.
7. Verwendung eines Gemisches aus einem Glucocorticoid und einem angiostatischen Steroid zur Herstellung eines Arzneimittels nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis der Menge des Glucocorticoids zu der Menge des angiostatischen Steroids auf Gewicht-Gewichts-Basis im Bereich von 10:1 bis 1:20 liegt.
8. Verwendung eines Gemisches aus einem Glucocorticoid und einem angiostatischen Steroid zur Herstellung eines Arzneimittels nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Glucocorticoid in der Zubereitung in einer Menge im Bereich von 0,01 bis 2,0 Gew.-% enthalten ist.
9. Verwendung eines Gemisches aus einem Glucocorticoid und einem angiostatischen Steroid zur Herstellung eines Arzneimittels nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das angiostatische Steroid in der Zubereitung in einer Menge im Bereich von 0,05 bis 5,0 Gew.-% enthalten ist.
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2680108B1 (fr) * 1991-08-09 1993-11-19 Theramex Sa Laboratoire Nouvelles compositions pharmaceutiques a base de sterouides 6-hydroxymethyles et leur procede d'obtention.
EP1236470A3 (de) * 1991-11-22 2004-09-01 Alcon Laboratories, Inc. Angiostatische Steroide
US5929111A (en) * 1996-12-18 1999-07-27 Alcon Laboratories, Inc. A-seco steroids effective at treating ophthalmic pathological neovascularization and controlling intraocular pressure
US6011023A (en) * 1997-08-27 2000-01-04 Alcon Laboratories, Inc. Angiostatic steroids
EP1252895A4 (de) * 2000-01-31 2003-04-16 Santen Pharmaceutical Co Ltd Heilmittel für ophthalmologische zustände
PT1380302E (pt) * 2001-03-28 2008-11-25 Santen Pharmaceutical Co Ltd Medicamentos para doenças da retina e coróide que contêm esteróides como ingrediente activo
EP3656385A1 (de) 2008-05-28 2020-05-27 ReveraGen BioPharma, Inc. Nichthormonale steroide modulatoren von nf-kb zur behandlung von erkrankungen
US10799514B2 (en) 2015-06-29 2020-10-13 Reveragen Biopharma, Inc. Non-hormonal steroid modulators of NF-kappa beta for treatment of disease
US11382922B2 (en) 2019-03-07 2022-07-12 Reveragen Biopharma, Inc. Aqueous oral pharmaceutical suspension compositions

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0088462A3 (de) * 1982-03-01 1984-06-06 The Procter & Gamble Company Entzündungshemmende und antirheumatische Zusammensetzung mit Gehalt an einem Organophosphonat und einem Steroiden
US4688006A (en) * 1985-10-02 1987-08-18 Hughes Aircraft Company Phase compensated hybrid coupler

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